Bioquimica Bibliografia 2020

BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL ,FOUBA
HIDRATOS DE CARBONO: ESTRUCTURAS
 DEFINICIÓN Y FUNCIONES
Los hidratos de carbono, también llamados carbohidratos o glúcidos, están compuestos por
carbono, hidrógeno y oxígeno, se definen como polihidroxialdehídos o polihidroxicetonas, lo que
significa que en la molécula existen una función aldehído o cetona y varias funciones alcohólicas.
Representa la clase más abundante de biomoléculas orgánicas sobre la Tierra desempeñando
en los seres vivos importantes funciones. Ciertos carbohidratos (como el azúcar y el almidón) son
fundamentales en la dieta humana en la mayor parte del mundo. La oxidación de éstos es la
principal ruta de obtención de energía en la mayoría de las células no fotosintéticas; de modo que,
son las moléculas combustibles por excelencia pudiendo encontrarse en los seres vivos en forma
de monómeros, dímeros, etc y también almacenarse como reserva de energía en forma de
polímeros. Los polímeros son enormes moléculas formadas por la unión lineal o ramificada de
pequeñas moléculas iguales o diferentes entre sí (poli = mucha; meros = parte)
Otros carbohidratos poliméricos cumplen funciones estructurales y se los encuentra formando
parte de las paredes celulares y los recubrimientos protectores de muchos organismos. Adosados
a las membranas celulares participan en procesos de reconocimiento celular para la comunicación
de célula a célula. Son destacables también algunos derivados de los azúcares presentes en
numerosas moléculas biológicas, entre ellas antibióticos, coenzimas y los ácidos nucleicos ARN
ADN.
Una de las patologías de la cavidad bucal asociada más estrechamente con el

consumo de hidratos de carbono es la caries dental. Por definición, caries es una
enfermedad infecciosa multifactorial, es decir son muchos los factores que influyen en su
aparición y desarrollo, entre los factores pilares se encuentran la placa bacteriana, las
condiciones del huésped, la dieta y el tiempo.
La dieta y la nutrición pueden influir en diferente medida en el balance de
desmineralización-remineralización de los tejidos duros dentarios. Los alimentos ricos en
hidratos de carbono por sí mismos no son causantes de la caries dental, pero muchas de
las bacterias que integran la microbiota de la cavidad bucal, procesan algunos de los
azúcares (fermentación) y los productos resultantes pueden disminuir significativamente el
pH de la biopelícula dental, provocando la disolución de los tejidos duros dentarios. Este
proceso no ocurre de la misma manera en todas las personas, varía según el individuo; la
concentración de los distintos glúcidos en las comidas y la frecuencia de su consumo
juegan un papel primordial para el desarrollo de caries dental.
En este capitulo nos referiremos a los azúcares simples, sus polímeros y algunos derivados de
ellos.
 CLASIFICACIÓN
Según el número de unidades monoméricas que contiene se clasifican en:
- Monosacáridos: Responden a la fórmula empírica (CH2O)n donde n = 3 ó mayor. Son las
unidades monoméricas fundamentales en la estructura de los carbohidratos. Son solubles en agua
y muchos de ellos tienen sabor dulce. El monosacárido más abundante en la naturaleza es la D-
glucosa de seis átomos de carbono.
- Oligosacáridos: Están compuestos por la unión de dos a diez monosacáridos que pueden
ser separados por hidrólisis. Dentro de este grupo representantes de mayor interés son los
disacáridos. Son solubles en agua y en general poseen sabor dulce.
- Polisacáridos: Están constituidos por la unión de numerosos monosacáridos enlazados
formando cadenas lineales o ramificadas. Son insolubles en agua e insípidos.
MONOSACÁRIDOS
El sufijo característico de los nombres de los glúcidos es “-osa”. Los átomos de carbono de una
“-osa” se enumeran de un extremo al otro de la cadena, asignando el número más bajo al carbono
más oxidado.
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Según la función química que representan se pueden dividir en aldosas (función aldehído) o
cetosas (función cetona). A su vez, según el número de carbonos presentes en su molécula se los
designa triosas, tetrosas, pentosas, hexosas y heptosas. En general, se prefiere nombrarlos
combinando ambos tipos de clasificación, ejemplo aldohexosa (función aldehído y seis carbonos);
cetopentosas (función cetona y cinco carbonos).
Los monosacáridos más simples son las triosas existiendo una aldotriosa (gliceraldehído) y una
cetotriosa (dihidroxicetona).
Las tetrosas, pentosas, hexosas, etc. se consideran derivadas de cadena lineal de esas triosas
por sucesiva adición de grupos =CH.OH (alcohol secundario) entre el grupo aldehído o cetona y la
función alcohólica adyacente.
Nomenclatura de los glúcidos:

Se acostumbra anteponer al sufijo osa un nombre trivial que responde más a la historia y origen del compuesto
que a la sistemática química, por ejemplo, lactosa y sacarosa.
También los polisacáridos no suelen nombrase según la nomenclatura sistemática sino por su nombre triviales,
por ejemplo, almidón, glucógeno, celulosa.
Algunas cetosas se denominan por el nombre de la aldosa de algún número de carbonos insertando la partícula
ul antes del sufijo osa, ejemplo, ribosa y ribulosa.
 Algunos monosacáridos de importancia biológica:

Glucosa: es la aldohexosa más abundante y de mayor abundancia fisiológica, utilizada como
combustible por casi todos los tipos celulares. Existe en forma libre, en sangre y líquidos
intersticiales y como ésteres fosfóricos en el interior de las células. Su concentración en sangre es
conocida como glucemia.
Es la unidad monomérica constituyente de polisacáridos como almidón, celulosa, glucógeno y
disacáridos como sacarosa y lactosa.
Fructosa: es una cetohexosa también conocida como levulosa. Se encuentra libre en frutos
maduros y en la miel. La fructosa libre tiene mayor edulcorante que la sacarosa y mucho más que la
glucosa, propiedad aprovechada para la elaboración de bebidas cabonatadas y gaseosas, junto con
la glucosa forma la sacarosa o azúcar de caña.
Galactosa: esta aldohexosa raramente se encuentra libre en la naturaleza, en general está

asociada en moléculas más complejas como glucolípidos (asociaciones entre lípidos e hidratos de
carbono). Unida a la glucosa forma la lactosa o azúcar de la leche.
Manosa: es la aldohexosa integrante de oligosacáridos asociados a glicoproteínas (asociaciones

entre proteínas e hidratos de carbono) en organismos animales. También se pueden obtener por
hidrólisis de polisacáridos vegetales.
Ribosa: Es una aldopentosa y su interés biológico radica en que forma parte de los nucleótidos
que componen las moléculas de ARN. Además, está presente en otros nuceótidos como ATP, ADP,
NAD y NADP, FMN y FAD, compuestos que, como se verá más adelante, participan de procesos de
transferencia de energía y reacciones de óxido-reducción.
Desoxirribosa: Es una aldopentosa que se forma por sustracción del oxigeno unido al carbono 2
de la Ribosa. Es un derivado de importancia integrante de la molécula de ADN.
 ISOMERIA
En general se dice que dos compuestos son isómeros cuando presentan la misma fórmula
molecular pero difieren por lo menos en una de sus propiedades físicas o químicas.
Recordemos que existen dos tipos de isomería: estructural (de cadena, de posición, de función) y
espacial, o estereoisomeria.
Todos los monosacáridos excepto la dihidroxiacetona contienen uno o más átomos de carbono
asimétricos (quirales), es decir, carbonos en los que sus cuatro valencias están saturadas por
grupos funcionales diferentes; por lo tanto, son moléculas ópticamente activas.
Podemos observar que en la aldotriosa gliceraldehído, el segundo carbono es asimétrico o quiral,
mientras que en la cetotriosa dihidroxiacetona es aquiral (Fig.1).
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Fig. 1: Estructuras del gliceraldehído y de la dihidroxicetona. Las designaciones L y D para el

gliceraldehído se refieren a la configuración en el carbono quiral (C-2) mientras que la
dihidroxicetona es aquiral
Por convención, en las formas desarrolladas, el D- gliceraldehído, se representa con el hidroxilo

de carbono asimétrico hacia la derecha y el compuesto L, con ese –OH hacia la izquierda.
Por lo tanto, el gliceraldehído que tiene solo un átomo de carbono asimétrico puede existir en la
forma de dos estereoisómeros diferentes.
Tal como puede verse en la Fig. 2, todas las otras aldosas pueden considerarse derivados de
cadenas mas largas del D y L gliceraldehído y como veremos mas adelante también son quirales.
De esta manera se generan las series D y L.
Fig. 2: Configuraciones de las aldosas
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Las aldotetrosas pueden sintetizarse a partir del gliceraldehído por adición de un grupo =CH.OH
entre el aldehído y el alcohol secundario e inmediato. Al agregar este grupo, se origina un nuevo
centro quiral; la aldotetrosa tendrá, por lo tanto, dos carbonos asimétricos. Si a una aldotetrosa se le
suma otro =CH.OH, se obtiene una aldopentosa con tres carbonos quirales. Y la aldohexosa
generada por adición de otra función alcohol secundario a una aldopentosa presenta cuatro
carbonos asimétricos.
Para aquellos azúcares que poseen dos o más átomos de carbono asimétricos, los prefijos
D y L se refieren a la configuración del carbono secundario próximo a la función alcohol
primario, o dicho de otra forma, al carbono secundario mas alejado de la función aldehído.
Las cetosas de cadena mas larga están relacionadas con la dihidroxicetona de la misma forma
en que lo hacen las aldosas con el gliceraldehído, generando dos series D y L, según la
configuración del carbono secundario más alejado de la función cetona (Fig. 3).
Fig. 3: Configuraciones de las cetosas
La diferenciación de los glúcidos en estas dos series tiene importancia biológica. Los organismos
superiores prácticamente solo utilizan y sintetizan glúcidos de la serie D. Son muy escasos los
compuestos de la serie L presentes en estructuras celulares o en humores del ser humano.
Pero ¿Qué consecuencia trae aparejada la presencia de carbonos asimétricos en las

propiedades de una molécula?
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Sabemos que un haz de luz ordinaria o blanca está compuesto por ondas electromagnéticas que
vibran según todos los planos perpendiculares al eje de propagación del haz. Cuando ese haz de
luz atraviesa determinadas sustancias transparentes (como un prisma de Nicol, dispositivo
construido con cristales de calcita o de un material sintético llamado Polaroid) las innumerables
ondas desaparecen y la luz resultante vibra en uno solo de los planos posibles. Esta luz recibe el
nombre de luz polarizada.
Fig. 4: Rotación de la luz polarizada después de atravesar una solución de una sustancia quiral
Cuando esa luz polarizada atraviesa una solución de una sustancia quiral, el plano de vibración
de la luz polarizada rota sobre su eje (hacia la derecha o hacia la izquierda) y es desviado a otra
posición (Fig. 4).
Se dice de estas moléculas quirales que son ópticamente activas. Por el contrario, si la molécula
no presenta carbonos asimétricos no afecta el plano de polarización de la luz, de modo que la
transmisión lumínica sigue siendo máxima y se dice que el compuesto es ópticamente inactivo.
Si un compuesto desvía el plano de la luz polarizada en el sentido de las agujas del reloj, es
dextrorotatorio o dextrógiro (d) o (+). En cambio, si desvía dicho plano en sentido contrario a las
agujas del reloj, es levorotatorio o levógiro (l) o (-).
La actividad óptica se expresa cuantitativamente en grados (poder rotatorio especifico). En el
caso de un compuesto con varios carbonos asimétricos, la actividad óptica es la resultante de la
interacción de todos ellos.
Los esteroisómeros e isómeros ópticos difieren entre si en el índice de rotación especifico. En el
caso del gliceraldehído, las rotaciones ópticas son dextrógira para el D y levógira para el L, pero la
rotación de muchos miembros de la serie D es levógira así como para muchos miembros de la serie
L es dextrógira. Por lo tanto, debemos notar que los prefijos D y L antepuestos al nombre de un
azúcar de más de tres carbonos, no indican el sentido de la rotación óptica, solo designan
relaciones espaciales de los compuestos comparándolas con las dos formas del gliceraldehído. Lo
mismo se aplica a los monosacáridos de la serie L.
La actividad óptica del compuesto se debe indicar con un signo (+) o (-) a continuación de D o L.
Así, la D (+) glucosa indica a una aldohexosa de la serie D con capacidad dextrorrotatoria (+52,7º),
mientras que la D (-) fructosa indica una cetohexosa de la serie D fuertemente levógira (-92,4º).
 Aldosas y cetosas forman hemiacetales cíclicos

Hasta ahora hemos representado los monosacáridos como aldehídos o cetonas de cadena
lineal de carbonos. Sin embargo, esta estructura no explica algunas de las propiedades observadas
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en estas sustancias. Por ejemplo, no dan en forma inmediata las reacciones características de las
funciones aldehído o cetona.
Al mismo tiempo, se aislaron dos formas cristalinas de la D (+) glucosa: una de punto de fusión
146ºC y otra de 150ºC. Estas dos formas cristalinas difieren en su poder rotatorio especifico que fue
+112º para la primera y +18.7º para la segunda
Si se preparan soluciones de cada una de las formas cristalinas por separado exhiben en forma
inmediata su respectivo poder rotatorio especifico, pero si se las deja estacionadas un tiempo se
observa en ambas una modificación progresiva de estos valores estabilizándose finalmente en un
valor de + 52.7º. Esta variación en el valor del poder rotatorio específico se denomina
mutarotación.
¿Cuáles serían las diferencias estructurales entre D (+) glucosa de punto de fusión 150º C
y la de 146ºC?
Décadas atrás, se descubrió que las aldopentosas y las aldohexosas se comportan como si
tuvieran un átomo de carbono quiral mas de los que son evidentes en las estructuras lineales.
Cuando un alcohol reacciona con un aldehído o con una cetona se forma un hemiacetal.
El carbono carbonílico de una aldosa de cinco o más átomos de carbono y de una cetosa de
seis o más átomos de carbono, puede reaccionar, en solución con un hidroxilo intramolecular para
formar un hemiacetal cíclico. Habitualmente la función aldehído carbono 1 reacciona con el hidroxilo
del carbono 5, generando un anillo heterocíclico de seis elementos. Debido a que este anillo se
asemeja al pirano, el hemiacetal heterocíclico de un monosacárido se llama piranosa. (Fig. 5)
En ciertos casos el hemiacetal se produce entre los carbonos 1 y 4, dando origen a un anillo de 5
elementos; por su semejanza al furano, este hemiacetal cíclico se conoce como furanosa. (Fig. 5)
En la estructura cíclica mostrada, el carbono 1 ya no posee la función aldehído, aunque esta
puede generarse por una ruptura del ciclo. Por este motivo, las reacciones típicas de aldehídos se
dan con mayor lentitud en estos azúcares. Se dice que esta función aldehído potencial es
responsable de la capacidad reductora de estos glúcidos. (Será discutido más adelante)
Como consecuencia de esta ciclación surgen formas α y β de estos azucares y se explica el
fenómeno de mutarotación. Así, el carbono 1 de las formas cíclicas resulta ser nuevo centro de
asimetría y de las formas α y β sus dos configuraciones posibles.
Fig.5: Ciclación de la glucosa
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A este tipo de isómeros se los denomina anómeros y carbono anomérico al carbono que resulta
el nuevo centro de asimetría.
Se acostumbra representar la forma α con el OH del carbono 1 hacia abajo y la forma β, con el
OH hacia arriba. (Fig. 6)
Fig. 6: Formas anoméricas de la D-glucosa
Las dos formas cristalinas de diferentes puntos de fusión y de poder rotatorio resultan ser,
entonces, los anómeros α y β de la D – glucosa
α de la D – glucosa pf= 146ºC poder rotatorio= +112,2º

β de la D – glucosa pf= 150ºC poder rotatorio= +18,7º
Cuando se disuelve la glucosa α en agua, una parte de las moléculas se convierten en forma β y
se modifica el poder rotatorio específico (mutarotación). El equilibrio se alcanza cuando 2/3 de las
moléculas en la solución es en forma β y 1/3 en la forma α, formas que se interconvierten
continuamente pasando por la estructura abierta. La mezcla muestra un poder rotatorio en el
equilibrio de +52, º típico de soluciones estacionadas de glucosa. A esta misma situación de
equilibrio se llega por disolución de la forma β en agua.
Las cetosas también adoptan forma cíclica, por unión hemiacetálica entre el carbono 2 y el
carbono 5. Se establece un anillo pentagonal similar al del ciclo furano. (Fig. 7).
Al igual que en las aldosas, la función cetona del carbono 2 es una función cetona potencial
responsable de las propiedades reductoras de las cetosas. También se observan dos
configuraciones posibles (α y β) a nivel del carbono anomérico (carbono 2 en estas estructuras
cíclicas).
Fig. 7: Formas anoméricas de la D-fructosa
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 Representación de los azúcares. (Fig. 8)

Los glúcidos pueden representarse mediante:
a) Estructuras planas de Fisher.
b) Fórmulas de Haworth.
c) Conformaciones silla o bote y sobre.
(a) (b)
(c2)
(c1) (c3)
Fig. 8: Representación de la glucosa: a) estructura de Fisher. b) Formula de Haworth;

c) conformaciones (C1: silla, C2: bote y C3: sobre)
Estructuras planas de Fisher: el anómero α tiene el OH del carbono anomérico hacia el mismo
lado que el del carbono secundario que determina la serie D o L. El anómero β tiene el OH del
carbono anomérico hacia el lado opuesto del carbono determinante de la serie. Habitualmente se
omiten –H y – OH de los carbonos asimétricos y sólo se indica con un guión la posición de los –OH.
Formulas de Haworth: se representan los anillos piranosa y furanosa como un plano y

considera los elementos o grupos funcionales unidos a los carbonos del anillo ubicado hacia arriba
o debajo de ese plano. Se omiten los carbonos integrantes del anillo.
Conformaciones silla o bote y sobre: la representación de Harworth no es enteramente

correcta, ya que, en realidad, los átomos integrantes del anillo no están situados en el mismo plano.
La molécula tiende a adoptar conformaciones de menor energía como la de silla o bote siendo la
más estable para el anillo piranosa, la silla. Algo similar ocurre para la forma furanosa, en la que uno
de los carbonos del ciclo se aparta del plano en el que se encuentran los otros 4 átomos, dando una
conformación llamada sobre.
 Derivados biológicamente importantes de los monosacáridos.
Vamos a describir algunos de los derivados de monosacáridos importantes para los seres vivos
como: desoxiazúcares, fosfatos de azúcar y aminoazúcares, azúcares ácidos, alcoholes azúcares y
acetales. Estos derivados se obtienen por reacciones en las que el grupo alcohol de los hidratos de
carbono es atacado por reactivos específicos.
Desoxiazúcares: Son derivados de monosacáridos producidos por pérdida de oxígeno de uno de

los grupos alcohólicos. La 2- desoxirribosa es la mas abundante en la naturaleza y resulta de la
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sustracción del oxigeno del grupo hidroxilo unida al carbono 2 de la aldopentosa ribosa. Es un
derivado de importancia ya que participa en la constitución del ADN. (Fig. 9)
Fig. 9: 2-desoxi-D-ribosa
Esteres fosfóricos: en muchas reacciones metabólicas se producen ésteres de monosacáridos

con ácido fosfórico. La reacción de formación de estos ésteres es conocida como fosforilación.
Cuando esta reacción ocurre sobre la glucosa se obtiene glucosa 6-fosfato que constituye el primer
paso en la utilización de monosacáridos en el organismo y es la forma de retener las biomoléculas
dentro de la célula. En la Fig. 10 se muestran algunos de los intermediarios metabólicos que
pertenecen a estos derivados de monosacáridos.
D-gliceraldehido- Dihidroxiacetona- α-D-fructosa-6-fosfato

3-fosfato fosfato
α-D-glucosa-1-fosfato α-D-glucosa-6-fosfato α-D-fructosa-1,6-bisfosfato
Fig. 10: Ésteres fosfóricos
Aminoazúcares: Diversos grupos hidroxilo de los monosacáridos pueden sustituirse por grupos
amino dando como productos aminoazúcares.
Los más comunes en la naturaleza son la D-glucosamina y D-galactosamina que resultan de la
sustitución del hidroxilo del carbono 2 del respectivo monosacárido. (Fig. 11)
Fig. 11- Aminoazúcares
Los aminoazúcares se representan combinados como derivados N-acetilados en varias

sustancias biológicas importantes.
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El aminoazúcar conocido como α-D-glucosamina (normalmente N-acetilada) es componente de

glucosaminoglucanos y glicoproteínas, tales como ácido hialurónico y heparina. También es
componente principal de la quitina (polisacárido estructural del exoesqueleto de insectos y
crustáceos).
Por su parte, la D-galactosamina se encuentra en forma N-acetilada en un grupo de
glucosaminoglucanos sulfatados presentes en glucoproteínas de cartílago, huesos adultos, córnea,
piel, tendones y válvulas cardiacas.
- Azúcares ácidos: Resultan de la oxidación de monosacáridos por medio de oxidantes fuertes,

suaves o empleando enzimas específicas.
Como se ve en la Fig. 12, las aldohexosas pueden oxidarse de tres maneras diferentes dando:
Fig. 12: Azúcares ácidos
1. Ácidos aldónicos: bajo la acción de oxidantes suaves la función aldehído se oxida a

carboxilo y se originan ácidos aldónicos. El ácido aldonico formado por oxidación del carbono 1 de
la glucosa es designado ácido glucónico.
2. Ácidos aldáricos o sacáridos: se obtienen por oxidación enérgica de ambos carbonos

terminales (C1 y C6) de la aldosa, originando ácidos dicarboxilicos. Estos diácidos reciben el
nombre de ácidos sacáridos o ácidos aldáricos. El derivado de la glucosa se denomina ácido
glucárico o glucosacárico.
3. Ácidos urónicos: En condiciones controladas, con el carbono 1 protegido se obtiene

oxidación del carbono 6, se originan así ácidos urónicos, derivados de aldosa con C6. El ácido
urónico derivado de la glucosa se denomina acido glucurónico. Estos derivados forman parte de
polisacáridos complejos como los glucosaminoglucanos. De todos los derivados por oxidación este
es el único que puede existir en forma cíclica (ácido urónico) ya que la reacción no afecta la unión
hemiacetálica
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- Azucares alcoholes: Se obtienen por reducción del grupo carbonilo (aldehído o cetona)
mediante hidrógeno gaseoso en presencia de catalizadores metálicos.
En la naturaleza se encuentran algunos de ellos con cierta abundancia, ejemplos: glicerina o
glicerol, componente de lípidos de reserva energética en animales (triglicéridos); inositol derivado
del ciclo hexano completamente hidroxilado, componente de fosfolípidos de membrana, xilitol
derivado de xilosa y de aplicación en odontología. (Fig.13).
Ciclohexitol Xilitol
(Inositol)
Fig. 13- Azucares alcoholes
- Acetales: Como ya vimos, los monosacáridos presentan estructuras hemiacetálicas cíclicas.

Cuando estos hemiacetales reaccionan con los alcoholes dan acetales denominados O- glicósidos.
La union C-O-C que une las dos partes del acetal se conoce cono enlace glicosídico. En la Fig. 14
se ejemplifica la reacción del metanol con D-glucosa en medio ácido para formar un derivado O-
glicosídico.
α-D-glucosa Metanol α-D-metilglucósido
Fig. 14: Obtención de un derivado O-glicosídico
Cuando un monosacárido actúa como hemiacetal y otro como alcohol, el acetal resultante es un
disacárido. En este tipo de reacción puede intervenir tanto el carbono hemiacetálico de aldosas
como el de cetosas.
Este tipo de uniones glicosídicas pueden unir muchas unidades monosacaridas entre sí,
formando largas cadenas conocidas como oligo y polisacáridos.
Este tipo de enlace es estable frente a las bases, pero se hidroliza en medio ácido y a
ebullición dando los monosacáridos constituyentes. En los seres vivos son hidrolizados por
enzimas conocidas como glicosidasas.
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Carácter reductor de los monosacáridos:

Cuando hablamos de la estructura de la glucosa, mencionamos que se trata de un
hemiacetal cíclico, y que es posible escribir dos hemiacetales anoméricos que en solución se
interconvierten pasando por la estructura abierta hasta llegar al equilibrio, en el que están presentes
las tres formas.
La estructura aldehídica libre, o lo que es lo mismo el carbono anomérico libre, es
responsable de las reacciones de oxidación y reducción característica de este grupo de sustancia.
Existen ensayos que ponen en evidencia el carácter reductor del grupo aldehído presente en los
monosacáridos, por lo tanto, en las aldosas dan positivo este tipo de reacciones. Sin embargo, las
cetosas son también capaces de dar positivo estas reacciones. (Las explicaciones de este
fenómeno escapan a las posibilidades de este curso).
Por lo tanto, se llaman azúcares reductores a todos aquellos que dan positivo las
reacciones de Tollens, Fehling o Benedict y azúcares no reductores a aquellos que dan negativo
dichos ensayos.
Todos los monosacáridos dan resultado positivo a estos ensayos y por lo tanto son
azúcares reductores.
En ellos el anillo hemiacetálico esta en equilibrio con las respectivas estructuras de cadena
abierta (estructuras cíclicas con un aldehído potencial) y aun cuando el equilibrio este desplazado
hacia la estructura cíclica, siempre existe una pequeña proporción de aldehído libre que puede ser
oxidado y que es capaz de impulsar la formación de mas aldehído libre con el objeto de establecer
el equilibrio.
DISACARIDOS
Los disacáridos son glúcidos formados por condensación de dos monosacáridos con
eliminación de agua, resultando unidos por un enlace glicosídico. Como ya hemos visto, en
términos de estructura química, los enlaces glicosídicos son enlaces acetal producto de la
condensación del carbono anomérico de uno de los monosacáridos con cualquiera de los grupos
hidroxilo del otro. Por esto ultimo, es importante hacer notar no solo que residuos monosacáridos
participan, sino también cuales de sus átomos están unidos por el enlace glicosídico.
La unión glicosídica puede adoptar dos formas diferentes según la configuración del carbono
anomérico comprometido en la misma: si es α la unión será α-glicosídica mientras que, si es β, la
unión será de tipo β.
Nomenclatura: los disacáridos pueden nombrarse por sus nombres comunes o triviales o bien,
especificando los átomos enlazados, la configuración de los enlaces glicosidicos y el nombre de cada
residuo monosacárido (incluyendo su designación como estructura piranósica o furanósica)
Al describir los disacáridos de mayor importancia biológica veremos algunos ejemplos de este tipo de
nomenclatura.
 Algunos disacáridos de importancia biológica:

Los disacáridos más abundantes en la naturaleza son maltosa, lactosa, celobiosa y sacarosa.
Pueden desdoblarse en los monosacáridos constituyentes por hidrólisis ácida; en nuestro
organismo todos estos disacáridos en excepción de la celobiosa pueden hidrolizarse por enzimas
específicas presentes en el tracto intestinal.
- Maltosa (azúcar de malta): procede de la hidrólisis de amilosa catalizada por la enzima

amilasa. Esto da como resultado numerosas unidades maltosa que a su vez son hidrolizadas a
glucosa por la enzima maltasa. En la naturaleza no se encuentra al estado libre sino en forma de
polímeros.
Esta constituida por dos unidades de D-glucopiranosa unidas por un enlace glicosídico α,
que une el carbono 1 de un residuo (carbono anomérico de configuración α) con el carbono 4 del
segundo residuo. Como vemos el primer resto de glucosa tiene su carbono anomérico
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comprometido en la unión, por lo tanto, no esta en libertad de isomerizarse, sino que se fija en la
configuración α mientras que el residuo de glucosa a la derecha (extremo reductor) puede adoptar
las estructuras α o β. (Fig. 15). La posición del enlace glicosídico entre las dos unidades se
representa como α (1 → 4).
Carácter reductor: es importante notar que

el segundo residuo de glucosa tiene como
carbono anomérico libre por lo tanto puede
existir en forma α o β, y es capaz de
oxidarse; por este motivo la maltosa exhibe
capacidad reductora.
Fig. 15: Anómero β de la maltosa
- Lactosa: está presente en la leche, pero no existe en ninguna otra fuente natural. Este
disacárido se origina en los mamíferos y se sintetiza sólo en las glándulas mamarias durante la
lactancia.
Por hidrólisis enzimática catalizada por la enzima lactasa, rinde los monosacáridos
constituyentes D-galactosa y D-glucosa. Como se ve en la Fig. 16 la unión de estos
monosacáridos se establece entre el carbono 1 de β - D – galactosa (unión β glicosídica) y el
carbono 4 de D – glucosa.
Carácter reductor: la lactosa posee un carbono anomérico libre en el resto de la glucosa,

responsable del carácter reductor de la misma.
Fig. 16: Anómero β de la lactosa
- Celobiosa: Es producto de la degradación del polisacárido estructural celulosa y, al igual que

la maltosa, es un dímero de glucosa. La única diferencia entre la celobiosa y la maltosa es que el
enlace glicosídico en la celobiosa es β (Fig. 17) mientras que en la maltosa es α.
Carecer reductor: Lo mismo que en la maltosa, el segundo residuo de glucosa tiene el

carbono anomérico libre y puede isomerizarse entre las formas α y β, resultando un disacárido
reductor.
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Fig. 17: Anómero β de la lactosa
- Sacarosa (azúcar de caña o de remolacha):

Es el azúcar habitualmente utilizado como edulcorante en la alimentación. Es el más
abundante en la naturaleza. Así como la lactosa es única en los mamíferos, la sacarosa sólo se
sintetiza en los vegetales.
Por acción de la enzima sacarasa se produce la hidrólisis de este disacárido dando como
productos D – glucosa y D – fructosa.
La sacarosa se distingue de los disacáridos anteriores en que su unión glicosídica enlaza
átomos de carbono anoméricos de ambos residuos de monosacáridos. (Fig. 18)
De esto resulta que la sacarosa puede nombrase de dos maneras equivalentes:
O - β - D - fructofuranosil (2 → 1) α – D – glucopiranosa o bien
O - α - D - glucopiranosil (1 → 2) β – D – fructofuranosa.
Carácter reductor: La configuración de los

residuos, glucopiranosa y fructofuranosa, está fija
en la sacarosa y ninguno de los residuos libres
tiene libertad de equilibrio entre los anómeros α y
β. Como consecuencia los grupos aldehído y
cetona potenciales están bloqueados y por lo
tanto la sacarosa no presenta capacidad
reductora.
Fig. 18: Sacarosa
POLISACARIDOS
La mayor parte de los glúcidos encontrados en la naturaleza se presentan como
polisacáridos de elevado peso molecular.
Por hidrólisis completa, en medio ácido o con enzimas específicas, estos polisacáridos
producen monosacáridos y/o derivados de los mismos. La D-glucosa es la unidad predominante,
pero también suelen ser productos de dicha hidrólisis los monosacáridos: D- manosa, D- fructosa,
y D y L- galactosa, D- glucosamina, ácido D glucurónico.
14
Algunos polisacáridos son polímeros de un solo tipo de monosacáridos y reciben el nombre de

homopolisacáridos, mientras otros que dan por hidrólisis más de una clase de monosacáridos se
conocen como heteropolisacáridos.
Todos ellos son denominados genéricamente glicanos. La mayoría de los glicanos son
compuestos amorfos, blancos, insípidos, no reductores, algunos son insolubles en agua mientras
que otros forman soluciones coloidales.
También se pueden clasificar según sus funciones biológicas como polisacáridos de reserva,
por ejemplo: almidón y glucógeno, o como polisacáridos estructurales, por ejemplo: celulosa y
glucosaminoglucanos.
 Homopolisacáridos de importancia biológica:

Almidón: constituye la reserva energética en vegetales, se deposita en la célula formando
gránulos conocidos como amiloplastos.
Esta compuesto por dos glucanos diferentes, amilosa y amilopectina. Ambos son polímeros de
glucosa, pero difieren en estructura y propiedades. Generalmente el almidón contiene alrededor
de 20% de amilosa (fracción soluble en agua) y el resto de amilopectina (fracción insoluble en
agua). Esta proporción varía según el origen del almidón.
Más de la mitad de los hidratos de carbono ingeridos por el hombre son almidones, de lo que
se deriva su importancia nutricional.
Ambos glucanos son hidrolizados por la enzima α- amilasa que ataca las uniones α (1 → 4) y
es secretada por las glándulas salivales y el páncreas.
- Amilosa: consiste en numerosas unidades de D- glucosa formando largas cadenas

lineales no ramificadas. Cada cadena de 1000 a 5000 unidades monoméricas unidas por enlaces
glicosídicos tipo α (1 → 4) entre el carbono 1 de una D- glucosa y el carbono 4 de la siguiente
(Fig. 19).
Fig. 19: Cadena lineal de amilosa con enlaces glicosidicos α (1→ 4)
Este tipo de unión permite que la molécula adopte una disposición helicoidal enrollada
alrededor de un eje central (Fig. 20).
Fig. 20: Arrollamiento helicoidal de la amilosa
15
- Amilopectina: está constituida por una cadena ramificada de D-glucosa de peso molecular
muy superior a la amilosa. Puede ser descripta como una versión ramificada de la amilosa en la
que, además de los enlaces α (1 → 4), están presentes enlaces α (1 → 6) en los puntos de
ramificación (Fig. 21). En promedio las ramificaciones se producen cada 25 residuos y las
cadenas laterales contienen de 15 a 25 unidades de glucosa. Algunas cadenas laterales se
ramifican a su vez dando a la molécula un aspecto arborescente. (Fig. 22).
Fig. 21: Cadena ramificada de amilopectina
Fig. 22: Esquema de un polímero de glucosa en el que se muestra su aspecto arborescente.
Glucógeno: es la forma de almacenamiento de glucosa en las células animales. En los

mamíferos, dependiendo de su estado nutricional, el glucógeno puede representar hasta un 10%
de la masa hepática y un 1% de la masa muscular.
Estructuralmente es semejante a la amilopectina ya que es una molécula ramificada de

unidades α-D-glucosa unidas por enlaces α (1 → 4) en las porciones lineales y uniones α (1 →
6) en los puntos de ramificación. Pero en el glucógeno las ramificaciones se presentan con mayor
frecuencia que en la amilopectina y las cadenas laterales contienen menos residuos de glucosa.
La estructura se muestra en la Fig. 21 y 22 que corresponden a ambos polímeros.
Celulosa: Las paredes de las células vegetales contienen un porcentaje elevado del
homopolisacáridos estructural conocido como celulosa. Mientras que los polisacáridos de reserva
son intracelulares, la celulosa, como otros polímeros estructurales, son moléculas extracelulares
que son liberadas al medio a medida que son sintetizadas.
Formada por mas de 10.000 unidades de D- glucosa unidas por enlaces glicosídicos β (1 → 4),
su estructura es lineal.
16
Como vemos tanto amilosa como celulosa son polímeros lineales de glucosa, sin embargo, la
diferencia en la geometría entre los enlaces α (1 → 4) y β (1 → 4) es responsable de la distinta
conformación de sus moléculas.
En la celulosa, las uniones β (1 → 4) dan a la cadena una formación rígida, extendida, en la
cual cada residuo sucesivo de la glucosa esta girado 180º con respecto a la anterior (Fig. 23).
Esto permite formar largas cadenas rectilíneas, estabilizadas por uniones tipo puente de
hidrógeno (intracatenarias). Las hebras de celulosa se agrupan paralelamente en haces que
forman microfibrillas de gran resistencia física, que se mantienen unidas por numerosos puentes
de hidrógeno que se establecen entre cadenas vecinas. (intercatenarios)
Fig. 23: Esquema de un segmento de la molécula de celulosa. Nótese los puentes de

hidrógeno que estabilizan la hebra del polímero.
Esta estructura confiere la rigidez y resistencia característica de las paredes celulares de

los vegétales. Por otra parte, los jugos digestivos humanos no poseen enzimas capaces de
hidrolizar las uniones glicosídicas β y por esta razón no se puede utilizar celulosa como nutriente.
Carácter reductor de los homopolisacáridos: Tanto el almidón (en sus dos formas amilosa y
amilopectina) como el glucógeno, no presentan capacidad reductora puesto que las uniones
glicosídicas bloquean las funciones aldehído potencial (excepto una en un extremo de la
cadena principal).
Por los mismos motivos, la celulosa tampoco exhibe capacidad reductora.
 Heteropolisacáridos de importancia biológica:
Glucosaminoglicanos: se conocieron antiguamente como mucopolisacáridos. Son polímeros

lineales constituidos por la sucesión de unidades estructurales disacáridos, formados
generalmente por un ácido urónico y una hexosamina, que suelen presentar grupos sulfatos.
La presencia de numerosos grupos ionizables carboxilos (-COO) de los ácidos glucurónicos y
sulfatos (-SO3) de las unidades hexosamina determina que, a pH fisiológico, los
glicosaminoglicanos se comporten como polianiones y están muy hidratados, por el cual son
capaces de inmovilizar grandes cantidades de agua, de esta forma tienen un importante papel en
el mantenimiento del equilibrio hidrosalino de los organismos animales.
Existen diferentes ejemplos de glicosaminoglicanos que se diferencian en el acido urónico o en
la hexosamina constituyente. Así, entre los más conocidos podemos nombrar: acido hialurónico,
condroitinsulfato, dermatansulfato, heparina, heparansulfato, queratansulfato. Excepto heparina,
que es intracelular, los restantes se encuentran en el espacio extracelular, principalmente en la
sustancia fundamental del tejido conjuntivo.
En la Fig. 24 se muestra el mas abundante de los compuestos: el ácido hialurónico, polímero
lineal cuya unidad disacarídica esta constituida por residuo acido D-glucurónico y N-
acetilglucosamina unidos por enlace glicosídico β (1→3). A su vez, cada unidad disacarídica se
une a la siguiente por un enlace β (1→4).
17
Fig. 24: Unidad estructural de ácido hialurónico
 Asociaciones Hidratos de carbono-proteínas y/o lípidos:
Complejos de carbohidratos-proteínas: Son proteínas conjugadas que contienen

carbohidratos como grupo prostético en cantidades variables.
Dentro de este grupo de compuestos encontramos: glicoproteínas y proteoglicanos que se
diferencian en las cantidades relativas de carbohidrato y proteína presente. Mientras los
proteoglicanos contienen mas cantidad de carbohidratos que de proteína, las glicoproteínas
presentan cantidades de carbohidratos variables entre el 1 y 50 % resultando mayor la porción
proteica.
Por otra parte, en los proteoglucanos la porción carbohidrato esta representada por
glicosaminoglicanos y difieren notablemente de las glicoproteínas en las que las cadenas
glicosídicas son mas cortas, pueden ser ramificadas y por hidrólisis producen mas de dos
monosacáridos diferentes; los mas comunes son: D- lactosa, D- manosa, L- fucosa, D-xilosa, los
derivados acetilados N- acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina, ácidos glucurónico, idurónico y
siálico.
Volveremos sobre este tema al tratar la composición química del tejido conectivo.
Glucolípidos: son moléculas complejas formadas por asociación de lípidos y carbohidratos; no

presentan fosfato entre sus componentes. Son ejemplo de este tipo de moléculas los
glicoesfingolípidos, constituyentes importantes de las membranas celulares.
Poder cariogénico de los hidratos de carbono.
Muchos de los monosacáridos, como glucosa y fructosa, y algunos disacáridos como

sacarosa, son azúcares fermentables; es decir, que las bacterias de la placa dental los
metabolizan produciendo ácidos y provocando la disminución de pH del biofilm,
consecuentemente se produce una alteración en el equilibrio disolución-remineralización
de los tejidos duros dentarios. Al mismo tiempo estos azúcares afectan la cantidad y la
calidad de los microorganismos de la cavidad bucal.
La glucosa y fructosa resulta menos cariogénica para los tejidos duros dentarios que el
disacárido sacarosa. Esto se debe a que cuando las bacterias cariogénicas desdoblan a la
sacarosa en sus 2 componentes, la energía de enlace liberada es utilizada por los
microorganismos para sintetizar polisacáridos extracelulares (adhesivos) e intracelulares
que les aseguran su supervivencia. Los polisacáridos también son cariogénicos, es decir
su consumo involucra el riesgo de producción de la caries dental pero en menor medida.
18
BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL FOUBA
LIPIDOS: estructura y propiedades
Los lípidos son un grupo de moléculas biológicas que comparten la característica de

poseer una baja solubilidad en agua y una alta solubilidad en solventes no polares. Son
compuestos muy diversos, y desde el punto de vista estructural, pertenecen a distintos grupos
químicos como triacilglicéridos, fosfoglicéridos, ceras, terpenos, esteroides, esfingolípidos, etc.
Son moléculas hidrocarbonadas y representan las formas más reducidas del carbono
dentro de la naturaleza; dado que, durante el metabolismo, mediante la oxidación de estos
compuestos (especialmente los ácidos grasos de los triacilglicéridos) se producen grandes
cantidades de energía. Por ello son considerados moléculas de elección para la reserva de
energía metabólica.
Otros lípidos más complejos, fosfoglicéridos, colesterol, esfingolípidos, etc. junto con
proteínas e hidratos de carbono forman las membranas biológicas que cumplen funciones
celulares esenciales. Constituyen los límites de las células y de las organelas intracelulares y
proveen la superficie en donde ocurren numerosas reacciones biológicas importantes.
CLASIFICACIÓN
Existen diferentes formas para clasificar a los lípidos; algunas se basan en la estructura
química y otras en el comportamiento químico del compuesto. Aquí elegiremos la clasificación en
lípidos saponificables e insaponificables (tabla 1). Los lípidos saponificables son aquellos que
contienen ácidos grasos esterificados con un grupo alcohólico, como componentes. Los lípidos
insaponificables son aquellos que carecen de ácidos grasos en su estructura.
Para comprender la estructura de los lípidos saponificables debemos antes referirnos a
los ácidos grasos.
CLASIFICACIÓN DE LÍPIDOS
Lípidos saponificables Lípidos insaponificables

Acilglicéridos Terpenos
Fosfoglicéridos Esteroides
Ceras
ACIDOS GRASOS
Los ácidos grasos son ácidos monocarboxílicos con cadena alifática y según la longitud
de carbonos presentes se pueden clasificar en: ácidos grasos de cadena corta (< 6 átomos de
carbono), media (8-14 átomos de carbono) o larga (> 14 átomos de carbono).
Los ácidos grasos más importantes desde el punto de vista biológico son en su mayoría
moléculas lineales con un número par de átomos de carbono (16-20). Ellos se numeran por
medio de números arábigos, comenzando desde el carboxilo (–COOH es el carbono 1: C-1) ó
con el alfabeto griego, que no le asigna un símbolo al carboxilo, siendo  el carbono adyacente
al mismo (C-2). Los que le siguen son beta (), gama (), hasta llegar al último carbono (CH3)
que se denomina omega (ω).
Los ácidos grasos saturados tienen la fórmula general CH3 (CH2)n COOH, (ácido
palmítico= C16; ácido esteárico= C18). Ellos tienden a ser cadenas extendidas y sólidas a
temperatura ambiente a menos que la cadena sea corta ya que el punto de fusión aumenta con
el número de carbonos. Se puede usar para nombrarlos el nombre trivial o el sistemático (con el
prefijo indicando el número de átomos de carbono más la terminación -oico), Ejemplo:
CH3 (CH2)14 COOH = ácido palmítico ó ácido hexadecanoico (Tabla 1).
19
Los ácidos grasos no saturados tienen una o más dobles ligaduras que impide su libre
rotación, creando la posibilidad de isomería geométrica (cis-trans), según la posición de los
sustituyentes con respecto al plano determinado por la doble ligadura (Fig.1).
Casi la totalidad de ácidos grasos insaturados naturales se presenta como isómero cis
(generalmente líquidos a temperatura ambiente). Esta disposición produce una acodadura en
cada enlace etilénico (doble enlace) de manera que la cadena adopta diversas disposiciones por
ejemplo en u ó más cerrada sobre sí misma (fig.2,3). Estas configuraciones pueden convertirse
una en otra. Los ácidos grasos con uniones dobles trans tienden a tener más alto punto de
fusión y configuración extendida semejante a la que presentan los ácidos grasos saturados
(fig.2).
Figura 1
18:1 9 cis 18:1 9 trans
Una doble unión se indica por n, donde n es el número del primer carbono de la unión
contando del extremo carboxilo; ejemplo: ácido palmitoleico = 9-hexadecenoico; ácido oleico =
9-octadecenoico; ácido linoleico= 9,12 -octadecadienoico; ácido linolénico= 9,12,15-
octadecatrienoico; ácido araquidónico = 5,8,11,14 -eicosatetraenoico (Tabla1).
Como los ácidos grasos se elongan “in vivo” a partir del terminal carboxilo, los
bioquímicos usan una terminología alternativa para asignar los ácidos grasos a familias. Así, n-
u omega (ω -x) donde x es el número de carbono donde comienza la doble ligadura contando a
partir del metilo terminal (-CH3).
Estos son algunos ejemplos:
CH3-(CH2)7-CH = CH -(CH2)7-COOH ácido oleico (n-9 u ω-9)
CH3-(CH2)4-CH = CH-CH2-CH = CH-(CH2)7 –COOH ácido linoleico (n-6 u ω-6)
CH3-CH2-CH =CH-CH2-CH=CH-CH2-CH = CH-(CH2)7-COOH ácido linolénico (n u ω-3)
20
1 Carbono ω
2
3
Doble ligadura ω-3
Fig. 2
Ácido graso ω-3
A: ácido graso saturado (esteárico).

B: ácido graso insaturado (oleico), configuración cis.
C: ácido graso insaturado (elaídico) configuración trans.
Fig. 3
Palmitato (forma ionizada del
ácido Palmítico)
Oleato (forma ionizada del

ácido oleico)
21
Tabla 2
Nomenclatura de ácidos grasos biológicos
Nº de C Nombre común Nombre sistemático Símbolo PF(ºC) Estructura

Ácidos Grasos Saturados
4 ácido butírico ácido butanoico 4:0 -7,9 CH3(CH)2COOH
6 ácido caproico ácido hexadecanoico 6:0 -3,4 CH3(CH)4COOH
8 ácido caprílico ácido octacanoico 8:0 16,8 CH3(CH)6COOH
10 ácido cáprico ácido decanoico 10:0 31,2 CH3(CH)8COOH
12 ácido láurico ácido dodecanoico 12.0 43,9 CH3(CH)10COOH
14 ácido mirístico ácido tetradecanoico 14:0 54,1 CH3(CH)12COOH
16 ácido palmítico ácido hexadecanoico 16:0 62,7 CH3(CH)14COOH
18 ácido esteárico ácido octadecanoico 18:0 69,9 CH3(CH)16COOH
Acidos Grasos Insaturados

16 ácido palmitoleico ácido 9-hexadecenoico 16:1 0,5 CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH
18 ácido oleico ácido 9- octadecenoico 18:1 13,4 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH
18 ácido linoleico ácido 9,12 octadecadienoico 18:2 -5 CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH
18 ácido linolénico ácido 9,12,15-octadecatrienoico 18:3 -10 CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH
CH3(CH2 )4(CH=CHCH2)4 (CH2 )2COOH
20 ácido araquidónico ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico 20:4 -49,5
Importancia de los ácidos grasos insaturados:
Una gran proporción de los ácidos grasos utilizados por los humanos es aportada en su
dieta. Además, distintos procesos metabólicos en los tejidos del cuerpo pueden modificar los
ácidos grasos dietarios y/o aquellos sintetizados en el organismo, para producir casi todas las
estructuras que se necesitan. Sin embargo, muchos mamíferos superiores incluyendo al
humano, son incapaces de producir ácidos grasos con dobles ligaduras más allá del carbono 9
(contando desde el extremo carboxilo). Entonces, éstos ácidos grasos que el humano no puede
sintetizar se denominan ácidos grasos esenciales y deben suministrarse en la alimentación.
Incluyen tanto a miembros de las familias ω-6 como ω-3. Cómo se verá en el capítulo de
metabolismo lipídico, los ácidos linoleico y linolénico son esenciales para la nutrición completa
de muchas especies animales. El ácido araquidónico es relativamente esencial.
A partir de los ácidos grasos esenciales el organismo puede sintetizar compuestos poderosos
(prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos, etc.) con actividades biológicas muy
variadas e incluso contrapuestas. Por ejemplo, ellos tienen funciones secretoras, digestivas,
reproductivas, circulatorias, intervienen en respuestas alérgicas, inflamatorias e inmunes, y en la
quimiotaxis. Además, estos metabolitos tienen actividades biológicas importantes y ejercen
efectos moduladores en diversas enfermedades, incluyendo la supresión de la inflamación
crónica, vasodilatación y disminución de la presión arterial, inhibición de la agregación
plaquetaria y trombosis, entre otras.
Los ácidos grasos poliinsaturados en los lípidos de membrana juegan un papel elemental
al mantener la fluidez, espesor y deformabilidad de las membranas plasmáticas. Mientras que en
la piel forman una matriz intracelular que mantiene la barrera de permeabilidad epidérmica.
La regulación de estos compuestos depende de precursores y competidores que se
incorporan en nuestro metabolismo mediante la dieta.
Los aceites comestibles convencionales (maíz, girasol, uva, etc) son ricos en ácidos
grasos poliinsaturados y contienen principalmente ácido linoleico (ácido graso perteneciente a la
familia ω-6). Los ácidos grasos ω-3 (como ácido linolénico) están presentes en menor proporción
en la naturaleza. Se pueden encontrar en el aceite de soja, lino, chía, frutos secos y semillas.
Los pescados de aguas frías son fuentes de ácidos grasos poliinsaturados ω-3. Estos ácidos
22
grasos con 5 o 6 dobles ligaduras (eicosapentaenoico EPA 20:5 y docosahexaenoico DHA 22:6)
serían necesarios para el máximo desarrollo del sistema nervioso central y visual durante el
período neonatal y en la prevención del desarrollo de enfermedad coronaria y cardiovascular.
Reacciones Químicas principales de los ácidos grasos:
1. Carácter ácido: está dado por el grupo carboxilo

CH3 –COOH CH3 –COO- + H+
A medida que aumenta el número de C disminuye el carácter ácido ya que su solubilidad
disminuye.
2. Esterificación: es el producto de unión de un ácido graso con un alcohol con pérdida de

agua.
CH3- (CH2)16-COOH + CH3- CH2 OH CH3- (CH2)16-CO-O-CH2-CH3 + H2O
ácido esteárico + alcohol etílico estearato de etilo
3. Oxidación: los ácidos grasos no saturados son susceptibles a la oxidación por sus dobles
enlaces dando lugar a la formación de peróxidos. Si la oxidación persiste la cadena de ácido
graso se rompe a la altura de la doble ligadura dando lugar a la producción de ácidos de
cadena más corta y aldehídos que son lo productos que dan el olor típico de grasa rancia.
CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7–COOH O2 H3-(CH2)5-CH - CH-(CH2)7 – COOH
 
Ácido palmitoleico O ----O peróxido
4. Hidrogenación: consiste en saturar las dobles ligaduras con hidrógeno y convertir un aceite
en grasa (margarina). Al saturarse las dobles ligaduras el PF aumenta con lo cual se obtiene
un producto sólido de consistencia de manteca.
CH3-(CH2)5-CH =CH -(CH2)7 – COOH H2 CH3-(CH14) – COOH
Ácido palmitoleico Ácido palmítico
Ni
5. Formación de sales (jabones): al reemplazar el H del grupo carboxilo por un metal se forma
una sal:
calor
CH3- (CH2)16-COOH + NaOH CH3- (CH2)16-COONa + H+
Ácido esteárico esterarato de sodio
Las sales se designan con el sufijo ato y el metal correspondiente (ej.: estearato de potasio).
Estas sales de ácidos grasos se denominan jabones. Los de metales alcalinos son solubles en
agua y actúan como emulsionantes o detergentes.
Las sales que se forman con elementos del grupo II de la tabla Periódica (Ca, Mg, Ba) o algún
otro metal pesado son insolubles en agua y muy poco en solventes orgánicos.
Acción emulsionante de jabones solubles: si en un recipiente que

contiene una mezcla no miscible como aceite y agua se le agrega un
jabón y se agita se forma una emulsión estable, es decir las gotas
de aceite se mantienen dispersas en el agua.
La molécula de jabón es una molécula anfipática ya que la cadena

carbonada (cola) es apolar e hidrófoba y el grupo carboxilo ionizado
(cabeza) es polar, hidrofílico. Estas moléculas se orientan en las
gotitas de aceite con la cola dirigida hacia el interior y las cabezas
hacia el medio acuoso, de esa forma queda estabilizada la emulsión.
23
LIPIDOS SAPONIFICABLES
ACILGLICÉRIDOS
Los acilglicéridos o glicéridos son ésteres de ácidos grasos y del alcohol glicerol (Fig. 4).
Se los clasifica en mono, di o triacilglicéridos según el glicerol se encuentre esterificado por 1,
2 o 3 cadenas de ácidos grasos respectivamente (Fig. 4).
Los triacilglicéridos son los más abundantes en la naturaleza, son lípidos de reserva por
excelencia en células animales y vegetales. Según el estado de agregación a temperatura
ambiente de los triglicéridos reciben el nombre de grasas si son sólidos y de aceites si son
líquidos. Los triacilglicéridos se denominan simples cuando están compuestos por una única
clase de ácido graso, y mixtos cuando están compuestos por ácidos grasos diferentes.
Los acilglicéridos reciben el nombre de los ácidos grasos que los componen (fig.5).
Los di y triacilglicéridos son insolubles en agua, mientras que los monoacilglicéridos
llegan a dispersarse formando agregados. Los acilglicéridos pueden ser hidrolizados tanto en
medio ácido como básico. Si la hidrólisis ocurre en medio básico el proceso recibe el nombre de
saponificación (fig.6). Cualquier lípido que contenga ácidos grasos unidos mediante enlaces de
tipo éster podrá ser sometido a un proceso de saponificación. El producto de este proceso es
una mezcla de jabones (sales de ácidos grasos) y glicerol.
Fig.4
Fig.5:
R1COO-CH2 R1COO-Na+ OHCH2

CALOR
R2COO-CH + 3NaOH R2COO-Na+ + OHCH
R3COO-CH2 R3COO-Na+ OHCH2
TG Hidróxido de Na Mezcla de sales Glicerol

(Jabones)
Fig.6: Saponificación
24
FOSFOGLICÉRIDOS
Son los componentes principales de las membranas biológicas. Estructuralmente están

formados por una molécula de glicerol esterificada en uno de sus grupos hidroxilos primarios por
una molécula de ácido fosfórico (H3PO4, a pH fisiológico se encuentra como PO4-3), los otros
grupos oxhidrilos están esterificados por dos cadenas de ácidos grasos (fig.7). Generalmente
uno de los ácidos grasos es saturado y el otro insaturado (habitualmente en la posición 2 del
glicerol). Las cadenas de ácidos grasos
suelen recibir el nombre de “colas no polares” y el grupo fosfato junto con el grupo alcohólico
reciben el nombre de “cabeza polar” (fig.7).
Los fosfoglicéridos más frecuentes en la naturaleza poseen, además, un grupo polar
(alcohol) unido por otro enlace éster al grupo fosfato (fig.8a). Según el grupo alcohólico que
participe de la estructura del fosfoglicérido estos son nombrados (fig.8b). Los fosfoglicéridos más
abundantes son la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilcolina.
Un fosfoglicérido puede poseer distinta carga neta a pH fisiológico según el grupo polar
que posea.
La eliminación de una molécula de ácido graso de un fosfoglicérido conduce a la
formación de un lisofosfoglicérido.
Fig 7. Ácido fosfatídico
Fig.8a Estructura de un Fosfoglicérido
Acido
graso
Acido
graso
Fosfato
Fig.8b Fosfoglicéridos más comunes
Fosfatidilcolina
Fosfatidilinositol
25
Fosfatidiletanolamina Fosfatidilserina
LIPIDOS INSAPONIFICABLES
Son lípidos que carecen de ácidos grasos unidos por enlaces éster. Existen en menor
cantidad que los saponificables, pero algunos de ellos cumplen funciones biológicas muy
importantes: vitaminas, hormonas, componentes de las membranas celulares y otras. Existen
dos clases principales: terpenos y esteroides.
TERPENOS
Son unidades múltiples del hidrocarburo de 5 átomos de carbono, llamado isopreno (2-
metil-1,3-butadieno, fig.9). Pueden ser lineales como por ej.: geraniol (dos unidades de
isopreno), farnesol (3 unidades), escualeno (6 unidades) ó cíclicos (vitamina A, carotenos,
lanosterol, ubiquinona).
Ejemplos de terpenos importantes son: componentes de aceites esenciales obtenidos de
plantas, por ejemplo, el limoneno, mentol, alcanfor y las vitaminas liposolubles como: A, E, y K.
fig.9: ISOPRENO
1 2 3 4
CH2 = C – CH = CH2
5
CH3
Ejemplos de
Terpenos
26
Retinol (Vitamina A)
α - tocoferol (Vitamina E)
ESTEROIDES
Son derivados del hidrocarburo tetracíclico saturado ciclo pentanoperhidrofenantreno.

Los esteroides difieren en el número y la posición de dobles enlaces, en el tipo, localización y
número de sus grupos funcionales sustituyentes, en la configuración de los enlaces entre sus
grupos sustituyentes y el núcleo, y en la configuración que adoptan sus anillos entre sí.
Dentro de los esteroides podemos distinguir el grupo de los esteroles. Estos son alcoholes
esteroides, que poseen por lo menos un grupo oxhidrilo ubicado en el carbono 3 y una cadena
ramificada de 8 o más átomos de carbono en el carbono 17.
En la dieta, los esteroles se encuentran principalmente en las grasas animales
(colesterol) y en menor proporción en los aceites vegetales (fitoesteroles). Se pueden presentar
en forma libre o esterificados con otros compuestos como ácidos grasos o glucósidos.
En el organismo, el colesterol es un componente importante de los lípidos de las
membranas biológicas y además es precursor de diversos compuestos como los esteroides de
C18, que incluyen la familia de los estrógenos, y los esteroides C19 como los andrógenos
(testosterona y androsterona). La subclase de C21 incluyen los progestágenos, así como los
glucocorticoides y mineralocorticoides. Los secoesteroides, de los cuales derivan diversas
formas de vitamina D, se caracterizan por la división del anillo B de la estructura del núcleo. Hay
dos formas químicas de la vitamina D: la vitamina D2 (ergocalciferol) y la vitamina D3
(colecalciferol).
Otros ejemplos de esteroles son los ácidos biliares y sus conjugados, que se sintetizan a
partir del colesterol en el hígado.
Otros lípidos complejos se verán en el capítulo “introducción al estudio de las membranas
biológicas”.
Estructura del ciclo

pentanoperhidrofenantreno
COLESTEROL
27
Colesterol esterificado con un

ácido graso de cadena larga Colecalciferol (Vitamina D3)
COMPORTAMIENTO DE LOS LIPIDOS EN EL AGUA
El comportamiento de cualquier sustancia en agua depende de la polaridad de la misma,

el agua es un solvente polar, por lo tanto, serán solubles en este solvente compuesto polares y
recibirán el calificativo de hidrofílicos. En cambio, serán insolubles los compuestos no polares
o hidrofóbicos.
Cuando evaluamos la solubilidad de los lípidos debemos tener en cuenta el carácter polar
o no polar de sus estructuras químicas. Sus cadenas o ciclos hidrocarbonados son estructuras
no polares, por lo tanto, hidrofóbicas. Así, todos los lípidos tienen por lo menos una región de su
estructura hidrofóbica. Sin embargo, hemos mencionado lípidos que además poseen una región
polar o hidrofílica, como por ejemplo los fosfoglicéridos que poseen una cabeza polar, o los
monoacilglicéridos que poseen dos grupos oxhidrilos libres, polares. En estos compuestos
conviven regiones hidrofílicas e hidrofóbicas. La pregunta que surge es ¿Dichos compuestos,
serán solubles o insolubles en agua? La respuesta es que ni una cosa ni la otra. Estos
compuestos no logran solubilizarse en el agua, sino que se dispersan en pequeñas partículas
llamadas micelas. En las micelas la zona polar de las moléculas va a entrar en contacto con el
agua y la zona hidrofóbica va a acercarse a zonas no polares de otras moléculas del lípido de tal
manera de alejarse del agua. Por lo tanto, al poner un lípido en contacto con agua, las zonas
hidrofóbicas estarán orientadas hacia el interior de estas partículas y las zonas hidrofílicas hacia
el exterior, o sea hacia el medio acuoso. Los compuestos que poseen este comportamiento
hidrofóbico e hidrofílico simultáneo, en una misma molécula, son calificados como anfipáticos. La
tabla número 3 muestra una clasificación de los lípidos estudiados según su comportamiento
frente al agua.
Los fosfoglicéridos además de formar micelas son capaces de formar otras estructuras de mono
o bicapas lipídicas. Estas últimas son las que participan en la formación de las membranas
biológicas.
MICELA BICAPA LIPIDICA
28
En una interacción como la que se presenta la Micela: todos los extremos polares de las
mayor longitud de la cadena de alquilos en un moléculas anfipáticas se orientan hacia el agua,
ácido graso es muy hidrófobo y se encuentra con la que interactúan, mientras que los
rodeada por una capa de moléculas de agua extremos hidrofóbicos se dirigen hacia el interior
bien ordenadas, mientras que el extremo polar de la micela.
(carboxilo) interacciona con las moléculas de
agua, dado que es hidrofílica.
Tabla 3: Clasificación de los lípidos según su comportamiento en agua
Hidrofóbicos Anfipáticos Hidrofílicos

______________________________________________________________________
Triacilglicéridos Ácidos grasos Ninguno

Terpenos Monoacilglicéridos
Esteroides Fosfoglicéridos
Diacilglicéridos
Los AG n-6 y n-3 que forman parte de los fosfolípidos de membrana, ejercen un
control metabólico a través de su papel de precursores de los eicosanoides. Las
prostaglandinas y los tromboxanos son hormonas locales sintetizadas con rapidez en el
momento en que se necesitan y actúan cerca de su sitio de síntesis. Las prostaglandinas
intervienen en el control de la agregación plaquetaria –en intervenciones odontológicas-;
los leucotrienos, causan contracción muscular y tienen propiedades quimiotácticas, que
sugieren intervención en reacciones alérgicas y de inflamación –en la enfermedad
periodontal-, homeostasis y protección de epitelios.
En la enfermedad periodontal, las bacterias elaboran diversos productos tóxicos
que tienen capacidad para destruir tejido, como algunos ácidos grasos (principalmente
butírico y propiónico) y durante la respuesta inflamatoria se liberan mediadores químicos,
entre ellos prostaglandinas y leucotrienos, ambos metabolitos derivados del ácido
araquidónico.
29
CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL -FOUBA
AMINOÁCIDOS
Son moléculas orgánicas sencillas que constituyen la unidad estructural de las

proteínas. Si bien se han descrito más de 300 aminoácidos diferentes en la naturaleza, sólo
20 se encuentran normalmente como constituyentes de las proteínas.
Presentan en su estructura por lo menos un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo
(-COOH).
Son mucho más solubles en agua que en disolventes no polares. Cumplen diversas
funciones en el organismo.
AMINOÁCIDOS NO PROTEICOS:
Este grupo abarca unos 150 aminoácidos. Se encuentran en las diferentes células y
tejidos en forma libre o combinada pero nunca en las proteínas. La mayor parte de ellos son
derivados de los -aminoácidos (ver nomenclatura más adelante). Algunos son precursores
de vitaminas, como la tiamina; otros son intermediarios metabólicos, como la ornitina y
citrulina en el ciclo de la urea; mientras otros actúan como agentes químicos para la
transmisión de los impulsos nerviosos, como ocurre con el ácido - aminobutírico.
- AMINOÁCIDOS:
Son las unidades estructurales básicas de las proteínas. Constituyen un grupo de 20

aminoácidos. Cada aminoácido tiene un grupo carboxilo, un grupo amino primario (excepto
la prolina, que tiene un grupo amino secundario) y una cadena lateral distintiva (grupo R)
unido al átomo de carbono .
Figura 1
Se puede ver que tanto el grupo amino como el

carboxilo están unidos a un mismo átomo de
carbono llamado carbono alfa (C). También
se unen al C un átomo de hidrógeno y un
cuarto grupo, denominado cadena lateral o
resto (R), que es característico de cada
aminoácido y le confiere individualidad.
Todas las proteínas de todas las especies, desde las bacterias al hombre, se
construyen a partir del mismo conjunto de 20 aminoácidos.
CLASIFICACIÓN DE LOS - AMINOÁCIDOS:
La mayoría de los veinte -aminoácidos posee solo un grupo carboxilo y uno amino,
razón por la cual se los considera neutros. Hay dos aminoácidos que presentan un grupo
carboxilo adicional en la cadena lateral, denominándose aminoácidos ácidos; mientras que
30
los que presentan grupos amino- adicionales en sus cadenas laterales constituyen el grupo
de los aminoácidos básicos.
Existen diferentes criterios de clasificación según la bibliografía consultada. El más

significativo se basa en la polaridad de los grupos R a pH = 6.0 -7.0 (Figura 2). La polaridad
de los grupos R varía enormemente desde totalmente apolar o hidrofóbico (insoluble en
agua) a altamente polar o hidrofílico (soluble en agua).
1. Aminoácidos con grupos R no polares o hidrófobos:

Son los menos solubles en agua. Su cadena lateral es hidrofóbica (son cadenas
alifáticas o anillos aromáticos).
2. Aminoácidos con grupos R polares pero sin carga:
Son más solubles en agua que los no polares. Sus grupos R contienen grupos
funcionales polares neutros, que establecen puentes de hidrógeno con el agua, como
hidrógeno, hidroxilo (-OH), tiol (-SH).
3. Aminoácidos con grupos R cargados positivamente (aminoácidos básicos):
Son altamente solubles en agua, poseen carga positiva pues tienen grupos básicos
(amino) que a pH = 6.0 - 7.0 captan protones del medio.
4. Aminoácidos con grupos R cargados negativamente (aminoácidos ácidos):
Son altamente solubles en agua, poseen un segundo grupo carboxilo que a pH 6.0 -7.0
está completamente ionizado, ya que liberó su protón al medio y quedó cargado
negativamente (-COO-).
Figura 2: Estructura de los 20 aminoacidos. Están agrupados de acuerdo a polaridad y

carga, a pH celular. Los grupos R están enmarcados por rectángulos. Clasificación según
Lehninger principles of biochemistry, 6th edition W.H. Freeman and Company, New York
2013.
1. Aminoácidos con grupos R no polares o hidrófobos.

