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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 401: Biopatología de la obesidad

Stephen O’Rahilly; I. Sadaf Farooqi

INTRODUCCIÓN
El tejido adiposo evolucionó como solución al desafío de la disponibilidad intermitente de alimento. Algunas veces, cuando el alimento es abundante,
las calorías excedentes se convierten en triglicéridos y se almacenan de manera eficaz en gotículas uniloculares de grasa que ocupan la mayor parte
del volumen de las células adiposas. Cuando se necesitan, los triglicéridos se degradan con rapidez hasta formar ácidos grasos libres y glicerol, que
proporcionan una fuente de energía para los demás sitios del organismo. Sin embargo, en los ambientes donde el alimento abunda y cuando las
personas tienden a ser sedentarias, el exceso crónico de la energía consumida mayor que el gasto provoca obesidad. El riesgo de ser obeso en estas
circunstancias y padecer las enfermedades que acompañan a la obesidad varía con cada persona y esta variación tiene una base genética sólida.

DEFINICIÓN DE OBESIDAD Y SOBREPESO
La obesidad se define como el exceso de tejido adiposo que tiene efectos adversos en la salud. En la práctica médica habitual no es posible medir con
facilidad la masa de grasa, por lo que se utiliza casi siempre una medida sustituta, que es el índice de masa corporal (BMI, body mass index). Se calcula
como peso/talla2 (en kg/m2) (fig. 401 – 1). Las definiciones de la obesidad y el sobrepeso a partir del BMI se han establecido con base en su vínculo
con ciertas morbilidades y mortalidad excedente. Estas definiciones se apoyan en gran medida en estudios realizados en poblaciones caucásicas y
occidentales, en las cuales hay evidencia creciente de que la relación entre el BMI y los resultados adversos difieren de las personas de otros grupos
étnicos, por lo general en términos de un resultado peor para la salud cuando el BMI es más bajo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el
BMI de 30 kg/m2 como el límite de la obesidad y las personas con un BMI de 25 a 30 kg/m2 se clasifican dentro del grupo de sobrepeso. En los
individuos con complexión corporal muy musculosa, el BMI sobreestima algunas veces la cantidad de grasa corporal. Para un BMI particular, las
mujeres en general tienen un mayor porcentaje de grasa corporal que los hombres.

FIGURA 401–1

Definiciones de sobrepeso y obesidad. La Organización Mundial de la Salud define a la obesidad con base en el índice de masa corporal (BMI),
que se calcula como el peso dividido entre la talla en metros cuadrados.

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La medida en la que el depósito de grasa se expande en respuesta a la sobrealimentación crónica varía entre las personas. En general, las mujeres
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almacenan más grasa en el tejido subcutáneo, en particular en los glúteos, muslos y brazos, mientras que el hombre tiene a almacenar grasa en los
tejidos subcutáneos intraabdominales y del tronco. Una medida sencilla de distribución de la grasa es la proporción de cintura a cadera. Sin importar
cuán obesa sea la persona, la proporción cintura a cadera > 0.9 en las mujeres y > 1.0 en los hombres se acompaña de resultados adversos para la
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Definiciones de sobrepeso y obesidad. La Organización Mundial de la Salud define a la obesidad con base en el índice de masa corporal (BMI),
que se calcula como el peso dividido entre la talla en metros cuadrados.

La medida en la que el depósito de grasa se expande en respuesta a la sobrealimentación crónica varía entre las personas. En general, las mujeres
almacenan más grasa en el tejido subcutáneo, en particular en los glúteos, muslos y brazos, mientras que el hombre tiene a almacenar grasa en los
tejidos subcutáneos intraabdominales y del tronco. Una medida sencilla de distribución de la grasa es la proporción de cintura a cadera. Sin importar
cuán obesa sea la persona, la proporción cintura a cadera > 0.9 en las mujeres y > 1.0 en los hombres se acompaña de resultados adversos para la
salud, como diabetes tipo 2 y dislipidemia.

EPIDEMIOLOGÍA
La NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) anual proporciona un registro permanente de la prevalencia de obesidad en Estados
Unidos. En los años 2017 a 2018, 42.4% de los adultos estadounidenses ≥ 20 años de edad era obeso, sin diferencias significativas en la prevalencia
por grupo de edad. Las personas negras no hispanas tuvieron la mayor prevalencia de obesidad (49.6%) seguida de los hispanos (44.8%), caucásicos
no hispanos (42.2%) y asiáticos no hispanos (17.4%). En Estados Unidos, los asiáticos representan un grupo muy heterogéneo que abarca tanto el este
como el sur de Asia y una comunidad filipina considerable. Los riesgos de obesidad y sus complicaciones difieren en los individuos de las distintas
regiones de Asia; en general, la prevalencia de la obesidades es un poco mayor en las mujeres que en los hombres y las mujeres afroamericanas
registran la mayor prevalencia, que es de 56.9%. La prevalencia de la obesidad se ha incrementado en grado notable a lo largo del tiempo. Por
ejemplo, entre 1976 y 1980, la encuesta NHANES publicó una prevalencia de 14.5%, lo que indicaba un incremento de casi el triple en los últimos 40
años.

Esta tendencia es mundial. Según la OMS, la obesidad casi se ha triplicado en el mundo desde 1975. En el año 2016, más de 1 900 millones de adultos ≥
18 años de edad tenía sobrepeso. De estos, > 650 millones eran obesos; 39% de los adultos ≥ 18 años tenía sobrepeso en 2016 y 13% era obeso. La
mayor parte de la población mundial vive en países donde el sobrepeso y la obesidad matan a más personas que la insuficiencia ponderal.

Durante este tiempo, uno de los cambios más notables ha sido la prevalencia de obesidad en los niños. En estos, la relación entre el BMI y la grasa
corporal varía de manera considerable con la edad y la maduración puberal; sin embargo, cuando se ajusta a la edad y el género, el BMI es un sustituto
razonable de la masa adiposa. Si se usan límites de BMI específicos para la edad y el género (sobrepeso ≥ 91° percentil; obesidad ≥ 99° percentil), en el
año 2019 se calculó que 38 millones de niños menores de cinco años tenían sobrepeso o eran obesos y en el 2016 se informó que 340 millones de
niños y adolescentes de 5 a 19 años tenían sobrepeso o eran obesos.

REGULACIÓN FISIOLÓGICA DEL EQUILIBRIO ENERGÉTICO
Las revisiones de la obesidad se enfocan a menudo tanto en los temas del gusto personal o el ambiente obesógeno que resulta fácil olvidar que la
cantidad de energía almacenada en el cuerpo está sujeta a la regulación homeostática de una serie de procesos fisiológicos fundamentales que son
esenciales para la supervivencia. En el decenio de 1940 se demostró que los roedores conservan su grasa corporal; una vez que se restablece la
alimentación a voluntad después de un periodo corto de restricción o exceso calórico forzado, los animales consumían demasiadas o escasas calorías
hasta volver a su estado previo. Desde esos años, la investigación ha identificado en forma progresiva las señales que detectan los depósitos de
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nutrientes y los contenidos de la alimentación y la manera como esta información se integra para regular el hambre, la saciedad y el gasto de energía.
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El sitio clave para la integración de estas señales es el hipotálamo, región del cerebro que se encuentra, al menos en parte, fuera de la barrera
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hematoencefálica que facilita su capacidad para recibir señales hormonales y combinarlas con información sensitiva, cognocitiva y otros datos
neurológicos.
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Las revisiones de la obesidad se enfocan a menudo tanto en los temas del gusto personal o el ambiente obesógeno que resulta fácil olvidar que la
cantidad de energía almacenada en el cuerpo está sujeta a la regulación homeostática de una serie de procesos fisiológicos fundamentales que son
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esenciales para la supervivencia. En el decenio de 1940 se demostró que los roedores conservan su grasa corporal; una vez que se restablece la
alimentación a voluntad después de un periodo corto de restricción o exceso calórico forzado, los animales consumían demasiadas o escasas calorías
hasta volver a su estado previo. Desde esos años, la investigación ha identificado en forma progresiva las señales que detectan los depósitos de
nutrientes y los contenidos de la alimentación y la manera como esta información se integra para regular el hambre, la saciedad y el gasto de energía.
El sitio clave para la integración de estas señales es el hipotálamo, región del cerebro que se encuentra, al menos en parte, fuera de la barrera
hematoencefálica que facilita su capacidad para recibir señales hormonales y combinarlas con información sensitiva, cognocitiva y otros datos
neurológicos.

