ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)

Clase de la Dra Elizabeth Moreira

DOLOR

Experiencia emocional y sensorial desagradable asociada a una lesión tisular real o potencial, o
descrita por el paciente como relacionada con dicha lesión. Es un signo de enfermedad y es el
principal motivo de consulta. La función del sistema de percepción es proteger al cuerpo y conservar la
homeostasis; realiza esa función al detectar, localizar e identificar elementos nocivos para los tejido. La
percepción del dolor en respuesta al daño tisular o inflamación se denomina nocicepción

Nocicepción: secuencia de eventos electroquímicos que se desarrollan entre el sitio del daño
tisular y el cerebro (traducción, transmisión, modulación y percepción); involucra la
estimulación de nervios específicos sensibles al dolor NOCICEPTORES.

Los clínicos enfocan el dolor desde perspectivas diferentes, evaluando el grado y tipo de dolor está
experimentando el paciente. No existen pruebas específicas para confirmar su presencia, es
fundamental la descripción del paciente. Se debe de considerar el dolor en el contexto de su duración,
fuente (o localización percibida) y modo de transmisión. En función a su localización y características
se distinguen 3 grupos de nociceptores: cutáneos (más estudiados por su accesibilidad),
musculares-articulares y viscerales. Los nociceptores menos sensibles son los somáticos profundos
(hueso)

El dolor fisiológico es un mecanismo esencial que alerta la presencia de estímulos nocivos en el

entorno, ej: pinchazo de una aguja. Todos los seres vivos deben ser capaces de reaccionar a
estímulos nocivos. Los nociceptores son receptores sensibles al daño, actúan como transductores y
conducen impulsos nerviosos a través de pequeñas fibras Aδ (rápidas, mielinizadas) para el dolor
agudo, y fibras c (lentas, amielínicas) para el dolor crónico, hacia el sistema nervioso central

En función de la duración el dolor se clasifica en:

 Dolor Agudo: Su causa es conocida, es predecible y sensible al tratamiento. Modulado por

fibras Aδ. Su duración es menor a 6 meses. Se acompaña de respuestas autonómicas como
aumento de presión arterial, flujo sanguíneo y frecuencia respiratoria (influye el estrés)
 Dolor crónico: No responde bien a tratamiento, difícil de revertir. Intervienen las fibras C y se
produce por causa de un dolor agudo no resuelto o es de carácter inflamatorio crónico. Su
duración es igual o mayor de 6 meses ; es discapacitante y produce fatiga

Los mecanismos neurofisiológicos involucrados en el dolor son la transducción; es el proceso por el

cual el estímulo nociceptivo es convertido en señal eléctrica en los nociceptores a nivel periférico. La
transmisión; de la señal eléctrica al asta dorsal de la medula espinal, donde se liberan los
neurotransmisores del dolor: Glutamato, sustancia P, péptido relacionado al gen de la calcitonina.
Seguidamente el estímulo cruza al lado contralateral de la medula espinal y viaja en el haz
espinotálamico hasta el tálamo y luego a la corteza cerebral. La modulación; en la que la señal
nociceptiva en el asta dorsal de la medula puede ser inhibida y modificada para los centros superiores
del dolor. Los opiodes endógenos y exógenos dan lugar a un bloqueo indirecto de los canales de

VICTORIA ROSENSCHEIN
 calcio y apertura de los canales de potasio, con hiperpolarización celular e inhibición de la liberación de
mediadores del dolor. La activación del sistema neural descendente da lugar a la liberación de b
endorfinas, encefalinas, dinorfinas; que alivian el dolor.

INFLAMACIÓN

Muy vinculada con el dolor. Es una respuesta normal de un tejido ante un estímulo nocivo: lesión,
infección, isquemia, agentes físicos/químicos… Puede ser aguda, involucrando vasodilatación local y
aumento de la permeabilidad capilar (por liberación de histamina, bradicinina, serotonina)-fase
vascular; subaguda, con migración e infiltración local de células proinflamatorias (leucocitos,
fagocitos)-fase celular; o crónica, con degeneración y fibrosis tisular-fase de cicatrización. Esto
sigue un orden cronológico
proliferativa
cronica

La capacidad de desencadenar una reacción inflamatoria es esencial para la supervivencia, al estar en

contacto con patógenos ambientales y lesión; en algunas situaciones y enfermedades, la reacción
inflamatoria será intensa y sostenida, sin beneficio, trayendo consecuencias adversas. Sea cual sea el
estímulo inicial, la reacción inflamatoria clásica consiste en calor, dolor, rubor y tumefacción. Un factor
determinante en la cronificación del proceso inflamatorio son las prostaglandinas o
eicosanoides.