Cada uno de estos aminoácidos tiene una cadena lateral no polar que no gana ni pierde
protones, sino que promueven las interacciones hidrófobas. Las cadenas laterales de los
aminoácidos no polares tienden a agruparse en el interior de la proteína.
1.a. Aminoácidos con grupos R no polares alifáticos

Son
aminoácidos
con cadenas
laterales no
polares.
La glicina
posee la cadena
más simple, un
átomo de
hidrógeno.
La alanina,
valina, leucina
e isoleucina,
poseen cadenas
laterales de
hidrocarburos
alifáticos.
La metionina
tiene un éter
tiólico (C-S-C),
se clasifica
como
31
aminoácido azufrado y es el aminoácido iniciador de la síntesis de proteínas. La prolina es

el único aminoácido cíclico, ya que el grupo -R se cierra sobre el N del grupo α-amino y
constituye un amino secundario (imino ácido). Esto es de importancia para la formación de
la estructura secundaria proteica; por ejemplo la geometría única de la prolina contribuye a
la formación de la estructura fibrosa del colágeno.
1.b. Aminoácidos con grupos R aromáticos
Estos aminoácidos aromáticos

presentan anillos en su
estructura, son relativamente
apolares (hidrofóbicos) y tienen
la capacidad de absorber la luz
ultravioleta. Todos ellos pueden
participar en interacciones
hidrofóbicas. El grupo hidroxilo
de la tirosina puede formar
puentes de hidrógeno y
constituye un grupo funcional
importante en algunos enzimas.
La tirosina y el triptófano son
significativamente más polares
que la fenilalanina debido al grupo hidroxilo de la tirosina y al nitrógeno del anillo indólico
del triptófano.
2. Aminoácidos con grupos R polares sin carga

Estos aminoácidos tienen carga neta cero a pH fisiológico.
La serina y la treonina son
portadores de un grupo hidroxilo
(-OH). Esto permite la formación
de enlaces covalentes de tipo
glicosídico entre un glúcido y el
hidroxilo (unión éter) de restos
serina o treonina de una proteína
para formar una glicoproteína.
Además al grupo –OH se pueden
unir un grupo fosfato para regular
la actividad enzimática de una
proteína.
La asparragina y la glutamina,
poseen cadenas laterales
portadoras de un grupo amida, y
por hidrólisis dan lugar,
respectivamente, a aspartato y
glutamato, dos aminoácidos con
carga negativa.
La cisteína posee un grupo
grupo tiol o grupo sulfhidrilo (-SH)
que es débilmente polar. Esta
débil polaridad le permite formar
puentes de hidrógeno. El grupo
–SH es un componente del sitio activo de muchas enzimas. Además el sulfhidrilo es muy
reactivo, y su principal característica es que puede reaccionar con otro -SH de otra cisteína
para formar un puente disulfuro (-S-S-). Más adelante se verá que estos enlaces disulfuro
desempeñan un papel especial en la estructura de muchas proteínas puesto que forman
32
uniones covalentes entre partes de una molécula de proteína o entre dos cadenas proteicas
diferentes. Por ejemplo, la fibronectina, proteína presente en la matriz extracelular de la
mayoría de los tejidos celulares, posee dos cadenas de polipéptidos unidas por puentes
disulfuro.
Formación de un puente disulfuro por oxidación de dos moléculas de cisteína. Los puentes
disulfuro entre residuos de Cys estabilizan las estructuras de muchas proteínas.
3. Aminoácidos con grupos R polares con carga positiva

A pH fisiológico, la
lisina, la arginina y la
histidina poseen grupos
funcionales con carácter
básico que les permite
captar protones del
medio adquiriendo carga
positiva.
La lisina tiene un grupo
Є-amino que puede
sufrir modificaciones
para favorecer la
formación de
entrecruzamientos inter
e intramoleculares en el
colágeno y en la
elastina. Estos
entrecruzamientos son
esenciales para la estabilización de las fibrillas de colágeno y para la integridad y elasticidad
de la elastina madura.
La histidina, es débilmente básica y a ph fisiológico puede tener efecto tampón. Esto se
verá en Biología Bucal cuando estudiemos el rol de la histidina en la eliminación de los
protones generados en los períodos iniciales de la formación del esmalte. Estos H+ deben
ser eliminados para evitar la disolución del esmalte.
4. Aminoácidos con grupos R con carga negativa
Ácido glutámico y ácido aspártico son donantes

de protones.
Estos dos α-aminoácidos poseen un grupo
carboxilo ionizado en su forma aniónica
(-COO-). Por consiguiente, se denominan
aspartato o glutamato al tener carga negativa a pH
fisiológico.
33
AMINOÁCIDOS ESENCIALES
La síntesis proteica, para realizarse, precisa de la presencia de todos los

aminoácidos necesarios.
Los aminoácidos esenciales presentan un esqueleto de carbono que no puede ser
sintetizado por el ser humano, por lo que es preciso obtenerlos a través de la dieta. Se ha
demostrado que ocho son esenciales para el adulto humano y tienen, por lo tanto, la
denominación de «aminoácidos esenciales» o «aminoácidos indispensables», a saber:
fenilalanina, triptófano, metionina, lisina, leucina, isoleucina, valina y treonina. Un noveno
aminoácido, la histidina, se requiere para el crecimiento y es esencial para bebés y niños;
quizás también se necesita para la reparación tisular. Por otro lado, como veremos más
adelante en metabolismo, muchos aminoácidos se pueden sintetizar a partir de esqueletos
de carbono obtenidos como productos intermediarios de las principales vías metabólicas
mediante un proceso denominado transaminación. Por ejemplo, el piruvato que se forma
durante la glucólisis se convierte fácilmente en el aminoácido alanina mediante la adición de
un grupo amino por la enzima alanina aminotransferasa.
ACTIVIDAD ÓPTICA DE LOS AMINOÁCIDOS:
Todos los aminoácidos a excepción de la Glicina (cuya cadena lateral es un átomo

de hidrógeno), tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico (el carbono alfa) y por lo
tanto presentan actividad óptica.
Aquí vemos el ejemplo del aminoácido Alanina:
 Isómero L: será aquel cuyo

grupo -NH2 tenga la misma
configuración absoluta (grupo
amino a la izquierda) que el
L- gliceraldehído (grupo hidroxilo a
la izquierda)
 Isómero D: será aquel cuyo
grupo -NH2 tenga la misma
configuración absoluta (grupo
amino a la derecha) que el
D- gliceraldehído (grupo hidroxilo a
la derecha). (Figura 3).
Figura 3: isómeros L y D del gliceraldehido y la alanina.
Recordar que D y L denotan la configuración y no se relacionan con el poder

rotatorio, propiedad que debe determinarse experimentalmente y cuyo sentido se indica con
los signos (+) para los compuestos dextrorrotatorios y (-) para los levorrotatorios.
Solamente los isómeros L son constituyentes de las proteínas.
PROPIEDADES ÁCIDO- BASE DE LOS AMINOÁCIDOS
Carácter anfótero
Los aminoácidos tienen propiedades particulares debido a que presentan en la

misma molécula por lo menos un grupo ácido y uno básico.
34
En solución acuosa, dependiendo

del valor de pH, el grupo carboxilo puede
ceder protones, comportándose como
ácido; mientras que el grupo amino
puede captarlos, comportándose como
base.
Los aminoácidos en disolución, a

pH neutro, son predominantemente iones
dipolares (zwitteriones) en vez de
moléculas no iónicas.
Forma no iónica Forma zwitteriónica, a pH neutro
Los grupos amino y carboxilo de los aminoácidos, junto con los grupos R
ionizables de algunos aminoácidos, actúan como ácidos y bases débiles. Cuando un
aminoácido sin grupo R ionizable se disuelve en agua a pH neutro, se encuentra en solución
en forma de ión dipolar, o zwitterion (en alemán “ión híbrido”), que puede actuar como ácido
o como base. Las sustancias con esta naturaleza dual (ácido-base) son anfóteras.
En medios acuosos y a pH 7 (neutro) el grupo carboxilo, por su carácter ácido, cede un
protón (H+) y adquiere carga negativa, mientras que el grupo amino, por su carácter básico,
lo capta y queda con carga positiva.
En esta forma dipolar del aminoácido, el grupo amino está

protonizado y el carboxilo está disociado. Así es como se
encuentran en los medios biológicos. El pH fisiológico habitual está
generalmente en el rango de 6 – 8.
El estado de ionización de un aminoácido depende así del pH del medio en el que se

encuentra. En líneas generales podemos decir que a valores de pH fuertemente ácidos, la
especie química predominante será la 1; a pH neutro será la 2 y a pH fuertemente alcalinos
será la 3.
1 2 3
Figura 4: Estados de ionización de un aminoácido en función del pH del medio.

1 pH ácido, 2 pH neutro y 3 pH alcalino.
35
En soluciones ácidas fuertes el ión dipolar capta un protón sobre el carboxilo,

comportándose como una base. De este modo el aminoácido se convierte en un ión con
carga positiva (especie 1) o catión. En estas condiciones si se establece un campo eléctrico
en la solución, el aminoácido migraría hacia el polo negativo o cátodo.
En soluciones alcalinas, el grupo amino cede un protón comportándose como un ácido. El
aminoácido se convierte entonces en un ión con carga negativa (especie 3) o anión. En este
caso frente a un campo eléctrico migraría hacia el polo positivo o ánodo.
De esta manera podemos ver cómo un aminoácido en solución puede comportarse
como ácido o como base, dependiendo del pH del medio. Las sustancias que poseen esta
propiedad son anfóteras y se llaman anfolitos. Debido a su comportamiento anfótero, los
aminoácidos tienden a mantener constante el pH del medio. Si se acidifica el medio en el
que se encuentra la forma dipolar, el grupo carboxilo ionizado (COO−) capta protones (H+) y
amortigua dicha acidificación (COOH). Si aumenta el pH del medio en el que se encuentra la
forma dipolar, el grupo amino ionizado (H 3N+) libera protones (H+) y amortigua la
alcalinización.
Nota: Recordar que cuando se habla de pH, se están expresando concentraciones

de protones transformadas para evitar trabajar con concentraciones muy pequeñas,
difíciles de manejar. Esta transformación se expresa con la siguiente ecuación que
indica que el pH equivale al logaritmo negativo de la concentración de protones.
pH= - log [H+] logaritmo negativo
Punto isoeléctrico (pI)
Existe un valor de pH, característico de cada aminoácido, en el cual la disociación de

cargas positivas y negativas se iguala y por lo tanto la carga neta del aminoácido resulta
nula. A este valor de pH se lo denomina punto isoeléctico. En estas condiciones, si se
establece un campo eléctrico en la solución, el aminoácido no se desplazará hacia ninguno
de los polos.
En los aminoácidos que son diamínicos o dicarboxílicos existe un grupo disociable
adicional en la cadena lateral. Al variar el valor de pH de la solución de estos aminoácidos,
se irán formando sucesivas especies iónicas.
Vemos aquí el efecto del pH del medio sobre la carga eléctrica del ácido Aspártico
(monoamínico-dicarboxílico) y de la Lisina (diamínico-monocarboxilico). Entre paréntesis se
indica el valor y signo de la carga neta:
 Acido Aspártico
pH 2,9
(+1) (-1) (-2)
pI (0)
36
 Lisina
pH 9,7
(+2) (+1) (-1)
pI (0)
Curva de titulación de aminoácidos
Analizaremos la curva de titulación del aminoácido Glicina. Se trata de un

aminoácido monoamínico-monocarboxílico.
Las siguientes ecuaciones representan los equilibrios de disociación de los

grupos ionizables:
 disociación del grupo carboxilo:
 disociación del grupo amino:
La titulación ácido-base implica la adición o eliminación gradual de protones. La Figura 5

muestra la curva de titulación de la forma diprótica de la glicina. Los dos grupos ionizables
de la glicina, el grupo carboxílico y el grupo amino, se titulan con una base fuerte tal como el
NaOH. La gráfica tiene dos etapas distintas, que corresponden a la desprotonación de dos
grupos diferentes de la glicina.
A pH muy bajo, la especie iónica predominante es +H3N–CHR–COOH, la forma totalmente
protonada. En el punto medio de la primera etapa de la titulación, en el que el grupo -COOH
de la glicina pierde su protón, se encuentran presentes concentraciones iguales del dador de
protones (+H3N–CHR–COOH) y del aceptor de protones (+H3N–CHR–COO-). En el punto
medio de cualquier titulación se alcanza un punto de inflexión en que el pH es igual al pKa
del grupo protonado que se está titulando. Para la glicina el pH en el punto medio es 2,34 y
por lo tanto su grupo —COOH tiene un pKa de 2,34 (rotulado como al pK1 en la Fig. 5). A
medida que avanza la titulación se alcanza otro punto importante a pH 5,97. Aquí hay otro
punto de inflexión en el que la eliminación del primer protón es prácticamente completa
mientras que tan sólo se ha iniciado la eliminación del segundo. A este pH la glicina se
encuentra mayoritariamente en forma del ión dipolar (zwitterion) (+H3N–CHR–COO-).
La segunda etapa de la titulación corresponde a la eliminación de un protón del grupo -NH3+
37
de la glicina. El pH en el punto medio de esta etapa es 9,60, igual al pKa (rotulado pK2 en
la Fig. 5) del grupo -NH3+. La titulación es prácticamente completa a un pH alrededor de 12,
en donde la forma predominante de la glicina es H2N–CHR–COO-
Figura 5: CURVA DE TITULACIÓN DE LA GLICINA. Tomada de Lehninger principles of

biochemistry, 6th edition W.H. Freeman and Company, New York 2013.
Las especies iónicas predominantes en puntos clave de la titulación se muestran encima de

la gráfica. Los recuadros sombreados indican las regiones de máximo poder tampón.
Observe que 1 equivalente de OH- = 0,1 m NaOH añadido.
La curva de titulación permite determinar los valores de pK de los grupos ionizables

del aminoácido y evidencia que la glicina tiene dos regiones con capacidad tampón.
Obsérvese que en las cercanías de los valores de pH correspondientes a los pK la curva se
aplana, indicando que el aminoácido puede actuar como amortiguador o buffer en esos
valores de pH. La gráfica también indica cual es el valor de pI del aminoácido que coincide
con el punto de inflexión que separa las dos fases de la curva. Este valor de pI se puede
calcular también como la media aritmética de los valores de pK 1 y pK2:
pI = ½ (pK1 + pK2)
Para la glicina pI= ½ (2,34 + 9,60) = 5,97
Obsérvese que la glicina no es un buen tampón al pH del fluido intracelular o de la

sangre, que es de alrededor de 7,4.
Todos los aminoácidos monoamino-monocarboxílicos dan curvas de valoración similares
38
a la de la glicina. Los valores de pK1 de estos aminoácidos son próximos al 2 y los valores
de pK2 se aproximan al 9.
Los aminoácidos con un tercer grupo ionizable en la cadena lateral (aminoácidos

ácidos y aminoácidos básicos) dan curvas de titulación trifásicas y tienen pues tres valores
de pK. Se presentan a modo de ejemplo el glutamato e la histidina (Figura 6).
Figura 6: Curvas de valoración del glutamato (a) e la histidina (b). Tomado de

Lehninger principles of biochemistry, 6th edition W.H. Freeman and Company, New York
2013.
Los puntos isoeléctricos reflejan la naturaleza de los grupos R ionizables presentes.

Así por ejemplo, el glutamato (a) tiene un pl de 3,22, considerablemente inferior al de la
glicina. Esto es el resultado de la presencia de dos grupos carboxilo que, en el promedio de
sus valores de pKa (3,22), contribuyen con una carga negativa neta de -1 que equilibra la de
+1 debida al grupo amino. De modo semejante, el pl de la histidina (b), con dos grupos
cargados positivamente cuando están protonados, es de 7,59 (el promedio de los valores de
pKa de los grupos amino e imidazol), mucho mayor que el de la glicina.
Finalmente, tal y como se ha indicado anteriormente, en las condiciones generales
de exposición libre y abierta al entorno acuoso, solo la histidina tiene un grupo R (pKa = 6,0)
que proporciona un poder tamponante significativo al pH cercano a la neutralidad.
ELECTROFORESIS DE AMINOÁCIDOS:
Es una técnica que se utiliza para separar e identificar aminoácidos y proteínas. Se

basa en la propiedad que tienen estas moléculas de adquirir diferente carga eléctrica según
sea el pH del medio en el cual se encuentran disueltas.
 Si el pH de la solución = pI  carga neta cero. Estaremos frente al zwitterión 2*

 Si el pH de la solución  pI  carga neta (-). El equilibrio se desplaza hacia 3*
 Si el pH de la solución  pI  carga neta (+). El equilibrio se desplaza hacia 1*
* ver figura 3 por las referencias de las especies químicas presentes.
Supongamos que tenemos una mezcla de varios aminoácidos en solución a un

determinado valor de pH. Algunos tendrán carga neta positiva (cationes), otros negativa
39
(aniones) y otros nula (zwitterión), esto dependerá del pI de cada aminoácido.

Si "sembramos" esta mezcla de aminoácidos sobre un soporte sólido y aplicamos una
corriente eléctrica, observaremos que:
 Algunos aa no se moverán de la línea de siembra, pues tenían carga neta = 0

 Otros aa se moverán hacia el polo positivo (ánodo) pues tenían carga neta (-)
 Otros aa se moverán hacia el polo negativo (cátodo) pues tenían carga neta (+)
Pero no olvidemos que la movilidad eléctroforética depende no solo de la carga

eléctrica de las moléculas sino también de su peso molecular. Se moverán más rápidamente
aquellas moléculas con mayor carga y con menor peso molecular (más livianas).
La provisión de una fuente de nitrógeno es tan importante para el crecimiento

de las bacterias del biofilm de placa dental como la provisión de una fuente de
energía. Existen distintas fuentes de nitrógeno utilizables por las bacterias, entre ellas
los aminoácidos provenientes de la saliva y fluido gingival, de la hidrólisis de
proteínas presentes en la matriz de la biopelícula, de la síntesis bacteriana, y de
residuos dietarios y células muertas.
40
BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA
ESTRUCTURA MOLECULAR DE LAS PROTEINAS

Las proteínas difieren molecularmente de los hidratos de carbono y de los lípidos en que
contienen nitrógeno. Las proteínas son las moléculas determinadas por los genes. Las proteínas
generan estructura y, en virtud de su unión selectiva con otras moléculas, elaboran los genes y el
resto de la maquinaria que da soporte a la vida. Sirven de máquinas y herramientas en el montaje
de la célula o el organismo, e incluso llevan a cabo el propio trabajo de construcción.
Las proteínas son macromoléculas complejas desde los puntos de vista físico y funcional,
que desempeñan múltiples funciones de importancia vital. Por ejemplo, una red de proteína
interna, el citoesqueleto, mantiene la forma y la integridad física celulares. Filamentos de actina y
miosina forman la maquinaria contráctil del músculo. La hemoglobina transporta oxígeno, mientras
que los anticuerpos circulantes descubren invasores extraños. Las enzimas catalizan reacciones
que generan energía, sintetizan biomoléculas y las degradan, replican genes y los transcriben,
procesan mRNA (ácido ribonucleico mensajero), entre otras funciones. Los receptores permiten a
las células detectar hormonas y otros indicios ambientales, así como mostrar respuesta a los
mismos.
Las proteínas están sujetas a cambios físicos y funcionales que reflejan el ciclo de vida de
los organismos en los cuales residen. Una proteína típica nace en el momento de la traducción,
madura a través de eventos de procesamiento postraduccional, como proteólisis parcial, alterna
entre estados de trabajo y de reposo por medio de la intervención de factores reguladores,
envejece por oxidación, desamidación, etc., y muere cuando se degrada hacia los aminoácidos
que la componen. La identificación de proteínas y los eventos en su ciclo de vida cuya presencia,
ausencia o deficiencia se relaciona con estados fisiológicos o enfermedades específicos.
Uno de los objetivos principales en el estudio de las proteínas ha sido descifrar su estructura y, con
ello, descubrir cómo funcionan. Por ejemplo, se han identificado más de 3000 enzimas. Todas deben
presentar una estructura diferente; en otras palabras existen más de 3000 formas proteicas capaces de
reconocer moléculas especiales.
¿Cómo se generan?, el alfabeto a partir del cual se elaboran las proteínas lo componen 20
aminoácidos cuya información se encuentra en el código genético; cada proteína es una secuencia de
aminoácidos obtenida con ese abecedario.
¿Qué es lo que hace que una proteína sea un enzima, otra una hormona, otra una proteína estructural
y otra un anticuerpo? ¿Cómo se diferencian químicamente? Las diferencias más obvias son estructurales.
La información precisa para definir la estructura en tres dimensiones de una proteína reside en la secuencia
de aminoácidos. A medida que se construye la proteína en el ribosoma, se pliega en la configuración que
minimiza la energía libre; en otras palabras, la cadena asume la conformación más cómoda.
Se definen
normalmente
cuatro niveles
de estructura
de las
proteínas. La
estructura
primaria es una
descripción de
todos los
enlaces
covalentes
(enlaces
peptídicos) que
unen los
aminoácidos de
una cadena
polipeptídica. El elemento más importante de la estructura primaria es la secuencia de los residuos
41
aminoácidos. La estructura secundaria se refiere a disposiciones particularmente estables de los aminoácidos

que dan lugar a patrones estructurales repetitivos. La estructura terciaria describe todos los aspectos del
plegamiento tridimensional de un polipéptido. Cuando una proteína posee dos o más subunidades
polipeptídicas, su disposición en el espacio se denomina estructura cuaternaria.
Las proteínas monoméricas constan de una cadena polipeptídica única; las proteínas diméricas contienen
dos cadenas polipeptídicas. Los homodímeros contienen dos copias de la misma cadena polipeptídica,
mientras que en un heterodímero los polipéptidos difieren. Se usan letras griegas (α, β, γ y demás) para
distinguir diferentes subunidades de una proteína heterooligomérica, en tanto que los números en subíndice
indican el número de cada tipo de subunidad.
Enlace peptídico
El esqueleto de la proteína se construye uniendo,
cabeza con cola, los aminoácidos: el grupo amino de una
unidad se enlaza al grupo carboxílico de la siguiente. El
enlace se logra eliminando una molécula de agua, para
formar la estructura
–CO-NH-. El enlace carbono-nitrógeno formado de esta
manera se llama enlace peptídico (Figura 1) que es de tipo
AMIDA, y la cadena proteínica recibe el nombre de
polipéptido (Figura 2).
Figura 1: El enlace peptídico se forma entre el

grupo amino de un aminoácido y el grupo carboxílico de
otro (con pérdida de una molécula de agua).
Figura 2: Estructura de un péptido, pentapéptido

seriigliciltirosilalanil-leucina, Ser-Cly-Tyr-AliHLeu o
SGYAL. Los péptidos
se designan
comenzando por el
resto N-terminal, como
sustituyentes
terminando el nombre
de cada aminoácido en
–il, siendo el
aminoácido del
extremo C-terminal la
base y por lo tanto, su
nombre completo. Los
enlaces peptídicos se
hallan sombreados.
Las propiedades del enlace peptídico imponen ciertas restricciones en el plegamiento de la

proteína. Los electrones compartidos entre los átomos de oxígeno, carbono y nitrógeno
proporcionan al enlace rigidez frente a la torsión (Figura 3). De ese modo, cada unidad de enlace
peptídico se encuentra en un plano, con lo que la cadena tiene que plegarse casi exclusivamente
por medio de rotaciones de los enlaces establecidos con los carbono alfa. El esqueleto
polipeptídico de la cadena es más una cadena articulada de placas planas que un rosario de
cuentas flexible (Figura 4).
42
Figura 3: Los electrones compartidos entre los átomos de nitrógeno, carbono y oxígeno determinan que el
enlace oponga resistencia a la torsión, de modo que cada unidad de aminoácido se sitúe en un plano rígido.
La proteína sólo puede plegarse por
rotación alrededor de los enlaces que
afectan al carbono alfa. C= carbono, O=
oxígeno, N= nitrógeno, H= hidrógeno y
R= radical de la cadena lateral.
Figura 4: Rotación restringida alrededor

de los enlaces sencillos de una cadena
polipeptídica. Solamente los enlaces
sencillos de los átomos de carbono alfa
(α), tienen libertad de giro; los enlaces
sencillos C-N de los grupos peptídicos
planares son rígidos.
Las propiedades de las cadenas laterales ejercen su principal influencia sobre el plegamiento de la
proteína. Las interacciones de una cadena lateral con otra, y con las moléculas del medio, pueden obligar a la
cadena
polipeptídica a
plegarse en un
glóbulo
compacto,
adoptando una
forma estable y
específica.
Como se describió, en el capítulo de aminoácidos, los mismos pueden ser eléctricamente neutros: no
polares y polares sin carga o ser polares y presentar carga neta positiva o negativa. Estas propiedades están
determinadas por las características químicas de la cadena lateral. La presencia de átomos de oxígeno o
nitrógeno provoca la polarización, debido a la fuerte afinidad por los electrones. Unos pocos aminoácidos no
sólo son polares, sino que llevan una carga eléctrica neta; en otras palabras, en condiciones fisiológicas están
ionizados. Otras cadenas laterales (generalmente las constituidas sólo por carbono e hidrógeno) no son
polares.
Existe una fuerte tendencia en las cadenas laterales polares a buscar un ambiente polar y, en las no
polares, a segregarse en regiones no polares.
El agua, que es el medio donde se hallan inmersas la mayoría de las proteínas, es una sustancia
fuertemente polar. Cuando una cadena lateral polar se proyecta en un medio acuoso, las moléculas de agua
adoptan una disposición ordenada. Una cadena lateral no polar desorganiza esa alineación de cargas. La
presencia de restos hidrofóbicos en los aminoácidos presentes en una proteína, provocan plegamientos que
los agrupan en el interior de la molécula, alejándolos del agua. La proximidad de estos grupos genera fuerzas
de atracción, llamadas de van der Waals. La principal consecuencia de esas interacciones es que la cadena
proteica tiende a plegarse de forma que las cadenas polares se sitúen en la superficie expuesta y las no
polares, en el interior. La excepción a esa regla la proporcionan las proteínas insertas en las membranas
celulares. La membrana está constituida por moléculas lipídicas no polares y también por el segmento de
proteína que pasa a través de la misma y está formada principalmente por aminoácidos no polares. Son ellos
los que anclan la proteína en la membrana.
43
La atracción entre los átomos de una cadena lateral polar y los átomos del agua genera un puente de
hidrógeno, enlace en el que un átomo de hidrógeno actúa de puente entre átomos de oxígeno y nitrógeno
cargados. Los enlaces de hidrógeno entre átomos de la misma proteína también contribuyen a estabilizar la
estructura. Los enlaces de hidrógeno son más débiles que los covalentes del esqueleto polipeptídico. No
obstante, dado que se forman simultáneamente muchos enlaces de hidrógeno cuando se pliega la proteína, su
aporte a la estabilidad de la estructura resulta considerable. Se genera una fuerza de atracción o repulsión
electrostática entre grupos de cadenas laterales cargadas eléctricamente a pH fisiológico, como los de los
aminoácidos ácidos y básicos, formándose enlaces iónicos de tipo salino, que al ser los grupos de signo
opuesto se atraerán y si son iguales se repelerán.
Existe otro tipo de enlace que es mucho más fuerte que los mencionados, ya que es covalente siendo
capaz de acercar y asociar regiones alejadas de la estructura. El aminoácido cisteína posee un grupo tiol (-
SH) en el extremo de su cadena lateral. Si en la proteína hay dos residuos de cisteína pueden combinarse
para formar un enlace covalente llamado puente disulfuro (-S-S-).
ESTRUCTURA PRIMARIA:
La secuencia de aminoácidos de una proteína constituye su estructura primaria. En efecto, no

sólo es necesario que se cumpla el tipo y número de aminoácidos, sino también la posición que ocupe cada
uno de ellos en la cadena. La sustitución de un aminoácido por otro o la alteración del orden, pueden afectar
la capacidad funcional de la molécula (Figura 5).
Figura 5: Estructura primaria de la parathormona (izquierda) y calcitonina (derecha). La posición de

cada uno de los aminoácidos permite a la proteína cumplir con su función biológica.
44
ESTRUCTURA SECUNDARIA:
Hélice alfa y hoja beta (o plegamiento en beta) constituyen las unidades estructurales comunes de las
moléculas de proteína. A medida que se sintetiza la cadena (estructura primaria), sus regiones van
plegándose espontáneamente en hélices alfa y hojas beta, que constituyen la estructura secundaria; a su vez,
las hélices y hojas se ensamblan para crear la estructura terciaria. Tanto la hélice alfa como la hoja beta se
encuentran estabilizadas por enlaces de hidrógeno en los que un hidrógeno establece un puente entre átomos
de oxígeno y nitrógeno del enlace peptídico.
Hace ya bastante tiempo, Linus Pauling demostró que el

esqueleto de la proteína puede enrollarse formando una hélice
apretada, estabilizada por numerosos enlaces de hidrógeno y
denominó a esa estructura hélice alfa. El giro se realiza en el
sentido de las agujas del reloj y por ello se dice que la hélice es
dextrógira (Figura 6).
La hélice da una vuelta por cada 3.6 aminoácidos y los
enlaces de hidrógeno entre dos elementos electronegativos, se
forman entre aminoácidos situados cada cuatro posiciones y son
los que mantienen la estructura secundaria.
Figura 6:
HELICE ALFA
Los enlaces de hidrógeno (líneas punteadas) formados entre

átomos de H y O estabilizan un polipéptido en una conformación
helicoidal α.
HOJA BETA
En los enlaces no intervienen las cadenas laterales, sino que se extienden entre el grupo -NH de
una unidad peptídica y el grupo -CO de otra; por ello la estabilidad de la hélice no depende
estrictamente de la identidad de las cadenas laterales y muchas secuencias diferentes de
aminoácidos asumen espontáneamente la forma de hélice alfa. Sin embargo, a veces la alfa
hélice no puede formarse, la presencia de aminoácidos como la prolina impide la rotación u otros
como el ácido glutámico, la arginina o la lisina que además de ser voluminosos tienen carga,
afectan la disposición en el espacio impidiendo la formación de la hélice alfa.
Casi al mismo tiempo, Pauling propuso una segunda configuración estable, que designó
como hoja beta o plegamiento beta. En este caso se trata de tramos de cadena polipeptídica
situados unos al lado de otros, que discurren en zigzag, en el mismo o en sentidos opuestos
(paralelos o antiparalelos), uniéndose los tramos adyacentes por medio de enlaces de hidrógeno
(Figura 7). También en este caso, los enlaces de hidrógeno unen grupos -NH y -CO del esqueleto
de la molécula (peptídicos).
45
Figura 7: plegamiento beta. En las vistas superior y

lateral pueden verse los grupos R dirigidos hacia el
exterior de la hoja y se enfatiza el plegamiento de
la hoja descrito por los planos de los enlaces
peptídicos.
También se muestran los enlaces por puente de
hidrogeno entre cadenas adyacentes.
La orientación amino-terminal a carboxilo-terminal
de las cadenas adyacentes (flechas) puede ser la
misma o la opuesta, formando
(a) una hoja  antiparalela o (b) una hoja  paralela.
Algunas proteínas están formadas

mayoritariamente por hélices alfa y en otras, predominan las hojas beta. En una proteína globular típica el
interior puede ser un haz de fibras beta que van y vuelven diametralmente, quedando la superficie cubierta de
hélices alfa. Las cadenas laterales no polares se dirigen al interior de la molécula; el resto expuestas al
ambiente acuoso, tienden a ser polares.
Una forma desordenada que se ubica en las torsiones entre segmentos de alfa hélice o de láminas
beta lo constituyen los plegamientos al azar.
ESTRUCTURA TERCIARIA:
La estructura terciaria es la estructura tridimensional completa de una cadena polipeptídica. Indica,

en espacio tridimensional, de qué modo las características estructurales secundarias —hélices, hojas,
flexiones, giros y asas— se articulan para formar dominios, y cómo estos últimos se relacionan desde el
punto de vista espacial entre sí.
Existen dos clases generales de proteínas en base a la estructura terciaria: fibrosas y globulares. Las proteínas
fibrosas, que desempeñan muchos papeles estructurales, están formadas por elementos repetitivos simples de
estructura secundaria (ver colágeno abajo).
Las proteínas globulares tienen estructuras terciarias más complicadas que a menudo contienen varios tipos
de estructura secundaria en la misma cadena polipeptídica (Figura 8). En ellas existen regiones con
estructuras de alfa hélice o en lámina plegada, pero es necesaria la presencia de tramos dispuestos al azar
para permitir que la molécula se pliegue y alcanzar la conformación esferoidal. En las proteínas fibrosas, la
molécula puede disponerse en hélice o en lámina plegada, pero se dispone de acuerdo a un eje longitudinal
que predomina sobre los transversales.
46
Figura 8: a) Estructura de la Mioglobina. Consta de un grupo

hemo envuelto en una cadena polipeptídica. El esqueleto
polipeptidico se muestra en una representación de cintas que
destaca las regiones de estructura secundaria. Las regiones en
helice  se observan con claridad.
Abajo se muestran (b y c) las estructuras terciarias de 2 enzimas
donde se observan segmentos de alfa hélice y de láminas beta.
a)
b) Fosfofructoquinasa c) Alcohol deshidrogenasa
Esta disposición tridimensional se mantiene por medio de uniones e interacciones de las cadenas
laterales de residuos de aminoácidos y son:
1. De atracción o repulsión electrostática entre grupos con carga eléctrica, como son los
aminoácidos ácidos o básicos; si los grupos que se enfrentan son del mismo signo se repelerán y si son de
signo contrario se atraerán,
2. Puente de hidrógeno entre grupos carboxilo libre de aminoácidos ácidos o nitrógeno de básico
con grupos OH correspondiente a cadenas laterales de aminoácidos hidroxilados;
3. Cadenas hidrofóbicas o apolares que escapan al medio acuoso generando fuerzas de atracción de
Van der Waals e hidrofílicas tienden a orientar los grupos hidrofílicos hacia el solvente polar y
4. Puentes disulfuro entre dos residuos de cisteína para determinar un enlace covalente o disulfuro
(Figura 9).
Figura 9: Fuerzas que mantienen

la estructura terciaria de una
cadena polipeptídica. I.
Atracciones electrostáticas. II.
Puente de hidrógeno. III.
Interacciones de cadenas o
grupos no polares (van Der
Waals). IV. Puente disulfuro. V.
Grupos hidrofílicos orientados
hacia el exterior (Puentes de
hidrógeno con el agua).
47
ESTRUCTURA CUATERNARIA:
Muchas proteínas poseen un nivel de organización por encima de la estructura terciaria denominado
estructura cuaternaria. Están formadas por varias cadenas polipeptídicas, unidas entre sí por una variedad
de enlaces débiles y a veces estabilizadas por enlaces fuertes covalentes como los puentes disulfuro. La
asociación de cadenas polipeptídicas puede servir para una diversidad de funciones y para realizar su función
requieren del ensamble tridimensional de las subunidades constituyentes.
Algunas proteínas también contienen componentes no peptídicos. Por ejemplo iones metálicos,
esenciales para la actividad de ciertas enzimas o una estructura denominada anillo de porfirina que se
encuentra por ejemplo en la hemoglobina y en la clorofila (Figura 9). Hay otras proteínas que en su
superficie tienen moléculas de azúcar (glicoproteínas). Estas características adicionales de la estructura de las
proteínas resultan de la elaboración de la molécula con posterioridad a la síntesis de los polipéptidos
(modificaciones pos-traduccionales).
Figura 9: Molécula de Hemoglobina. Consta de 4