El hipotálamo recibe dos tipos generales de señales hormonales importantes para el equilibrio energético (fig. 401 – 2). La concentración circulante
de leptina, péptido hormonal que producen los adipocitos, se eleva conforme el depósito de grasa aumenta y disminuye a medida que el depósito de
grasa se vacía. Es importante señalar que en situaciones de restricción calórica, la concentración circulante de leptina desciende más rápido que la
desaparición de la grasa. Las personas que nacen sin leptina funcional o receptores de leptina, aunque su peso al nacimiento sea normal, sufren
obesidad mórbida desde etapas tempranas de la vida, en gran parte como resultado de un apetito insaciable. Es claro que la reducción de la leptina
por debajo de una concentración normal constituye un estímulo poderoso para el consumo de alimentos y explica en gran parte la sobrealimentación
de rebote y la recuperación del peso perdido que ocurre después de un periodo de inanición o dieta. Además, el hipotálamo recibe señales
hormonales que tienen una relación más inmediata con la cantidad y el tipo de alimento ingerido. Las hormonas periféricas, como la colecistocinina
(CCK) del estómago, el péptido de tipo glucagón 1 (GLP­1, glucagon­like peptide 1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory
polypeptide), de las células enteroendocrinas del intestino delgado y el péptido YY (PYY) y la oxintomodulina del intestino grueso se secretan en
respuesta a la ingestión de alimento o la presencia de nutrientes en la luz intestinal. Su liberación, junto con las señales neurológicas del nervio vago y
el sistema nervioso intestinal, contribuye a la saciedad, a menudo al actuar de manera indirecta sobre el hipotálamo a través de proyecciones del
tronco encefálico. La insulina, que libera el páncreas en respuesta a los alimentos con abundantes carbohidratos y proteínas, también tiene efecto en
las neuronas hipotalámicas que regulan el equilibrio energético.

FIGURA 401–2

Regulación homeostática del peso corporal. En la mayoría de las personas, el peso corporal permanece estable durante periodos prolongados
pese a las fluctuaciones en la cantidad de alimentos ingerida y la actividad realizada. Esta regulación homeostática del peso corporal la regulan las
neuronas del hipotálamo, que reciben señales hormonales desde el tejido adiposo como la leptina y señales neurológias y hormonales desde el
intestino en respuesta a las comidas. El péptido 1 de tipo glucagón (GLP1, glucagon­like peptide 1) y la colecistocinina (CCK, cholecystokinin) de las
células enteroendocrinas del intestino delgado y el péptido YY (PYY) y la oxintomodulina (OXM) del intestino grueso se liberan en respuesta a la
ingestión de alimentos o la presencia de nutrientes en la luz intestinal. Su liberación, junto con las señales neurológicas del nervio vago y el sistema
nervioso intestinal, contribuye a la saciedad, al actuar sobre el hipotálamo a través de las proyecciones del tronco encefálico. La insulina, producida
por el páncreas en respuesta a las comidas con abundantes carbohidratos y proteínas y potencializada por la acción de algunas hormonas
intestinales, también tiene efectos sobre las neuronas hipotalámicas que regulan el equilibrio energético. La liberación de la hormona grelina del
estómago aumenta en el ayuno e induce el apetito al actuar sobre las neuronas hipotalámicas y los receptores del tronco encefálico.

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por el páncreas en respuesta a las comidas con abundantes carbohidratos y proteínas y potencializada por la acción de algunas hormonas
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intestinales, también tiene efectos sobre las neuronas hipotalámicas que regulan el equilibrio energético. La liberación de la hormona grelina del
estómago aumenta en el ayuno e induce el apetito al actuar sobre las neuronas hipotalámicas y los receptores del tronco encefálico.

El propéptido pro­opiomelanocortina (POMC) se expresa en una población muy restringida de neuronas hipotalámicas que se proyectan de manera
extensa en el cerebro (fig. 401 – 3). Estas neuronas responden a las señales endocrinas descritas antes y son fundamentales para la regulación del
equilibrio energético. Las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH, melanocyte stimulating hormone) α y β derivadas de los péptidos del POMC
actúan sobre el receptor 4 de melanocortina (MC4R) para regular tanto el consumo de alimento como los aspectos del gasto energético en los que
influye el sistema nervioso simpático. La ɣ­MSH, al actuar sobre todo a través del receptor MC3, tiene al parecer una función importante al regular el
crecimiento lineal y la disposición de los nutrientes en los tejidos magros respecto de los adiposos. Las señales a través de estos receptores de
melanocortina también están sujetas a una regulación negativa por una población distinta de neuronas, que elabora y libera al péptido relacionado
con el agutí (AGRP, agouti­related peptide), el neuropéptido Y (NPY) y el neurotransmisor inhibidor ácido ɣ­aminobutírico (GABA). El AGRP desactiva a
los receptores de melanocortina. La leptina, que suprime el consumo de alimentos, estimula al mismo tiempo a las neuronas POMC e inhibe a las
neuronas NPY/AGRP. El equilibrio energético del ser humano es muy sensible a las señales de este sistema puesto que las personas con un defecto
genético en las dos copias del gen MC4R tienen una notoria tendencia a comer en exceso (hiperfagia) y ganar peso.

FIGURA 401–3

Vías hipotalámicas que regulan el peso corporal. Las neuronas del hipotálamo regulan el consumo y el gasto de energía en respuesta a la
leptina y otras hormonas. Durante el ayuno, la leptina estimula a las neuronas primarias del núcleo arqueado del hipotálamo que expresan pro­
opiomelanocortina (POMC). La hormona estimulante de los melanocitos (MSH, melanocyte­stimulating hormone) α y β derivada de los péptidos de la
POMC actúa sobre el receptor 4 de melanocortina (MC4R) expresado en las neuronas del núcleo paraventricular para reducir el consumo y aumentar el
gasto de energía. Al mismo tiempo, la leptina inhibe a las neuronas que expresan el péptido relacionado con el agutí (AGRP, agouti­related peptide),
que desactiva a los receptores de melanocortina. Cuando estas y otras moléculas clave, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain­
derived neurotrophic factor) y single minded­1 (SIM1), se alteran por mutaciones hereditarias, los individuos padecen hiperfagia y obesidad extrema.

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POMC actúa sobre el receptor 4 de melanocortina (MC4R) expresado en las neuronas del núcleo paraventricular para reducir el consumo y aumentar el
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gasto de energía. Al mismo tiempo, la leptina inhibe a las neuronas que expresan el péptido relacionado con el agutí (AGRP, agouti­related peptide),
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que desactiva a los receptores de melanocortina. Cuando estas y otras moléculas clave, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain­
derived neurotrophic factor) y single minded­1 (SIM1), se alteran por mutaciones hereditarias, los individuos padecen hiperfagia y obesidad extrema.