Las prostaglandinas se liberan debido al daño tisular. La membrana celular producto de la noxa libera
fosfolipasa A que interactúa con el ácido araquidónico, el cual, en presencia de enzimas
(ciclooxigenasa principalmente), permite la síntesis de prostaglandinas. Para poder instaurar un
tratamiento adecuado con AINEs es necesario conocer las funciones específicas de cada
prostaglandina en los distintos tejidos.
Foto
2.05
SÍNTESIS Y ACCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS
2:12pm
Ácido Araquidónico
También liberado por la
acción de la fosfolipasa C Precursor de las prostaglandinas. Proviene de la dieta y metabolismo
y digliceridolipasa; vía no del ácido linoleico. Se almacena formando parte de los fosfolípidos de
sensible a los corticoides la membrana celular y se libera luego de que se produce una noxa
y con detalles e mediante la acción de la fosfolipasa A2α -isoformas: citosólica
importancia poco (cPLA2α), secretora (sPLA2α), independiente de calcio (Ca2+-
conocidos. Interviene en independent PLA2α o iPLA2α)-. Una vez liberado el ácido
agregación plaquetaria araquidónico se puede metabolizar por:

3 vías enzimáticas <Metabolimo)

micronomal
 Ciclooxigenasa (Prostanoides: Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas)
 Lipooxigenasa (leucotrienos y lipoxinas).
-
storateca  CIT-P450 Monooxigenasa (Producción. Vía de la Epooxigenasa)

1 vía no enzimática: Ataque por radicales libres donde el ácido araquidónico puede ser peroxidado a
isoprostanos (no se conoce del todo su función, pero producen vasoconstricción)
M

coderMidiodores biologicon VICTORIA ROSENSCHEIN

actuan iit
n

vida media conta

Sx de
controlan homeostain
novo

Degradation rapida +
 Estos eicosanoides que son producidos por la
mayoría de los tejidos son detectados en los fluidos
biológicos y actúan como moduladores y
mediadores de procesos fisiológicos y
patológicos (si existe un desbalance) del
organismo. Nota: La lipooxigenasa se relaciona
con las alergias medicamentosas

Katung

Fas clas

Humoral Proteccion Humoral

Regular
sobreproduccion
ion
&

s -Media
/G

no
Opent
necesita estimula
de PG

En el esquema se observa el metabolismo del ácido araquidónico. Nota: La principal prostaglandina en

los eventos biológicos es la PGE2 (en procesos inflamatorios es sintetizada por la COX2)

Ciclooxigenasa

Es una enzima que consta de 3 dominios (dominio semejante al factor de crecimiento endotelial, sitio
enzimático activo y dominio de unión a membrana); utiliza como cofactor al hierro. Presenta 3

patter
isoformas: COX1, COX2 y COX3

Sibunidader-Cicogenate -
Proidasa VICTORIA ROSENSCHEIN
 a9323 ILeu
al523
Valina Responsable del bohillo lateral

La COX2 tiene un bolsillo debido a un cambio de isoleucina (presente en la COX1) por valina; el
cambio estructural determina que algunos AINEs sean más o menos selectivos a la COX1 y COX2 (los
más voluminosos; caben en el bolsillo). Ejemplos: Flurbiprofeno es selctivo para la COX 1 y Celecoxib
(más voluminoso) para la COX2. As
 Tromboxano
COX1: Constitutiva (riñón y tracto gastrointestinal principalmente), participa en la síntesis de
prostaglandinas en la mayoría de los tejidos (predominio en- plaquetas, estómago y riñón).Su
expresión no se inhibe por grupos corticoides y los estímulos hormonales y factores de
crecimiento pueden ocasionar que se sobreexprese, pero no en gran medida (de dos a cuatro
veces). Interviene en la protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal,
agregación plaquetaria, migración de neutrófilos y a nivel de endotelio vascular.

 COX2: originalmente se pensó que estaba localizada en células inflamatorias e inmunológicas,

- donde su presencia se inducía en respuesta a citocinas, endotoxina, factores de crecimiento…;
y era responsable de la producción de prostanoides durante la inflamación y el cáncer. Sin
Bohillo embargo, se sabe de una expresión constitutiva de la COX-2 en riñón, SNC, macrófagos,
lateral endotelio, ovario y próstata. Dra Moreira: Expresión constitutiva en corazón y tracto
estable gastrointestinal (aunque en este último predomina COX1). Su expresión se inhibe por grupos
mar corticoides de la fosfolipasa A2. Ante estímulos se sobreexpresa más de 20 veces
- Isoforma
 COX3: Se conoce poco; deriva del gen que codifica COX1 o COX2. Se expresa principalmente
B de forma constitutiva en SNC y en menor grado en corazón y Tracto Gastrointestinal. Juega un
papel en la génesis de la fiebre. Se cree que la COX1 y COX2 pueden estimular a la COX3 en
SNC el área preóptica del hipotálamo (carece de Barrera hematoencefálica) para influir en la
producción de la fiebre. El efecto antipirético del paracetamol es por inhibición de la COX3

Differencias
por elevou
el proceso de
inflamacion
y

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Efectos fisiológicos de las Prostaglandinas

Las funciones de los eicosanoides en el organismo son el resultado de su interacción con receptores
específicos, localizados en las membranas celulares y relacionados con la proteína G, favoreciendo el
sistema adenilciclasa con incremento del AMP cíclico y calcio intracelular, ambos elementos
prevalentes en una neurona para la facilitación del impulso doloroso.