subunidades, cada una de las cuales está formada por una
cadena polipeptídica y un grupo hemo. Hay dos clases de
subunidades alfa y dos beta que tienen diferente secuencia
de aminoácidos pero similar estructura tridimensional.
La dentina forma el cuerpo principal del

diente y está constituida químicamente por 70-75 % de materia inorgánica, 20% de matriz
orgánica -siendo menor que en el hueso, pero mayor que en el esmalte (1%)- y el resto se
trata de agua. El componente orgánico principal de la dentina es una proteína llamada
colágeno, que junto a otros componentes le otorga propiedades elásticas y flexibilidad,
evitando la fractura del esmalte que cubre al diente. El colágeno es una proteína fibrosa.
La estructura terciaría de las proteínas fibrosas como la queratina y el colágeno son ejemplos
claros de la relación entre estructura proteica y función biológica. Estas proteínas comparten
propiedades que confieren fuerza y flexibilidad
a las estructuras en las que se encuentran. La
secuencia de aminoácidos (estructura
primaria) y la estructura cuaternaria
superhelicoidal del colágeno permiten un
estrecho empaquetamiento de sus tres
cadenas polipeptídicas (triple hélice)
denominadas cadenas  (no deben
confundirse con hélices ) que están
superenrolladas una alrededor de la otra. En el
colágeno el enrollamiento superhelicoidal es dextrógiro, en sentido opuesto a la hélice levógira de
las cadenas . Las triples hélices de colágeno se estabilizan mediante enlaces de hidrógeno entre
residuos en diferentes cadenas polipeptídicas, proceso auxiliado por los grupos hidroxilo de
residuos hidroxiprolilo. Los enlaces covalentes formados entre residuos lisilo modificados tanto
dentro de cadenas polipeptídicas como entre las mismas, proporcionan estabilidad adicional.
48
CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL-FOUBA
CATALIZADORES BIOLÓGICOS: ENZIMAS
Las enzimas son moléculas biológicas de gran interés que determinan la pauta de las
transformaciones químicas. La vida, tal y como la conocemos, sería inconcebible si no existieran
estos catalizadores que facilitan y controlan los procesos metabólicos.
Casi todas las enzimas conocidas son proteínas. Sin embargo, el reciente descubrimiento
de moléculas de ARN catalíticamente activas o ribozimas indica que las proteínas no tienen un
monopolio absoluto como catalizadores. Las enzimas son macromoléculas muy eficaces en
catalizar diversas reacciones químicas, debido a su capacidad para unirse específicamente a un
gran número de moléculas. Una enzima puede estar formada por una sola cadena polipéptida, por
múltiples subunidades, o puede formar parte de un complejo multienzimático.
Utilizando el completo repertorio de fuerzas intermoleculares, las enzimas acercan los
sustratos con una orientación óptima para permitir el establecimiento o ruptura de enlaces
químicos.
CINÉTICA QUÍMICA
El estudio cinético de las reacciones químicas tiene por objeto determinar el mecanismo y
la velocidad con que interaccionan las moléculas bajo determinadas condiciones.
La velocidad de una reacción química puede medirse como:
a) La velocidad de formación de uno o más productos, o
b) La velocidad de utilización de uno o más de sus reactantes o sustratos.
El incremento en la concentración de los reactantes aumenta la posibilidad de interacción

entre los mismos y por consiguiente la velocidad de la reacción.
La expresión de la ecuación de velocidad tiene la forma general:
velocidad de la reacción = constante x [reactante]n
donde n es el orden de la reacción cuando n = 1, la reacción es de primer orden, es decir, la

velocidad es proporcional a la concentración de un solo reactante. Cuando n = 2, la reacción es de
segundo orden, y la velocidad es proporcional al producto de las concentraciones de los
reactantes, o al cuadrado de la concentración de un sólo reactante. También puede darse el caso
de reacciones en donde su velocidad no depende de las concentraciones de ninguno de sus
reactantes (orden cero), o que dependa de más dos reactantes, o que el orden sea mixto.
ENERGÍA DE ACTIVACIÓN
La clave que llevó al descubriendo del criterio más importante para entender el mecanismo
de las reacciones químicas, es el hecho de que las velocidades de reacción son en general muy
sensibles a la temperatura. A pesar de que algunas reacciones son independientes de la
temperatura, la mayoría de ellas aumentan su velocidad entre 1,5 y 5 veces al incrementar la
temperatura 10ºC.
Para explicar este hecho experimental, se postuló que al aumentar la temperatura,
aumenta la fracción de moléculas capaces de tener energía suficiente para alcanzar un “estado
activo”, para luego transformarse en el producto de reacción, por formación o ruptura de los
enlaces químicos. Al incrementarse la temperatura, aumenta desproporcionadamente la
frecuencia de las colisiones de todos los tipos (roces, choques, moderados) entre los reactantes
incluso la frecuencia de las más violentas. Se admite que las únicas moléculas que reaccionan
son aquellas que al chocar llevan consigo una energía mayor que un cierto valor mínimo.
Puede definirse la “energía de activación” como el valor mínimo de energía de colisión
necesaria para que ocurra la reacción. Hay una energía de activación determinada para cada
reacción. La energía de activación es sólo uno de los factores que afectan la velocidad de una
reacción y su valor no puede modificarse sino por una excepción sumamente importante: el
fenómeno de catálisis.
49
CATALIZADORES
Para que una reacción tenga lugar se debe superar, como se ha dicho, la energía de
activación. Una vez vencida esa barrera energética, el sistema evoluciona de forma tal que llega al
estado final de reacción. Una forma de incrementar la velocidad de reacción es entonces:
1) aumentando la temperatura para que mayor cantidad de reactivo alcance dicha energía
ó
2) disminuyendo la energía de activación.
Dado que existen limitaciones en cuanto a los valores de temperatura compatibles con la vida, la
opción es disminuir los valores de energía de activación. Esta es precisamente la función de un
catalizado. Los catalizadores aceleran las reacciones químicas disminuyendo la energía de
activación, se combinan con los sustratos para producir un estado de transición de menor
energía que el estado de transición de la reacción no catalizada (figura 1).
Aunque la reacción transcurra en presencia del catalizador, las energías de estado inicial
(Gi) y del estado final (Gf), son las mismas que en ausencia de catalizador; esto es, la variación
de energía libre de la reacción (G= Gf-Gi) no se modifica en presencia del catalizador.
Cuando los productos de reacción se forman, se regenera el catalizador al estado libre.
Figura 1: diagrama de
energía para una reacción
catalizada y no catalizada.
La mayoría de las reacciones químicas importantes en procesos biológicos tienen una

energía de activación tan elevada que es imposible que ocurran “in vitro”. Afortunadamente, la
naturaleza proveyó a los seres vivos de catalizadores biológicos de manera que estos suministran
nuevas rutas con menor energía de activación lográndose así velocidades de reacción adecuadas
para que los procesos biológicos sucedan y hagan posible la vida, el crecimiento y la
reproducción. Estos catalizadores biológicos reciben el nombre de enzimas.
En síntesis: Las enzimas disminuyen la energía de activación sin modificar la

variación de energía libre de la reacción.
Veamos un ejemplo concreto:

2 H2O2 ↔ 2 H2O + O2
La descomposición del agua oxigenada, H2O2, tiene una E de activación de 18 kcal/mol. El

platino coloidal (catalizador inorgánico) cataliza esta reacción llevando la E de activación a 11.7
kcal/mol mientras que la enzima catalasa, disminuye la E de activación a menos de 2 kcal/mol.
50
LAS ENZIMAS NO ALTERAN LOS EQUILIBRIOS DE REACCION
Una enzima no puede alterar el equilibrio de una reacción química. Esto significa que
acelera la reacción en uno y otro sentido con el mismo factor.
Tomemos un ejemplo:
10-4 s-1
A B
10-6 s-1
Supongamos que en la ausencia de enzima las constantes de velocidad son las

magnitudes que aparecen junto a las fechas. En el equillibrio
[A] x 10-4 s-1 = [B] x 10-6 s-1
La constante de equilibrio K viene dada por la relación entre estas constantes de velocidad:
[B] 10-4
K = ----------- = ------------ = 100
[A] 10-6
la concentración de equilibrio de B es 100 veces la de A, haya o no enzima presente. Sin
embargo, se tardarían varias horas en conseguir este equilibrio sin enzima, y un segundo con
enzima. Así pues, las enzimas aceleran la llegada del equilibrio, pero no varían su posición.
Esto es: la mezcla final de la reacción una vez alcanzado el equilibrio es igual sin importar si ésta
es o no catalizada por una enzima.
CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS ENZIMAS
1) Especificidad: Las enzimas son muy específicas tanto en la reacción que catalizan como en
la selección de las sustancias reaccionantes, denominadas SUSTRATOS. Una enzima
cataliza normalmente una sola reacción química, o un grupo de reacciones químicas
estrechamente relacionadas. Por eso un ser vivo requiere una gran variedad de enzimas para
cubrir los distintos tipos de reacciones que en él se llevan a cabo.
2) Poder catalítico: las enzimas aceleran las reacciones multiplicando su velocidad por un millón
de veces e incluso más.
3) Eficiencia: Las enzimas son más efectivas en pequeñas concentraciones, transformando un
gran número de moléculas de sustrato por unidad de tiempo.
Además, las enzimas NO sufren modificaciones químicas durante la catálisis; es decir,
luego de la reacción enzimática se recuperan inalteradas.
NOMENCLATURA
Una forma general de denominar a las enzimas es añadir el sufijo “asa” al nombre del
sustrato; por ejemplo la ureasa es la enzima que cataliza la hidrólisis de la urea; una transferasa
cataliza la transferencia de un grupo químico; una esterasa actúa sobre un éster. Los nombres de
algunas enzimas muy conocidas, del sistema digestivo – por ejemplo pepsina, tripsina y
quimotripsina – son excepciones a la regla.
Actualmente se han adoptado ciertas recomendaciones de la “Internacional Enzime Comisión”
para sistematizar la nomenclatura y la clasificación de las diferentes enzimas conocidas en base al
tipo de reacción que catalizan. Entre las más importantes podemos mencionar
a) Oxidorreductasas: catalizan reacciones de óxido-reducción. Ej. Deshidrogenasas.
b) Transferasas: catalizan la transferencia de grupos funcionales entre dadores y aceptores. Ej.:
aminotransferasas (transaminasas); quinasas (transfieren un grupo fosfato desde un nucleótido
trifosfato hacia un aceptor)
c) Hidrolasas: catalizan reacciones de hidrólisis (ruptura de ciertas moléculas en presencia de
agua) Ej.: fosfatasas (eliminan grupos fosfatos).
51
CENTRO ACTIVO Y GRUPOS CATALITICOS
El centro activo de una enzima es la región de una enzima que interacciona con el
sustrato (y el grupo prostético si existe) y contiene los residuos que participan directamente en la
producción y ruptura de enlaces. Estos residuos se denominan grupos catalíticos y conforman lo
que se denomina el centro catalítico de la enzima (generalmente constituido por 5 ó 6
aminoácidos). Los centros activos constituyen una porción relativamente pequeña del volumen
total de la enzima. Generalmente son entidades tridimensionales formadas por grupos que
proceden de distintas partes de una secuencia lineal de aminoácidos, razón por la cual es
indispensable mantener la estructura terciaria de la enzima para que sea catalitícamente activa.
Los sustratos se unen a los centros activos por numerosas fuerzas débiles
(fundamentalmente por puente de hidrógeno). Son hoyos o hendiduras a los que los sustratos
quedan ligados, donde generalmente el agua ha quedado excluida (salvo que sea un componente
de la reacción). Un sustrato debe tener una forma adecuada para introducirse en el centro activo.
La metáfora establecida en 1890 por Emil Fischer, sobre la llave y la cerradura, parecía ser
esencialmente correcta porque permitía entender la estereoespecificidad de la catálisis. Sin
embargo, está actualmente probado que la forma de los centros activos de algunas de las enzimas
se modifican sensiblemente al unirse al sustrato, como fue postulado por Koshland en 1958. Los
centros activos de estas enzimas tienen formas que son complementarias a las del sustrato
solamente después de que el sustrato se ha unido. Este proceso de reconocimiento dinámico se
denomina ajuste inducido y puede compararse con los cambios que sufre un guante al ponerle la
mano en su interior (figura 2).
Figura 2: Modelos de interacción enzima-sustrato. A: modelo llave – cerradura (izquierda).

B: modelo de ajuste inducido (derecha).
COFACTORES
En algunas enzimas, la parte proteica por si sola posee actividad catalítica y por esta
característica se las clasifica como enzimas simples. Otras, sin embargo, dependen para su
actividad catalítica de la estructura proteica y de otras estructuras no proteicas, y por ello se las
clasifica como enzimas conjugadas. Esas estructuras no proteicas reciben el nombre de
cofactores. Son resistentes al calor o termoestables a diferencia de las proteicas que son
termolábiles. El complejo enzima-cofactor recibe el nombre de holoenzima. A la fracción proteica
aislada del cofactor, que es inactiva, se la denomina apoenzima.
Los cofactores pueden ser:
 Simplemente iones metálicos (por ej. Mg2+; Mn2+; Cu2+) o
 En algunos casos moléculas orgánicas más complejas. Estas últimas reciben el nombre de
coenzimas.
52
Si la molécula orgánica se encuentra unida por enlaces covalentes a la enzima, la coenzima

recibe el nombre de grupo prostético. Muchas veces las coenzimas están vinculadas por su
estructura química a las vitaminas hidrosolubles (vit B6 , vit B1) (ver figura 3).
Estructura
SIMPLES: proteica
ENZIMA
CON JUGADAS:
Apoenz ima COFACTOR

(inactiva) Estructura no Holoenzima
Estructura + proteica = (activa)
proteica
molécula orgánica ión inorgánico
Coenzima Grupo prostético

(unión no covalente) (unión covalente)
Figura 3: Clasificación de las enzimas según su estructura.
CURVAS DE ACTIVIDAD EN FUNCION DE LA TEMPERATURA Y EL PH
a) Temperatura: en un margen relativamente pequeño de temperatura, según aumenta la

temperatura, la velocidad de reacción catalizada por una enzima cambia, normalmente aumenta
primero y después desciende. Por lo tanto, existe un rango óptimo de temperatura en la cual la
enzima es mucho más activa.
Figura 4. Curva de actividad enzimática en

función de la temperatura
Este comportamiento es el resultado de dos fenómenos concurrentes:

1- incremento previsto en cualquier reacción química, esté o no catalizada (aumenta la
temperatura, aumenta la energía de colisión).
2- Progresiva inactivación de la enzima por desnaturalización.
Por lo tanto, todas las enzimas tendrán una temperatura óptima que en la mayoría de los
casos será coincidente con la fisiológica (figura 4).
53
Figura 5: Curvas de actividad enzimática en función

del pH de algunas enzimas.
b) pH: la mayoría de las enzimas poseen un pH característico en el que su actividad es máxima.

Por encima y por debajo de ese pH la actividad disminuye. Este efecto del pH se debe a varios
factores:
1) la ionización de los grupos laterales de la enzima (recordemos que las enzimas son
proteínas, y que sus monómeros, AA, son capaces de captar o ceder protones según el pH del
medio en el que se encuentren).
2) de los grupos funcionales del sustrato que pueden modificar sus cargas según el pH del
medio.
3) de las modificaciones que sufra la estructura terciaria de la enzima, que pueden influir en la
interacción enzima-sustrato facilitándola o entorpeciéndola.
El rango de pH en el cual una enzima es activa, así como su pH óptimo, son característicos de
cada enzima y se corresponden con las condiciones fisiológicas en las cuales la misma debe
actuar. Por ejemplo: la pepsina tiene como pH óptimo entre 1,5 y 2,5 y su lugar de acción es la
mucosa del estómago donde el pH es aproximadamente igual a 2; la tripsina muestra su mayor
actividad a valores de pH del medio cercanos a 8.0 y al modificar ese pH la actividad disminuye
(figura 5).
CINETICA ENZIMATICA
Todas las consideraciones generales que hemos visto sobre cinética química pueden
aplicarse a las reacciones catalizadas por enzimas. Sin embargo, estas últimas tienen la
particularidad de mostrar el fenómeno de saturación por el sustrato.
Figura 6: Representación de la velocidad

de reacción V, en función de la
concentración de sustrato [S], para una
enzima que obedece a la cinética de
Michaelis - Menten.
En la figura 6 vemos el efecto de la concentración del sustrato sobre la velocidad de la

reacción catalizada por un enzima: S → P. Cabe considerar que el número de moléculas de
enzima (cantidad de enzima) es constante durante la experiencia.
54
A una concentración de sustrato baja, la velocidad inicial de la reacción (V0) es casi

proporcional a la concentración de sustrato [S]. Sin embargo, a medida que la concentración de
sustrato aumenta, la velocidad deja de ser proporcional hasta alcanzar una [S] donde se aproxima
asintóticamente a una velocidad constante (V máx.) y llega a ser esencialmente independiente de
dicha concentración.
La velocidad de la reacción aumenta a medida que aumenta la [S] hasta alcanzar la

velocidad máxima (Vmáx). A partir de allí todas las moléculas de enzima están combinadas
con el sustrato (la enzima está saturada) y un nuevo aumento en la [S] carece de efecto
sobre la velocidad de la reacción.
Todas las enzimas muestran el efecto de saturación, pero varían ampliamente con
respecto a la [S] que se necesita para alcanzarlo. El efecto de saturación condujo a algunos de los
primeros investigadores a formular hipótesis que la enzima y el sustrato reaccionan
reversiblemente para formar un complejo, como etapa inicial en la reacción catalizada.
Leonor Michaelis y M.L. Menten desarrollaron en 1913 una teoría general acerca de la
acción cinética de las enzimas. Dicha teoría supone que la enzima se combina en primer lugar con
el sustrato (S) para formar el complejo enzima – sustrato (ES); a continuación este último se
escinde en una segunda etapa, para formar enzima libre y producto (P).
E + S ↔ ES → E + P
Michaelis y Menten dedujeron la ecuación de velocidad para las reacciones catalizadas por
enzimas que sólo actúan sobre un sustrato.
Donde:
V0 = velocidad inicial
[S] = sustrato
V máx = velocidad máxima
Km = constante de Michaelis-Menten
La curva obtenida al graficar la velocidad de una reacción catalizada por una enzima
michaeliana, frente a concentraciones creciente de sustrato es una hipérbola (Fig. 6).
Significado de los valores de Km y V máx
Los valores de Km varían ampliamente. Dependen de cada sustrato particular y de las

condiciones ambientales como pH, temperatura y fuerza iónica. Km puede definirse
matemáticamente como la [S] necesaria para alcanzar la mitad de la velocidad máxima de la
reacción.
Es inversamente proporcional a la afinidad de la enzima por el sustrato, es decir a menor
Km, mayor afinidad de la enzima por el S, ya que es menor la [S] necesaria para alcanzar la
mitad de V máx. El Km se expresa en unidades de concentración (Molar).Si una enzima actúa
sobre varios sustratos se considera como el sustrato natural o fisiológico a aquel con el que se
obtiene la menor Km.
La velocidad máxima varía ampliamente de una enzima a otra, para una concentración de
enzima determinada. Depende directamente de la concentración de enzima presente; también
varía con la estructura del sustrato, el pH y la temperatura.
55
INHIBIDORES ENZIMATICOS
Si a un sistema enzimático se le añaden sustancias que impiden la actividad propia de la

enzima, se dice que el sistema ha sido inhibido. La sustancia usada con estos fines se denomina
“inhibidor”. La inhibición de la actividad enzimática por moléculas específicas pequeñas y por
iones es importante porque constituye uno de los mecanismos de control en los sistemas
biológicos. También muchos fármacos actúan inhibiendo enzimas, tales como el AZT, que inhibe
a una de las enzimas del VIH; o las sulfamidas, que inhiben el crecimiento bacteriano.
Muchos inhibidores son agentes que desnaturalizan a las enzimas, ya que estas son
proteínas precipitables por una diversidad de agentes como aniones complejos o cationes de
metales pesados (Pb2 , Ag+). Estos iones actúan sobre casi todas las enzimas. Otras sustancias
bloquean específicamente determinadas acciones enzimáticas y su especificidad es tal que sólo
cierto sustrato y cierta enzima son susceptibles a la inhibición.
La inhibición enzimática puede ser tanto reversible o irreversible.
a) Inhibidor irreversible: el inhibidor ( I ) queda covalentemente unido a la enzima,

provocando un cambio permanente en dicha molécula, lo que resulta en una pérdida
definitiva de su actividad. Este tipo de inhibición no puede ser tratada por los principios de
Michaelis - Menten que suponen la formación reversible de los complejos E-I (enzima-
inhibidor) o ESI (enzima-sustrato-inhibidor). Ejemplo: los venenos órganos fosforados,
utilizados como insecticidas producen inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa, una
enzima fundamental para la función del sistema nervioso.
b) Inhibidor reversible: se caracteriza, en contraste con el irreversible, por la rápida

disociación del complejo enzima-inhibidor. De los tres tipos de inhibición reversible que
pueden sufrir las enzimas, estudiaremos la competitiva y la no competitiva:
1. Inhibidor competitivo: el inhibidor presenta similitud estructural con el sustrato y

puede combinarse con la enzima libre ( E ) de tal modo que compite con el sustrato
normal para unirse al centro activo (Fig. 8). Como ( I ) reacciona reversiblemente
con E para formar un complejo E-I, este tipo de inhibición puede contrarrestarse
aumentando la [S].
.
Figura 8: Representación esquemática del mecanismo de acción de un inhibidor

competitivo
Obsérvese que cuando ( I ) interacciona con (E) no se libera el producto (ecuación

vertical). Pero como esta unión es reversible, al liberarse el inhibidor aparece el producto
(ecuación horizontal).
56
La inhibición competitiva se reconoce experimentalmente con facilidad, debido a que el

porcentaje de inhibición para una determinada concentración de inhibidor, disminuye al
incrementarse la concentración de sustrato (figura 9). La presencia de un inhibidor competitivo
incrementa el Km de la enzima por el sustrato; esto provoca que se precisen mayores [S] para
que se alcance la Vmáx (disminuye la afinidad de la enzima por el sustrato). Por otra parte, no
afecta el valor de Vmáx, la cual se alcanza al agregar determinada [S] (figura 9). Ejemplo: La
droga AZT como inhibidor competitivo de la enzima transcriptasa reversa del virus VIH.
Figura 9: Curva de velocidad en función de la concentración de sustrato en presencia y

ausencia de un inhibidor competitivo.
2. Inhibidor no competitivo: el inhibidor no competitivo puede combinarse con E o

con el complejo E-S, interfiriendo con la acción de ambos; se une a un sitio de la E
distinto al sitio activo, a menudo para deformar a la E, de modo que no pueda
formarse el complejo ES a su velocidad normal y una vez formado no libere los
productos de la reacción (Fig. 10).
Ejemplo: pertenecen a este tipo de inhibidores, ciertas sustancias capaces de

unirse reversiblemente a grupos sulfhidrilo de algunos aminoácidos de la enzima, como
por ejemplo, los iones Cu2+ , Hg2+ y Ag+, su unión provoca cambios conformacionales
que inactivan a la enzima.
Figura 10: Representación esquemática del mecanismo de acción de un inhibidor

no competitivo
57
La presencia del inhibidor no competitivo no modifica el Km de la enzima por el sustrato

(no se une al sitio activo), pero si afecta a la Vmáx de la reacción disminuyéndola. A diferencia
de la inhibición competitiva, no puede reestablecerse la Vmáx con el agregado de sustrato. (Fig.
11).
Figura 11: Curva de velocidad en función de sustrato en ausencia y presencia de un inhibidor

no competitivo.
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
La actividad de enzimas en las células es ajustada a los requerimientos fisiológicos,

cambiantes a cada momento. Existen varios mecanismos de regulación.
La actividad de la enzima es proporcional a los niveles de sustrato cuando la
concentración de sustrato es baja. En condiciones fisiológicas, las concentraciones de sustrato
se encuentran por debajo o próximas al Km, de ésta manera, los niveles de sustrato determinan
la mayor o menor activada enzimática. Al aumentar la concentración de sustrato en la célula, se
acelera su utilización y viceversa.
Las transformaciones de un determinado compuesto en el organismo se producen
generalmente a través de una serie de etapas o reacciones, cada una de ellas catalizadas por una
enzima diferente. En cada reacción se forma un nuevo producto, que es utilizado como sustrato
por la enzima de la etapa siguiente. En casi todas estas secuencias de reacciones (vías
metabólicas) existe una o más enzimas que actúan como reguladores del flujo de sustratos y
productos, ajustándolos a las necesidades de la célula. Estas enzimas reguladoras no sólo
cumplen su función catalizadora, sino que aumentan o disminuyen su actividad en respuesta a
señales específicas.
De acuerdo con el tipo de señal a la cual responden, las enzimas reguladoras pueden
poseer:
REGULACIÓN A CORTO PLAZO

En este grupo se encuentran las enzimas alostéricas y las reguladas covalentemente
Son responsables de alteraciones en el estado metabólico de la célula o del tejido en que se

encuentran en un intervalo de tiempo relativamente corto (segundos para las alostéricas y unos
minutos para las reguladas covalentemente).
58
1) ENZIMAS ALOSTÉRICAS
La mayoría de las enzimas alostéricas son enzimas determinantes de la velocidad de

ciertas vías metabólicas. Su actividad se modula por ligandos, en forma muy diferentes a las
inhibiciones competitivas y no competitivas. Las enzimas alostéricas, además del sitio activo
poseen uno o más sitios adicionales llamados sitios alostéricos a los que se unen en forma
específica ligandos conocidos como efectores o moduladores alostéricos. La unión de un
modulador alostérico causa una modificación en la enzima, de modo que la afinidad por el sustrato
cambia. Los moduladores positivos aumentan la afinidad de la enzima por el sustrato. Los
moduladores negativos disminuyen la afinidad de la enzima por el sustrato (figura 12).
Figura 12: Enzima alostérica: Esquema del

cambio conformacional de la enzima en
presencia de un modulador positivo
CINÉTICA ALOSTERICA
Resulta difícil generalizar el comportamiento cinético de las enzimas alostéricas, ya que

cada una tiene su comportamiento característico. Sí está claro que dichas enzimas no siguen la
cinética de Michaelis-Menten, por lo tanto no es conveniente utilizar los parámetros Km y Vmáx,
aunque varios autores aplican los términos Km aparente y V máx aparente para comparar la
cinética frente a distintos moduladores. Muchas enzimas alostéricas muestran curvas
sigmoideas de velocidad de reacción frente a la concentración de sustrato (Fig. 13).
Figura 13: Cinética enzimática de una enzima alostérica (sigmoidea)

59
La relación sigmoidea entre la [S] y la velocidad es necesaria para el control eficaz de

una enzima, ya que cambios leves en la [S] provocan que la actividad enzimática comience o se
detenga. En contraste, si la enzima presentase una cinética de Michaelis-Menten (enzima
Micheliana), se requeriría un cambio relativamente considerable de [S] para provocar una
modificación significativa de la velocidad inicial. Algunas enzimas alostéricas responden a la unión
de un modulador con un cambio en el valor de Km aparente sin que varíe la Vmáx; inversamente
otros muestran variación en la Vmáx en respuesta al modulador sin que varíe el Km aparente.
Importancia de las enzimas alostéricas en la regulación de las vías metabólicas

En muchos sistemas multienzimáticos el producto final de la secuencia de reacciones
puede actuar como un inhibidor específico de una enzima situada al comienzo de la
secuencia o muy próxima a él. Esto determina que la velocidad de la secuencia completa de
reacciones resulte condicionada por la concentración del producto final. Este tipo de modulación
se designa de diversas maneras: inhibición por producto final, inhibición feed-back, o
retroalimentación negativa. Esta primera enzima resulta ser una enzima alostérica, y esa etapa
catalizada por dicha enzima, por lo general irreversible en las condiciones intracelulares, se
designa etapa limitante (Fig. 14).
Figura 14: Retroinhibición de la primera enzima de una vía metabólica por unión del producto (en
este caso también modulador negativo) a un sitio alostérico de dicha enzima.
En la medida que se consume y bajan los niveles de producto final la inhibición disminuye
y la actividad enzimática se desarrolla normalmente. Aparentemente resulta más fácil inhibir una
enzima que hacerla más activa. Por ello es frecuente que las activaciones consistan en suprimir
una inhibición previa. No obstante se postula una activación por precursor, donde el primer
sustrato actúa como modulador positivo de la primera enzima de la secuencia (en este caso, el
sustrato no sólo interacciona con los centros activos de la enzima, sino que también con los
alostéricos) (Recordar que el ligando unido al sitio alostérico no se transforma y por eso actúa
como modulador y si se transforma el unido al sitio activo dando lugar a productos).
2) ENZIMAS REGULADAS POR MODULACION COVALENTE
Algunas enzimas son reguladas por la adicción o sustracción de grupos químicos

unidos covalentemente (ver figura 15). Este proceso constituye un mecanismo de regulación
enzimática a corto plazo. Por ejemplo, las enzimas que sintetizan y degradan el glucógeno están
reguladas por la introducción de un grupo fosfato anclado a un residuo de serina. Dicha
modificación covalente origina un cambio conformacional en la enzima y dependiendo de que
enzima se trate, puede activarla o inactivarla.
La ventaja de este tipo de regulación por enzimas interconvertibles (activa ↔ inactiva)

radica en el hecho de que a corto plazo, se puede variar la proporción de enzima activa, sin
necesidad de remover la estructura proteica total (figura 16).
Otras enzimas están controladas por la fosforilación de residuos de treonina y tirosina.