FISIOLOGÍA DEL ALMACENAMIENTO DE NUTRIENTES EN EL TEJIDO ADIPOSO
Cuando el consumo de energía excede el gasto energético, una pequeña cantidad de la energía excedente se almacena como glucógeno en el hígado y
el músculo esquelético. Cuando el desequilibrio es mayor, el cuerpo está diseñado para almacenar el excedente de energía de manera más eficaz en
forma de triacilglicerol (triglicéridos). Esta grasa es más eficaz puesto que, a diferencia del glucógeno, no necesita agua y, cuando se metaboliza,
genera casi el triple de energía por gramo que los carbohidratos. Los adipocitos (células de grasa) han evolucionado para contener un organelo muy
especializado, la gotícula unilocular de grasa, que guarda al triglicérido dentro de una capa de fosfolípido que contiene todos los componentes
necesarios para las enzimas que elaboran y descomponen a los triglicéridos en una forma que responde con rapidez a los requisitos metabólicos.
Ningún otro tipo de célula está diseñado de manera específica para almacenar grasa con seguridad de esta forma y es probable que muchas de las
consecuencias adversas de la obesidad no sean resultado de tener demasiada grasa en los adipocitos, sino de que las células “no adaptadas” son
forzadas a absorber y almacenar grasa. El adulto produce adipocitos nuevos, puesto que alrededor de 10% de la población de células de grasa se
renueva cada año.

CAUSAS DE LA OBESIDAD: INTERACCIÓN ENTRE GENES Y AMBIENTE
Para que una persona sea obesa, el consumo de energía debe exceder al gasto energético en forma lo bastante sostenida para provocar la
acumulación de un gran excedente de triglicéridos en el tejido adiposo. Puesto que la obesidad es un trastorno de acumulación, cuando el consumo
de energía supera el gasto energético incluso una pequeña cantidad (desde 7 kcal/día) es suficiente para padecer obesidad en cuestión de años o
décadas. Aun donde la obesidad es frecuente hay muchas personas sin sobrepeso. Es probable que participen los factores económicos y sociales,
dado que existen más personas con peso normal entre los más ricos y socialmente favorecidos, cuando menos en las sociedades occidentales. Sin
embargo, también es verdad que, en virtud de la discriminación, los obesos sufren desventajas sociales y económicas, lo que complica la
interpretación de los datos. No obstante, es posible afirmar con una certeza considerable que los factores genéticos desempeñan una función
importante en la predisposición de las personas a cierto grado de adiposidad. Se ha observado lo anterior por una serie de estudios en los que se
comparó a gemelos idénticos y no idénticos. Resulta revelador advertir que el grado de adiposidad en la edad adulta de gemelos idénticos criados en
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familias distintas es muy similar entre los gemelos, pero no se correlaciona con la de sus hermanos adoptivos con los que se criaron.
CAPÍTULO 401: Biopatología de la obesidad, Stephen O’Rahilly; I. Sadaf Farooqi Page 5 / 15
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CONTRIBUCIÓN RELATIVA DEL CONSUMO EXCESIVO Y MENOR GASTO DE ENERGÍA PARA LA
PREDISPOSICIÓN BIOLÓGICA
décadas. Aun donde la obesidad es frecuente hay muchas personas sin sobrepeso. Es probable que participen los factores económicos y sociales,
Universidad de Guadalajara_123595
dado que existen más personas con peso normal entre los más ricos y socialmente favorecidos, cuando menos en las sociedades occidentales. Sin
embargo, también es verdad que, en virtud de la discriminación, los obesos sufren desventajas sociales y económicas, lo que complica la
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interpretación de los datos. No obstante, es posible afirmar con una certeza considerable que los factores genéticos desempeñan una función
importante en la predisposición de las personas a cierto grado de adiposidad. Se ha observado lo anterior por una serie de estudios en los que se
comparó a gemelos idénticos y no idénticos. Resulta revelador advertir que el grado de adiposidad en la edad adulta de gemelos idénticos criados en
familias distintas es muy similar entre los gemelos, pero no se correlaciona con la de sus hermanos adoptivos con los que se criaron.

CONTRIBUCIÓN RELATIVA DEL CONSUMO EXCESIVO Y MENOR GASTO DE ENERGÍA PARA LA
PREDISPOSICIÓN BIOLÓGICA
¿Estos factores hereditarios influyen en el consumo de energía, el gasto energético o ambos? Es evidente que para la época en que una persona es
obesa, la cantidad de energía que gasta en reposo es más, no menos, que el del no obeso. Sin embargo, si una persona obesa pierde peso con dieta,
hay signos de que tiende a mostrar más “eficiencia energética” que la persona que jamás ha sido obesa, en especial en cuanto al número de calorías
consumidas durante un episodio definido de actividad muscular. Empero, los efectos son sutiles. Es muy probable que existan individuos con
predisposición a padecer obesidad por su metabolismo más lento pero hasta ahora fuera del hipotiroidismo grave; los ejemplos concretos son muy
escasos. Por el contrario, existe evidencia mucho más abundante y convincente que sustenta la idea de que la predisposición genética a la obesidad
tiene mediación en gran parte de la regulación cerebral del consumo de alimentos. Cuando se estudian en ambientes controlados, los individuos con
variantes genéticas que predisponen a la obesidad tienden a comer más y saciarse en menos tiempo. Esto se demuestra con facilidad cuando la
mutación tiene un efecto importante sobre la predisposición a la obesidad, pero han surgido datos en el caso de variantes genéticas comunes con
efectos menores.

FACTORES AMBIENTALES QUE PREDISPONEN A LA OBESIDAD
No puede haber obesidad en ausencia de suficiente alimento para establecer y mantener los depósitos excesivos de grasa. Este hecho lleva con
frecuencia a la idea de que la causa principal de la obesidad es que la persona obesa desconoce la contribución del consumo calórico excesivo o bien
que elige de modo consciente conceder prioridad al placer inmediato de comer sobre los efectos nocivos para la salud a largo plazo de la obesidad.
Llevado al extremo, esto genera discriminación social, económica y médica grave contra las personas con obesidad. Es claro que los factores
genéticos, por muy importantes que sean para la predisposición de una persona a padecer obesidad, no pueden explicar el incremento pronunciado
de la prevalencia de la obesidad registrada en las últimas décadas. Debe considerarse un ambiente cada vez más obesógeno para explicar este
fenómeno. En los países más desarrollados y los desarrollados, los alimentos y bebidas hipercalóricas y muy apetecibles se han comercializado de
manera radical, son más baratos que nunca, se ofrecen en porciones más grandes y están disponibles en todos lados y en forma continua. Esto se ha
combinado con la reducción de la actividad física en el trabajo y la vida doméstica por la mecanización y el cambio de la naturaleza de los trabajos.
Incluso la regulación de la temperatura externa por medio del calor y el enfriamiento artificiales ha significado menos gasto energético en
termorregulación. Juntos, es probable que estos sean los factores más importantes que han provocado el incremento reciente de la obesidad. Sin
embargo, es importante recordar que una proporción considerable de la población tiene aún peso normal en estas circunstancias y gran parte de ello
se atribuye a su buena fortuna genética.

En la actualidad existen numerosas investigaciones sobre otros factores ambientales que quizá influyen en la obesidad. Siguen los debates acalorados
sobre el equilibrio óptimo de los macronutrientes en la alimentación para mantener el peso normal y una buena salud. Mucho de lo anterior gira en
torno de los beneficios potenciales de la reducción de la proporción relativa de carbohidratos en la alimentación (cap. 402). Al parecer hay consenso
razonable en que, a corto plazo, la alimentación con abundantes proteínas y grasa y pocos carbohidratos adelgaza con mayor rapidez. La razón es
quizá que las hormonas intestinales supresoras del apetito descritas antes aumentan más en respuesta a las proteínas que a los carbohidratos e
inducen antes la saciedad. Sin embargo, los estudios a largo plazo hasta la fecha son menos convincentes y el incremento prolongado del consumo de
proteínas y grasas no carece de riesgos cuando menos teóricos. Cada vez hay más pruebas indicativas de que la exposición temprana, ya sea
intrauterina o al principio de la vida posnatal, quizá “programa” a la persona para desarrollar obesidad o enfermedad cardiometabólica por los
efectos que a menudo se atribuyen a la “epigenética” (cap. 483). Es una idea atractiva que podría significar que pueden llevarse a cabo
intervenciones temporales y poco costosas al principio de la vida con beneficios para siempre. Es inevitable que tomará mucho tiempo confirmar estas
intervenciones. El reconocimiento creciente de la diversidad del microbioma intestinal ha suscitado mucho entusiasmo y resulta claro que tiene
importancia para la salud digestiva (cap. 471). En la actualidad es prematuro asignar una función significativa al microbioma humana en la obesidad
o sus consecuencias adversas.