1. Tracto Gastrointestinal (PGE2 y PGI2)

COX-1 en estómago e intestino

 Disminución en producción de ácido Gástrico (úlceras)

 Mantiene flujo sanguíneo en mucosa
 Aumenta producción de moco
 Vasodilatación de mucosa gástrica
 Secreción de HCO3- en duodeno
 Regulan el cambio y reparación celular
 PGI2 citoprotector gástrico y renal

2. Riñón (PGE2 y PGI2)

COX-1 (endotelio vascular): Regula la hemodinamia renal

COX-2 (vasos, glómerulos, túbulos e intersticio renal): secreción renina (PGE2 y PGI2), dieta Na,
deshidratación, adecuado desarrollo renal

 Control de liberación de renina/angiotensina (PGI2)

 Incrementan flujo sanguíneo renal
 Tono vascular: (PGE2) vasodilatación arteriolas intrarenales y aferentes (glomérulo) / TFG -
natriuresis
 Control de función tubular (homeostasis Na/H2O)
 PGI2: evita vasoconstricción arteriolas renales
 PGE2: facilita excreción de H2O y NaCl

Nota: Si se antagonizan estos efectos con los AINEs se produce vasoconstricción de las arteriolas
glomerulares aferentes, se reduce el FSR y la TFG; y se produce retención de sal. Los AINEs
suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación del SRAA no ocurre por ese mecanismo.

3. Sistema Nervioso Central (PGD2 y PGE2)NPG I2D)

COX-2: médula – encéfalo (dolor: Sensibilización central y periférica)

COX-2 / COX-3: Hipotálamo: Fiebre mediada por PGE2 que induce citocinas IL-1β – TNF-α

 Sueño/vigilia (PGD2)
 Control autonómico nervioso, proceso sensorial: incremento al dolor – sensibilización central
(PGE2)
 Fiebre (COX 3)

VICTORIA ROSENSCHEIN
 R y PGD2)
4. Pulmón (PGE3

Presentes COX1 y COX2

 PGD2/TXA2: daño tisular (epitelio y músculo liso vías aéreas: broncoconstricción) / citocinas:
macrófagos-leucocitos activos. Vía COX2 en procesos inflamatorios y alérgicos
 PGE2: efecto broncoprotector (broncodilatación)
 Lipooxigenasa: Leucotrienos-cisteínicos -tipo 1, específicos de pulmón. Modulan los procesos
inflamatorios alérgicos; papel fundamental en hipersensibilidad a medicamentos. Se producen
broncoespasmos, secreción moco, aumento de la permeabilidad capilar y edema

5. Reproducción (PGE2)
 Miometrio, membranas fetales y cordón umbilical
 COX1-COX2: implantación, angiogénesis y formación de placenta
 COX2: Contracción uterina en trabajo de parto (PGE2), Dolor de la fase luteínica/dolor
menstrual (PGF2). La PGF2 Induce contracciones de músculo liso uterino no grávido a
medida que se acerca la menstruación, mientras que la PGE2 induce relajación.
 PGE2 : lipólisis
 Las prostaglandinas en la mucosa vaginal favorecen el transporte del esperma durante el
coito, modulan la motilidad de la trompas y regulan cambios en el flujo sanguíneo

6. Tejido Sinovial (PGE2-PGD2)

 Prostanoides/cox-2: condrocitos y osteoblastos
 COX1/COX2: tejido sinovial (IL-1)
 COX1: hueso reabsorción ósea
 COX2: inducida en células endoteliales y fibroblastos de líquido sinovial reumatoide, por
agentes inflamatorios como la (IL-1). Aumentada en artritis
portacicina

ueg AINES VICTORIA ROSENSCHEIN

Nota: Los eicosanoides provienen del ácido araquidónico, por lo que forman parte de la serie 2. Si
viniesen del ácido linoleico, serían serie 1; del eucopentanoico, serie 3. Los leucotrienos son serie 4.
En seres humanos principalmente serie 2 y 4.

Existen prostaglandinas sintéticas de uso terapeútico como: mad Goodman

 Latanoprost: glaucoma de ángulo abierto (disminuye presión intraocular)
 Epoprostenol: antiagregante plaquetario, hipertensión pulmonar primaria, sustitución de la
heparina en diálisis
 Misoprostol: úlcera péptica, induce contracciones uterinas (utilizado para abortar)
 Dinoprostona: Inducción del parto
 Alprostadil: Disfunción eréctil

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs). CARACTERÍSTICAS GENERALES

Los AINEs no producen depresión respiratoria ni inducen tolerancia o dependencia física. Su eficacia
analgésica es limitada (efecto techo) y no dosis dependiente (el incremento de la dosis puede
prolongar el efecto, pero no produce más analgesia y aumenta la incidencia de efectos secundarios).
Son efectivos para el tratamiento del dolor leve-moderado, y en algunos casos pueden controlar el
dolor intenso de componente inflamatorio, postquirúrgico y cólico.

Se clasifican en base a su estructura química, potencia analgésica y antiinflamatoria, vida media y

selectividad por COX2

Estructura Química

Ácido Acetilsalicílico, Salicilato De Sodio, Difeunisol,

DERIVADOS DEL SALICILATO
Sulfasalazina Process
* numatologicos
DERIVADOS DEL P-AMINOFENIL Acetaminofen
DERIVADOS DEL INDOL Y ÁCIDO
Indometacina, Sulindac, Etodolac, Acemetacina
INDENACÉTICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO
Tolmetin, Diclofenaco, Ketorolaco
HETEROARILACÉTICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno,
ARILPROPIÓNICO Furbiprofeno, Tiaprofeno, Oxaprocin
DERIVADOS DEL ÁCIDO
Ácido Mefenámico, Ácido Meclofenámico
ANTRANÍLICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
DERIVADOS DE LAS
Metamizol, Fenilbutazona, Oxifenbutazona
PIRAZOLONAS
DERIVADOS DE SULFANILIDAS Nimesulide -> Mpatoxicidad grove.
COXIBS (Inhibidores selectivos de Celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib,
la COX2) parecoxib
Los Coxibs derivan de las sulfas por lo que están contraindicados en alérgicos a las sulfas