Estas modificaciones pueden ser revertidas por la hidrólisis de la unión éster de fosfato. Existen
enzimas específicas que catalizan la inserción y otras que catalizan la separación del grupo
fosfato.
60
Figura 15: Distintos grupos transferidos en mecanismos de modulación covalente
Serina Serina
cadena lateral cadena lateral
Fosforilasa b
menos activa
Fosforilasa Fosforilasa
fosfatasa quinasa
Fosforilasa a
más activa
Figura 16. Esquema de la modificación covalente de la enzima glucógeno fosforilasa por

fosforilación y desfosforilación.
En los sistemas biológicos, muchas de las moléculas mensajeras, como las hormonas que
favorecen la comunicación entre los distintos órganos, circulan a baja concentración pero tienen
importantes efectos sobre sus órganos blancos. La señal generada por la unión de pequeñas
cantidades de hormona, es multiplicada varias veces dentro de las células a través de un proceso
de amplificación biológico. El mecanismo de esta amplificación involucra una cascada de
reacciones donde la activación de una enzima inicial activa a una segunda enzima y así
61
sucesivamente hasta lograr un producto determinado. Estos mecanismos de regulación, como

etapa final de cascadas de amplificación suelen llevarse a cabo por modulaciones covalentes.
En síntesis, este mecanismo consiste en unir en forma covalente un grupo químico a

la enzima a fin de producir un aumento o disminución de su actividad enzimática y es
reversible en el sentido de que existe otra reacción que elimina dicho grupo.
REGULACION POR ZIMÓGENOS
Algunas enzimas se sintetizan en forma de precursor inactivo y son activadas en un

momento dado y en un lugar fisiológicamente apropiado. Los precursores enzimáticamente
inactivos de las enzimas proteolíticas se denominan zimógenos (ej. pepsinógeno, tripsimogeno,
quimotripsinógeno) (Fig. 17). El tripsinógeno se sintetiza en el páncreas y se activa por la rotura
de un enlace peptídico en el intestino delgado, para formar la enzima tripsina. La rotura
irreversible de uno o más enlaces péptidos se traduce en una nueva conformación mediante la
cual los residuos del sitio activo adoptan nuevas posiciones óptimas para la catálisis. Si este tipo
de enzima fuera sintetizada en una forma activa dentro de la célula, sería potencialmente
autodestructora, desencadenando su acción proteolítica contra cualquiera de las otras proteínas.
Figura 17: Activación

proteolítica del
Tripsinógeno.
REGULACION ENZIMÁTICA A LARGO PLAZO
La velocidad de las reacciones químicas que ocurren en cualquier célula depende de la

cantidad de enzima presente. Dicha cantidad puede ser regulada por un mecanismo a largo
plazo, mediado por un control genético actuando en el proceso de transcripción, de modo que,
las síntesis de las enzimas puede ser inducida por sus propios sustratos y reprimida por sus
productos. En ambos casos el resultado final es que las enzimas se sintetizan únicamente cuando
son necesarias. Este proceso es especialmente evidente en el hígado y en el intestino de los
mamíferos, que deben adaptarse a las fluctuaciones de la ingesta.
A través de las señales hormonales se puede activar o reprimir la síntesis de novo de

ciertas enzimas, logrando con ello la modificación del número de moléculas de enzima de
determinado tejido. Ejemplo: la insulina induce la síntesis de varias enzimas que participan en el
metabolismo de los glúcidos.
62
Este tipo de regulación es considerado relativamente lento frente a los mecanismos a corto
plazo (modulación alostérica y covalente) que constituyen una forma más fina y rápida para
adecuar la actividad enzimática al requerimiento celular.
COMPARTAMENTALIZACION
Generalmente las vías anabólicas y catabólicas se llevan a cabo en diferentes organelas

(compartimentos), con el fin de optimizar la economía celular. La localización de los procesos
metabólicos en el citosol o en organelas facilita su regulación. Por ejemplo, no sería eficiente
que la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos se llevaran a cabo en el mismo compartimiento;
de hecho, mientras la oxidación se desarrolla en la mitocondria, la síntesis se realiza en el
citoplasma.
ISOENZIMAS
Son enzimas que catalizan la misma reacción pero que poseen distinta estructura
química por lo que migran con velocidades diferentes en una electroforesis. Pueden presentarse
dentro del mismo organismo en distintas localizaciones o inclusive en la misma célula. Ejemplo: la
enzima lactato deshidrogenasa (LDH) presenta 5 isoenzimas, todas catalizan la misma reacción y
todas poseen cuatro subunidades. La diferencia se encuentra en la forma en que se combinan
entre sí las subunidades. Aunque las 5 variedades catalizan la misma reacción global, poseen
distinto valor de Km, adaptándose a los requerimientos específicos de la célula que las produce.
Otras enzimas como la creatinfosfoquinasa y la fosfatasa alcalina comparten esa propiedad.
Las isoenzimas existen en diferentes proporciones en los diferentes tejidos, de allí que
constituyan un elemento importante para el diagnóstico de algunas enfermedades. Otras
isoenzimas presentan diferente localización subcelular como la aspartato aminotranferasa y la
malatodeshidrogenasa. Una forma esta libre en citosol y la otra asociada a mitocondrias.
IMPORTANCIA DE LA MEDICIÓN DE LAS ENZIMAS SERICAS EN EL DIAGNOSTICO

CLINICO
La determinación de la actividad de algunas enzimas suele realizarse en los laboratorios

de Bioquímica Clínica con fines diagnósticos. Resulta habitual que el médico pida al laboratorio, la
determinación en plasma de ciertas enzimas presentes en altas concentraciones en determinado
o determinados tejidos.
Si dichos tejidos son alterados por procesos inflamatorios, o por anoxia, las membranas
celulares se deterioran y pueden llegar a romperse. La consecuencia de este hecho es la
liberación de aquellas enzimas intracelulares desde los tejidos hacia la sangre, con el
consecuente aumento de su número de plasma. Ejemplos: transaminasas como marcadores
hepáticos; creatín-fosfato-quinasa como marcador muscular, amilasa como marcador pancreático;
etc. Cuando las enzimas están distribuidas en muchos tejidos un aumento en los niveles
plasmáticos no es índice de daño en un tejido en particular. En estos casos es útil la medición de
isoenzimas como se mencionó antes. Si las isoenzimas tienen localización subcelular diferente
también pueden ser útiles para estimar la gravedad del daño. Así, una isoenzima mitocondrial
informa de necrosis celular y no sólo un proceso inflamatorio como podría indicar la isoenzima
citosólica.
La medición de la actividad enzimática en biopsias de tejidos o células sanguíneas puede
ayudar a confirmar diagnósticos o detectar pacientes con deficiencias genéticas en la síntesis de
una enzima en particular. El tratamiento de las enfermedades ocasionadas por defecto de una
enzima mediante la aplicación de la misma todavía se halla en estudio. Si se las utiliza, por
ejemplo, para la disolución de coágulos sanguíneos (por ejemplo estreptoquinasa en las
situaciones de infarto).
Además de los usos médicos las enzimas tienen aplicación en los procesos industriales,
como por ejemplo en el tratamiento de residuos, y también se aplican en investigaciones
científicas (análisis secuencial de ARN y ADN; síntesis de materiales biológicos para la
investigación, etc).
63
NUCLEÓTIDOS Y ÁCIDOS NUCLEICOS.
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS Y DE PROTEÍNAS.
I.- Introducción:
De entre las muchas moléculas biológicas que encierra la célula, en este capítulo serán de
interés el ADN (ácido desoxirribonucleico), el ARN (ácido ribonucleico) y las proteínas. Todas son
macromoléculas, es decir, moléculas de gran tamaño que forman polímeros lineales construidos a
partir de unidades simples o monómeros – para ADN y ARN son NUCLEOTIDOS y para proteínas
son AMINOACIDOS. Los procesos que permiten mantener y perpetuar la vida derivan de la
información genética que 1) se transmite de una generación a la siguiente a través de la
duplicación del ADN, 2) se expresa a través de la transcripción o síntesis de ARN y la
traducción o síntesis de proteínas y 3) a veces mejora mediante la reparación del ADN y la
recombinación génica. En todos estos procesos la información de una secuencia lineal se utiliza
para especificar otra cadena lineal.
La información genética total de un organismo se denomina genoma. En células con
núcleo (eucariotas) el material genético se encuentra fragmentado y cada molécula de ADN lineal
se encuentra empaquetada en un cromosoma. La doble hélice de ADN (ancho=2nm)(se verá su
estructura más adelante) se empaqueta por la presencia de proteínas básicas, ricas en arginina y
lisina (tendrán carga positiva a pH fisiológico) que se asocian al ADN (con carga negativa
aportada por los fosfatos) llamadas histonas (Figura 1).
La interacción electrostática permite la formación de los nucleosomas, en cada uno de los
cuales se enrollan dos vueltas de ADN bicatenario alrededor de un complejo de 8 histonas
(ancho=11nm). Cada nucleosoma está separado del siguiente por un segmento de ADN libre de
proteínas. Al conjunto que asemeja una cadena de cuentas de collar se lo denomina cromatina.
El plegamiento de rosarios de nucleosomas que adoptan la forma de solenoides y constituyen
fibras de cromatina (ancho=30nm) permite aproximar elementos secuenciales separados por
distancias considerables a lo largo del ADN, hecho que facilita su regulación. Plegamientos
sucesivos llevan a estructuras condensadas que alcanzan 1400nm de ancho en el cromosoma
metafásico completo. Se asocian a los cromosomas otras proteínas no histónicas que cumplen un
rol regulatorio en la expresión (transcripción) de genes. Estas proteínas se unen próximas a las
regiones promotoras de los genes que deben transcribirse, evitando la unión de histonas y así la
formación de nucleosomas en esa región, con objeto de facilitar el acceso a las ARN polimerasas
(conceptos que se aclararán más adelante).
El genoma humano contiene, aproximadamente, 6x109 pares de nucleótidos distribuidos
en 22 pares de cromosomas autosómicos y 2 cromosomas sexuales. Por lo tanto el conjunto de
los 46 cromosomas de una célula humana típica vistos al microscopio se denomina cariotipo
humano. Este resulta de utilidad en pruebas de filiación y en detecciones precoces de
enfermedades provocadas por mala segregación durante la formación de las gametas (meiosis).
II.- Estructura de los Ácidos Nucleicos:

La unidad fundamental que los constituye se denomina nucleótido.
En general todo nucleótido está formado por tres componentes:
1) una base nitrogenada heterocíclica
2) una pentosa
3) uno, dos o tres grupo/s fosfato/s
1) Bases nitrogenadas:
Son compuestos aromáticos heterocíclicos que derivan de la pirimidina (que contiene en
un heterociclo dos átomos de nitrógeno) o de la purina (dos heterociclos condensados con cuatro
átomos de nitrógeno) (Figura 2). Reciben el nombre de bases pirimidínicas la citosina, timina
(exclusiva del ADN) y uracilo (exclusiva del ARN) y de bases púricas la adenina y guanina
(Figura 2).
64
Figura 1: Empaquetamiento del ADN con proteínas para formar la cromatina (Interfase).
Nucleosomas compactados para formar un cromosoma metafásico (Mitosis o Meiosis).
DOBLE HÉLICE DE DNA
Centro formado por 8

moléculas de histonas
DNA unido a histona
Formando nucleosomas
Los nucleosomas
forman cuentas sobre
una hebra de DNA
Los nucleosomas se empaquetan en

una espiral que se arrolla en otra
espiral así sucesivamente
Los espirales se pliegan

formando asas
Las asas se enrrollan

formando cromosomas
Cromosomas
metafásicos
65
Figura 2: Estructura de la pirimidina y de la purina. Bases pirimidínicas y bases púricas.
2) Pentosas:
La ribosa está presente en los ribonucleótidos, en cambio la 2-desoxirribosa en los
desoxirribonucleótidos (Figura 3). Los átomos de las pentosas se numeran como 1’,2’,3’,etc. para
diferenciarlos de los de las bases nitrogenadas.
Figura 3: Estructura de las pentosas: ribosa y desoxirribosa.
Nucleósido:
Se forma al unirse una base nitrogenada con una pentosa mediante un enlace N-
glicosídico de configuración beta (Figura 4), ya que conecta al átomo de C 1’ de la pentosa con el
N-1 de la base pirimidínica o con el N-9 de la base púrica. Los nucleósidos se nombran agregando
el sufijo –idina al nombre de la base pirimidínica que lo compone (citidina, timidina y uridina) y –
osina si la base es púrica (adenosina y guanosina).
66
Nucleótido:
Se forma por la unión de un nucleósido a través del oxhidrilo del C5’ de la pentosa con el
ácido fosfórico mediante un enlace éster. Un ejemplo es el AMP o adenosin-5’-monofosfato (en
general: NMP= nucleósido-5’-monofosfato) ya que se nombra por el nucleósido que lo compone,
seguido de la posición numérica y cantidad de fosfatos unidos a la pentosa (Figura 5). Este primer
fosfato se denomina alfa. Los grupos fosfato adicionales se unen al fosfato de un NMP a través de
un enlace anhidrido (cuya energía de hidrólisis es alta siendo útil para realizar trabajo biológico) y
se denominan beta y gama, respectivamente. Siguiendo con el ejemplo se forman ADP o
adenosin-5’-difosfato y ATP o adenosin-5’-trifosfato (Figura 5). Para diferenciar a los
desoxirribonucleótidos en forma abreviada usaremos una d antes de la sigla correspondiente
(dAMP, dADP, dATP, dCMP, dCDP, dCTP, etc.). El ATP es la “moneda energética” de la célula, el
GTP es la mayor fuente de energía para la síntesis proteica, el CTP es un metabolito esencial
para la síntesis de fosfolípidos y el UTP forma intermediarios activados con azúcares que sirven
como sustratos en la biosíntesis de carbohidratos complejos y de polisacáridos. Además los NTPs
y los dNTPs son sustratos para la síntesis de los ácidos nucleicos.
Figura 4: Estructura de los nucleósidos.
Figura 5: Estructura de los nucleótidos: son nucleósidos mono, di o trifosfato con las diferentes
bases nitrogenadas (N) que representan el NMP, NDP y NTP, respectivamente.
67
Existen nucleósidos monofosfato en los cuales el ácido fosfórico

esterificó a dos de los oxhidrilos de la pentosa, quedando formado un
compuesto cíclico (Figura 6) que resulta de gran importancia como
segundo mensajero regulador del metabolismo celular. Los más
importantes son el AMPc (3’,5’-adenosin-monofosfato cíclico) y GMPc
(3’,5’-guanosin-monofosfato cíclico).
 Figura 6: Estructura de un nucleótido cíclico con la adenina como

base nitrogenada que representa el AMPc.
Otras moléculas de tipo nucleotídico son las coenzimas como el FAD

(flavinadenindinucleótido), NAD (nicotinamidadeninadinucleótido), NADP (NAD fosfato) y la
coenzima A (CoA), que son fundamentales en el metabolismo celular (Figura 7).
Figura 7: Estructura de moléculas de tipo

nucleotídico como el FAD,NAD+, NADP+ y
CoA
68
ADN (ácido desoxirribonucleico)
El ADN aislado de células eucariotas consiste en dos cadenas polinucleotídicas unidas

mediante uniones puente de hidrógeno intercatenarias para formar una doble hélice
complementaria de ADN (Figura 8). Una cadena polinucleotídica es un polímero lineal de
nucleótidos que están unidos covalentemente, denominándose al enlace fosfodiéster 3’5’ ya
que se formó por deshidratación entre el OH 3’ de un nucleótido y el fosfato 5’ de otro nucleótido.
Numerosos estudios dieron luz a la estructura espacial del ADN. Erwin Chargaff en 1950
determinó la cantidad total de bases nitrogenadas presentes en el ADN de distintas especies y
observó que la cantidad de bases púricas era igual a la de bases pirimidínicas. Luego determinó
que la cantidad de adenina era igual a la de timina, así como la de guanina era igual a la de
citosina (guardaban una relación de 1:1); es decir: [A]=[T] y [G]=[C] o [A]/[T]=[G]/[C]=1.
En 1953, James Watson y Francis Crick dedujeron la estructura tridimensional del ADN e
inmediatamente interpretaron su mecanismo de replicación. Este descubrimiento brillante ha sido
uno de los más significativos en la historia de la biología, puesto que condujo a comprender la
función del gen en términos moleculares. Ellos analizaron figuras de difracción de rayos X de
fibras de ADN obtenidas por Rosalind Franklin y Maurice Wilkins y las relaciones de bases
descriptas por Chargaff y propusieron un modelo estructural que ha mostrado ser esencialmente
correcto. Las características más sobresalientes son:
1) Hay dos cadenas helicoidales de polinucleótidos enrolladas (sentido horario o dextrógira) a lo
largo de un eje común. Las cadenas corren en direcciones opuestas, es decir, son
antiparalelas (una va de 5’3’ y la otra de 3’5’) (Figura 8).
2) Las bases púricas y pirimidínicas están en el interior de la hélice(es la parte variable), mientras
que las unidades de fosfato y desoxirribosa están en el exterior (es la parte constante). Los
planos que contienen las bases son perpendiculares al eje de la hélice. Los planos que
contienen los azúcares están formando casi ángulos rectos con los de las bases.
3) El diámetro de la hélice es de 20 Å (2nm). Las bases adyacentes están separadas 3,4 Å a lo
largo del eje de la hélice y la estructura helicoidal se repite en cada cadena después de 10
bases (a intervalos de 34 Å por vuelta), describiendo un zurco mayor y uno menor.
4) Las dos cadenas permanecen unidas por puentes de hidrógeno entre los pares de bases,
siendo el apareamiento de bases altamente específico (Chargaff). Siempre se enfrentan una
base púrica con una pirimidínica ya que ajustan perfectamente en el espacio disponible en el
interior de la hélice. El espacio sería insuficiente para dos purinas y demasiado grande para
dos pirimidinas. Son complementarias: adenina con timina y guanina con citosina ya que los
átomos de hidrógeno de las bases tienen posiciones espaciales muy definidas que restringen
la formación de puentes de H de otro modo.
5) La secuencia de bases en una cadena mantiene una relación complementaria a la
secuencia de bases de la otra cadena y es la que transporta la información genética.
Estabilidad de la doble hélice de ADN:

1) Puentes de hidrógeno: a) Internos: entre las cadenas de ADN por
complementariedad de bases púricas y pirimidínicas (2 entre pares A-T y 3 entre pares
G-C). b) Externos: entre los grupos polares del esqueleto azúcar-fosfato y moléculas
de agua circundantes.
2) Interacciones Electrostáticas: Los grupos fosfato, cargados negativamente, están
situados en la superficie exterior de la doble hélice de modo que la repulsión
electrostática entre ellos resulta mínima y así se encuentran libres para interactuar
electrostáticamente con cationes disueltos como el Mg2+.
3) Interacciones Hidrofóbicas y Fuerzas de Van der Waals: En el corazón de la hélice
entre las bases estas fuerzas contribuyen a la estabilización energética general.
69
Figura 8: Estructura del ADN.( Referencias al pie).
70
III.- Proceso de Duplicación o Replicación del ADN en células de eucariotas:
Las células se reproducen duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos. La

mayoría de los constituyentes de la célula que están presentes en muchas copias (moléculas,
organelas, etc.) al duplicarse deberán hacerlo aproximadamente, para luego repartirse entre las
células hijas. El ADN, en cambio, siempre debe duplicarse exactamente y dividirse en forma
precisa entre las dos células hijas, lo cual requiere de una maquinaria especial.
El ciclo celular comprende 4 etapas en las células eucariotas: G1, S, G2 y M. Existe un
ciclo cromosómico en el que se duplica el ADN nuclear y las copias del genoma se separan con
la mitosis; y un ciclo citoplasmático en el que ocurre el crecimiento celular – duplicación de
otros componentes de la célula y la división de la célula en dos (citocinesis) -. Mitosis y
citocinesis ocupan un breve período (10%) del ciclo celular denominado fase M (mitosis). El
tiempo restante hasta la siguiente fase M se denomina interfase en el cual la célula vista al
microscopio aumenta lentamente su volumen (Figura 9).
Figura 9: Representación del ciclo celular.
La interfase que comienza con la fase

G1 e incluye a S y G2, es el momento en el
cual las células realizan el trabajo metabólico y
es donde la célula transcurre la mayor parte del
tiempo. Durante G1 se sintetizan los
nucleótidos precursores, las enzimas y los
factores, por lo tanto representa la etapa de
preparación para la replicación del ADN. La
fase S comienza con la síntesis de ADN y
finaliza cuando el ADN se ha duplicado
quedando cada cromosoma con dos
cromátidas hermanas. La célula pasa a la fase
G2 que es de preparación para la mitosis o
El Ciclo se divide en etapas: G1, S,
G2 y División.
fase M.
La duración del ciclo celular de las
células eucariotas varía ampliamente, desde menos de 8 horas a más de un año en los animales
adultos, variabilidad que reside en la longitud de la fase G1. Esta puede ser prácticamente cero en
células en activa división o tan larga como en el hígado adulto que lo hace una vez cada año o
dos. En algunos casos las células pasan a un estado que se denomina “quiescente” G0 en el cual
pueden quedar por años sin dividirse.
Propiedades de la duplicación del ADN:

La duplicación ocurre siempre en la fase S y es semiconservativa pues cada molécula de
ADN hija estará formada por una cadena parental y una cadena nueva, recién sintetizada, por
ello es esencial que las cadenas se separen y sirvan de guía o molde para la formación de una
nueva cadena (Figura 10). La duplicación comienza en un punto fijo en el cual la secuencia de
bases actúa como señal para el reconocimiento de las enzimas y factores que participarán del
proceso.
71
Figura 10: Representación de los orígenes, las horquillas y burbujas de de replicación que
muestran que la duplicación es bidireccional y semiconservativa (molde original y copia nueva).
En células eucariotas existen numerosos orígenes

de replicación a lo largo de todo el genoma. Durante esta
fase, los orígenes de replicación son activados en grupos
de entre 20 y 80 unidades denominados unidades de
replicación o replicones hasta que todo el ADN está
replicado. En cada origen la duplicación es bidireccional
ya que se forman dos horquillas de replicación que
avanzan en direcciones opuestas, provocando la
formación de burbujas de replicación, que se van
fusionando y desaparecen al finalizar la duplicación
(figura 10).
Mecanismo:
La rapidez y exactitud de las enzimas de replicación se ha logrado mediante su asociación
en un verdadero complejo multienzimático de replicación. Analizaremos la función de cada una
por orden de aparición en el proceso y luego al complejo integrado como un todo.
Como mencionamos anteriormente, al comenzar el proceso las cadenas de ADN deben
separarse en un sitio preciso: en el origen de replicación (posee una secuencia de bases definida).
Allí comienza la formación de la horquilla de replicación que se logra por la acción combinada de
las primeras tres enzimas (Figura 11):
1) Proteína Iniciadora: Se une al origen de replicación, señalándolo.
2) Helicasa: Se une a la proteína de iniciación y cataliza la ruptura de los puentes de H entre
las bases de las cadenas de ADN, abriendo la hélice. Utiliza ATP en el proceso.
.
72
Figura 11: Mecanismo de duplicación del ADN.
3) Primasa: Se une a la helicasa

formando un complejo enzimático
1. Unión de la proteína de
iniciación al origen de replicación.
llamado primosoma y sintetiza
pequeños fragmentos de ARN llamados
cebadores (“primers” en inglés) en
2. Unión de la DNA Helicasa a
la proteína de iniciación. sentido 5’3’.
4) ADN girasa (también llamada
La Helicasa se une al DNA y
topoisomerasa II): Cataliza la
comienza a abrir la hélice. relajación del superenrrollamiento de la
doble cadena de ADN cortando por
3. La Helicasa abre la hélice y une la delante de la horquilla una cadena,
primasa formando el primosoma, se
sintetiza el ARN cebador.
desenrrollando y volviendo a unir.
Utiliza ATP en el proceso.
4. La Girasa relaja el 5) Proteínas desestabilizadoras de la
superenrrollamiento que se
produce al abrir el ARN. hélice: También se conocen con el
Girasa.
nombre de proteínas de unión a ADN
simple cadena, estabilizan las hebras e
5. Las proteínas
impiden la reasociación.
desestabilizadoras de la hélice 6) ADN Polimerasa: Para comenzar a
Proteínas de unión a
DNA simple cadena.
mantienen al DNA abierto. unir nucleótidos requiere de un OH 3’
que es el extremo del cebador que
sintetizó la primasa. Avanza a lo largo
6. La síntesis del cebador de las horquillas de replicación
de RNA permite que la
DNA polimerasa inicie la
siguiendo al primosoma, polimerizando
primera cadena de DNA. nucleótidos complementarios a la
cadena parental que está copiando. Los
sustratos de esta enzima son los
desoxirribonucleósidos trifosfato (dATP,
dGTP, dCTP y dTTP) que llevan la
energía necesaria para formar cada
enlace fosfodiéster en sus dos enlaces anhídrido fosfórico y al liberarse en PPi permiten la
unión de cada nucleótido (dNMP) (figura 13). Así la polimerización ocurre en sentido
5’3’. El sentido de síntesis 5’3’ se debe a la necesidad de alta fidelidad de copiado
del material genético que es vital para la supervivencia y proliferación celular. La
polimerasa requiere de un extremo OH3’ libre correctamente dispuesto en la cadena en
formación (apareamiento complementario con la cadena de ADN molde) y por eso tiene la
capacidad de verificación de lectura. Si no fue correcto, extrae el dNMP incorrecto con su
actividad exonucleasa 3’5’ e incorpora uno correcto usando un nuevo dNTP como
sustrato. (ver Nota).
Nota: Si el sentido de síntesis fuera de 3’5’, la polimerasa requeriría un extremo PPP 5’ libre
para poder unir un dNTP (Figura 12). La energía para la unión estaría en el extremo PPP 5’ libre
que ya está apareado con el molde y no en el dNTP entrante. Si el apareamiento no fue
complementario su capacidad de verificación de lectura la haría eliminar el extremo PPP 5’
(tendría actividad exonucleasa 5’3’) con lo cual quedaría un extremo P 5’ libre trunco pues la
energía de los enlaces anhidrido ya no está presente. Se requeriría de energía adicional y de otra
actividad catalítica (tal vez otra enzima o la misma polimerasa) para reponer los PP en el extremo
5’, hecho que evolutivamente sería más costoso y no ocurrió.
73
Figura 12: Sentido de la síntesis de ADN. No se ha descubierto aun la célula que catalice la
polimerización de nucleótidos en dirección 3´5´
El sentido obligado de síntesis 5’3’ y la orientación antiparalela de las dos cadenas

que serán copiadas plantea un problema: la polimerasa sigue al primosoma mientras éste
avanza abriendo la horquilla de replicación de manera que una hebra queda expuesta en sentido
5’3’ y la otra en sentido 3’5’ (Figura 13). La hebra 3’5’ del ADN molde recibe el nombre de
cadena conductora patrón o líder ya que será copiada sin dificultad por la polimerasa que
sintetiza la cadena conductora hija en forma continua a partir del ARN cebador. En cambio, la
hebra 5’3’ del ADN molde se denomina cadena rezagada patrón o retrasada pues será
copiada con retraso por la polimerasa que sintetiza la cadena rezagada hija en forma
discontinua (en fragmentos). Esta síntesis es más lenta debido a que la polimerasa debe
esperar a que la cadena rezagada patrón quede expuesta (desapareada de la conductora patrón).
Figura 13:
Síntesis de la
cadena
conductora y de
la rezagada.
74
La polimerasa requiere de tantos ARN´s cebadores como fragmentos de ADN necesite

sintetizar, todos ellos serán sintetizados por la ARN primasa. Estas cortas cadenas de ARN
cebador (aproximadamente 10 nucleótidos) + ADN (aproximadamente 200 nucleótidos) se las
conoce con el nombre de fragmentos de Okazaki en honor del científico que los descubrió a
finales de los años 60 (Figura 14).
Figura 14: Etapas de la síntesis de cada fragmento de DNA sobre la cadena rezagada (abajo).
De esta manera, se requieren dos ADN polimerasas –

una para sintetizar la cadena continua y la otra para la
discontinua– que forman parte del complejo de replicación
(Figura 15). En cambio, sólo hace falta un primosoma
(helicasa + ARN primasa) en cada complejo, pues primero la
helicasa abre la hélice y la primasa sintetiza el cebador de la
cadena continua y luego se ocupa de sintetizar los cebadores
de la discontinua a medida que la helicasa sigue abriendo la
hélice.
Las polimerasas de un complejo se frenan cuando se
encuentran con otro complejo de replicación correspondiente
a la burbuja de replicación vecina. Aclaremos que en cada
burbuja de replicación habrá dos complejos actuando
simultáneamente desde el origen de replicación alejándose en
sentidos opuestos (replicación bidireccional), provocando cada
uno una horquilla. El desplazamiento de las horquillas provoca
superenrollamientos de la hélice de ADN entre las burbujas,
que en exceso frenarían el proceso de duplicación (Figura
16). Para evitarlos existen enzimas llamadas
7) Topoisomerasas: cortan el ADN superenrollado
permitiendo que se relaje la tensión y luego lo vuelven a unir.
Para completar el proceso de duplicación deben reemplazarse
todos los ARN cebadores por ADN (Figura 14), esto requiere
de:
8) Enzimas que degradan los ARN cebadores: Eliminan
los cebadores para que la ADN polimerasa complete los
espacios vacíos con ADN complementario a esa región
del molde.
9) ADN Ligasa: une ADN que encuentra discontinuo, mediante un enlace fosfodiéster, formando
una cadena continua de ADN.
Así quedan formadas dos hélices de ADN con la misma información que la hélice que les dio
origen.
75
Figura 15: Complejo de replicación. Visión actual. DNA polimerasas se mueven cada una sobre la
hebra que están duplicando, pero al mismo tiempo permanecen ensambladas en el complejo.
Fidelidad del Proceso:

La fidelidad del proceso de duplicación es tan alta que sólo se produce un error cada 109
pares de bases. Esto sugiere que el mecanismo en sí mismo es muy eficiente. Además existen
mecanismos moleculares de corrección muy eficientes, uno de los cuales es el mecanismo de
verificación de lectura presente en la ADN polimerasa (ya descripto). Otro consiste en la
reparación de errores de apareamiento que pudieron escapar la verificación de lectura de la
ADN polimerasa y se encuentran presentes en alguna de las hélices hijas (Figura 17). Además,
hay mecanismos que revierten daños químicos que hayan ocurrido en el ADN. La zona
afectada será reemplazada por una correcta.
76
Figura 16: Acción de Topoisomerasas Figura 17: Reparación de errores de

en la relajación del superenrrolloamiento. apareamiento.
Topoisomerasas
Cadenas hijas Superenrrollamiento
Cadena patrón
Orígenes de replicación.
El sentido bidireccional de
la replicación genera
burbujas de replicación.
Acción de topoisomerasas: permite

relajar el superenrrollamiento.
El punto de corte es luego
cerrado , regenerando la
doble hélice de DNA.
IV.- Proceso de Transcripción o Síntesis de ARN en células de eucariotas:
ARN (ácido ribonucleico):

La estructura química difiere de la del ADN en algunos aspectos (Figura 18):
1) La base timina presente en el ADN, es sustituida por uracilo en el ARN. El uracilo posee un
átomo de H, en vez de un grupo metilo (-CH3), unido a uno de sus carbonos.
2) El azúcar presente en el ARN es la ribosa, que posee un grupo OH en su carbono 2’, en vez
de un H, como la desoxirribosa del ADN.
3) Generalmente se lo encuentra como una cadena simple de ARN con posibles regiones de
apareamiento de secuencias de bases complementarias por plegamiento.
77
En células de eucariotas encontramos 11% de ARN Figura 18: Estructura química del ARN.
en el núcleo, 15% en las mitocondrias, 50% en los
ribosomas y 24% en el citosol. Los distintos tipos de
ARN se diferencian por su longitud, estructura y
funciones. Ellos son:
ARNnh (nuclear heterogéneo): Constituyen el

producto primario de la polimerasa II y también se los
puede llamar transcriptos primarios. Su maduración
post- transcripcional dará lugar a los ARNm (sólo un
20% completa este proceso).
ARNnh (nuclear heterogéneo): Constituyen el

producto primario de la polimerasa II y también se los
puede llamar transcriptos primarios. Su maduración
post- transcripcional dará lugar a los ARNm (sólo un
20% completa este proceso).
ARNm (mensajero): Son la matriz intermediaria o

molécula puente para transformar la información
genética contenida en la secuencia de bases del ADN
en la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Su
tamaño puede variar desde 75 a 3000 nucleótidos.
ARNt (de transferencia): Son los transportadores de aminoácidos durante el proceso de síntesis
proteica. Cada aminoácido posee por lo menos un ARNt específico, destinado a insertarlo en la
cadena polipeptídica en crecimiento. Su longitud aproximada es de 73 a 96 nucleótidos y
generalmente presentan bases metiladas.
ARNr (ribosomal): Pertenecen a las estructuras ribonucleoproteicas (formadas por ARN (65%) y
proteínas (35%)) llamadas ribosomas, que constituyen el sitio donde se lleva a cabo la síntesis de
proteínas. Su tamaño varía desde 120 a 2900 nucleótidos y presentan bases metiladas. Los
ribosomas poseen una subunidad grande (3 ARN + 40 proteínas) y una pequeña (1 ARN + 30
proteínas).
ARNnp (nucleares pequeños) o RNAsn (“small nuclear” en inglés): Se encuentran en el

núcleo de células eucariotas formando parte de complejos estables con proteínas específicas
llamadas ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (RNPnp) o RNPsn. Su longitud es de 100 a 200
nucleótidos, algunos metilados. Participan tanto en el proceso de corte del transcrito primario por
el sitio donde se añadirá la cola de poli-A como en la localización y eliminación de los intrones
durante la maduración de los ARNm (conceptos que se aclaran más adelante).
Mecanismo de Transcripción:
La síntesis de ARN es un proceso muy selectivo. En la mayor parte de las células sólo se
copian las secuencias de ARN funcionales (mensajeros o estructurales) que resultan alrededor del
1% de las secuencias de nucleótidos del ADN.
En eucariotas existen tres enzimas diferentes que catalizan la polimerización de
nucleótidos que darán lugar a los distintos tipos de ARN:
ARN polimerasa I: para ARNr correspondiente a la subunidad grande.
ARN polimerasa II: para ARNm.
ARN polimerasa III: para ARNr correspondiente a la subunidad pequeña y ARNt.
78
Cada una de ellas requiere de un factor proteico específico, llamado factor de

transcripción (FT) I, II o III, respectivamente, unido al ADN señalando la región donde va a
comenzar la transcripción. Esta zona del ADN, llamada promotor, determina cuál de las cadenas
de ADN será el molde y contiene secuencias específicas donde se unirá el FT correspondiente y
también el sitio de iniciación de la transcripción.
Síntesis de ARNm (Figura 19):

1) El FTII también llamado factor TATA - ya que se une a secuencias ricas en A-T denominadas
caja TATA, situadas en el ADN entre 20 y 30 nucleótidos por delante del lugar de inicio de la
transcripción - se une al promotor activándolo (haciéndolo funcional). Entonces, comienza
la transcripción cuando la enzima polimerasa II se une al promotor + FTII y desenrolla parte
de la doble hélice (formando un complejo abierto), dejando expuestas dos cadenas sencillas
de ADN, una de las cuales se transcribirá (sólo una será el molde para la síntesis del ARNm).
(Figura 19.1). A medida que la polimerasa recorre el ADN, nucleótidos de ARN con bases
complementarias a las que porta el ADN molde se van añadiendo uno a uno a la cadena de
ARN que se está sintetizando. Cada NTP que se va a incorporar lleva un grupo trifosfato en la
posición 5’ que durante la reacción de síntesis libera PPi, quedando unido el P 5’ de dicho
nucleótido con el grupo OH 3’ del nucleótido situado al final de la cadena mediante un enlace
fosfodiéster (O-P-O) (Figura 18). La molécula de ARN crece en dirección 5’3’ de la misma
forma que lo hace el ADN durante su replicación. Entonces, el ADN molde será la cadena con
sentido 3’5’ (Figura 8d).
2) Cuando el transcrito mide aproximadamente 30 nucleótidos, se añade una “caperuza” o CAP
(en inglés) a su extremo 5’. Esta caperuza es una guanosina metilada y con un grupo
trifosfato que se une en forma poco habitual 5’ -> 5’ (Figura 19.2).
3) La polimerasa continúa trabajando hasta que transcribe la secuencia de bases AAUAAA que
actúa de señal de terminación ya que unos 20 nucleótidos curso abajo se corta el transcrito,
reacción en la que está involucrada una ribonucleoproteína nuclear pequeña (RNPnp) o
RNPsn que contiene un “ARN U1”, rico en la base uracilo (Figura 19.3).
4) Una enzima polimerasa especial agrega una “cola” de 150 a 200 nucleótidos de adenina
(poli-A) al extremo 3’ completando el transcrito primario de ARN (Figura 19.4). La
polimerasa continúa transcribiendo de forma inútil (ya que el ARN formado no tiene CAP en 5’
y por lo tanto es degradado rápidamente) hasta que se desprende del ADN molde en lugares
de terminación posteriores. El ADN queda con su forma original de doble hélice.
5) Uno de los avances más espectaculares en el desarrollo de la biología molecular ha sido el
descubrimiento de que muchos genes eucarióticos están fragmentados y que el transcrito
primario de ARN debe sufrir un proceso de cortes y empalmes, denominado maduración del
ARNm o splicing* (en inglés). El ARNm no es una copia “literal” del ADN, sino que en su
maduración se elimina una cantidad importante de material. Las secuencias del transcrito
primario que codifican secuencias proteicas se llaman exones, mientras que las que no
codifican, intrones. Entonces, los exones estarán presentes en el ARNm maduro y los
intrones serán eliminados. En el proceso colaboran RNPsn que tienen ARN U1 (entre otros)
que es capaz de aparearse con una secuencia que existe al principio de cada intrón en la que
están presentes las bases GU. Entonces las RNPsn asociadas al ARN transcrito primario
forman un complejo llamado spliceosoma (su ensamble requiere de ATP) que facilitan el
acercamiento de los extremos de los exones y su empalme, hecho que produce la formación
de los lazos de intrones y su liberación, siendo rápidamente degradados en el núcleo (Figura
19.5 a 19.7).
79
Figura 19: Síntesis de ARN mensajero.
El proceso de Splicing descripto puede ser de dos tipos:

 Constitutivo: Cuando cada intrón es removido y todos los exones son incorporados al ARNm
maduro, de modo que se produce una única forma de ARNm maduro a partir de un transcrito
primario.
 Alternativo: Cuando se producen múltiples formas de ARNm maduros a partir de un transcrito
primario, debido al empalme diferencial de algunos de los exones.
80
Regulación de la expresión génica:

Cada región del ADN que produce una molécula de ARN funcional constituye un gen. Los
genes de un cromosoma de un eucariote superior pueden contener desde 100.000 a 2.000.000
pares de nucleótidos de ADN. Sin embargo, entre 300 y 3000 nucleótidos se necesitan para
codificar una proteína de tamaño entre 100 y 1000 aminoácidos. Por lo tanto, existen largas
porciones de ADN no codificantes (intrones) y segmentos cortos de zonas codificantes
(exones), además de las secuencias regulatorias que controlan la transcripción del gen.
El mecanismo predominante de control es la transcripción alternativa de genes
(decisión de cada célula de qué genes se van a transcribir).
Conocida la naturaleza fragmentada de los genes, el proceso de maduración del ARN,
también interviene en la regulación de la expresión génica:
 Dentro de una célula, los niveles de proteínas pueden venir determinados por la cantidad de
ARNm que llega a madurar.
 Además, un gen puede determinar más de una proteína (proteínas isoformas), y la
decisión de cuál fabricar en un determinado momento o en una célula dada, puede depender
del tipo de maduración que se siga (alternativa).
 Durante la transcripción:
a) Un transcrito primario con dos o más sitios donde colocar la secuencia poli-A puede
cortarse por cualquiera de esos puntos, resultando en cada caso un ARNm con un extremo
3’ distinto y por tanto una proteína diferente.
b) La utilización de diferentes promotores puede generar ARNm con diferentes extremos 5’,
y así también proteínas diferentes.
En todos los transcritos primarios de ARN (mensajero, ribosomales y de transferencia)

quedan las secuencias codificantes (exones) y no codificantes (intrones), de modo que todos
sufren el proceso de maduración o splicing (Figura 20). Lo que diferencia a los ARNr y ARNt del
ARNm son los extremos CAP 5’ y poli-A 3’, presentes sólo en el ARNm. Cuando los ARN están
maduros, son transportados al citoplasma a través de los poros nucleares para realizar la síntesis
de proteínas.
Figura 20: Splicin alternativo
81
Figura 21: Transcripción, maduración, transporte al citoplasma de todos los ARN (ARNm,
ARNr y ARNt) en una célula eucariota.
V.- Proceso de Traducción o Síntesis de Proteínas en células de eucariotas:
Código Genético (Tabla I):

Son las reglas a través de las cuales se traduce la secuencia nucleotídica en
secuencia de aminoácidos de una proteína que fueron descifradas a principios de los años 60.
Se demostró que la secuencia de nucleótidos de la molécula de ARNm era leída en orden
consecutivo, en grupos de tres. Cada triplete de nucleótidos, denominado codón, determina un
aminoácido (figura 9.d). El código genético es universal, ya que los codones tienen el mismo
significado en todos los organismos vivos, degenerado debido a que la mayoría de los
aminoácidos son especificados por más de un codón. Esto se debe a que el ARNm es un
polímero lineal de cuatro nucleótidos diferentes y por lo tanto, existen 43= 64 tripletes de codón
posibles, mientras que en las proteínas habitualmente se encuentran sólo 20 aminoácidos
diferentes. y no es ambiguo ya que un codón sólo indica un aminoácido.
82
Tabla I: Código genético.
Moléculas necesarias para la síntesis de proteínas:
A) ARNt :
Son moléculas adaptadoras ya que se unen por uno de sus extremos (llamado
anticodón) a un codón específico de la molécula de ARNm y por el otro al aminoácido específico
para ese codón. La estructura tridimensional se asemeja a una hoja de trébol, que posteriormente
se pliega adoptando la forma de L (Figura 22).
El aminoácido se une a un extremo de la L activándose, a través de un enlace

covalente de tipo éster. La enzima responsable de unir cada aminoácido a su grupo de
moléculas de ARNt apropiadas se denomina aminoacil-ARNt sintetasa (Figura 23). Existe una
sintetasa diferente para cada aminoácido. Por ejemplo, para la Glicina (Gly) hay 4 codones
posibles (tabla I) (ellos son: GGU, GGC, GGA y GGG), y por lo tanto habrá 4 ARNt con sus 4
anticodones correspondientes que serán cargados por una sintetasa específica para Gly para
formar los ARNtgly. La reacción de activación se realiza en dos etapas (Figura 24):
83
1) Se forma un aminoácido adenilado por unión de su grupo alfa-carboxilo con el fosfato

de un AMP. Para ello se requiere de la hidrólisis de los dos enlaces de alta energía
del ATP, liberándose PPi.
2) El grupo carboxilo unido al AMP es transferido a un grupo OH 3’ del azúcar del

extremo del ARNt, formándose un aminoacil-ARNt con una unión éster, rica en
energía, en el extremo carboxílico del aminoácido que será necesaria para formar el
enlace peptídico.
Figura 22: ARNt: Estructura tridimensional, hoja de trébol,que al plegarse tiene forma de L
En el otro extremo de la L (Figura 22) se ubica el anticodón – secuencia del ARNt donde
se une el codón correspondiente del ARNm. Entonces, es la molécula de ARNt, y no el
aminoácido que ésta lleva unido, la que determina el lugar en el que será incorporado el
aminoácido durante la síntesis proteica. Por eso es esencial la precisión de la aminoacil-ARNt
sintetasa en la elección del aminoácido correcto que debe unir.
Figura 23: Aminoacil-ARNt sintetasa.
84
Figura 24: Etapas de la reacción de activación de los aminoácidos al unirse al ARNt y formarse un
aminoacil-ARNt.
B) Ribosomas:
Son la maquinaria catalítica que guía la síntesis de proteínas permitiendo la interacción
de todos los componentes que intervienen. Cada uno de ellos está compuesto por dos
subunidades.
La subunidad pequeña posee tres sitios de unión para moléculas de ARN: uno para
ARNm y dos para ARNt: 1) el lugar de unión del peptidil-ARNt o sitio P que acoge al ARNt que
lleva unido el extremo de la cadena polipeptídica en crecimiento y 2) el lugar de unión del
aminoacil-ARNt o sitio A que acoge a la molécula de ARNt entrante cargada con un aminoácido
(Figura 25). Para que una molécula de ARNt se una fuertemente a cualquiera de estos dos
lugares, es necesario que su anticodón forme los pares de bases complementarios al codón del
ARNm que está unido al ribosoma. Los sitios A y P están tan cerca el uno del otro que las dos
moléculas de ARNt se ven forzadas a aparearse con codones adyacentes de la molécula de
ARNm. Así se asegura de no saltear ningún nucleótido del ARNm que está traduciendo.
La subunidad grande cataliza la formación de los enlaces peptídicos, ya que posee la
actividad de peptidil-transferasa.
Figura 25: Ribosoma con los lugares de unión de todos los componentes que intervienen.
85
Mecanismo:
El proceso de síntesis proteica se divide en tres etapas:
1) Iniciación (Figura 25):
a) Primero se unen factores de iniciación a la subunidad pequeña del ribosoma, que de
este modo puede unirse al ARNm identificando su extremo 5’ por la caperuza que éste
lleva.
b) Luego un aminoacil-ARNt iniciador que siempre es Metionil-ARNt (en eucariotas)
unido a un factor de iniciación 2 de eucariotas (eIF-2) se carga a la subunidad
pequeña del ribosoma que ya está unida al ARNm. Así se desplazan en conjunto en
sentido 5’3’ hasta encontrar el primer codón AUG en el ARNm. Esto garantiza un
único marco de lectura para un determinado ARNm ya que normalmente existen varias
secuencias AUG y sólo una de ellas es reconocida como codón de iniciación.
Entonces, queda el Metionil-ARNt + eIF-2 en el sitio P.
c) Una vez ubicado el codón de iniciación los factores de iniciación se separan de la
subunidad pequeña permitiendo que a ella se le una la subunidad grande.
Así finaliza la etapa de iniciación, con la maquinaria ensamblada en el sitio
correcto y comienza la segunda etapa.
2) Elongación (Figura 25):

a) Etapa 1: Un segundo aminoacil-ARNt que está unido a un factor de elongación EF-
1 se une al sitio A. El EF-1 se une fuertemente al extremo aminoacídico del aminoacil-
ARNt y a un GTP, permitiendo que se produzca el apareamiento codón-anticodón pero
no el enlace peptídico. El reconocimiento del codón complementario correcto activa
al EF-1 que hidroliza el GTP a GDP+Pi, de forma que el EF-1 se disocia del ribosoma
sin llevarse al aminoacil-ARNt al que estaba unido, el cual se coloca correctamente en
el sitio A. Se ha consumido un enlace fosfato de alta energía. Si el apareamiento no
es correcto el EF-1 no se activa y se disocian del ribosoma el aminoacil-ARNt + EF-1
con GTP unido.
b) Etapa 2: Se forma el enlace peptídico por acción de la peptidil-transferasa
(actividad ubicada en la subunidad grande del ribosoma). Esta enzima transfiere el
extremo carboxilo de la metionina iniciadora que está unida al ARNt del sitio P (unión
éster) al extremo amino libre del aminoácido del aminoacil-ARNt del sitio A formando la
unión peptídica.
c) Etapa 3: Se libera el ARNt del sitio P y el ribosoma se desplaza sobre el ARNm la
distancia de un codón, de modo que el peptidil-ARNt recién formado queda ubicado en
el sitio P y el sitio A queda libre para recibir al aminoacil-ARNt siguiente. Se consume
un enlace fosfato de alta energía de un GTP para realizar el desplazamiento.
Así se completa la primera elongación y se repite hasta que todos los aminoácidos
correspondientes a la proteína que se está sintetizando hayan sido incorporados. El crecimiento
proteico se realiza desde el extremo amino terminal (-NH2) hacia el carboxilo terminal
(-COO-).
86
Figura 25:
87
3) Terminación(Figura 26):
a) En el sitio A se ubica uno de los tres codones de terminación (STOP) del ARNm
(de los 64 codones son de terminación: UAA, UAG y UGA).
b) Se une al codón STOP un factor de liberación. Estos factores (proteínas
citoplasmáticas) se unen a cualquier codón STOP que se encuentre ubicado en el sitio
A del ribosoma. La unión modifica la actividad de la peptidil-transferasa, haciendo
que adicione una molécula de agua al extremo carboxilo del peptidil-ARNt, con la
consiguiente liberación al citoplasma de la cadena polipeptídica formada.
c) El ribosoma libera al ARNm y al factor de liberación. Luego, se disocia en sus dos
subunidades.
El proceso de biosíntesis proteica es costoso energéticamente para la célula ya que

por cada enlace peptídico que se forma se consumirán 4 enlaces de alta energía. Dos en la
activación de cada aminoácido, uno en el apareamiento correcto de cada aminoacil-ARNt al sitio A
(etapa 1 de elongación) y uno más en el desplazamiento del ribosoma sobre el ARNm (etapa 3 de
elongación).
El proceso de traducción se acelera notablemente con la formación de los
polirribosomas o polisomas. Son estructuras formadas por una molécula de ARNm que está
siendo traducida por varios ribosomas en forma simultánea, espaciados por aproximadamente 80
nucleótidos (Figura 28). Esto es posible debido a la estructura de simple cadena del ARNm y su
alta estabilidad dada por sus extremos protegidos (CAP 5’ y poli-A 3’).
Figura 26: TERMINACIÓN Figura 28: POLIRRIBOSOMAS
NH 2
Factor de
liberación.
a)
Codón de
terminación.
H 2N
b)
NH2
H2O
c)
88
Fidelidad del Proceso:

En la síntesis proteica la frecuencia de error es de un aminoácido por cada 104
aminoácidos incorporados. Esta alta fidelidad depende de:
1) La actividad de la aminoacil-ARNt sintetasa que une cada aminoácido a su ARNt

correspondiente (proceso que consume 2 enlaces de alta energía). Esta enzima posee
además, otro sitio activo que reconoce si el aminoácido colocado en el ARNt es incorrecto y lo
libera por hidrólisis. Actividad correctora que mejora la fidelidad de unión de cada
aminoácido con su correspondiente ARNt. Resulta un proceso costoso, ya que también
libera un cierto número de aminoácidos colocados correctamente (de forma similar a la
actividad exonucleasa 3’5’ de la ADN polimerasa, en la replicación del ADN).
2) La actividad del factor de elongación (EF-1) mejora la fidelidad del apareamiento codón-
anticodón. En general, únicamente los aminoacil-ARNt que tienen el anticodón correcto
pueden permanecer apareados al ARNm el tiempo suficiente como para que su aminoácido
sea incorporado a la cadena peptídica en crecimiento.
89
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
PROPIEDADES GENERALES
La superficie externa de todas las células, procariota y eucariota, está revestida por la
membrana plasmática. Esta es una película muy fina (entre 6 y 10 nm de espesor), constituida por
lípidos, proteínas y carbohidratos. No se trata de una envoltura inerte, sino de una estructura
funcional de notables propiedades:
a) Tienen permeabilidad muy selectiva de tal modo que regulan la composición del medio
interno mediante sistemas de transporte absolutamente específicos.
b) Poseen receptores a los cuales se unen específicamente hormonas, factores de
crecimiento, neurotransmisores y otros mensajeros químicos. Se activan de este modo
sistemas de señales, parte de los cuales son componentes de la membrana y se
desencadenan, así, reacciones que provocan una respuesta determinada.
c) Los procesos de conversión de energía más importantes de los seres vivos
(fotosíntesis en vegetales y fosforilación oxidativa en animales) se llevan a cabo por
enzimas y transportadores electrónicos íntimamente asociados a sistemas
membranosos.
d) Poseen actividad enzimática, a partir de numerosas enzimas insertas en ellas.
e) Su superficie externa posee componentes que actúan como señales de
reconocimiento entre células.
Las células eucariotas poseen además de la membrana plasmática, sistemas de

endomembranas y organelas rodeadas por membrana cuya estructura básica es similar a la de la
membrana plasmática.
ESTRUCTURA
Aunque difieren en estructura y funciones, las membranas biológicas tienen ciertas

características en común:
 Son estructuras laminares que separan compartimientos de distinta composición.
 Están constituidas por lípidos y proteínas en proporciones relativas variables. También pueden
presentar hidratos de carbono ligados a lípidos y proteínas.
 Todos los lípidos constituyentes de las membranas presentan una parte hidrofílica (polar) y
otra hidrofóbica (no polar), por lo cual, en un medio acuoso tal como el biológicos, se organizan en
láminas bimoleculares o bicapas. Como estas bicapas están formadas fundamentalmente por
lípidos es lógico pensar que dificulten el pasaje de moléculas polares.
 Las moléculas de proteínas intercaladas en esta bicapa cumplen funciones específicas como:
transportadores, receptores, enzimas ligadas a las membranas, etc.
 Los lípidos y proteínas de membrana se mantienen unidos por interacciones, generalmente, no
covalentes.
 La composición de las caras interna y externa de las membranas es diferente. Se dice pues
que las membranas presentan asimetría.
 Las membranas no son rígidas sino fluidas. Esto se debe que tanto los lípidos como las
proteínas que la componen presentan movimientos rápidos en el plano de la membrana llamados
movimientos laterales.
COMPOSICIÓN
 LÍPIDOS
Los tres tipos principales de lípidos que participan en la estructura de membrana son:
a) Fosfolípidos
b) Glicolípidos
c) Colesterol
90
a) FOSFOLÍPIDOS:
Son los más abundantes, pueden ser de dos tipos:

- Fosfoglicéridos
- Esfingolípidos
Los fosfoglicéridos son derivados

del alcohol glicerol:
Los ácidos grasos que esterifican a los grupos alcohol de C1 y C2 del glicerol, contienen
generalmente entre 14 y 24 C, en los animales son no ramificados; pueden ser saturados o
insaturados. La longitud e instauración de los mismos está relacionada con la fluidez de la
membrana.
El grupo alcohol del C3 del glicerol se esterifica con ácido fosfórico dando como resultado
el ácido fosfatídico (o fosfatidato tal como se encuentra a pH fisiológico).
El grupo fosfato se presenta normalmente esterificado con el grupo hidroxilo de uno de los
siguientes alcoholes: etanolamina, serina, colina, inositol
91
Ejemplo: fosfatidilcolina (se encuentra en la mayoría de las membranas de organismos

superiores)
Los esfingolípidos son derivados de un aminoalcohol de cadena larga insaturada:

esfingosina.
Su grupo amino está ligado a un Ácido graso por un enlace amida mientras que su grupo
hidroxilo primario está esterificado por fosforilcolina. Así queda formada la esfingomielina que,
como podemos ver se parece a la fosfatidilcolina
b) GLICOLÍPIDOS
Son lípidos que contienen azúcares y derivan de la esfingosina. Difieren de la

esfingomielina en la unidad ligada al grupo hidroxilo primario de la esfingosina: en los glicolípidos
se unen uno o más azúcares (en lugar de fosforilcolina).
Los glicolípidos más sencillos son los cerebrósidos, en los que hay sólo un residuo de
azúcar (glucosa o galactosa).
Los glicolípidos más complejos son los gangliósidos que tienen unida una cadena
ramificada de hasta siete monosacáridos.
c) COLESTEROL
Este esteroide está presente SOLO en eucariontes, variando su proporción según las
membranas. Así, las membranas plasmáticas son ricas en colesterol mientras que es escaso en
endomembranas de menor tamaño.
92
DISPOSICIÓN DE LOS LÍPIDOS EN LAS MEMBRANAS
Todos los lípidos que conforman las membranas son moléculas anfipáticas, es decir que
contienen una porción polar (hidrofílica) y otra no polar (hidrofóbica) dentro de la misma molécula.
Esta característica es fundamental en la constitución de la estructura de membrana.
Unidades hidrofóbicas e hidrofílicas de lípidos de membrana
Esto determina que en un medio acuoso puedan disponerse en forma de micela o de capa
bimolecular (también llamada bicapa lipídica)
Esquema de una sección de micela y de una bicapa formada por moléculas de fosfolípidos.
Tanto los fosfolípidos como los glicolípidos presentan dos cadenas de ácido graso, por lo
cual resultan demasiado voluminosos como para acomodarse en el interior de una micela. Por
este motivo la organización más favorable para estos compuestos en un medio acuoso resulta ser
la de BICAPA LIPÍDICA.
Estas bicapas se mantienen unidas principalmente por interacciones hidrofóbicas entre
las colas hidrocarbonadas. Otras fuerzas de atracción contribuyentes son:
93
1) Fuerzas atractivas de Van der Waals entre cadenas hidrocarbonadas.

2) Interacciones electrostáticas y puentes de Hidrógeno entre los grupos de las cadenas
polares y las moléculas de agua del medio.
En esta bicapa los lípidos orientan sus cabezas polares hacia el medio acuoso intracelular
y extracelular, presentando entonces las membranas dos caras: una extracelular y otra
intracelular o citosólica.
La bicapa lipídica es asimétrica:

Las dos caras que forman una membrana no son idénticas en su composición, por ello se
dice que las membranas son asimétricas. En general fosfatidilcolina y esfingomielina predominan
en la cara externa, mientras que fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina son más abundantes en la
cara citosólica. Los glicolípidos son componentes casi exclusivos de la cara externa de la
membrana plasmática.
La bicapa lipídica es fluida:

Como explicamos anteriormente la bicapa se comporta como una estructura fluida. Esta
fluidez será mayor cuanto mayor sea la proporción de ácidos grasos insaturados en los lípidos
complejos que la conforman. El colesterol es fundamental para regular la fluidez de la membrana.
El colesterol se ubica entre las cadenas de los ácidos grasos evitando una fluidez excesiva
cuando la temperatura aumenta o una rigidez excesiva cuando la temperatura disminuye
Movimiento de los lípidos en la bicapa:

Como ya explicamos las membranas no son estructuras rígidas sino fluidas, por lo cual sus
componentes pueden desplazarse con cierta libertad. Existen dos tipos de movimiento, uno de
tipo lateral y otro de tipo transversal.
a) Difusión lateral:
Los lípidos y muchas de las proteínas se mueven lateralmente rotando sobre su propio eje.
Este tipo de movimiento es rápido y continuo, pero mantiene tanto a los lípidos como a las
proteínas en la cara de la membrana en la cual se encuentran. Los lípidos y proteínas de la
cara citosólica se mantendrán en ella y lo mismo ocurre con los de la cara externa.
b) Difusión transversal:
Este tipo de movimiento permite a los lípidos saltar desde una cara de la membrana hacia
la otra. Este movimiento de un lado a otro de la membrana (movimiento “flip-flop”) es muy
lento y restringido para los lípidos. En el caso de las proteínas este movimiento es
altamente improbable ya que estas moléculas tienen regiones polares más extensas que
no podrían penetrar en el seno hidrofóbico de la bicapa durante un movimiento transversal.
Esta limitación de movimiento es lo que sostiene la asimetría de la membrana.
Movimiento de los lípidos en la membrana: La difusión lateral de los lípidos es mucho más rápida
que la difusión transversal.
94
Funciones de los lípidos de membrana:

Los lípidos constituyen una barrera de permeabilidad, limitando el movimiento de las
moléculas a través de la membrana. El seno hidrofóbico de la bicapa favorecerá el pasaje de las
moléculas no polares restringiendo el movimiento de las polares a través de la membrana. Estas
últimas moléculas (polares) necesitarán de algún mecanismo de transporte para moverse a través
de las membranas biológicas.
 PROTEÍNAS
En las membranas biológicas se encuentra una importante cantidad de proteínas

asociadas a los componentes de la bicapa lipídica por interacciones generalmente no covalentes.
Las membranas difieren en su contenido proteico según la función que desempeñan. Por
ejemplo:
- Las vainas de mielina que actúan como aislantes alrededor de ciertas fibras nerviosas
tienen muy bajo contenido proteico (18%) ya que en ellas predomina el componente
lipídico.
- Las membranas plasmáticas de la mayoría de las células tienen un contenido proteico
promedio de 50%, representado por transportadores, bombas, receptores, enzimas.
- Las membranas internas de mitocondrias y cloroplastos, relacionadas con el transporte de
electrones y la producción de energía, tienen alto contenido proteico (75%) para poder
cumplir con esas funciones.
Según su disposición se pueden dividir en:
a) Integrales o intrínsecas:
Estas proteínas poseen porciones de su cadena insertas en la bicapa lipídica y por lo tanto
interaccionan fuertemente con las cadenas hidrocarbonadas de los lípidos de membrana.
Algunas de ellas penetran hasta la parte media de la zona hidrofóbica, otras atraviesan la
bicapa de lado a lado. Por eso, para poder extraerlas se deben usar procedimientos
drásticos (ejemplo: detergentes o solventes orgánicos). Las cadenas polipeptídicas de
estas proteínas presentan zonas polares expuestas al medio acuoso intracelular y
extracelular, donde predominan los restos aminoacídicos hidrofílicos y zonas no polares en
las porciones que cruzan entre las cadenas hidrocarbonadas de los lípidos, donde
predominan los restos aminoacídicos hidrofóbicos.
En general los dominios de transmembrana adoptan estructura en α hélice, con su
superficie hidrófoba en contacto con las cadenas de los lípidos. Algunas de estas proteínas
están formadas por asociación de varias α hélices conformando estructuras de tipo cilindro
hueco abierto hacia ambas caras que constituyen lugares de paso o transporte de
sustancias a través de la membrana.
Sobre los dominios polares que asoman hacia la cara externa de la membrana plasmática
frecuentemente se unen oligosacáridos por medio de uniones covalentes.
b) Periféricas o superficiales:
Estas proteínas no alcanzan el seno hidrofóbico de la bicapa lipídica. Se presentan sobre
ambas caras de la membrana interactuando con los dominios polares de las proteínas
integrales o con las cabezas polares de los lípidos. Estas interacciones son uniones
débiles del tipo puente de hidrógeno e interacciones electrostáticas. Como no están unidas
covalentemente a la bicapa lipídica se disocian de las membranas con mayor facilidad que
las proteínas integrales por procedimientos que no necesitan ruptura de enlaces
covalentes (acción de sales tales como NaCl, o cambios de pH).
95
En el esquema, las proteínas integrales de membrana interaccionan completamente con la

región hidrocarbonada de la bicapa y, como la mayoría de las proteínas integrales atraviesan la
bicapa lipídica. Las proteínas periféricas pueden unirse a la superficie de las proteínas integrales
ya sea en la cara extracelular o intracelular de la membrana y también a las cabezas polares de
los fosfolípidos.
Movimiento de las proteínas en la membrana:

Las proteínas, al igual que los lípidos pueden desplazarse lateralmente en la membrana, o
rotar sobre su eje. Se las ha comparado con “icebergs” que flotan en al bicapa lipídica, esta
concepción de la membrana como mosaico fluido fue propuesta por Singer y Nicholsson en 1972.
Sin embargo, la movilidad de algunas proteínas está restringida por la unión de filamentos del
citoesqueleto que las mantienen ancladas en una posición determinada.
Modelo del mosaico fluido:

Postula que las membranas son disoluciones bidimensionales de proteínas globulares y
lípidos.
Los postulados más notables de este modelo son:
1) Los fosfolípidos y glicolípidos se ordenan en forma de bicapa que actúan simultáneamente
como disolvente de las proteínas integrales y como barrera de permeabilidad.
2) Algunos de estos lípidos interaccionan con ciertas proteínas influyendo en su
funcionamiento.
3) Algunas proteínas pueden moverse en forma lateral en la matriz lipídica pero no pueden
rotar de un lado a otro de la membrana.
Funciones de las proteínas de membrana:

Las proteínas son las principales responsables de la funcionalidad de las membranas
biológicas. Hay proteínas estructurales que tienen principalmente una función mecánica (como por
96
ejemplo anclaje del citoesqueleto). Otras participan en el transporte de moléculas a través de la

membrana (transportadores, bombas canales). Algunas proteínas tienen función enzimática (hay
reacciones bioquímicas que ocurren a nivel de la membrana porque allí se encuentran las
enzimas necesarias). Otras proteínas actúan como receptores para distintas moléculas que llevan
alguna información especial, como ciertas hormonas y neurotransmisores, que desencadenan
procesos que conducen a la célula a dar una respuesta determinada.
 HIDRATOS DE CARBONO
Las membranas plasmáticas de células eucariotas contienen entre 2 y 10% de

carbohidratos, en forma de glicolípidos (cerebrósidos y gangliósidos) y glicoproteínas.
Estos glúcidos están unidos covalentemente a la porción lipídica o proteica y se
encuentran solo sobre la cara externa de la membrana plasmática constituyendo el llamado
glucocaliz, más o menos abundante según el tipo celular.
En los cerebrósidos el glúcido unido covalentemente es glucosa o galactosa. En los
gangliósidos y en las glicoproteínas el carbohidrato unido es una cadena de oligosacárido
frecuentemente ramificada.
Funciones de los carbohidratos de membrana:

Se postula que los carbohidratos facilitan la orientación de las glicoproteínas de
membrana. Como los azúcares son muy hidrofílicos, es lógico pensar que la porción glucídica de
las glicoproteínas limita la rotación de ellas de una cara a otra de la membrana, lo cual contribuye
a mantener la asimetría estructural de la misma. Esto explica por qué este movimiento está
absolutamente restringido. Por otra parte, los carbohidratos de membrana, también son
importantes en el reconocimiento intracelular (interacciones célula-célula) o la fijación de ligandos
(moléculas mensajeras, toxinas, bacterias, virus). Este reconocimiento juega un papel
fundamental en la interacción de las distintas células durante la formación de un tejido y en la
detección de células extrañas por parte del sistema inmunitario en organismos superiores.
.
TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Para cumplir con sus funciones vitales, la célula necesita el aporte de nutrientes desde el
medio extracelular, a la vez que vierte diversas sustancias a ese medio tales como secreciones
propias y deshechos metabólicos. Este intercambio es continuo y en algunos casos implica un
trabajo muy activo de la membrana plasmática, en el sentido de evitar la pérdida de iones o
moléculas que son fundamentales para mantener estable el medio intracelular. Es fundamental la
estabilidad del medio interno ya que allí tendrán lugar todas las reacciones bioquímicas y
transducciones de energía (transformación de una forma de energía a otra), necesarias para las
funciones vitales. Estas reacciones son mediadas por enzimas que actuarán adecuadamente solo
si el medio interno se mantiene en condiciones apropiadas de balance de agua, sales, sustratos y
energía. La función de mantenimiento del medio interno se denomina homeostasis y es
protagonizada fundamentalmente por la membrana plasmática.
Analizaremos a partir de este concepto los diferentes mecanismos a través de los cuales
las diversas moléculas pueden atravesar dicha membrana.
 DIFUSIÓN
Olvidémonos, por un momento, de las membranas biológicas.