¿POR QUÉ LA LEPTINA NO EVITA LA OBESIDAD?
La leptina suprime el consumo de alimentos y su concentración se eleva cuando se expanden los depósitos de grasa. Entonces ¿por qué no evita la
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obesidad? La explicación más plausible yace en la historia evolutiva de la leptina y en el hecho de que al parecer impide con intensidad la pérdida de
CAPÍTULO 401: Biopatología de la obesidad, Stephen O’Rahilly; I. Sadaf Farooqi Page 6 / 15
los depósitos de grasa corporal, y el descenso de la leptina circulante por debajo de la concentración habitual de la persona constituye un estímulo
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potente para ingerir alimentos, mientras que la respuesta a la elevación de la leptina por arriba de la concentración normal es menos pronunciada. A
una concentración mayor de leptina, la administración de una cantidad adicional de la hormona no tiene un efecto discernible, un fenómeno que se
importancia para la salud digestiva (cap. 471). En la actualidad es prematuro asignar una función significativa al microbioma humana en la obesidad
o sus consecuencias adversas. Universidad de Guadalajara_123595
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¿POR QUÉ LA LEPTINA NO EVITA LA OBESIDAD?
La leptina suprime el consumo de alimentos y su concentración se eleva cuando se expanden los depósitos de grasa. Entonces ¿por qué no evita la
obesidad? La explicación más plausible yace en la historia evolutiva de la leptina y en el hecho de que al parecer impide con intensidad la pérdida de
los depósitos de grasa corporal, y el descenso de la leptina circulante por debajo de la concentración habitual de la persona constituye un estímulo
potente para ingerir alimentos, mientras que la respuesta a la elevación de la leptina por arriba de la concentración normal es menos pronunciada. A
una concentración mayor de leptina, la administración de una cantidad adicional de la hormona no tiene un efecto discernible, un fenómeno que se
ha llamado resistencia a la leptina. Es importante recordar que, aunque una persona parezca resistente a la leptina, se ejerce cierta acción de esta; de
lo contrario, la persona tendría un apetito insaciable y obesidad progresiva como alguien con deficiencia congénita de leptina (véase más adelante).
También parece probable que un subgrupo de personas tenga una concentración relativamente baja de leptina, que desempeña cierto papel en la
causa de su obesidad. Es probable que existan otras señales hormonales en la obesidad excesiva que, a diferencia de la leptina, aún ejercen un efecto
supresor sobre el consumo de alimentos y ayudan a asegurar que la expansión del tejido adiposo no sea acumulativa en forma indefinida.

TRASTORNOS MONÓGENOS CAUSANTES DE OBESIDAD
La valoración de los niños con obesidad mórbida, y en realidad la de los adultos también, debe orientarse hacia la búsqueda de trastornos endocrinos
y neurológicos potencialmente tratables y la identificación de anormalidades genéticas para ofrecer asesoramiento genético y, en algunos casos,
instituir el tratamiento. En la clínica es todavía útil clasificar los síndromes de obesidad genética en aquellos con y sin dismorfismo o retraso del
desarrollo (cuadros 401 – 1 y 401 – 2). Si bien estos trastornos monogénicos por separado son raros, en conjunto hasta 20% de los niños con
obesidad mórbida tiene alguna anormalidad cromosómica rara o mutaciones genéticas de gran penetrancia que regulan su obesidad. Es probable
que esta cifra aumente conforme se tenga más acceso a los estudios genéticos y se identifiquen genes nuevos. Un diagnóstico genético ofrece
información para el tratamiento (para muchos de estos pacientes es difícil perder peso con dieta y ejercicio) y para tomar decisiones clínicas en cuanto
a la cirugía bariátrica (posible en algunos, de alto riesgo en otros) (cap. 402). Varios fármacos se hallan en estudios clínicos dirigidos de manera
específica para pacientes con síndromes genéticos de obesidad. De manera específica, la setmelanotida, un agonista de MC4R, se ha utilizado de
manera efectiva en estudios clínicos en fase 2/3 en niños con deficiencia genética de POMC o receptor de leptina. Se ha explorado para el tratamiento
de otros síndromes genéticos de obesidad que afectan a la vía de la melanocortina.

CUADRO 401–1
Síndromes genéticos típicos de la obesidad

SÍNDROME HERENCIA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ADICIONALES

Prader­Willi Autosómica Hipotonía, retraso del desarrollo en la infancia, talla baja, hipogonadismo hipogonadotrópico, trastorno del

dominante sueño, conducta obsesiva

Osteodistrofia Autosómica Talla baja en algunos, defectos óseos, retraso del desarrollo, metacarpianos cortos, resistencia hormonal

hereditaria de dominante cuando hay mutación en el alelo que se hereda de la madre
Albright

Bardet­Biedl Autosómica Sindactilia/braquidactilia/polidactilia, retraso del desarrollo, distrofia retiniana o retinopatía pigmentaria,

recesiva hipogonadismo, anomalías renales

Cohen Autosómica Dismorfismo facial, microcefalia, hipotonía, retraso del desarrollo, retinopatía

recesiva

Carpenter Autosómica Acrocefalia, braquidactilia, retraso del desarrollo, cardiopatías congénitas; retraso del crecimiento,

recesiva hipogonadismo

Alström Autosómica Distrofia progresiva de conos y bastones, hipoacusia neurosensitiva, hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo

recesiva 2 temprana, miocardiopatía dilatada, fibrosis pulmonar, hepática y renal

Tubby Autosómica Distrofia progresiva de conos y bastones, sordera

recesiva
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CUADRO 401–2
Síndromes de obesidad por mutaciones en los genes que regulan las vías de la homeostasis energética
a la cirugía bariátrica (posible en algunos, de alto riesgo en otros) (cap. 402). Varios fármacos se hallan en estudios clínicos dirigidos de manera
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específica para pacientes con síndromes genéticos de obesidad. De manera específica, la setmelanotida, un agonista de MC4R, se ha utilizado de
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manera efectiva en estudios clínicos en fase 2/3 en niños con deficiencia genética de POMC o receptor de leptina. Se ha explorado para el tratamiento
de otros síndromes genéticos de obesidad que afectan a la vía de la melanocortina.