Potencia Analgésica/ Antiinflamatoria

1. Acciones analgésicas sin acción antiinflamatoria: Paracetamol o Acetaminofen (tampoco

antiagregante plaquetario)

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 2. Acciones analgésicas y acciones antiinflamatorias moderadas: Ibuprofeno, ácido
mefenámico, diclofenac
3. Acciones analgésicas y antiinflamatorias potentes: ácido acetilsalicílico, dipirona, etodolac,
ketorolac, indometacina

Vida Media

1. Menor de 5 horas: Ácido Acetilsalicílico, Acetaminofen, Ibuprofen/Ketoprofeno, Dipirona,

Diclofenac, Fenamatos, Indometacina
2. Entre 5 y 15 horas: Diflunisal, Flurbiprofen, Naproxeno, Sulindac
3. Mayor a 15 horas: Coxibs, oxaprozin, Oxicams (piroxicam, meloxicam, tenoxicam)

Selectividad COX2

Efectos Terapéuticos

Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos y antiagregante plaquetario.

El ácido acetilsalicílico produce acetilación e Inhibición irreversible-covalente de COX-1 (166 veces

más afín que por COX2) que disminuye formación de tromboxano A2 (TXA2) responsable en parte de
mecanismos de agregación plaquetaria. Las plaquetas no pueden sintetizar nuevas COX y requiere
renovación plaquetaria (8-10 días)

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 Folc 02-05 3:11pm
Determinantes de eficacia y RAMS

 Selectividad para isoformas COX

 Variabilidad genética COX

 Cpmax y t1/2 alta UPP

 Variaciones tisulares especifícas

en la distribución de las isoformas de la
COX

 Interacciones farmacológicas

 Condición del paciente

Farmacocinética

1. Absorción : ácidos orgánicos débiles (excepto acetaminofén , pirazolonas y coxibs), excelente

absorción vía oral y elevada biodisponibilidad no modificada sustancialmente por alimentos
2. Distribución: Liposolubles, con distribución amplia, acumulación en tejidos inflamados,
atraviesan BHE y barrera placentaria, alta UPP y potenciales interacciones farmacológicas
3. Metabolismo : Circulación presistémica , extenso metabolismo hepático: a través de las
familias de enzimas CYP450, CYP3a o CYP2c en el hígado
4. Excreción: Renal (filtración y secreción), biliar (reabsorción, circulación enterohepática). Los
cambios en el pH urinario (alcalinización) aumentan su excreción (intoxicación por salicilatos),
al predominar la forma polar

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 El probenecid es capaz de inhibir por completo la excreción renal de ciertas drogas, aumentando
su concentración en el plasma y prolongando su acción farmacológica. Es filtrado en glomérulo y
secretado en el túbulo contorneado proximal para finalmente ser reabsorbido a nivel del túbulo
contorneado distal. En el riñón, un transportador de aniones reabsorbe al ácido úrico de la orina y
lo regresa al plasma. El probenecid interfiere con ese transportador, porque se une por ser un
ácido orgánico, de modo que el ácido úrico no tiene donde unirse, previniendo así que retorne al
plasma y asegurando su excreción renal con mejora de los niveles de ácido úrico en la sangre.
Con AINES reduce la excrecion de indometacina, ketoprofeno, naproxeno y ketorolac (
concentración plasmática) El efecto del probenecid es antagonizado por AAS (efecto Paradojico
de los uricosuricos).

Reacciones Adversas de los AINEs

1. Gastrointestinales: Predominan con AINEs inhibidores de COX1. Epigastralgia, dispepsia,

pirosis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, erosiones y úlceras (40%),
hemorragias, perforación, muerte. Frecuentemente inicia como una gastropatía silente o muy
discreta, una vez aparecen los síntomas tienden a ser severos.
 Gastrolesivos de baja frecuencia: ibuprofeno, diclofenac
 Gastrolesivos de frecuencia intermedia: AAS, Sulindac, naproxeno, indometacina
 Gastrolesivos de alta frecuencia: Ketoprofeno, piroxicam

Factores de riesgo establecidos

 Antecedentes úlcera péptica o duodenal  Uso combinado y dosis elevadas de

AINEs
 Antecedentes de hemorragía /
perforación  Uso concomitante de corticoesteroides

 Edad avanzada > 60 años  Administración concomitante de

anticoagulantes

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  Enfermedad Cardiovascular  Hábito de fumar

 Infección por Helicobacter pylori  Consumo de alcohol/café

2. Renales: Alteraciones de perfusión renal, nefropatía aguda (Sx. Nefrótico, nefritis intersticial),
Retención de Na y H2O (edema, aumento de riesgo de HTA), Lesión renal progresiva (nefritis
intersticial crónica, necrosis tubular/papilar, ERC), hiperkalemia, proteinuria. Revierten al retirar
el AINEs
 lesivos de baja frecuencia: paracetamol
 lesivos de frecuencia intermedia: ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, piroxicam,
meloxicam
 lesivos de alta frecuencia: indometacina, fenilbutazona, fenatecina (fuera del
mercado)

Factores de riesgo establecidos

 Antecedentes IRA, ERC  Uso combinado, dosis elevadas de

AINEs y tiempo prolongado (dosis
 Antecedentes HTA, ICC, cirrosis acumulativa / consumo crónico)
hepática (ascitis)
 Hábito de fumar
 Edad avanzada > 60 años
 Consumo de alcohol/cafeína
Nefropatía analgésica: individuos sensibles a los AINEs, en lo que se produce una nefritis intersticial
aguda que puede progresar a necrosis papilar y nefritis intersticial crónica o nefropatía membranosa,
especialmente consumidores crónicos. Ancianos en tratamiento con diuréticos y/o IECA puede
desarrollarse alguna nefropatía de carácter agudo. Estos efectos se revierten al suspender el AINEs
(72 – 96 horas). Se ha sugerido su dependencia a la inhibición de la COX2, implicada en expresión de
transportadores de osmolitos orgánicos (transcripción de genes en la síntesis de los mismos) sorbitol,
inositol. En estrés hipertónico está asociado a mecanismo de apoptosis con muerte de células
intersticiales.

Toxicidad renal crónica

 Necrosis papilar  Esclerosis capilar

 Nefritis intersticial crónica  Mejoría retirada de aines
 Atrofia corteza renal  ERC o formación carcinoma uroepitelial

3. Sistema Cardiovascular: Riesgo de trombosis con el uso prolongado de inhibidores selectivos

de COX2 (desbalance PGI2/TAX2), Inhibición de la agregación plaquetaria, aumento de riesgo
de hematomas y hemorragias, prolongación de la gestación, riesgo de hemorragia pre/posparto

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A nivel endotelial está COX2 y se produce prostaciclina con efecto antitrombótico y vasodilatador.
Existe un balance tromboxano y prostaciclina; si se pierde se favorece la trombosis y aumento el
riesgo de infarto. Cuando salieron al mercado los inhibidores de COX2 lo hicieron con el objetivo de
evitar los efectos adversos gastrointestinales, sin embargo, luego se pudo ver que los inhibidores de
COX2 aumentan el riesgo de trombosis e infarto por pérdida del balance mencionado. Los inhibidores
COX2 no deben usarse en cardiópatas ni pacientes con trombosis venosa (tampoco debe usarse
diclofenac). El único AINES recomendado en Europa en cardiópatas es el naproxeno. Todos los
AINEs aumentan entre 5 y 6 mmHg la PA

Hipersensibilidad por AINEs

RATS
AINES
Ausmedeschteable dipermbilidad For
e

02m
Se produce en 1-2% de la población; 25-30% son pacientes asmáticos o con urticaria crónica. Los
AINEs forman parte de los grupos de fármacos con mayor cantidad de reacciones de hipersensibilidad.
Puede ser de carácter imunológico (igE o Linfocitos T sensibilizados) o no inmunológico (la más
frecuente en AINEs, contrario a los antibióticos). Se presentan las siguientes reacciones:

 Rinitis alérgica, rinorrea  Edema angioneurótico

 Urticaria generalizada  Erupciones diversas

 Shock anafiláctico: broncoespasmo,  Asma bronquial

edema laríngeo, hipotensión
 Hipersensibilidad cruzada entre AINEs
Mayor riesgo: pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o enfermedad cardiovascular.

El mecanismo no inmunológico
está relacionado con el
desplazamiento del ácido
araquidónico a la vía de la
lipoxigenasa, la cual produce un
aumento de leucotrienos
(quimiotácticos, proinflamatorios)
que actúan en piel y sistema
respiratorio, trayendo consigo
síntomas cutáneos y respiratorios.
En segundo lugar, disminuyen las
PG

En la vía no inmunológica
usualmente la intolerancia es
cruzada, mientras que en la no
inmunológica, la reacción se
produce a un solo tipo de AINEs
(selectiva). Se deben realizar pruebas de provocación controlada para poder estudiar la reacción de
hipersensibilidad, sin embargo, la recomendación es que, en caso de que se produzca, utilizar
acetaminofén

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 t
mastector

48 72h
-

VICTORIA ROSENSCHEIN
Coxibs: En Venezuela están disponibles Celecoxib y Lumiracoxib. El Celecoxib es el menos agresivo
a nivel cardiovascular con respecto a los coxibs

Interacciones Farmacológicas (Importante)

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VICTORIA ROSENSCHEIN
Precauciones y contraindicaciones
Precauciones:
 Pacientes de edad avanzada >70años / mitad de dosis
 Riesgo cierre prematuro del conducto arterioso (trimestre embarazo)
 Dra Moreira: Se ha estudiado que el acetaminofén a dosis altas durante el embarazo aumenta
el riesgo de HTA, hiperactividad y autismo en el niño (no es motivo de contraidicación, pero
debe usarse de forma controlada)
Contraindicaciones:
 Insuficiencia renal y hepática  Embarazo (1er trimestre y/o después de
 Coagulopatías 30 sem gestación ) y lactancia
 Gastropatías  Niños menores de 3 años

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES DE LOS GRUPOS DE AINEs

DERIVADOS DEL SALICILATO (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COMO PROTOTIPO)