CUADRO 401–1
Síndromes genéticos típicos de la obesidad

SÍNDROME HERENCIA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ADICIONALES

Prader­Willi Autosómica Hipotonía, retraso del desarrollo en la infancia, talla baja, hipogonadismo hipogonadotrópico, trastorno del

dominante sueño, conducta obsesiva

Osteodistrofia Autosómica Talla baja en algunos, defectos óseos, retraso del desarrollo, metacarpianos cortos, resistencia hormonal

hereditaria de dominante cuando hay mutación en el alelo que se hereda de la madre
Albright

Bardet­Biedl Autosómica Sindactilia/braquidactilia/polidactilia, retraso del desarrollo, distrofia retiniana o retinopatía pigmentaria,

recesiva hipogonadismo, anomalías renales

Cohen Autosómica Dismorfismo facial, microcefalia, hipotonía, retraso del desarrollo, retinopatía

recesiva

Carpenter Autosómica Acrocefalia, braquidactilia, retraso del desarrollo, cardiopatías congénitas; retraso del crecimiento,

recesiva hipogonadismo

Alström Autosómica Distrofia progresiva de conos y bastones, hipoacusia neurosensitiva, hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo

recesiva 2 temprana, miocardiopatía dilatada, fibrosis pulmonar, hepática y renal

Tubby Autosómica Distrofia progresiva de conos y bastones, sordera

recesiva

CUADRO 401–2
Síndromes de obesidad por mutaciones en los genes que regulan las vías de la homeostasis energética

GEN AFECTADO HERENCIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS ADICIONALES

Leptina Autosómica Hiperfagia acentuada, infecciones frecuentes, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotiroidismo leve

dominante

Receptor de leptina Autosómica Hiperfagia acentuada, infecciones frecuentes, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotiroidismo leve

recesiva

Propiomelanocortina Autosómica Hiperfagia, ictericia colestásica o crisis suprarrenal por deficiencia de ACTH, piel pálida y cabello pelirrojo

recesiva

Prohormona Autosómica Enteropatía de intestino delgado, hipoglucemia posprandial, hipotiroidismo, deficiencia de ACTH,

convertasa 1 recesiva hipogonadismo, diabetes insípida central

Carboxipeptidasa E Autosómica
recesiva

Receptor de Autosómica Hiperfagia, crecimiento lineal acelerado

melanocortina 4 dominante

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Single minded  1 Autosómica Hiperfagia, crecimiento lineal acelerado, retraso del habla y el lenguaje, rasgos de autismo
CAPÍTULO 401: Biopatología de la obesidad, Stephen O’Rahilly; I. Sadaf Farooqi Page 8 / 15
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dominante

BDNF Autosómica Hiperfagia, retraso del desarrollo, hiperactividad, problemas de conducta, incluida agresividad

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Tubby Autosómica Distrofia progresiva de conos y bastones, sordera
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recesiva

CUADRO 401–2
Síndromes de obesidad por mutaciones en los genes que regulan las vías de la homeostasis energética

GEN AFECTADO HERENCIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS ADICIONALES

Leptina Autosómica Hiperfagia acentuada, infecciones frecuentes, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotiroidismo leve

dominante

Receptor de leptina Autosómica Hiperfagia acentuada, infecciones frecuentes, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotiroidismo leve

recesiva

Propiomelanocortina Autosómica Hiperfagia, ictericia colestásica o crisis suprarrenal por deficiencia de ACTH, piel pálida y cabello pelirrojo

recesiva

Prohormona Autosómica Enteropatía de intestino delgado, hipoglucemia posprandial, hipotiroidismo, deficiencia de ACTH,

convertasa 1 recesiva hipogonadismo, diabetes insípida central

Carboxipeptidasa E Autosómica
recesiva

Receptor de Autosómica Hiperfagia, crecimiento lineal acelerado

melanocortina 4 dominante

Single minded  1 Autosómica Hiperfagia, crecimiento lineal acelerado, retraso del habla y el lenguaje, rasgos de autismo

dominante

BDNF Autosómica Hiperfagia, retraso del desarrollo, hiperactividad, problemas de conducta, incluida agresividad

dominante

TrkB Autosómica Hiperfagia, retraso del habla y el lenguaje, retraso del desarrollo variable, hiperactividad, problemas de

dominante conducta, incluida agresividad

SH2B1 Autosómica Hiperfagia, hiperinsulinemia desproporcionada, diabetes mellitus tipo 2 temprana, problemas de

dominante conducta, incluida agresividad

ACTH, hormona adrenocorticotrópica; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; SH2B1, proteína adaptadora 1 de homología Src 2(SH2)B (SH2B1); TrkB, cinasa
B del receptor de tropomiosina.

SÍNDROMES TÍPICOS
Los clínicos identificaron varios síndromes antes de que se conociera su causa genética precisa. En estos síndromes, la obesidad se acompaña de
cierto grupo de anomalías adicionales, a menudo del neurodesarrollo. Ahora se conoce la base genética precisa de la mayor parte de estos síndromes.
El síndrome de Prader­Willi (PWS, Prader­Willi syndrome) es el síndrome más frecuente como causa de obesidad y posee una prevalencia aproximada
de 1 en 25 000. Es un trastorno autosómico dominante consecutivo a la supresión de una región sellada en el cromosoma paterno 15 (cap. 466). Sus
características clínicas son hipotonía, dificultad para la alimentación durante la infancia, retraso del desarrollo, hipogonadismo hipogonadotrópico,
hiperfagia (mayor consumo de alimentos) y obesidad. Los niños con PWS son de talla baja y tienen una masa magra corporal reducida y mayor masa
grasa, características que se asemejan a las observadas en la deficiencia de hormona del crecimiento (GH, growth hormone); el tratamiento con GH
reduce la grasa y aumenta el crecimiento lineal y la masa muscular y ahora constituye el tratamiento regular de esta enfermedad. La concentración
reducida de la expresión cerebral del neuropéptido oxitocina y el factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF, brain derived neurotrophic factor) en
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los pacientes con PWS ha sugerido oportunidades terapéuticas nuevas para estos pacientes.
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Las mutaciones hereditarias o nuevas (no identificadas en los padres) en otro gen sellado, GNAS1, que codifica la proteína Gsα provoca un síndrome
conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO, Albright´s hereditary osteodystrohy) (cap. 412). La transmisión materna de las
mutaciones de GNAS1 lleva a la AHO (caracterizado por talla baja, obesidad y defectos óseos) y resistencia a varias hormonas (p. ej., hormona
de 1 en 25 000. Es un trastorno autosómico dominante consecutivo a la supresión de una región sellada en el cromosoma paterno 15 (cap. 466). Sus
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características clínicas son hipotonía, dificultad para la alimentación durante la infancia, retraso del desarrollo, hipogonadismo hipogonadotrópico,
hiperfagia (mayor consumo de alimentos) y obesidad. Los niños con PWS son de talla baja y tienen una masa magra corporal reducida y mayor masa
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grasa, características que se asemejan a las observadas en la deficiencia de hormona del crecimiento (GH, growth hormone); el tratamiento con GH
reduce la grasa y aumenta el crecimiento lineal y la masa muscular y ahora constituye el tratamiento regular de esta enfermedad. La concentración
reducida de la expresión cerebral del neuropéptido oxitocina y el factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF, brain derived neurotrophic factor) en
los pacientes con PWS ha sugerido oportunidades terapéuticas nuevas para estos pacientes.

Las mutaciones hereditarias o nuevas (no identificadas en los padres) en otro gen sellado, GNAS1, que codifica la proteína Gsα provoca un síndrome
conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO, Albright´s hereditary osteodystrohy) (cap. 412). La transmisión materna de las
mutaciones de GNAS1 lleva a la AHO (caracterizado por talla baja, obesidad y defectos óseos) y resistencia a varias hormonas (p. ej., hormona
paratiroidea), mientras que la transmisión paterna produce solo el fenotipo AHO. El espectro clínico es muy amplio y algunos pacientes manifiestan
solo obesidad.

El síndrome de Bardet­Biedl es una enfermedad autosómica recesiva rara que se caracteriza por obesidad, retraso del desarrollo, polidactilia, distrofia
retiniana o retinopatía pigmentaria, hipogonadismo y anomalías renales. El mismo cuadro clínico es causado por mutaciones en más de 20 genes, que
alteran la señalización en los cilios primarios. En otros síndromes genéticos de obesidad se observan características clínicas que se superponen
(cuadro 401–1).