Ácido Acetilsalicílico, Salicilato De Sodio, Difeunisol, Sulfasalazina

Efectos: Potente acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Efecto antiplaquetario que dura de 8
a 10 días (inhibición irreversible a COX1, en especial plaquetario)
TXAc

la COX-2
ASA activa
↳ Revisas

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Farmacocinética: Efecto de primer paso. BO: 80%. Los alimentos reducen su absorción pero no su
BO. Metabolismo hepático saturable (eliminación dependiente de la dosis). Excreción renal: 10%
ácido salicílico, 75% ácido salicilúrico y 15% glucuronación. El salicilato libre depende del pH urinario y
varía de más de 30% (alcalino) a menos de 2%(ácido). UPP: alta. Cinética Tricompartimental (líquido
sinovial), atraviesa LCR y BHE. T1/2: 15 minutos para la aspirina, 2-3 para salicilato a dosis bajas y
15-30 horas para salicilatos a dosis alta

RAMS: Gastrolesividad (con preparaciones efervescentes, liberación retardada, tamponados). A nivel

renal, retención de Na y H2O. Hipersensibilidad: asma, alergias, pólipos, broncoespasmos, angiodema
y urticaria, erupciones dérmicas (eritema, eczemas, descamaciones) En embarazo: prolongación de
gestación, muerte o lesión fetal, riesgo de hemorragia materna, fetal o neonatal, cierre prematuro del
conducto arterioso. Niños y Adolescentes: Accesos febriles (infección viral: gripe, varicela), Síndrome
de Reye (contraindica su uso). La toxicidad produce Tinitus e hipoacusia

Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, déficit de vitamina K, hemofilias, hipoprotrombinemia,

Pacientes con gripe o varicela (síndrome de Reye), menores de 15 años

Precauciones: Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, cirugía (interrumpir uso 7-10 días
antes del procedimiento), edad avanzada

DERIVADOS DEL ÁCIDO INDOLACÉTICO

Indometacina, Sulindac, Etodolac, Acemetacina
Inhibidores reversibles no selectivos de la COX (con preferencia por COX1)

Efectos: Potente antiinflamatorio ( 2 veces > aspirina), analgésico (acción central y periférica) -
Limitado por cefalea frontal en uso prolongado-. Se usa como antireumático, antipirético,

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antiinflamatorio y para el cierre del conducto arterioso en el recién nacido. Primera elección en
Espondilitis anquilosante. Artritis reactiva, artritis psoriásica, inflamación intestinal, enfermedad de
Crohn. Agente tocolítico (suprime las contracciones uterinas) en trabajo de parto prematuro

Farmacocinética: BO: 90-100%. UPP: 90%. Su concentración en líquido sinovial se iguala a la

plasmática. Tmax de 5h. Metabolismo hepático: o-desmetilación (50%) y glucuronidación (10%).
Sufre circulación enterohepática. Excreción renal: 10-20% droga intacta

RAMS: Incidencia 35-50%; 20% deben suspender tratamiento. Neurológicos: cefalea frontal, mareos,
vértigo, confusión. TGI: úlcera, perforación, hemorragia. Hematológicas: agranulocitosis y aplasia
medular. Alérgicas y dérmicas
Precauciones: Uso anticoagulantes, epilepsia-depresión-parkinson, embarazo (posibles efectos
fetotóxicos/teratogénicos): En el primer trimestre y cierre prematuro de conducto arterioso en tercer
trimestre; también riesgo de síndrome de reye
Interacciones: Diuréticos tiazidas y furosemidas (inhiben su acción), antihipertensivos IECAS y
β- bloqueantes (inhben acción hipotensora). Los salicilatos inhiben su absorción, el probenecid inhibe
su secreción renal y el litio reduce la excreción (ajuste de dosis).

DERIVADOS DEL ÁCIDO PIRROLACÉTICO Ketorolac

Inhibidor reversible no selectivo de la COX (se postula que libera ligandos endógenos del receptor κ-
opioide)
Efecto: Potente antiinflamatorio periférico – central (dolor postoperatorio moderado a intenso),
moderada actividad antiflamatoria, antiagregante plaquetario
Farmacocinetica: BO: 80-100%. Los alimentos grasos retardan su absorción. UPP: 99%. Tmax: 30-
40min. Metabolismo hepático: 50% glucuronidación e hidroxilación. Excreción renal: 5-10% droga
intacta
RAMS: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, cefalea, somnolencia, mareo. Menos comunes: edema,
estreñimiento, dolor en el sitio de inyección.
Los radicales de oxígeno reactivos generados por los neutrófilos y los macrófagos están implicados
en los daños tisulares de algunas enfermedades, y algunos AINE (como el sulindaco) presentan
acciones antioxidantes, además de actividad inhibidora de la COX, por lo que pueden reducir los
daños tisulares
CV
DERIVADOS DEL ÁCIDO FENILACÉTICO Naproxeno -> efector
computado
Aceclofenaco, diclofenaco
Inhibidor reversible con selectividad preferente para inhibir COX2
Efecto: Actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria
Farmacocinética: BO: 54%. Metabolismo presistémico de 40%. UPP: 90%. Metabolismo Hepático:
CYP2C, glucuronidación y sulfación. Eliminación: Bilis 35%, orina 65%. Se acumula en líquido
sinovial.
RAMS: Menos efecto gastrolesivo. Hepático: aumento temporal transaminasas (5-15%),
Hematológico: se han reportado algunos casos de anemia aplásica.
Se acumula en líquido sinovial, donde alcanza concentraciones menores a las plasmáticas, pero más
mantenidas, lo que explica que la duración de sus efectos sea más prolongada. Aumento del riesgo de
fenómenos trombóticos y complicaciones CV por su selectividad por la cox-2.

VICTORIA ROSENSCHEIN
Indicación: Tratamiento de Artritis reumatoide, artrosis, Espondilitis anquilosante, osteoartritis.
Dismenorrea primaria, procesos inflamatorios no reumáticos (bursitis, tendinitis), dolor agudo
postquirúrgico, cólico renal
Forma farmacéutica: Grageas, comprimidos, supositorio, gotas orales, gotas oftálmicas, ampollas
Presentaciones: sal potásica y sódica. La diferencia real radica en el hecho de que la sal de potasio
de diclofenac es más soluble en agua que la sal de sodio.

El diclofenaco, por su alta selectividad a la COX-2 y sus efectos dosis dependientes a nivel del
corazón y vasos sanguíneos, se ha descrito como el AINES tradicional con mayor riesgo
cardiovascular y cerebrovascular, e incluso algunos estudios señalan que incrementa el riesgo de
muerte tan solo con 7 a 14 días de uso en pacientes con un infarto de miocardio previo; las dosis
altas de diclofenaco, e incluso de ibuprofeno, se comparan con el riesgo que representan los
inhibidores de la COX-2. Ello se debería a que el diclofenaco produciría la inhibición de los canales
L de calcio y de los canales de sodio en los células cardiacas generando alteraciones en su
relajación y contractilidad, pudiendo -en corazones no sanos- desencadenar falla cardiaca. En este
estudio se encontró que el naproxeno es el AINES con menor riesgo Cardiovascular.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno, Furbiprofeno, Tiaprofeno, Oxaprocin
Reversible no selectivo
Efecto: Actividad analgésica, antipirética, antiinflamatoria
Farmacocinetica: BO: Ibuprofeno (80%), naproxeno (99%), ketoprofeno (100%). UPP: 99%.
Metabolismo presistémico para el naproxeno (5%). Metabolismo hepático: intenso y variable;
hidroxilación, desmetilación y conjugación. Eliminación: bilis 35% y orina 65%. Se acumula en
liquído sinovial, alcanza Cp= 50-70%. T ½ : ibuprofeno: 2 h / ketoprofeno: 3- 4 h / naproxeno: 14 h
RAMS: Dispepsia, erosiones y ulceraciones GI. Sedación, somnolencia, mareo o cefalea. Reacciones
dérmicas / hipersensibilidad. Su uso se asocia con menos incidencia de RAMS gastrointestinales que
aas e indometacina
Contraindicaciones: Personas con pólipos nasales, angioedema y reactividad broncoespástica
ante el ácido acetilsalicílico. Meningitis aséptica (en particular en pacientes con LES) y retención de
líquidos. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes
Indicaciones: Dismenorrea primaria (ibuprofeno), Antiinflamatorio Articular (AR, osteoartritis).
Analgésico en cefalea, tendinitis y bursitis. Dolor postquirúrgico (ketoprofeno). Cierre de conducto
arterioso en recién nacidos prematuros (ibuprofeno- misma seguridad y eficacia que la indometacina)

DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO

Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam (Familiar oxicam)
Inhibidores no selectivos de la COX (excepto meloxicam)
Efecto: Poseen actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria similar a la aspirina e indometacina,
pero no de inicio inmediato
Farmacocinética: Semivida larga, lo que permite administración de una sola vez al día (piroxicam: 45-
50h; meloxicam / tenoxicam: 15-20h). Se acumula en líquido sinovial
Indicación: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis.
Meloxicam no es tan selectivo como el celecoxib y puede considerarse “preferencial” más que
“altamente” selectivo. La dosis recomendada de meloxicam es de 7.5 a 15 mg una vez al día en la

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osteoartritis y de 15 mg una vez al día en la artritis reumatoide. En comparación con el piroxicam (20
mg/día), hay menor daño del estómago si el sujeto recibe 7.5 mg/día de meloxicam, pero no se tiene
esa ventaja si se usan 15 mg/día

DERIVADO DEL PARAAMINOFENOL

Acetaminofen – paracetamol
Inhibición selectiva COX3 (médula, corteza ,corazón ) y parcial COX1 y COX2.
Efecto: Buena potencia antipirética, moderada analgésica, nula acción antiinflamatoria y antiagregante
plaquetario. GRABACION
- Entre 90 y 100% del medicamento se recupera en la orina antes de
Farmacocinética (Metabolismo):
24 h de la primera dosis terapéutica, predominantemente después de conjugación por el hígado, con
ácido glucurónico (aproximadamente 60%), ácido sulfúrico (cerca de 35%) o cisteína (alrededor de
3%); también se han detectado cantidades pequeñas de los metabolitos hidroxilados y desacetilados.
La capacidad de glucuronidación del medicamento es menor en niños que en adultos. Una proporción
pequeña del acetaminofén experimenta n-hidroxilación por acción de CYP hasta formar n-acetil-p-
benzoquinoneimina (napqi), un producto intermediario fuertemente reactivo; dicho metabolito
reacciona normalmente con los grupos sulfhidrilo en el glutatión (GSH) y lo torna inocuo. Sin
embargo, después de ingerir grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito en cantidades
suficientes para que se agote la reserva de GSH en el hígado, lo cual contribuye a los efectos tóxicos
de las dosis excesivas. Se produce unión covalente con las proteínas estructurales hepáticas: daño
hepatocelular irreversible (necrosis hepática fulminante).