TRASTORNOS DE LA SEÑALIZACIÓN DE LEPTINA­MELANOCORTINA
Las mutaciones homocigotas que alteran la producción o acción de la leptina son raras, pero tienen como resultado un trastorno que es tratable. Los
niños con mutaciones homocigotas de pérdida de la función de la leptina ganan peso con rapidez en los primeros meses de vida, lo que causa
obesidad mórbida por el deseo intenso de comer (hiperfagia) y una saciedad deteriorada que lleva a buscar comida poco después de terminar de
comer. La deficiencia congénita de leptina se trata con inyecciones subcutáneas de leptina recombinante, que atenúa el hambre, aumenta la saciedad
y provoca que el paciente adelgace. En los pacientes con mutaciones homocigotas en el gen receptor de leptina, el cuadro clínico es similar, pero no
responden al tratamiento con leptina (cuadro 401–2). Es raro que los adultos con leptina o deficiencia de receptor de la leptina tengan un desarrollo
puberal normal y tienen evidencia bioquímica de hipogonadismo hipogonadotrópico. Sin embargo, algunas pruebas demuestran menarca tardía
pero espontánea en un pequeño número de adultos con deficiencia de leptina y receptor de leptina. El tratamiento con leptina permite que avance el
desarrollo puberal, lo que sugiere que la leptina es un factor permisivo de la pubertad.

Las mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en POMC producen hiperfagia y obesidad temprana. Puesto que la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) se produce en la hipófisis a partir de la división de POMC, estos pacientes también manifiestan deficiencia aislada de
ACTH (hipoglucemia neonatal e ictericia colestásica). En la piel, los péptidos de melanocortina derivados de POMC actúan sobre los receptores de la
melanocortina 1 para inducir la pigmentación. Es por esta razón que la ausencia de péptidos derivados de POMC en los pacientes obesos con
deficiencia de POMC tiene como resultado hipopigmentación de la piel y el cabello, que es más evidente en las personas con ascendencia caucásica
que a menudo son pelirrojos. La prohormona convertasa 1 (PCSK1) es una enzima que participa en la división de POMC para formar ACTH, que
también se divide para formar una carboxipeptidasa E y producir una α­MSH a través de la carboxipeptidasa E. La transformación deteriorada de
POMC contribuye a la obesidad temprana, mórbida e hiperfágica y a la deficiencia de ACTH en las personas que carecen de PCSK1 y que además sufren
hipogonadismo hipogonadotrópico, hipoglucemia posprandial (por la transformación deficiente de proinsulina en insulina) y una enteropatía
neonatal en la primera infancia. En 5% a 6% de los pacientes con obesidad mórbida temprana se observan mutaciones heterocigotas que alteran la
función de MC4R y tienen una frecuencia aproximada de 1 en 300 en la población general, lo que lo convierte en el gen más común cuyas variantes
contribuyen a la obesidad. Las mutaciones de MC4R se heredan de manera codominante, con penetrancia y expresión variables en los portadores
heterocigotos; los portadores homocigotos tienen obesidad mórbida. Con frecuencia sufren hiperfagia desde la primera infancia, hiperinsulinemia,
aumento de la masa magra y mayor crecimiento lineal.

SUBTIPOS GENÉTICOS DE OBESIDAD ACOMPAÑADOS DE ANORMALIDADES
NEUROCONDUCTUALES
Tanto los pacientes con PWS como aquellos con mutaciones en S1M1 (gen que actúa en sentido descendente de MC4R) poseen un espectro de
anormalidades conductuales que se superponen con rasgos de tipo autismo, que tal vez se deben a una señalización reducida de oxitocina (cuadro
401–2). Las mutaciones que afectan a BDNF y a su receptor cinasa B del receptor de tropomiosina (TrkB) ocasionan retrasa del habla y el lenguaje,
hiperfagia y obesidad mórbida, así como hiperactividad, rasgos autistas y memoria a corto plazo deficiente. Es interesante señalar que una variante
frecuente en BDNF (V66M), encontrada en forma heterocigota en cerca de 20% de la población, se acompaña de varios rasgos y trastornos
neuropsiquiátricos, incluidos ansiedad y depresión. La supresión cromosómica y las mutaciones que afectan a la proteína adaptadora 1 de homología
Src 2 (SH2) B (SH2B1) se acompañan de obesidad temprana y mórbida que se hereda en forma dominante, resistencia desproporcionada a la insulina,
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diabetes tipo 2 temprana y problemas conductuales, incluido un comportamiento agresivo.
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OBESIDAD SECUNDARIA A OTROS TRASTORNOS
anormalidades conductuales que se superponen con rasgos de tipo autismo, que tal vez se deben a una señalización reducida de oxitocina (cuadro
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401–2). Las mutaciones que afectan a BDNF y a su receptor cinasa B del receptor de tropomiosina (TrkB) ocasionan retrasa del habla y el lenguaje,
hiperfagia y obesidad mórbida, así como hiperactividad, rasgos autistas y memoria a corto plazo deficiente. Es interesante señalar que una variante
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frecuente en BDNF (V66M), encontrada en forma heterocigota en cerca de 20% de la población, se acompaña de varios rasgos y trastornos
neuropsiquiátricos, incluidos ansiedad y depresión. La supresión cromosómica y las mutaciones que afectan a la proteína adaptadora 1 de homología
Src 2 (SH2) B (SH2B1) se acompañan de obesidad temprana y mórbida que se hereda en forma dominante, resistencia desproporcionada a la insulina,
diabetes tipo 2 temprana y problemas conductuales, incluido un comportamiento agresivo.

OBESIDAD SECUNDARIA A OTROS TRASTORNOS
Trastornos endocrinos

Algunos pacientes con hipotiroidismo ganan peso y padecen obesidad, pero rara vez es la causa única de la obesidad mórbida. Sin embargo, vale la
pena cuantificar la función tiroidea en los pacientes que acuden con obesidad. El análisis de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) permite
detectar problemas primarios de la tiroides, pero para el hipotiroidismo secundario raro es necesario medir la concentración de tiroxina libre (cap.
383). En el síndrome de Cushing, muchos pacientes también ganan peso. En la clínica, la presencia de equimosis espontáneas, estrías de color
púrpura, miopatía y distribución centrípeta marcada de la grasa corporal ayuda a distinguir respecto del hipercortisolismo endógeno verdadero de la
obesidad común. Por lo general, esta enfermedad es fácil de diagnosticar con base en los análisis de la velocidad de producción de cortisol (cortisol
libre en orina de 24 h) o la supresión del cortisol sérico con dexametasona (cap. 386). En ocasiones, en los pacientes con obesidad mórbida, los
efectos de la adiposidad sobre el metabolismo de los glucocorticoides dificultan la interpretación de los resultados y se necesitan análisis más
sofisticados, como medir el ritmo diurno de cortisol para establecer o excluir el diagnóstico con confianza. También algunos pacientes con
insulinomas ganan peso, en gran parte por la necesidad de comer con más frecuencia de lo normal para evitar la hipoglucemia.

Lesión hipotalámica

Las regiones hipotalámicas que regulan el equilibrio energético se dañan por tumores (como craneofaringiomas), tumores inflamatorios o un
traumatismo craneoencefálico (cap. 379). En estos casos suele haber cierta evidencia concomitante de una función hormonal alterada de la hipófisis
anterior o posterior, aunque algunas veces es sutil y el antecedente de hiperfagia y aumento de peso es casi siempre corto. Vale la pena señalar que en
la obesidad común, la concentración de GH en respuesta a la prueba estimulante es menor que la normal, pero no sugiere en todos los casos una
lesión estructural.

CONSECUENCIAS ADVERSAS DE LA OBESIDAD
Consideraciones mecánicas

La obesidad se acompaña de una gama muy amplia de alteraciones que repercuten de manea adversa sobre la morbimortalidad (cap. 408). Algunas
de estas consecuencias están ligadas, cuando menos en parte, al efecto mecánico o gravitacional directo de la propia masa adiposa expandida (fig.
401 – 4). Sin embargo, los mecanismos principales que subyacen a muchas de las complicaciones de la obesidad no son casi nunca secundarios a la
masa adiposa expandida misma, sino más bien al estado crónico de sobrealimentación y a sus efectos en los tejidos del organismo.