La n-acetilcisteína (nac) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el
metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la nac se administra en las primeras
ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas 8 horas, su eficacia
disminuye, pues ya habrá iniciado la cascada de reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de
necrosis hepática aumenta considerablemente. La nac oral es un medicamento seguro, fiable en casos
de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan RAMS con pronóstico fatal.

RAMS: Pocos efectos adversos

gatrointestinales, no tiene efectos adversos en
SNC, sistema respiratorio,
plaquetas/coagulación. Bien tolerado. Es
hepatotóxico a altas dosis y en condiciones de
predisposicón
La inhibición parcial de COX1 y COX2 permite
que el fármaco tenga muy pocos efectos
adversos y pueda ser el único AINEs utilizado
como antipirético para dengue, ya que no
prolonga los tiempos de sangría porque no
afecta las plaquetas. Analgésico en dolor que
no es causado por inflamación. Antipirético.
Hepatotoxicidad: 10 gr dia; 15 gr dia (letal). 3-4 gr anual mortal; 5-7 gr por 3 semanas (severa)

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 DERIVADOS DE LAS PIRAZOLONAS
Metamizol - dipirona - fenilbutazona
Producen Estimulación de la vía del NO-GMPc: la liberación de NO determina ↑GMPc restableciendo
el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor
Efecto: Moderada acción antiinflamatoria, potente acción analgésica central y periférica (antipirético
potente) ACTIVACION SiSTEMA OPiODERGicOS
Farmacocinética: Metabolismo hepático: profármaco; metabolito activo: n-metilaminoantipirina,
excreción renal.T½: 8-10 horas.
RAMS: Riesgo de agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, hipoplasia medular, síndrome
de Steven Johnson, hipersnsibilidad. Baja gastrolesividad.
Indicaciones: Dolor tipo cólico (relaja músculo liso solo o combinado con espasmolíticos o
anticolinérgicos), potente antipirético. Administración oral y parenteral. Es ampliamente usado en
servicio de hospitalización pediátrica, sin embargo, su uso es controversial por sus RAMS (no de
primera elección)

ALTAMENTE SELECTIVOS COX2

Celecoxib – valdecoxib/parecoxib.-Lumiracoxib – etoricoxib – rofecoxib
Mayor Inhiben la síntesis de prostaglandinas mediada por COX2 inducida en sitios de inflamación, sin afectar
la acción COX1 constitutiva (TGI, riñones y plaquetas)
Efectos: A las dosis usuales no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria (mediada por el tax2
producido por COX1). Inhiben la síntesis de PGI2 mediada por COX2 en el endotelio vascular (riesgo
cardiovascular, fenómenos trombóticos). Eficaces en enfermedades inflamatorias y tratamiento crónico
de enfermedades reumáticas con menos RAMS que los demás AINEs
Farmacocinética: Ventaja de larga vida media (excepto el lumiracoxib): lumiracoxib: 2-6 h; celecoxib/
valdecoxib: 6-12 h; rofecoxib: 15-18 h; etoricoxib: 20-26 h. Metabolismo hepático: CYP3A, CYP2C9,
CYP2D6. Interacciones con otras drogas por inhibición competitiva de esta enzima. Interacciones:
Metotrexato (potencian depresión de la médula ósea), ACO (Riesgo de eventos trombóticos),
Ketoconazol, fluconazol (inhibidores de CYP)
RAMS: aterogénesis acelerada/ trombosis, aumento del riesgo de Infarto y ECV en pacientes
proclives a trombosis (demostrado con rofecoxib, poco sustanciales con valdecoxib y celecoxib).
Hipersensibilidad a sulfonamidas. Pocos efectos gastrolesivos.
Indicaciones: No son fármacos de 1era línea entre los aines. Reservados para pacientes con
intolerancia grave a los aines tradicionales y sin riesgo de complicaciones CV o cerebrovasculares.
Dolor agudo moderado a intenso odontológico o postoperatorio. Usar mínima dosis posible en lapsos
breves de tiempo.
El rofecoxib fue retirado por riesgo de infarto agudo del miocardio y el valdecoxib debido a reacciones
cutáneas graves (dermatitis exfoliativa, Necrólisis epidérmica tóxica, Sx. Steven Johnson)

VICTORIA ROSENSCHEIN
Grado relativo de selectividad de inhibición COX2. lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib
>> celecoxib
Se ha sugerido que el mecanismo responsable del incremento en riesgo cardiovascular tras la toma
continuada de los AINEs coxibs es consecuencia de inhibir la producción de pgi2 endotelial,
mediada por cox2, sin afectar la producción de txa2 por la cox1 plaquetaria. El subsiguiente
predominio de txa2 determina un incremento en el tono vascular, la agregación plaquetaria y en la
proliferación de las células musculares vasculares. También se ha argumentado que los coxibs
ejercen un efecto directo sobre la coagulación, en la musculatura del miocardio y el cerebro,
incrementan la presión arterial, inhiben la remodelación vascular, disminuyen la resistencia frente al
daño por isquemia o reperfusión y reducen la producción de lipoxinas. Sin embargo, la reciente
constatación de que los AINEs tradicionales también incrementan el riesgo cardiovascular hace
necesario reevaluar esta área.

Dra Moreira: investigaciones sugieren que los inhibidores de la COX2, inhiben el crecimiento tumoral,
particularmente en CA de mama (estímulo hormonal) y poliposis colónica
pulmon by prostata

Foto 02-05 4:12pm

VICTORIA ROSENSCHEIN