FIGURA 401–4

Complicaciones de la obesidad. La masa adiposa expandida que caracteriza a la obesidad predispone a sufrir ciertas complicaciones (p. ej.,
osteoartritis de rodillas, esofagitis por reflujo y apnea obstuctiva del sueño) por el efecto directo de masa o volumen. Sin embargo, en el caso de las
complicaciones metabólicas, endocrinas y cardiovasculares, la relación no es tan clara. Se necesita más investigación para esclarecer si algunas de las
características de la masa adiposa expandida influyen en la aparición de estas complicaciones o si otros aspectos de la sobrealimentación crónica,
como grasa excesiva fuera del depósito adiposo, son más relevantes. NAFLD, esteatosis hepática no alcohólica; PCOS, síndrome de ovarios
poliquísticos.

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complicaciones metabólicas, endocrinas y cardiovasculares, la relación no es tan clara. Se necesita más investigación para esclarecer si algunas de las
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características de la masa adiposa expandida influyen en la aparición de estas complicaciones o si otros aspectos de la sobrealimentación crónica,
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como grasa excesiva fuera del depósito adiposo, son más relevantes. NAFLD, esteatosis hepática no alcohólica; PCOS, síndrome de ovarios
poliquísticos.

A medida que las personas se vuelven obesas, una de las primeras y más importantes anormalidades bioquímicas es la necesidad de incrementar la
concentración circulante de insulina para mantener la homeostasis de la glucosa. Esta resistencia insulínica empeora por lo general con el mayor
grado de obesidad, pero las variaciones individuales son considerables. Es más notoria cuando la grasa tiene una distribución central. Es probable
que la resistencia insulínica e hiperinsulinemia desempeñen un papel importante en la predisposición a padecer los trastornos metabólicos,
endocrinos y cardiovasculares que son más frecuentes en la obesidad e incluso en la predisposición que tienen las personas obesas a sufrir ciertos
cánceres.

Los sitios principales de la acción insulínica en el organismo son el hígado y el músculo esquelético. Por consiguiente, para que la resistencia
insulínica sea perceptible en todo el cuerpo, la acción de la insulina debe alterarse en uno o ambos tejidos. Es poco probable que la masa expandida
de adipocitos haga esto de manera directa. ¿Entonces de qué manera la obesidad provoca resistencia insulínica? Una hipótesis sugiere que la
inflamación observada en el tejido adiposo en la obesidad tiene una función importante (fig. 401 – 5). Es indudable que esto sucede y hay más
macrófagos en los tejidos adiposos de las personas obesas que en las no obesas y esto se acompaña de una mayor concentración de indicadores
inflamatorios en la circulación de las personas obesas. La mayor parte de los macrófagos en el tejido adiposo obeso forma racimos alrededor de los
adipocitos muertos o moribundos, por lo que estas células limpian al parecer los restos después de la muerte celular. Los estudios de los animales
proporcionan evidencia sólida de que este estado inflamatorio se relaciona en forma mecánica con la resistencia insulínica, pero la evidencia en seres
humanos no es tan contundente.

FIGURA 401–5

¿Cómo causa la obesidad la enfermedad metabólica? La resistencia a la insulina es una de las primeras complicaciones de la obesidad y
constituye la base y precede a muchas de sus consecuencias adversas sobre la salud. La eliminación y producción de glucosa en los tejidos más
importantes, músculo e hígado, respectivamente, se vuelven menos sensibles a la insulina y, para compensar, el páncreas secreta más insulina.
Existen dos teorías principales que relacionan la obesidad con la resistencia insulínica. En la primera, los productos de los macrófagos y otras células
inflamatorias que son más abundantes en el tejido adiposo obeso pueden, por las vías paracrina o endocrina, alterar la acción de la insulina en las
células musculares y hepáticas. En la segunda, al llenarse lo depósitos adiposos, tienen menos capacidad para afrontar las calorías excesivas, que al
final se almacenan como lípido ectópico en tejidos como el músculo y el hígado que no están diseñados para alojar nutrientes de este tipo. La
evidencia en los seres humanos es más sólida para la segunda hipótesis.
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importantes, músculo e hígado, respectivamente, se vuelven menos sensibles a la insulina y, para compensar, el páncreas secreta más insulina.
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Existen dos teorías principales que relacionan la obesidad con la resistencia insulínica. En la primera, los productos de los macrófagos y otras células
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inflamatorias que son más abundantes en el tejido adiposo obeso pueden, por las vías paracrina o endocrina, alterar la acción de la insulina en las
células musculares y hepáticas. En la segunda, al llenarse lo depósitos adiposos, tienen menos capacidad para afrontar las calorías excesivas, que al
final se almacenan como lípido ectópico en tejidos como el músculo y el hígado que no están diseñados para alojar nutrientes de este tipo. La
evidencia en los seres humanos es más sólida para la segunda hipótesis.

Otra hipótesis señala que conforme la persona se vuelve más obesa pierde su capacidad para almacenar de manera segura los nutrientes en su tejido
adiposo y empieza a desviar los macronutrientes a otros tejidos que no están diseñados para almacenar grasa y que se dañan con el exceso de
nutrientes. Sin duda esto sucede en los individuos que nacen con falta de tejido adiposo (lipodistrofia) quienes, al principio de la vida, desarrollan
versiones graves de todas las complicaciones metabólicas observadas en la obesidad puesto que no tienen un almacén seguro en el que puedan
almacenar el exceso de nutrientes. La información de estudios genéticos y farmacológicos en seres humanos es más sólida para la existencia de este
último mecanismo. Aún se desconoce de qué manera la grasa ectópica provoca resistencia insulínica y otros efectos nocivos, pero con gran
probabilidad es promotor importante de la afección que acompaña a la obesidad.

Complicaciones metabólicas

D ISLIPIDEMIA

La resistencia insulínica de la obesidad a menudo se acompaña de dislipidemia que se caracteriza por triglicéridos circulantes elevados y
lipoproteínas de alta densidad reducidas (cap. 407). En ocasiones, la hipertrigliceridemia es tal que el paciente tiene riesgo de desarrollar
pancreatitis. Aunque existe relación entre la obesidad y la concentración elevada de lipoproteínas de baja densidad (que constituye el factor de riesgo
principal de coronariopatía), es probable que otros factores genéticos independientes de la obesidad y el tipo de grasa que se consume en la
alimentación tengan más repercusión.

ESTEATOSIS HEPÁTICA

La obesidad se acompaña de grasa ectópica en los hepatocitos. Esto evoluciona algunas veces a esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoholic
steatohepatitis), que avanza a fibrosis, que es precursora de cirrosis (cap. 343). La frecuencia publicada de cirrosis por NASH y carcinoma
hepatocelular ha aumentado de manera considerable junto con la mayor prevalencia de obesidad en adolescentes y adultos.

DIABETES TIPO  2

La resistencia insulínica característica de la sobrealimentación predispone a padecer diabetes tipo 2 en las personas que, en gran parte por razones
genéticas, tienen menor capacidad para mantener una concentración elevada de insulina durante varias décadas. Dos de las complicaciones más
frecuentes de la obesidad son una tolerancia anormal a la glucosa y la diabetes tipo 2 (cap. 403).

Complicaciones endocrinas

En la mujer, la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia observadas a menudo en la obesidad las predisponen a sufrir poliquistosis ovárica,
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caracterizada por menstruación irregular, infertilidad anovulatoria e hirsutismo por hiperandrogenismo. En el hombre, la obesidad suele
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acompañarse de cierto grado de hipogonadismo central; en este, además de la testosterona circulante reducida, la concentración de las hormonas
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luteinizante y estimulante del folículo no se eleva lo suficiente para compensar la deficiencia de testosterona.
genéticas, tienen menor capacidad para mantener una concentración elevada de insulina durante varias décadas. Dos de las complicaciones más
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frecuentes de la obesidad son una tolerancia anormal a la glucosa y la diabetes tipo 2 (cap. 403).
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Complicaciones endocrinas

En la mujer, la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia observadas a menudo en la obesidad las predisponen a sufrir poliquistosis ovárica,
caracterizada por menstruación irregular, infertilidad anovulatoria e hirsutismo por hiperandrogenismo. En el hombre, la obesidad suele
acompañarse de cierto grado de hipogonadismo central; en este, además de la testosterona circulante reducida, la concentración de las hormonas
luteinizante y estimulante del folículo no se eleva lo suficiente para compensar la deficiencia de testosterona.

Complicaciones dermatológicas

La obesidad provoca problemas con los pliegues cutáneos excesivos, que causan molestias por irritación mecánica y algunas veces se infectan con
hongos. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia se acompañan de acantosis nigricans, en la que ciertas regiones como la axila, ingles y cara
posterior del cuello adquieren una hiperpigmentación aterciopelada. La hidradenitis supurativa es una enfermedad de la piel que puede ser
incapacitante y está muy ligada a la obesidad. Se caracteriza por forúnculos recurrentes muchas veces con trayectos fistulosos que supuran de
manera crónica en regiones de la piel que contienen glándulas sudoríparas apocrinas.

Complicaciones cardiovasculares

Las personas obesas, aunque no tengan diabetes, registran mayor morbimortalidad por vasculopatía aterotrombótica, incluidas coronariopatía y
apoplejía. Los factores causales son complejos y comprenden una mayor prevalencia de hipertensión, dislipidemia y resistencia insulínica e
hiperinsulinemia. El trastorno raro conocido como púrpura trombocitopénica trombótica, que causa trombosis plaquetaria microvascular,
trombocitopenia y anemia hemolítica por la presencia de multímeros muy grandes del factor de von Willebrand, está muy ligado a la obesidad.

Independientemente de la enfermedad arterial oclusiva, las personas con obesidad tienen mayor riesgo de insuficiencia cardiaca que se caracteriza
principalmente por disfunción diastólica y la arritmia más común se relaciona con fibrilación auricular.

Complicaciones respiratorias

La disnea de esfuerzo es frecuente en la obesidad y a ella contribuye el mayor trabajo necesario para mover una gran masa, además de las
consecuencias de la presión en el diafragma y la caja torácica sobre la elasticidad de la pared torácica. El mayor tamaño de los tejidos blandos de la
boca y faringe y los depósitos de grasa alrededor de las vías respiratorias contribuyen a la prevalencia elevada de apnea del sueño, aunque otros
factores intervienen en otros tipos, en los que también hay hipoventilación nocturna central.

Trastornos digestivos

La complicación digestiva más frecuente de la obesidad es la esofagitis por reflujo y ocurre sobre todo en los individuos con una presión
intraabdominal elevada. Asimismo, los cálculos biliares son más frecuentes en las personas obesas, lo que eleva el riesgo de padecer cólico biliar,
colecistitis, pancreatitis y cáncer de vesícula biliar.

Trastornos reumatológicos

La osteoartritis de rodilla y la gota son las dos enfermedades reumatológicas que tienen un vínculo indudable con la obesidad. Es interesante observar
que, pese a que la obesidad se describe como un estado proinflamatorio, no hay evidencia de mayor artritis reumatoide o artritis seronegativa entre
los obesos.

Cánceres

La obesidad constituye un factor de riesgo para varios cánceres comunes. En realidad, en fecha reciente se calculó que, cuando menos en ciertos
países, la obesidad ha rebasado al tabaquismo como principal factor de riesgo para desarrollar cáncer. La investigación más reciente ha encontrado
que, cuando el BMI aumenta 5 kg/m2, la mortalidad por cáncer asciende 10%. Los mayores efectos se observan sobre los cánceres colorrectal, renal y
pancreático, el adenocarcinoma de esófago y, en la mujer, el carcinoma endometrial. Es probable que el rápido incremento reciente de la prevalencia
del adenocarcinoma esofágico se vincule con el aumento actual de la esofagitis por reflujo a casua de la presión intraabdominal elevada (con o sin
hernia hiatal) característica de la obesidad central.

Respuesta a la infección

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El hecho de que la obesidad repercute en el resultado de algunas infecciones se ha puesto de manifiesto con la pandemia de COVID­19. Los pacientes
CAPÍTULO 401: Biopatología de la obesidad, Stephen O’Rahilly; I. Sadaf Farooqi
obesos tienen resultados mucho peores si se infectan con SARS­CoV­2 por mecanismos que aún se desconocen. Asimismo, los obesos son más
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propensos a sufrir infecciones bacterianas de las heridas y septicemia posoperatoria.
pancreático, el adenocarcinoma de esófago y, en la mujer, el carcinoma endometrial. Es probable que el rápido incremento reciente de la prevalencia
del adenocarcinoma esofágico se vincule con el aumento actual de la esofagitis por reflujo a casua de la presión intraabdominal elevada (con o sin
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hernia hiatal) característica de la obesidad central. Access Provided by:

Respuesta a la infección

El hecho de que la obesidad repercute en el resultado de algunas infecciones se ha puesto de manifiesto con la pandemia de COVID­19. Los pacientes
obesos tienen resultados mucho peores si se infectan con SARS­CoV­2 por mecanismos que aún se desconocen. Asimismo, los obesos son más
propensos a sufrir infecciones bacterianas de las heridas y septicemia posoperatoria.

Trastornos del sistema nervioso central

Cierta evidencia creciente demuestra que la obesidad es un factor de riesgo para padecer demencia a una edad avanzada, si bien se desconoce cómo
se regula este riesgo. La hipertensión intracraneal idiopática es un trastorno raro muy vinculado con la obesidad.

CONCLUSIÓN
La obesidad es una enfermedad médica cuya prevalencia ha aumentado sobremanera por factores ambientales que están omnipresentes en los
países desarrollados y en vías de desarrollo. No obstante, es importante tener en mente que es una enfermedad muy heterogénea, que en algunas
personas se atribuye por completo a causas genéticas y que la variación genética subyacente influye de forma notable en el riesgo de sufrir obesidad.
Es una enfermedad grave que ocasiona numerosos resultados adversos en la salud y gran sufrimiento en los seres humanos. A medida que se conozca
mejor su patogenia, la obligación es tratar a los pacientes obesos con conocimiento y compasión y vale la pena resaltar el diseño de opciones nuevas y
mejores para su tratamiento y prevención.

LECTURAS ADICIONALES

CASAZZA  K  et al: Myths, presumptions, and facts about obesity. N Engl J Med 368:446, 2013.  [PubMed: 23363498] 

FAROOQI  IS, O’RAHILLY  S: The genetics of obesity in humans. In: Feingold  KR  et al (eds). Endotext . South Dartmouth, MA, 2000.

FRIEDMAN  JM: Leptin and the endocrine control of energy balance. Nat Metab 1:754, 2019.  [PubMed: 32694767] 

HEYMSFIELD  SB, WADDEN  TA: Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. N Engl J Med 376:1492, 2017.  [PubMed: 28402780] 

LEIBEL  RL  et al: Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med 332:621, 1995.  [PubMed: 7632212] 

NCD RISK FACTOR COLLABORATION (NCD­RISC): Worldwide trends in body­mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: A pooled
analysis of 2416 population­based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 390:2627, 2017.  [PubMed:
29029897] 

O’RAHILLY  S: Harveian Oration 2016: Some observations on the causes and consequences of obesity. Clin Med (Lond) 16:551, 2016.  [PubMed:
27927821] 

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