A la temperatura corporal, todas las moléculas de un organismo están en continuo
movimiento debido a que contienen una cierta cantidad de energía. Es obvio que la velocidad de
este movimiento dependerá de la temperatura y de la masa de la molécula en cuestión (cuanto
mayor sea la temperatura y menor la masa molecular, más enérgicos serán sus movimientos).
Estas moléculas están en solución moviéndose rápidamente, pero en su camino chocan
con otras moléculas y se desvían, modificando continuamente la dirección de su movimiento. A
97
este movimiento se lo llama “al azar” aludiendo a que no tiene una dirección determinada; como
consecuencia del mismo las moléculas del líquido o gas considerado, tienden a distribuirse
uniformemente en el volumen disponible, por eso se lo llama difusión.
Si consideramos una solución en la que un soluto está más concentrado en una región que
en otra, el soluto difundirá desde la región de mayor concentración hacia aquellas en que la
concentración es menor. Hasta que alcance una concentración uniforme en toda la solución.
En los organismos vivos hay infinidad de ejemplos de este fenómeno de difusión: el
movimiento del O2 y de muchos nutrientes desde la sangre al medio intracelular a través de las
membranas plasmáticas ocurren por difusión.
La cantidad de material que atraviesa una superficie en la unidad de tiempo es conocida
como flujo.
Si consideramos un sistema de dos compartimientos separados por una membrana que es

permeable a una sustancia A, la magnitud del flujo dependerá de la diferencia de concentración
de esa sustancia entre los dos compartimientos.
A) Supongamos que inicialmente la concentración de la sustancia A en el compartimiento 1

es 20 mM, mientras que en el compartimiento 2 es nula. Algunas moléculas de A pasarán
por difusión desde el compartimiento 1 al 2. La magnitud del flujo dependerá de la
concentración de la sustancia A en el compartimiento 1.
B) Después de un tiempo, algunas de las moléculas que han entrado al compartimiento 2

vuelven a pasar por difusión al compartimiento 1.
La magnitud de flujo dependerá ahora de la diferencia de concentración de A entre
los compartimientos 1 y 2.
El FLUJO NETO de la sustancia entre los dos compartimientos será la diferencia entre
los flujos de 1 a 2 y de 2 a 1.
C) De esta manera la concentración en 2 irá aumentando mientras que en 1 disminuye,

hasta que las concentraciones se igualan a ambos lados de la membrana. Se dice que se
ha alcanzado el equilibrio de difusión.
El FLUJO NETO a partir de este momento será nulo, es decir, no habrá más
cambios en la concentración de la sustancia A en cada uno de los compartimentos,
aunque seguirá habiendo movimiento de moléculas (de 1 a 2 pasará la misma
cantidad de moléculas que de 2 a 1).
En realidad, veremos más adelante que en los sistemas biológicos las concentraciones a
ambos lados de la membrana nunca llegan a igualarse ya que existen mecanismos que
operan para oponerse a ello, con el fin de asegurar la estabilidad del medio interno.
El movimiento de sustancias a través de la membrana por difusión se realiza en tres

etapas:
 El soluto deja el entorno acuoso a uno de los lados de la membrana penetrando en la

misma.
 El soluto atraviesa la membrana
 El soluto deja la membrana para disolverse en el medio acuoso al otro lado de la misma
98
En el esquema puede apreciarse la difusión de una molécula de soluto a través de una

membrana. Llamamos S1 y S2 al soluto a cada lado de la membrana, y SM al soluto dentro
de la misma.
Efecto de la polaridad del soluto en el mecanismo de difusión:

Veamos, ahora, cómo se verá afectado el transporte por la polaridad de la sustancia cuyo
transporte estamos considerando.
Mientras la mayoría de las moléculas polares difunden muy lentamente (o no lo hacen
directamente), las moléculas no polares se disuelven rápidamente en las regiones no polares de la
membrana (representadas por las cadenas de ácidos grasos de los fosfolípidos); en cambio, las
moléculas polares tienen muy baja solubilidad en lípidos y presentan velocidades de flujo muy
bajas.
POR ESTO SE ACEPTA QUE LA BICAPA LIPIDICA ES RESPONSABLE DE LA

SELECTIVIDAD DE LA MEMBRANA.
Ejemplos de moléculas no polares que difunden rápidamente a través de las membranas

son: O2, CO2, hormonas esteroideas.
El agua es un caso muy particular:

El agua, a pesar de ser polar, difunde a través de la membrana con facilidad; su
movimiento aparentemente ocurre a través de los espacios creados en el entorno hidrofóbico por
el movimiento “al azar” de las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos contenidos en los
fosfolípidos. Antes se aceptaba que el agua podía moverse a través de las membranas
estableciéndose una serie de equilibrios de concentración entre estos espacios creados.
Actualmente, se conocen además las Acuaporinas, proteínas integrales de membrana, que
permiten el paso de moléculas de agua, actuando como canales selectivos que permiten mover
volúmenes de agua mayores a los logrados por difusión libre. El movimiento del agua recibe el
nombre de ósmosis. El efecto osmótico se produce cuando el agua, que es el solvente, se mueve
a donde el soluto está más concentrado, para diluirlo. Ejemplo en el túbulo distal del riñón.
RESUMIENDO:
LOS CASOS EXPUESTOS SE REFIEREN A AQUELLAS SUSTANCIAS QUE
ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS CON MAYOR O MENOR FACILIDAD SEGÚN SU
SOLUBILIDAD EN LA BICAPA LIPÍDICA. LA DIRECCIÓN DEL MOVIMIENTO DE ESTOS
SOLUTOS ES SIEMPRE DESDE UNA ZONA DE MAYOR CONCENTRACIÓN HACIA
OTRA DE MENOR CONCENTRACIÓN (ES DECIR A FAVOR DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIÓN) Y LA MAGNITUD DEL FLUJO ES DIRECTAMENTE
PROPORCIONAL A LA DIFERENCIA DE CONCENTRACIÓN DEL SOLUTO ENTRE LOS
DOS COMPARTIMIENTOS
En caso de tratarse de sustancias no polares que pueden atravesar la membrana

simplemente por su alta solubilidad en lípidos se hablará de DIFUSIÓN SIMPLE, y la podemos
representar gráficamente de la siguiente manera:
99
Proceso de difusión simple. Representación gráfica de la velocidad de flujo de un soluto en función

de la diferencia de concentración entre ambos lados de una membrana. Sext y Sint indican
concentraciones de soluto en el lado externo e interno respectivamente
En el caso de moléculas polares, su movimiento a través de las membranas se verá restringido

ya que la hidrofobicidad de la bicapa frenará su movimiento. Por lo tanto, estas moléculas se
pretenden atravesar las membranas biológicas, aunque lo hagan a favor de gradiente de
concentración, necesitarán de algún mecanismo transportador. Se trata entonces de otro tipo de
difusión: DIFUSIÓN FACILITADA O MEDIADA.
 TRANSPORTE FACILITADO O MEDIADO
Se sabe que ciertas sustancias polares tales como: azúcares, aminoácidos, intermediarios
metabólicos, iones inorgánicos y protones necesitan de mecanismos de transporte específicos
para poder atravesar las membranas. Estos sistemas están presentes en las membranas
plasmáticas (tanto de células eucarióticas como procarióticas) y en las membranas de las
organelas, contribuyendo al mantenimiento de las concentraciones de iones y a la captación de
nutrientes.
Entre estos sistemas, vamos a estudiar el comportamiento de los siguientes:
- CANALES DE MEMBRANA
- TRANSPORTADORES
- TRASLOCADORES
 CANALES A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

En la mayoría de las membranas celulares existen proteínas integrales cuyas estructuras
terciaria y cuaternaria crean especies de huecos acuosos que las atraviesan; estos huecos
funcionan como canales específicos que permiten el pasaje en ambas direcciones de ciertos iones
y moléculas con dificultades par a hacerlo por sí mismas, ejemplos: Na+, K+, Cl-, Ca++ que de esta
forma logran atravesar las membranas mucho más rápido de lo que podría predecirse por su baja
solubilidad en lípidos.
Lo mismo que en el caso de la difusión simple, las sustancias que atraviesan los canales lo
hacen desde una zona de mayor concentración hacia una de menor concentración; pero a
diferencia de los transportadores, las moléculas o iones transportados no se unen de ninguna
forma a las proteínas que funcionen como canales, en consecuencia, no presentan fenómeno de
saturación ni experimentan cambios en su estructura química debidos a su funcionamiento como
tales, lo que permite recuperarlos intactos al final de su actividad.
Se puede hablar de cierta especificidad según el tamaño y la carga de la sustancia. Es
justamente este cierto grado de especificidad el que establece la diferencia entre canales y posos,
ya que estos últimos carecen de especificidad permitiendo el paso de moléculas inorgánicas y
orgánicas a través de la membrana. Es importante tener en cuenta que el pasaje a través de los
canales no es totalmente libre, sino que puede ser regulado por cierre y apertura del canal. Esto
les permite mediar en la transmisión de señales rápidas como las que determinan impulsos
nerviosos y contracción muscular.
100
Las UNIONES EN HENDIDURA (NEXOS) son canales de membrana formados por

proteínas integrales que atraviesan dos membranas plasmáticas, creando así conexiones acuosas
entre dos células (diámetro pequeño que oscila entre 12 y 20 Å). Ejemplos son el acoplamiento
eléctrico entre células y el intercambio de iones y metabolitos.
Los POROS DE LA MEMBRANA NUCLEAR, atraviesan dos membranas (que conforman
la envoltura nuclear) y crean canales acuosos en la envoltura nuclear (diámetro importante de
90Å). Por ellos pasan macromoléculas como ARN hacia el citosol.
 TRANSPORTADORES
En este caso, la molécula o ión establece algún tipo de unión al transportador encargado
de llevarla de un lado a otro de la membrana, es decir funcionen como una enzima que reacciona
con su sustrato y puede ser evaluada con un tratamiento cinético similar.
Los transportadores tienen especificidad por el sustrato (en este caso por la molécula o ión
a transportar), se saturan y pueden ser inhibidos por presencia de inhibidores competitivos y no
competitivos.
Al igual que los canales de membrana, los transportadores no sufren cambios durante su
actividad.
Es importante tener en cuenta que los transportadores pueden movilizar sustancias tanto a
favor de su gradiente de concentración (transporte pasivo), como en contra de gradiente de
concentración (transporte activo). Pero esto será tratado más adelante.
 TRASLOCADORES
Este mecanismo no sólo está involucrado en el movimiento de la sustancia a través de la
membrana, sino que simultáneamente, la modifica químicamente. Un ejemplo claro es la
captación de azúcares por parte de las bacterias, en las cuales el azúcar transportado es
fosforilado antes de ser liberado en el citoplasma celular.
Una diferencia importante entre el movimiento a través de canales y por transportadores o
traslocadores es la velocidad con que trabajan: la velocidad del movimiento a través de canales es
del orden de 107 iones/seg, mientras que los otros sistemas trabajan a velocidades del orden de
102 – 103 moléculas/seg. De todas formas, la actividad de todos estos sistemas está regulada de
forma tal que las células y tejidos puedan controlar el movimiento de sustancias a través de las
membranas.
CARACTERÍSTICAS COMUNES A LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE MEDIADO
Las proteínas o complejos proteicos que actúan como transportadores han recibido
distintos nombres que pueden ser considerados equivalentes: transportador, traslocasa,
permeasa, llamándose al mecanismo involucrado: sistema transportador, mecanismo de
translocación o sistema de transporte mediado.
Sabemos que las membranas de todas las células tienen transportadores específicos para
el movimiento de aniones y cationes inorgánicos (Na+, K+, ca++, PO4H=, Cl-, CO3H-) y de
compuestos orgánicos cargados y sin carga.
Pero también es importante notar que las distintas membranas pueden presentar sistemas
de transporte que le son propios por su función pero que pueden no estar presentes en otras
membranas, ejemplo: la membrana mitocondrial tiene un mecanismo para traslocar nucleótidos de
adenina que no está presente en otras membranas.
 Cinética del transporte mediado:

Como es de suponer un movimiento mediado por transportadores es considerablemente
más rápido que si ocurriese por difusión simple (sin transportadores).
El transporte neto de soluto ocurre, como siempre, hasta alcanzar una situación de
equilibrio:
[S1] + T [S-T] [S2] + T
101
Donde S1 representa al soluto de un lado de la membrana y S2 al soluto del otro lado de la

misma y [S-T] representa al complejo soluto - transportador, similar al complejo enzima sustrato.
 Transporte y energía:
Si el soluto transportado se mueve a favor del gradiente de concentración, el sistema no
requiere energía para funcionar. A este tipo de transporte se lo llama: transporte mediado
pasivo o difusión facilitada. El gradiente es la fuerza impulsora de la difusión facilitada, que no
necesita acoplarse a una fuente de energía.
Si el soluto en cuestión debe moverse contra su propio gradiente de concentración, se
necesita el aporte energético. A este tipo de transporte se lo llama: transporte mediado activo.
Los sistemas de transporte mediado muestran efecto de saturación por la sustancia
transportada. A medida que aumenta la concentración de la sustancia transportada, aumenta la
velocidad de transporte, pero esta alcanza un valor máximo a partir del cual por más que aumente
la concentración de la sustancia transportada la velocidad del transporte permanece constante.
Esto nos recuerda al comportamiento enzimático, cuando la enzima se satura frente a un exceso
de sustrato. Por lo tanto, es lógico pensar, que también en el caso de los transportadores de
membrana pueden calcularse parámetros tales como Vmax y Km.
Por su parte, como ya vimos anteriormente, la difusión simple no presenta esta cinética de
saturación, sino que la velocidad de difusión es directamente proporcional al aumento de
concentración de la sustancia transportada. Tal diferencia de comportamiento puede verse en la
siguiente gráfica.
Difusión facilitada
o transporte activo
Velocidad de transporte
Difusión simple
[sustancia]
La mayor parte de los transportadores tienen un grado elevado de especificidad estructural

y de estereoespecificidad con respecto a la sustancia transportada. Un ejemplo de ello es el
sistema de transporte facilitado de la D glucosa en los eritrocitos, en donde la Km para la D
galactosa y para la L glucosa son, respectivamente, 10 y 1000 veces mayores que para la D
glucosa. El transportador no tiene, prácticamente, actividad con la D fructosa o con disacáridos.
Además, existen inhibidores para estos sistemas de transporte: ciertas sustancias con
estructuras análogas pueden actuar como inhibidores competitivos mientras que otras que
reaccionan con grupos específicos de las proteínas transportadoras actúan como inhibidores no
competitivos.
La siguiente tabla resume las principales características de los transportadores:
PASIVO MEDIADO ACTIVO MEDIADO

1.- Es saturable 1.- Es saturable
2.- Específico para el soluto transportado 2.- Específico para el soluto transportado
3.- Puede ser inhibido 3.- Puede ser inhibido
4.- El soluto se mueve a favor del gradiente de 4.- El soluto se mueve en contra del gradiente de
concentración concentración
5.- No es dependiente de energía 5.- Requiere aporte de energía
(Transporte pasivo) (Transporte activo)
102
ETAPAS EN EL TRANSPORTE MEDIADO
Con la finalidad de comprender mejor el proceso de transporte mediado, se lo puede dividir

en etapas que son representadas en el siguiente esquema:
 Reconocimiento: El transportador reconoce al soluto a transportar entre una variedad de

solutos presentes en el entorno acuoso. Para ello la proteína transportadora cuenta con sitios
receptores (similares al sitio activo de una enzima) que reconocen la estructura correcta del soluto
a transportar.
 Transporte: El soluto es transportado a través de la membrana. El proceso aún no está

totalmente descripto, por lo cual se postulan modelos que tratan de explicarlo. Uno de los más
aceptados propone que una vez que el soluto se ha ligado al receptor específico del transportador,
se produce un cambio conformacional de la proteína transportadora que mueve a la molécula de
soluto hacia el lado opuesto de la membrana. Este movimiento sería a través de un canal interno
de la proteína transportadora que comunica ambos compartimientos. Este canal estaría ligado a
algún mecanismo de control de forma tal que no pueda ser utilizado por cualquier sustancia para
atravesar la membrana.
 Liberación: El soluto es liberado del transportador una vez alcanzado el otro lado de la
membrana, esta liberación puede ocurrir rápidamente si la concentración del soluto transportado
es menor en el nuevo compartimiento respecto al de origen. Pero en aquellos casos en que el
soluto se mueve en contra de gradiente de concentración, la liberación del soluto en un
compartimiento de mayor concentración se produce por una disminución de la afinidad del
transportador por el soluto transportado debido al cambio de conformación que se ha producido.
 Recuperación: Se recupera el transportador. Esto implica un regreso a su posición y

estructura iniciales de modo que quede listo para transportar otra molécula de soluto.
TIPOS DE TRANSPORTADORES SEGÚN LA DIRECCIÓN DEL MOVIMIENTO
Algunos transportadores median el movimiento de una única sustancia, mientras que otros
transportan simultáneamente dos sustancias en la misma dirección o en direcciones opuestas.
Esto permite clasificar a estos mecanismos de transporte en:
103
 Uniporte: describe el transporte de un único soluto en una determinada dirección. A través

de algunas membranas la glucosa puede ser transportada por transporte mediado pasivo, es
decir a favor de su gradiente de concentración. Ejemplo de este tipo de transporte lo constituye la
membrana de los eritrocitos; la dirección fisiológica del movimiento es hacia el interior de los
mismos puesto que el nivel extracelular de glucosa es siempre más elevado que el intracelular
debido a que la glucosa es metabolizada rápidamente en el interior celular, manteniendo la
concentración intracelular baja. El transporte es considerado un uniporte.
 Simporte: dos solutos diferentes son transportados simultáneamente en la misma

dirección. Ejemplos de este mecanismo son la absorción intestinal de glucosa y de aminoácidos
dependientes de Na+ que describiremos más adelante.
 Antiporte: dos solutos diferentes son transportados simultáneamente en direcciones

opuestas. Ejemplo de este mecanismo es la bomba de Na+ y K+ que se explicará más adelante.
S y S’ representan dos solutos diferentes. Los subíndices 1 y 2 representan los compartimientos a

un lado y otro de la membrana.
También veremos algún ejemplo de transporte en que se mueven sustancias cargadas

tales como K+ pero no hay movimiento simultáneo de un ión de carga opuesta, lo que irá creando
una diferencia de carga entre los dos compartimientos, es decir un gradiente electroquímico.
SISTEMAS DE TRANSPORTE MEDIADO ACTIVO
En los organismos vivos existen ejemplos de sustancias que se transportan en forma

mediada pero que requieren la utilización de energía para que el transporte sea posible.
Las proteínas que actúan como transportadores presentan las mismas características que
las que intervienen en procesos pasivos: especificidad, saturación a altas concentraciones de
sustrato, e inhibición, pero además necesitan estar acopladas a una fuente de energía, si esta
fuente de energía fuese eliminada o inhibida de alguna forma, el transporte no podría realizarse.
CLASIFICACIÓN DE LOS TRANSPORTES ACTIVOS
Los sistemas de transporte activo pueden clasificarse en:
104
 TRANSPORTES ACTIVOS PRIMARIOS: utilizan en forma directa el ATP. Son ejemplos

de este tipo de transporte las bombas Na+-K+-ATPasa y Ca++- ATPasa, que se describirán
más adelante.
 TRANSPORTES ACTIVOS SECUNDARIOS: la fuerza impulsora del movimiento es, en

este caso, la diferencia de potencial electroquímico creada por el funcionamiento de un
sistema de transporte activo primario. Un ejemplo es el transporte mediado activo de
glucosa y aminoácidos que serán descriptos más adelante.
TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO. BOMBA Na+-K+-ATPasa.
La mayoría de las células animales presentan en el líquido intracelular una alta

concentración de K+ y una baja concentración de Na+. Durante mucho tiempo fue muy difícil de
entender cómo se mantenían los gradientes a través de la membrana plasmática. Actualmente se
sabe que se crean por un sistema de transporte específico conocido como bomba Na+-K+-
ATPasa.
El movimiento de ambos iones se produce simultáneamente y en sentidos opuestos, por
eso se dice que se trata de un antiporte Na+- K+ que utiliza directamente la energía proveniente
de la hidrólisis del ATP para el movimiento de los iones. FIGURA
Como se puede ver en el esquema, el transporte activo de sodio y potasio en direcciones

opuestas, es responsable de la baja concentración de sodio y la alta concentración de potasio en
el interior de las células. Por cada ATP hidrolizado, se mueven 3 Na+ hacia afuera de la célula y 2
K+ hacia el interior de la misma.
Para comprender la importancia de este mecanismo basta tener en cuenta que consume
entre 60 y 70% del ATP sintetizado por células tales como las nerviosas o musculares, y que
puede utilizar aproximadamente el 35% del ATP generado en el reposo.
¿Por qué es tan importante el mantenimiento de este gradiente?

Porque controla el volumen celular, mantiene la excitabilidad de las células musculares y
nerviosas y es indispensable para el transporte activo de los azúcares y aminoácidos.
¿Cómo funciona este mecanismo de transporte?

Se sabe que en las membranas existe una proteína específica que presenta dos
actividades diferentes:
- cataliza la hidrólisis de ATP para lo cual necesita la presencia de los iones Na+ y K+ (además de
Mg++ como todas las ATPasas), por eso se la conoce como Na+-K+-ATPasa.
Na+ , K+ , Mg ++
ATP + H2O ADP + Pi + H+
- cataliza el transporte de los iones en distintos sentidos asegurando el mantenimiento del

gradiente electroquímico.
105
¿Cómo se produce el transporte de sodio y potasio a través de la membrana por acción de

la ATPasa?
En 1966 un investigador propuso un modelo de funcionamiento para la bomba que, a pesar
de no ser tan actual, puede servirnos para entender el mecanismo.
La unión de Na+ en el lado interno de la membrana plasmática activa la fosforilación del

transportador por el ATP, estableciéndose una unión covalente entre el fosfato y la cadena lateral
de un resto específico de aspartato de la proteína transportadora. Dicha fosforilación produce un
cambio de conformación del transportador de modo que el centro al que estaba unido el ión Na+
se asoma ahora por el lado exterior de la membrana exponiéndolo al medio extracelular.
Es importante tener en cuenta que, en el estado fosforilado, el transportador tiene baja
afinidad por el Na+ por lo cual lo libera fácilmente hacia el medio extracelular. Por el contrario, en
ese estado, tiene alta afinidad por el K+ al cual une en el lado exterior de la membrana.
La unión del K+ activa la desfosforilación del transportador, esto induce a un nuevo cambio
conformacional de modo tal que el transportador se abre ahora hacia el lado interno de la
membrana, en esta conformación tiene muy baja afinidad por el K+ por lo cual lo libera en el medio
intracelular.
Nótese que, durante la hidrólisis del ATP, la proteína transportadora es fosforilada y
desfosforilada cíclicamente sobre un residuo de ácido aspártico. La fosforilación de una proteína
requiere Na+ y Mg++ pero no K+ mientras que la desfosforilación requiere K+ pero no Na+ o Mg++
Por cada ATP hidrolizado se transportan tres iones sodio hacia el medio extracelular, pero
se introducen en la célula sólo dos iones potasio. Esto genera un incremento de cargas positivas
en el medio extracelular, lo cual mantiene el potencial transmembrana, que es indispensable para
la vida celular.
Es importante notar que, en condiciones fisiológicas el sistema de transporte funciona en
un único sentido.
TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO. SISTEMAS DE TRANSPORTE DE GLUCOSA Y

AMINOACIDOS Na+ DEPENDIENTES:
El transporte de cationes conocido como bomba Na+-K+-ATPasa, que acabamos de

explicar, es un ejemplo de transporte activo primario ya que depende directamente de la hidrólisis
del ATP como fuerza impulsora.
Las Células tienen otra fuerza impulsora: el gradiente electroquímico de Na+, que es
utilizado para el transporte activo de azúcares, aminoácidos y Ca++.
 GLUCOSA
En las células de los túbulos renales y del epitelio intestinal, las membranas plasmáticas
cuentan con un sistema que transporta simultáneamente Na+ y glucosa, por esto se dice que se
trata de un simporte.
La glucosa se transporta en contra de su propio gradiente, arrastrada por la entrada del
Na+ que lo hace a favor de su gradiente de concentración. Durante el transporte de glucosa no se
106
produce hidrólisis del ATP, pero hay un requerimiento absoluto de Na+ (cada vez que entra un ión
Na+, entra una molécula de glucosa). Como el Na+ entra a favor de gradiente puede considerarse
que lo hace por transporte mediado pasivo. A medida que el Na+ entra a la célula, el gradiente
electroquímico va disminuyendo y como la glucosa debe entrar necesariamente arrastrada por el
Na+, es imprescindible generar continuamente este gradiente porque, de lo contrario, el transporte
de glucosa se vería interrumpido.
Este gradiente Na+ - K+ es mantenido por la bomba ya descripta, tal como se muestra en
la figura.
Por lo tanto, la energía metabólica del ATP está indirectamente involucrada en el

transporte de glucosa ya que es utilizada para mantener el gradiente de Na+.
Si bloqueáramos la síntesis de ATP con un inhibidor, se produciría una disminución de los niveles
de ATP alterando el gradiente de Na+ e inhibiendo la captación de glucosa.
¿Cómo actúa el transportador?

Cuando dos especies químicas, tales como el Na+ y la glucosa son transportadas por un
mismo transportador simultáneamente, el cambio conformacional del transportador se produce
solamente después de la unión de los dos ligandos. Este cambio conformacional permite que los
ligandos se muevan hasta ponerse en contacto con el medio intracelular. Debido a la baja
concentración de Na+ en el interior de la célula, se produce la disociación del ión de su unión al
transportador, este recupera su conformación original, por lo cual disminuye la afinidad por el otro
ligando y lo libera al citosol.
AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos son transportados a través de las células del lumen intestinal por un
mecanismo similar al de glucosa: transporte activo secundario Na+ dependiente.
Se identificaron cuatro tipos de transportadores diferentes:
(1) para aminoácidos neutros tales como alanina, valina, leucina;
(2) para aminoácidos básicos como lisina y arginina;
(3) para aminoácidos ácidos como aspartato y glutamato;
(4) para los aminoácidos prolina y glicina
OTROS IONES
Este gradiente de Na+ también es aprovechado para impulsar el transporte de otros iones,
por ejemplo:
- mecanismo de SIMPORTE en el intestino delgado para captación de Cl- con Na+
- mecanismo de ANTIPORTE para la salida del Ca++ celular en la mayoría de los tejidos.
Después de todo lo expuesto podemos relacionar los mecanismos de transporte en

forma global:
- PASIVO: Puede ser: - Difusión simple (no mediado)
- Difusión facilitada (mediado)
- ACTIVO: Siempre es mediado
107
INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO
TODOS LOS SERES VIVOS NECESITAMOS ENERGIA: ¿POR QUÉ?
Todos los seres vivos tenemos una tendencia espontánea a perder energía, ya que
estamos compuestos por moléculas ordenadas y organizadas, pero inestables. Estas
moléculas tienden a desordenarse, con desprendimiento de energía, para llegar a un
equilibrio; por lo tanto, el mantenimiento de estructuras ordenadas, como células y tejidos,
requiere de un aporte permanente de energía.
¿DE DÓNDE OBTENEMOS ESA ENERGÍA?
La fuente primaria de energía es exterior a la biosfera y está constituída por las

radiaciones que emanan de las reacciones moleculares que se producen en el sol, con
liberación de energía radiante, ultravioleta, infrarroja y calórica.
En la biosfera, las células que contienen clorofila, presentes en los organismos
fotótrofos, son las únicas que pueden aprovechar la energía solar. La estructura de la
molécula de clorofila le permite absorber “paquetes” de energía luminosa (fotones o
quantos), de una determinada longitud de onda. Este proceso, denominado fotosíntesis,
tiene como resultado la combinación de CO2 y H2O con producción de carbohidratos y O2.
La energía solar almacenada como energía química en los carbohidratos vegetales
(almidón), al ser luego parcialmente liberada en el proceso de respiración, posibilita al
vegetal la síntesis, a partir de precursores, de las otras macromoléculas constituyentes de
sus células (proteínas, lípidos).
Por el contrario, los animales superiores, denominados quimiótrofos, al carecer de
clorofila no pueden utilizar la energía solar. De las distintas formas conocidas de energía
sólo pueden utilizar la energía química contenida en los nutrientes y por ello tienen
necesidad, para su nutrición, de los compuestos orgánicos (nutrientes) que le son provistos
por los vegetales, o por otros animales, que en última instancia los han obtenido de
aquellos. Se diferencian así de una máquina térmica en la cual el calor es fuente de trabajo:
un animal muere por inanición frente al calor que produce la combustión externa de sus
alimentos.
La liberación de energía química contenida en los nutrientes permite a los animales
mantener su estructura vital, realizar trabajo interno (procesos osmóticos, excitación
nerviosa, etc.) y externo (trabajo mecánico) y además cumplir el proceso químico de
biosíntesis necesario para el crecimiento, la reparación y la formación de nuevos tejidos.
Pero los nutrientes no solo realizan un aporte energético, sino que al mismo tiempo
proveen las estructuras químicas necesarias para el recambio material.
El aporte de los elementos materiales y de la energía que requieren los animales es
pues realizado por los mismos compuestos orgánicos: los nutrientes, que se incorporan a
través de los alimentos, o que provienen de las reservas del organismo.
¿CÓMO UTILIZAMOS LA ENERGIA QUIMICA?
La energía química almacenada en los compuestos orgánicos es liberada en el

organismo por procesos oxidativos.
En los sistemas no biológicos, la energía de los compuestos que reaccionan en las
oxidaciones, se libera en forma de calor, con la consiguiente elevación de la temperatura, la
cual es capaz de generar trabajo mecánico, como sucede en la máquina de vapor. Este
proceso no puede desarrollarse de la misma manera en los sistemas biológicos ya que
éstos, por ser isotérmicos, operan dentro de estrechos límites de temperatura.
La glucosa oxidada “in vitro” en una bomba calorimétrica, libera su energía química en
forma explosiva con fuerte aumento de la presión y temperatura; en cambio, en el organismo
animal la liberación y utilización de su energía se realiza a 37 º C, en forma gradual y
progresiva, debido a la existencia de compuestos químicos de naturaleza especial que
permiten almacenar isotérmicamente la energía liberada. Estos compuestos de alto
108
potencial energético capturan la energía liberada en toda la serie de reacciones celulares,

en forma de energía libre.
ENERGÍA LIBRE: ¿QUÉ ES? ASPECTOS GENERALES
La energía libre (G) es la función termodinámica más útil en la bioquímica. Una

reacción puede tener lugar espontáneamente sólo si su G, el cambio de energía libre, es
negativo, es decir que hay liberación de energía libre, en este caso se dice que la reacción
es exergónica. Si el G es positivo implica consumo de energía libre y la reacción es
endergónica.
Un hecho termodinámicamente importante es que el cambio de energía libre total
(G) para una serie de reacciones sucesivas, es igual a la suma de los cambios de energía
libre de las etapas individuales. Consideremos las reacciones
En condiciones estándar, A no puede convertirse espontáneamente en B y C puesto

que G es positivo. Sin embargo, la conversión de B en D, en condiciones estándar, es
posible termodinámicamente. Como los cambios de energía libre son aditivos, la conversión
de A hasta C y D tiene un G0' de -3 kcal/mol, lo que significa que puede producirse
espontáneamente en condiciones estándar. Así pues, una reacción termodinámicamente
desfavorable puede ser dirigida por una termodinámicamente favorable acoplada a ella. En
este caso, las reacciones están acopladas a un intermediario común B. Las reacciones
también pueden estar acopladas mediante cambios conformacionales transmitidos a través
de moléculas proteicas y por el flujo de iones a través de las membranas. En el metabolismo
encontraremos numerosos ejemplos de acoplamientos energéticos.
Las transformaciones energéticas que se producen en los animales, satisfacen el
primer principio de la termodinámica: el animal restituye íntegramente como calor o en la
realización de trabajo mecánico (hacen excepción a esta regla algunas especies de peces o
insectos capaces de generar energía eléctrica o luminosa) una cantidad de energía de igual
magnitud que la contenida en los alimentos ingeridos. La energía química, una vez utilizada
por el organismo, se disipa finalmente en forma de calor, el cual si bien resulta un producto
de degradación energética cumple sin embargo, una función importante en el mantenimiento
de la temperatura corporal.
De la misma manera, también se cumple en los animales el segundo principio: las
reacciones endergónicas que en él se producen con el aumento consiguiente de energía
libre (formación de glucógeno, síntesis de proteínas, etc.) se hallan siempre acopladas a
reacciones exergónicas, de modo tal que en el balance final, se produce siempre una
disminución de la energía libre total; es decir, no toda la energía produce trabajo, sólo la G
(cambio de energía libre). La diferencia es el aumento de la entropía (S) que es energía
degradada, no utilizable para producir trabajo. De allí que la 2º ley de la termodinámica diga
que la entropía del universo va en aumento; es asimilada con el desorden. Esto significa
prácticamente que la conversión de calor en trabajo mecánico nunca es completa. .
EL ATP ES EL TRANSPORTADOR DE ENERGIA LIBRE EN LOS SERES VIVOS
Ya hemos visto que los seres vivos necesitan un suministro continuo de energía libre
por tres causas principales:
1- La realización de trabajo mecánico en la contracción muscular y otros movimientos
celulares.
2- El transporte activo de iones y moléculas.
3- La síntesis de macromoléculas y otras biomoléculas a partir de precursores sencillos.
La energía libre que se deriva de las reacciones de oxidación se almacena en una
molécula especial de alta energía, antes de su utilización para el movimiento, transporte
109
activo y la biosíntesis. El compuesto de alta energía de mayor importancia es la

ADENOSINA TRIFOSFATO (ATP).
Figura 1: Hidrólisis de ATP a ADP y fosfato inorgánico y a AMP y pirofosfato inorgánico.
El ATP es un nucleótido que consta de una adenina, una ribosa y una unidad trifosfato.
La forma activa del ATP es normalmente un complejo del ATP con Mg2+ o Mn2+.
Al considerar el ATP como un transportador de energía debemos fijarnos en su grupo
trifosfato. Los enlaces anhídrido fosfórico entre los restos fosforilo segundo (β) y tercero (γ) y
entre el primero (α) y segundo (β) tienen alta energía libre de hidrólisis. Cuando el ATP se
hidroliza hasta adenosina difosfato (ADP) y ortofosfato (Pi) o cuando se hidroliza hasta
adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato (PPi), se desprende una gran cantidad de
energía libre.
El elevado contenido energético de una unión química no es propiedad privada de un
tipo particular de enlace; está dado por tensiones intramoleculares que desaparecen al
producirse la hidrólisis del enlace. Frecuentemente se simbolizan a estos enlaces como ~P.
A pH fisiológico, los restos fosfatos de ATP se encuentran desprotonados; la forma iónica
predominante es ATP4-. Las cargas negativas se encuentran muy próximas entre sí, y la
repulsión electrostática crea tensiones intramoleculares. Al producirse la hidrólisis de estos
enlaces hay una importante reducción de energía libre, pues los productos están menos
tensionados y por lo tanto, esta disminución de la energía libre desplaza la reacción en el
sentido de la hidrólisis.
110
El ATP, ADP y AMP son interconvertibles. La enzima adenilato quinasa cataliza la

reacción:
ATP + AMP ADP + ADP

La energía libre liberada en la hidrólisis de un enlace anhídrido del ATP (-7.3 kcal /
mol) se utiliza para impulsar reacciones que necesitan el aporte de energía libre. La
hidrólisis del ATP desplaza hasta 108 veces los equilibrios de reacciones acopladas.
A su vez, se forma ATP a partir de ADP y Pi cuando se oxidan las moléculas
combustibles. El ATP se forma y se consume continuamente, y sirve como el principal
dador inmediato de energía libre en los sistemas biológicos en vez de usarse como de
almacenamiento de energía libre. En una célula típica, cada molécula de ATP se consume
dentro del minuto siguiente a su formación. Este ciclo del ATP-ADP es la forma fundamental
de intercambio energético en los sistemas biológicos.
Algunas reacciones biosintéticas se hallan dirigidas por nucleótidos que son análogos
al ATP, es decir, guanosina trifosfato (GTP), uridina trifosfato (UTP) y citidina trifosfato
(CTP).
El ATP no es la única fuente de energía celular, ya que existen otros compuestos de
función semejante, que difieren en la cantidad de energía libre que pueden almacenar y
transportar. Entre ellos se encuentran los enolfosfatos (fosfoenolpiruvato) y las
fosfoguanidinas (fosfocreatina), así como un conjunto de compuestos con estructura de tiol-
ésteres (CoA y otros). Otro grupo lo integran los fosfatos de bajo contenido energético, cuya
energía libre de hidrólisis es de –4 kcal / mol, y que son los ésteres de alcoholes que se
forman en la glucólisis (hexosa fosfatos).
Comparemos la energía libre estándar de hidrólisis del ATP con la de un éster
fosfórico tal como el glicerol-3-fosfato:
ATP + H2O ADP + Pi + H+ Go' = -7.3 kcal/mol
Glicerol-3-fosfato + H2O glicerol + Pi Go' = -2.2 kcal/mol
La magnitud de G para la hidrólisis del glicerol-3-fosfato es mucho menor que la del

ATP. Esto significa que el ATP tiene una tendencia más fuerte a transferir su grupo fosfórico
terminal al agua que el glicerol-3-fosfato. En otras palabras, el ATP tiene un mayor potencial
de transferencia de grupos fosfatos que el glicerol-3-fosfato.
OXIDACION BIOLOGICA
Químicamente la oxidación se define como la pérdida de electrones, y la reducción

como la ganancia de ellos. Consecuentemente, la oxidación está siempre acompañada por
la reducción de un aceptor de electrones. Este principio de oxidación-reducción es un
concepto importante en la comprensión de la naturaleza de la oxidación biológica. Se
apreciará que numerosas oxidaciones biológicas pueden tener lugar sin la participación del
oxígeno molecular.
ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN LOS PROCESOS DE OXIDACION
Se denominan oxidorreductasas y se clasifican en cuatro grupos:

1) Oxidasas: catalizan la eliminación de hidrógeno de un sustrato usando al
oxígeno como aceptor de hidrógeno. Forman agua o peróxido de hidrógeno como un
producto de la reacción.
2) Deshidrogenasas: llevan a cabo dos funciones principales:
a. Transfieren un hidrógeno de un sustrato a otro en una reacción de óxido-
reducción acoplada. Este tipo de reacción, que habilita a un sustrato para ser oxidado a
expensas de otro, tiene utilidad particular en los procesos oxidativos que ocurren en
ausencia de oxígeno.
111
b. Como componentes en una cadena respiratoria de transporte de electrones

del sustrato al oxígeno.
3) Hidroperoxidasas: utilizan peróxido de hidrógeno u otro peróxido orgánico
como sustrato.
4) Oxigenasas: intervienen en la síntesis o en la degradación de numerosos
tipos diferentes de metabolitos más que en las reacciones que proveen de energía a la
célula. Las enzimas de este grupo catalizan la incorporación del oxígeno a una molécula
de sustrato.
EL NADH Y EL FADH2 SON LOS PRINCIPALES TRANSPORTADORES DE

ELECTRONES EN LA OXIDACION DE MOLECULAS COMBUSTIBLES
Los seres quimiotrofos obtienen su energía libre de la oxidación de las moléculas

combustibles tales como la glucosa y los ácidos grasos. En los organismos aerobios, el
aceptor último de electrones es el O2 . Sin embargo, los electrones no son transferidos
directamente desde las moléculas combustibles y sus productos de degradación hasta el O2.
En vez de ello, estas sustancias transfieren electrones a transportadores especiales, ya
sean nucleótidos de piridina o flavinas. Las formas reducidas de estos transportadores
transfieren, entonces, sus electrones de alto potencial al O2 a través de una cadena de
transporte electrónico localizada en la membrana interna mitocondrial. Como resultado de
este flujo de electrones, se forma ATP a partir de ADP y Pi. Este proceso, denominado
fosforilación oxidativa, es una de las fuentes principales de ATP en los organismos aerobios.
Por otra parte, los electrones de alto potencial derivados de la oxidación de las moléculas
combustibles pueden ser utilizados en biosíntesis que requieran poder reductor, además de
ATP.
El nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es el aceptor principal de electrones en la
oxidación de las moléculas combustibles. Durante la oxidación de un sustrato, el anillo de
nicotinamida del NAD+ acepta un ión hidrógeno y dos electrones, lo que es equivalente a un
ión hidruro. La forma reducida de este transportador se llama NADH.
Figura 2: Formas oxidada y reducida de NAD (y de NADP)
El NAD+ es el aceptor de electrones de muchas reacciones del tipo:
NAD+ + R--- HCOH ---R' NADH + H+ + R--- CO --R'

En esta deshidrogenación, un átomo de hidrógeno del sustrato se transfiere
directamente al NAD+, mientras que el otro aparece en el disolvente. Los dos electrones
perdidos por el sustrato se transfieren al anillo de nicotinamida.
112
El otro transportador electrónico importante en la oxidación de los combustibles

moleculares es el flavina adenina dinucleótido. Las abreviaturas para las formas oxidada y
reducida de este transportador son FAD y FADH2, respectivamente.
Figura 3: Formas oxidada y reducida del FAD.
El FAD es el aceptor de electrones en reacciones del tipo
H H
FAD + R---C---C---R’ FADH2 + R---C--- C---R’
H H H H
El FAD, al igual que el NAD+, es un aceptor de dos electrones.
EL NADPH ES EL DADOR ELECTRONICO MÁS IMPORTANTE EN LAS BIOSINTESIS

REDUCTORAS
En la mayoría de las biosíntesis, los precursores están más oxidados que los
productos finales. Por lo tanto, además del ATP, se necesita poder reductor. Por ejemplo, en
las biosíntesis de ácidos grasos, un grupo ceto debe ser reducido a metileno. En este caso
se requieren cuatro electrones:
R CH2---C---R’ + 4 H+ + 4 e- R---CH2---CH2---R’ + H2O
El dador electrónico en muchas biosíntesis reductoras es la forma reducida del

nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). El NADPH difiere del NADH en el grupo
2’- hidroxilo de la adenosina el cual está esterificado con un fosfato (figura 2). El NADPH
transporta electrones de la misma forma que el NADH. Sin embargo, el NADPH se utiliza,
casi exclusivamente, para las biosíntesis reductoras, mientras que el NADH se utiliza
principalmente para la generación de ATP. El grupo fosfato adicional del NADPH es una
señal de identificación para las correspondientes enzimas biosintéticas.
Es importante advertir que el NADH, NADPH y FADH2 reaccionan muy lentamente
con el O2 en ausencia de catalizadores. Igualmente el ATP se hidroliza a velocidad muy
lenta (tarda horas y aún días) en ausencia de un catalizador. Estas moléculas son
cinéticamente bastante estables, aunque existe una gran fuerza termodinámica impulsora de
las reacciones de estos transportadores de electrones con el O2 y del ATP con el agua. La
estabilidad de estas moléculas en ausencia de catalizadores específicos es esencial para
su función biológica porque permite a las enzimas controlar el flujo de energía libre y de
poder reductor.
113
LA COENZIMA A ES UN TRANSPORTADOR UNIVERSAL DE GRUPOS ACILO
La coenzima A (CoA) es otra molécula central del metabolismo, interviene en

numerosas reacciones de acetilación, indicando la A este tipo de reacción. El centro activo
es el grupo sulfhidrilo terminal; los grupos acilo se unen a la CoA mediante un enlace
tioéster, el derivado resultante se denomina acil-CoA. Un grupo acilo que se une a menudo
a la CoA es la unidad acetilo: este derivado se llama acetil-CoA. El Go' para la hidrólisis
del acetil-CoA tiene un valor negativo elevado (-7.5 kcal / mol). En consecuencia, el acetil-
CoA tiene un alto potencial de transferencia de grupos acetilo. La CoA es un transportador
de acetilos activados o de otros grupos acilos, de la misma forma que el ATP es un
transportador de grupos fosforilos activados.
Figura 4: Estructura de la coenzima A. La molécula consta de 2-mercapetilamina unida a la

vitamina ácido pantoténico, el cual, a su vez, está enlazado por una unión fosfoéster a un
grupo de ADP que tiene un 3’fosfato adicional. El centro activo de la CoA es el grupo tiol.
OTROS TRANSPORTADORES DE GRUPOS ACTIVADOS
Molécula portadora Grupo transportado en forma activa

ATP Fosforilo
NADH y NADPH Electrones
FADH2 Electrones
Coenzima A Acilos
Lipoamida Acilos
Tiamina pirofosfato Aldehídos
Biotina CO2
Tetrahidrofolato Fragmentos monocarbonados
S-Adenosilmetionina Metilos
Uridina difosfato glucosa Glucosa
Nucleósido trifosfato Nucleótidos
114
En el metabolismo encontraremos otros transportadores de grupos activados. Estos

transportadores intervienen en el intercambio de grupos activados en una serie de
reacciones bioquímicas muy variadas. Ciertamente, su papel es muy similar en todos los
seres vivos. Su distribución universal es uno de los aspectos unificados de la bioquímica.
METABOLISMO- CONSIDERACIONES GENERALES
Vamos a ocuparnos ahora de dos cuestiones importantes en bioquímica:

1. ¿Cómo obtienen las células la energía y el poder reductor a partir de su
entorno?
2. ¿ Cómo sintetizan las células los componentes fundamentales de sus
macromoléculas?
Estos procesos se llevan a cabo mediante un conjunto muy ordenado de reacciones

químicas catalizadas por enzimas, que se conocen como metabolismo. El campo de la
bioquímica que veremos de ahora en adelante se denomina con frecuencia metabolismo
intermedio, y consta del catabólico o de degradación y del anabólico o biosintético. El
número de reacciones en el metabolismo es grande, pero el número de clases de
reacciones es relativamente pequeño. Los mecanismos de estas reacciones normalmente
son muy sencillos.
La supervivencia a nivel celular requiere un intercambio constante de materia y

energía entre la célula y su ambiente. Las moléculas que sirven como combustible son
consumidas constantemente por reacciones catabólicas, que dan como resultado energía y
los bloques de construcción biológicos. Al mismo tiempo, la célula debe regenerarse ella
misma de modo continuo. Las células vivas consumen la energía liberada en el catabolismo
como un combustible para las secuencias anabólicas que sintetizan las moléculas
necesarias para mantener la integridad celular y contribuir a su crecimiento.
Figura 5: Vista general del metabolismo.
Como puede observarse en la figura anterior, la materia del ambiente es absorbida y la

energía es extraída mediante procesos catabólicos. Esta energía se emplea para conducir
otras reacciones que contribuyen al mantenimiento, crecimiento y división de la célula.
Las miles de reacciones catalizadas por enzimas que se llevan a cabo en las células
se pueden agrupar en las denominadas vías metabólicas. Estas son series de reacciones
ordenadas en una secuencia definida, en las cuales el producto de una reacción catalizada
por alguna enzima es el sustrato de la siguiente.
Por lo tanto, en el metabolismo podemos distinguir:
115
Vías catabólicas: la molécula del sustrato inicial es transformada en compuestos mas

simples, llegando en general a dióxido de carbono y agua. Comprenden reacciones
oxidativas y su resultante energética es exergónica (-Δ G). La energía liberada es atrapada y
conservada en forma de ATP y los equivalentes de reducción tomados del sustrato son
aceptados por coenzimas de óxido-reducción (ej. NAD+). Ejemplos de estas vías son la
glucólisis y la oxidación de ácidos grasos.
Vías anabólicas: forman nuevos enlaces químicos y productos finales más complejos que
los iniciales, parten de pocos puntos de inicio hacia una amplia variedad de productos.
Comprenden reacciones endergónicas (+ΔG), que transcurren gracias a su acoplamiento
con reacciones exergónicas (comúnmente hidrólisis de ATP). Tienen en general carácter
reductivo; la coenzima NADPH es el principal donante de hidrógenos en procesos
anabólicos. Ejemplos: gluconeogénesis y síntesis de ácidos grasos.
Vías anfibólicas: pueden funcionar como anabólicas o catabólicas según las necesidades.
Degradan sustratos oxidativamente, pero también producen metabolitos utilizables para
síntesis. Ejemplo: el ciclo de los ácidos tricarboxílicos oxida acetato a dióxido de carbono y
agua con producción de energía y genera intermediarios que pueden servir como sustratos
de diversas síntesis.
Es importante remarcar que estas vías funcionan constante y simultáneamente.
REGULACIÓN DE LAS VIAS METABOLICAS
La oferta y demanda de un determinado compuesto varían en distintos momentos,

por ello el flujo de metabolitos a través de vías anabólicas o catabólicas debe ser
constantemente ajustado a las necesidades. El control metabólico debe ser flexible puesto
que el ambiente externo de la célula no es constante. La subsistencia de una célula, y la del
organismo todo, dependen de su capacidad para regular los procesos metabólicos y
asegurar la constancia de los medios intra y extracelulares dentro de los estrechos límites
compatibles con la normalidad de las funciones vitales.
Los seres vivos superiores han desarrollado sistemas responsables de la integración
de los diferentes órganos y aparatos. Así, de los sistemas nervioso y endocrino depende el
funcionamiento armónico e integrado de esa compleja entidad que es el organismo.
Como todas las reacciones químicas en la célula son catalizadas por enzimas, el
control de su actividad es importante. En última instancia, la regulación de una vía
metabólica se alcanza modulando la velocidad de reacciones específicas. La velocidad a la
cual cursa una determinada reacción depende tanto de la cantidad absoluta de enzima
presente, como de la eficiencia catalítica de la misma. La cantidad de enzima se controla a
través de la regulación de su síntesis y de su degradación. El control de la actividad
catalítica, como hemos visto en el capítulo de enzimas, se consigue de varias maneras:
control alostérico reversible, inhibición “feedback” (retroinhibición), modificación covalente
reversible.
En el metabolismo, las vías biosintéticas y degradativas son casi siempre distintas.
Esta separación es necesaria por razones energéticas, como se verá en capítulos
siguientes.
En las células de los eucariotes el conjunto de enzimas integrantes de cada vía
metabólica suele estar confinado en un compartimiento celular definido, lo cual crea una
división física del trabajo y aumenta la eficiencia de las transformaciones. No se trata solo de
encerrar las enzimas en una organela, sino además disponerlas espacialmente de manera
que asegure su óptimo funcionamiento. El ordenamiento secuencial de las enzimas permite
que el producto de cada reacción sea liberado en las adyacencias del sitio activo de la
enzima siguiente. Los recursos utilizados por las células para alcanzar una adecuada
distribución espacial son varios: a) inserción ordenada en una membrana (ej., componentes
de la cadena de transporte electrónico en la membrana interna mitocondrial), b) formación
de complejos moleculares altamente estructurados (ej., complejo multienzimático de la
piruvato deshidrogenasa en la matriz mitocondrial), c) interacciones débiles en enzimas
solubles. Aun las enzimas aparentemente libres en el citosol deben tener algún grado de
ordenamiento. De lo contrario los metabolitos difundirían en el medio y los encuentros
enzima-sustrato resultarían muy azarosos y altamente ineficientes.
116
Por último, la existencia de transportadores específicos regulables en la membrana

plasmática y en las de organelas permite limitar o activar el tráfico de sustratos en la célula y
modular el funcionamiento de sus vías metabólicas.
ETAPAS EN LA EXTRACCION DE ENERGIA DE LOS ALIMENTOS
Comencemos observando, en conjunto, el proceso de generación de energía en los

organismos superiores. Hans Krebs ha descrito tres etapas en la generación de energía a
partir de la oxidación de los alimentos. En la primera etapa, las grandes moléculas de los
alimentos son fragmentadas hasta unidades más pequeñas. Las proteínas se hidrolizan en
sus veinte clases de aminoácidos constituyentes, los polisacáridos se hidrolizan hasta
azúcares sencillos, como la glucosa, y las grasas se hidrolizan hasta glicerol y ácidos
grasos. Esta etapa comprende la digestión y absorción de sustancias provenientes de los
alimentos, en el tracto gastrointestinal. En esta fase no se genera energía útil, por ello se la
considera una etapa premetabólica.
En la segunda etapa, estas numerosas moléculas pequeñas se degradan hasta unas
pocas unidades simples que juegan un papel central en el metabolismo. De hecho, la
mayoría de ellas- azúcares, ácidos grasos, glicerol y algunos aminoácidos- se convierten en
el fragmento acetilo del acetil-CoA. En esta etapa se genera algo de ATP, pero la cantidad
total es pequeña comparada con la que se obtiene en la oxidación completa del fragmento
acetilo del acetil-CoA.
La tercera etapa consta del ciclo del ácido cítrico (también llamado ciclo de Krebs o
de los ácidos tricarboxílicos) y la fosforilación oxidativa, que son las vías finales, comunes en
la degradación de las moléculas oxidables. El acetil-CoA aporta fragmentos acetilo a este
ciclo, en donde son completamente oxidados a CO2. Se transfieren cuatro pares de
electrones al NAD+ y FAD por cada grupo acetilo que se oxida. Se genera ATP a medida
que los electrones fluyen desde las formas reducidas de estos transportadores hasta el O2,
en un proceso que se llama fosforilación oxidativa. La mayoría del ATP que se genera por
la degradación de los alimentos se forma en esta tercera etapa.
GRASAS POLISACARIDOS PROTEINAS
Acidos grasos Glucosa y otros Aminoácidos Etapa I

y glicerol azúcares
Etapa II
Acetil-CoA
CoA
ATP ADP
O2 e- Ciclo del
Fosforilación ácido Etapa III
Oxidativa cítrico
2 CO2
Figura 6: Etapas en la extracción de energía de los alimentos.
117
METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS
Los animales utilizan los glúcidos como combustibles para obtener energía; cuando son
ingeridos en exceso se almacenan como polisacáridos o se convierten en grasas. Los azúcares
pueden formar, además, estructuras de sostén como la celulosa en los vegetales, los
mucopolisacáridos en los animales y glúcidos complejos de la pared bacteriana. También se
encuentran formando parte de moléculas esenciales como ácidos nucleicos y de numerosas
coenzimas que poseen residuos hidrocarbonados.
Los vegetales, a diferencia de los animales, pueden sintetizar glucosa a partir de CO2 y
H2O utilizando para ello energía lumínica, a través del proceso de fotosíntesis y almacenando
glucosa como almidón.
En los animales la glucosa en exceso se almacena, principalmente en hígado y músculo,
en forma de un polisacárido de reserva, conocido como glucógeno.
La glucosa es la principal forma en que los carbohidratos absorbidos por el tracto
gastrointestinal son metabolizadados por todas las células del organismo. Este monosacárido es
el combustible utilizado por los glóbulos rojos y el principal combustible (aunque no el único)
utilizado por el cerebro. La glucosa es tan importante para estas células especializadas y para el
cerebro que los principales tejidos del organismo trabajan de manera conjunta para asegurarles el
aporte continuo de este sustrato.
La alteración del metabolismo de la glucosa puede observarse en dos enfermedades
metabólicas comunes: la obesidad y la diabetes. Importantes factores de riesgo que contribuyen al
desarrollo de patologías como: ateroesclerosis, hipertensión, enfermedad de pequeños vasos,
enfermedad renal y ceguera.
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE CARBOHIDRATOS
Los principales nutrientes no pueden ser absorbidos por las células que revisten el tracto
gastrointestinal tal como se los ingiere. Por lo tanto, las moléculas complejas ingeridas deben ser
fraccionadas en moléculas simples más pequeñas. Esta degradación se lleva cabo mediante
reacciones de hidrólisis catalizadas por enzimas, localizadas en la luz o en la superficie de las
células orientadas hacia la luz del tracto gastrointestinal. Este proceso llamado digestión es el
encargado de transformar las moléculas ingeridas para que puedan ser absorbidas desde la luz
del tracto gastrointestinal.
La absorción, consiste en un conjunto de procesos mediante los cuales las moléculas son
transportadas al interior de las células epiteliales que revisten el tracto gastrointestinal, desde
donde alcanzan la sangre o la linfa que drena esa región del tubo digestivo.
Aproximadamente 50-55% de la energía total provista por los alimentos de una dieta
normal corresponde a carbohidratos, mientras que los lípidos aportan 25- 30% y las proteínas 15-
20%.
Los hidratos de carbono dietarios incluyen polisacáridos (almidón, glucógeno y celulosa),
disacáridos (principalmente sacarosa y lactosa) y los monosacáridos glucosa, fructosa y
galactosa.
El almidón es el principal hidrato de carbono de la dieta. Se encuentra presente en
alimentos de origen vegetal tales como granos, harinas, tubérculos, legumbres, etc.
La sacarosa es habitualmente el disacárido más abundante en la dieta. Se encuentra en
frutas y otros alimentos vegetales; el compuesto purificado de caña de azúcar y remolacha es el
edulcorante de uso más difundido. La lactosa es otro disacárido importante en la alimentación. La
ingesta de la misma varía según la edad y hábitos alimentarios.
Los monosacáridos más comunes son glucosa y fructosa, presentes al estado libre en
frutas, miel y otros alimentos.
Es importante distinguir entre fuentes endógenas y exógenas de glucosa. La fuente
exógena se refiere a aquella en que la glucosa ingresa a través de la dieta y se digiere en el tracto
intestinal, mientras que la fuente endógena se refiere a la forma en que la glucosa es almacenada
o sintetizada en nuestros tejidos. El almidón y glucógeno exógeno se hidrolizan dentro de la boca
y del lumen del intestino produciendo glucosa, mientras que el glucógeno endógeno almacenado
en hígado y músculo se convierte en glucosa o glucosa-6 fosfato por enzimas presentes dentro de
las células de esos tejidos.
118
DIGESTIÓN
 Polisacáridos
La digestión de los polisacáridos comienza en la boca por acción de la enzima Amilasa
salival o ptialina. Esta enzima cataliza la hidrólisis de los enlaces -1,4 internos del polisacárido,
pero no puede hidrolizar los enlaces -1,6 presentes en los puntos de ramificación por lo cual su
acción se detiene en esos puntos. El papel de esta enzima es corto, pues actúa durante un lapso
muy breve. Una vez que el bolo alimenticio pasa al estómago, el pH del jugo gástrico la inactiva.
La digestión continúa en el intestino delgado. Al duodeno llegan las secreciones
pancreáticas que contienen la enzima Amilasa pancreática que presenta las mismas
propiedades catalíticas que la amilasa salival.
Como resultado de la acción conjunta de estas enzimas, los productos finales son
maltosas, maltotriosas y dextrinas límites (Fig.1).
Fig. 1
La posterior digestión de estos oligosacáridos se lleva a cabo por enzimas localizadas en

las microvellosidades del epitelio duodenal y yeyunal. Así la -dextrinasa hidroliza los enlaces -
1,6 en los puntos de ramificación, y la Glucoamilasa escinde maltooligosacáridos en unidades de
glucosa.
Sin embargo, no todo el almidón ingresado con los alimentos se digiere completamente.
Una parte, llamada almidón resistente, puede escapar a la hidrólisis. En algunos alimentos
(bananas inmaduras y vegetales crudos) los granos de almidón adoptan disposiciones
organizadas que dificultan la acción de la amilasa. En granos enteros o insuficientemente
triturados y en algunas legumbres, el almidón está físicamente protegido por membranas no
digeribles que impiden la acción de hidrolasas. Su proporción varía según el tipo de alimento
ingerido y el proceso culinario que se haya aplicado (la cocción modifica el estado del almidón y lo
torna accesible a enzimas), llegando incompletamente degradado hasta el colon.
 Fibra dietaria
El ser humano no puede digerir celulosa, polisacárido abundante en alimentos vegetales,
pues no posee enzimas con acción hidrolítica sobre enlaces -1,4 entre glucosas.
La celulosa, junto con otros polisacáridos de alimentos vegetales (hemicelulosa, pectinas,
fructosanos), y la lignina (no es un polisacárido sino un polímero complejo de restos fenólicos)
forman la llamada fibra dietaria. Estos compuestos recorren todo el intestino delgado sin sufrir
modificación alguna por falta de enzimas capaces de degradarlos. Se incluye también como fibra
al almidón resistente. El conjunto de polímeros indigeribles da volumen al contenido intestinal y es
un factor importante de estímulo para la actividad peristáltica.
En intestino grueso, parte de la fibra dietaria es fermentada por bacterias de la flora normal
generando gases (hidrógeno y metano) y ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato y
butirato) que serán utilizados como fuente energética por los colonocitos o bien absorbidos y
enviados al hígado. La fibra no modificada se elimina a través de las heces y contribuye a
aumentar la masa de materia fecal.
119
 Disacáridos
La sacarosa ingerida es desdoblada en glucosa y fructosa por acción de la sacarasa
localizada en la chapa estriada del intestino delgado. Del mismo modo toda la lactosa de los
alimentos es hidrolizada por la lactasa, que escinde la lactosa en glucosa y galactosa.
El resultado final de la digestión de carbohidratos abundantes en los alimentos habituales
es la producción de monosacáridos, única forma en que los glúcidos son absorbidos y utilizados
por el organismo.
ABSORCIÓN
Una vez completado el proceso de digestión, los nutrientes se incorporan al organismo.

Aproximadamente 90% del material nutritivo ingresa por intestino delgado.
Los materiales absorbidos pueden seguir dos vías de transporte:
a) sanguínea, las venas del sistema porta los llevan al hígado;
b) linfática, desde los vasos linfáticos del área intestinal al conducto torácico, y
finalmente a la circulación general.
El pasaje de monosacáridos a través de los entericitos comprende procesos de difusión
facilitada y transporte activo.
Los principales monosacáridos producidos por el proceso digestivo son: D-glucosa, D-
galactosa y D-fructosa. Como son altamente hidrófilos, no pueden atravesar libremente la bicapa
lipídica de membrana. Estos monosacáridos se absorben por un mecanismo de transporte
mediado que exhiben las características estudiadas de especificidad de sustrato,
estereoespecificidad, cinética de saturación e inhibición por inhibidores específicos (Fig.2).
Como vemos, D-glucosa y D-galactosa comparten el mismo sistema de transporte en la

membrana del borde de cepillo. Dicho sistema es un transportador activo secundario dependiente
de Na+.
Por otra parte D-fructosa ingresa a los enterocitos por un sistema de transporte facilitado
120
Na+ independiente. La absorción de fructosa se ve facilitada en presencia de glucosa.

Cuando la concentración de estos azúcares en el citosol del enterocito es más elevada que
en el espacio intersticial, pasan a éste utilizando un sistema de transporte facilitado Na+
independiente localizado en la membrana plasmática contraluminal.
Finalmente alcanzan la luz de los capilares sanguíneos para ser conducidos al hígado por
la vena porta (Fig.3)
Fig. 3 - Mecanismo de transporte de glucosa y galactosa.
Este último tipo de transporte está localizado también en hígado, riñón, cerebro, eritrocitos,
adipocitos y células del músculo cardíaco. Mientras en intestino, hígado y riñón permite el paso de
la glucosa desde el citoplasma celular hacia la sangre en determinadas condiciones fisiológicas,
en otros tejidos, como eritrocitos y cerebro, está principalmente involucrado en la captación de
glucosa.
Es importante destacar que, si bien la glucosa puede ser utilizada como fuente de energía por las
células intestinales, estas células cubren la mayor parte de sus requerimientos energéticos
mediante el catabolismo de la glutamina (aminoácido), no dependiendo de la glucosa como
principal fuente de energía. Por tal motivo la mayor parte de la glucosa absorbida atraviesa las
células intestinales hacia la sangre, donde a través de la circulación portal y la circulación general
queda disponible para las células de los distintos tejidos.
121
GLUCÓLISIS
La glucólisis es la principal vía del catabolismo de la glucosa que permite la obtención de

energía metabólica y ocurre prácticamente en todas las células del organismo, siendo para
algunas de ellas la única vía de producción de ATP.
Es una secuencia de reacciones catalizadas enzimáticamente que convierte la glucosa en
piruvato con la producción concomitante de ATP.
La reacción neta de la glucólisis se muestra en la siguiente ecuación:
Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi → 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O
En los organismos aeróbicos, la glucólisis se convierte en la vía preparatoria del

metabolismo de la glucosa ya que este proceso se continúa con el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos y la cadena de transporte electrónico acoplada a la fosforilación oxidativa; donde se
recolecta la mayor parte de la energía química disponible de la glucosa.
En estas condiciones, el proceso completo de glucólisis más la posterior oxidación
mitocondrial del piruvato a CO2 y H2O queda resumido en la siguiente ecuación:
C6H12O6 + 6 O2 + 38 ADP + 38 Pi + 38 H+ → 6 CO2 + 6 H2O + 38 ATP
Sin embargo, en organismos aeróbicos cuando un tejido funciona con insuficiente provisión
de O2, por ejemplo en el músculo esquelético durante un ejercicio brusco e intenso, el piruvato es
convertido en lactato (tal como ocurre en la fermentación láctica).
Fermentación: En ciertos microorganismos que metabolizan glucosa en

condiciones anaeróbicas, es posible la formación de otros productos finales
diferentes del lactato, como por ejemplo el etanol producido por las levaduras y
microorganismos presentes en el tracto intestinal.
La formación de etanol y lactato a partir de glucosa son ejemplos de
fermentaciones. El término fermentación, se refiere a las vías a través de las
cuales los organismos obtienen energía química, en ausencia de oxígeno
molecular, a partir de combustibles que contienen enlaces de alta energía.
Por lo tanto, para muchos tejidos la glucólisis (en condiciones anaeróbicas) representa una
vía de emergencia rápida para obtener energía, ya que es capaz de proporcionar 2 moles de ATP
por molécula de glucosa en ausencia de oxígeno molecular. De este modo, cuando el aporte de
O2 a un tejido disminuye, la glucólisis puede mantener el nivel de ATP al menos por un corto
período de tiempo.
La glucólisis, con lactato como producto final es la principal fuente de ATP en tejidos como
glóbulos rojos, córnea y cristalino, que carecen de mitocondrias y médula renal, testículos,
leucocitos y fibras del músculo liso que poseen escasas mitocondrias.
Fig. 4 - Esquema de la vía glucolítica en condiciones aeróbicas y anaeróbicas.
122
VÍA GLUCOLITICA
Las transformaciones químicas de la glucólisis producen cambios en la molécula de

sustrato original produciendo metabolitos ricos en energía, que pueden transferir restos fosforilo a
ADP para formar ATP. Esta capacidad de generar ATP por mecanismos de fosforilación a nivel de
sustrato, sin participación de oxígeno ni cadena respiratoria, remarca la importancia fisiológica de
la glucólisis.
La secuencia de reacciones de la glucólisis puede dividirse, para su mejor comprensión, en
dos fases (Fig. 5).
Fig. 5 - Esquema de las etapas de la vía glucolítica
En la primera fase, la glucosa sufre dos fosforilaciones para terminar dividida en dos
triosas-fosfato. En esta fase preparatoria, se invierte energía para formar compuestos incapaces
de salir de la célula y más reactivos que la glucosa. Como veremos más adelante, la molécula de
glucosa inicial experimenta la ruptura en dos moléculas de tres carbonos: gliceraldehído-3-fosfato
y dihidroxiacetona fosfato. Esta última se transforma en gliceraldehído-3-fosfato, por lo que puede
123
considerarse que cada molécula de glucosa ingresada en la vía se convierte en dos de

gliceraldehído-3-fosfato.
En la segunda fase, el gliceraldehído-3-fosfato sufre oxidación y redistribución de sus
átomos con formación de intermediarios de alta energía que participan en la síntesis de ATP por
fosforilación a nivel de sustrato. Por lo tanto, es en esta fase donde se obtiene el rédito energético
de esta vía.
Todas las reacciones de la glucólisis se llevan a cabo en el citoplasma celular.
La vía glucolítica, no sólo permite degradar la glucosa para generar ATP, sino que además
proporciona intermediarios para reacciones biosintéticas, como por ejemplo: a) dihidroxiacetona
fosfato, a partir de la cual se forma glicerol 3-fosfato, intermediario en la síntesis de triacilgliceroles
y fosfolípidos; b) 1,3-bisfosfoglicerato, precursor del modulador de hemoglobina 2,3-
bisfosfoglicerato; c) piruvato, convertible en alanina por transaminación. Por lo tanto, la velocidad
de conversión de glucosa en piruvato está regulada para cubrir tanto el aporte energético como la
provisión de intermediarios biosintéticos.
Primera fase de la glucólisis
- Formación de glucosa 6 fosfato.

La fosforilación de la glucosa logra dos objetivos: convertir a la glucosa no iónica en un
anión que es atrapado por la célula, ya que las células carecen de sistemas de transporte para
monosacáridos fosforilados y, activar a la glucosa inerte a una forma capaz de ser metabolizada.
La glucosa, es fosforilada por ATP dando glucosa 6P. La transferencia del grupo fosforilo
del ATP al grupo OH del C6 de la glucosa se halla catalizada por hexoquinasa (Fig.6). Esta
enzima necesita, al igual que otras quinasas, iones Mg2+ ó Mn2+ para su actividad.
Fig.6 – Fosforilación de glucosa
La reacción catalizada por hexoquinasa es una reacción irreversible bajo las condiciones
fisiológicas y es una de las etapas reguladas de la glucólisis. La hexoquinasa es una enzima que
se encuentra en la mayoría de los tejidos, se caracteriza por tener una Km baja para la glucosa y
su actividad es regulada por la concentración de su producto de reacción, glucosa 6-P.
En las células hepáticas y pancreáticas se encuentra una isoenzima de la hexoquinasa, la
glucoquinasa, con características particulares. (Las isoenzimas son proteínas no idénticas que
catalizan las mismas reacciones químicas). Esta isoenzima también cataliza la fosforilación ATP-
dependiente de la glucosa, pero tiene una Km mayor para la glucosa y no está sujeta a inhibición
por glucosa-6-fosfato. La Km de la glucoquinasa para la glucosa, esto es, la concentración a la
cual la glucoquinasa está semisaturada, es alrededor de 10 mM, mucho mayor que la Km de otras
hexoquinasas para la glucosa (para las cuales es de alrededor de 0,1 mM).
En la mayor parte de las células, la concentración intracelular de glucosa libre está
controlada por transportadores de glucosa regulados por insulina que se extienden a lo largo de la
membrana plasmática y resulta ser mucho menor que la concentración de glucosa en sangre. En
estas células, la fosforilación de la glucosa está regulada por señales internas, en especial la
concentración de glucosa-6-fosfato.
124
En contraste con lo que ocurre en otros tejidos, la glucosa penetra libremente en las
células del hígado y del páncreas y la concentración de glucosa en estas células concuerda con la
concentración en sangre. Como la Km de la glucoquinasa para la glucosa (~10 mM) es mayor que
la concentración de glucosa sanguínea (~5 mM), un aumento en la concentración de glucosa
provoca un aumento proporcional en la velocidad de fosforilación de la glucosa por la
glucoquinasa. Mientras que una disminución en la concentración de glucosa produce una
disminución proporcional en la fosforilación de glucosa.
En la Fig. 7 se comparan las actividades de la hexoquinasa y glucoquinasa. En la misma
se observa que la diferencia de la Km entre ambas, asegura que los tejidos no hepáticos
(hexoquinasa) atrapen la glucosa en forma rápida y eficiente para su conversión en glucosa-6-
fosfato. Mientras que el hígado usa la glucosa a una velocidad significativa sólo cuando los niveles
de glucosa están muy elevados.
El elevado valor de la Km de la glucoquinasa hepática le permite al hígado amortiguar la
glucosa sanguínea. Después de las comidas, cuando los niveles postprandiales de la glucosa son
altos, la glucoquinasa hepática está significativamente activa, proporcionando glucosa-6-fosfato en
una cantidad superior a los requerimientos de la glucólisis; de manera tal que el excedente de
glucosa es utilizado para la síntesis de glucógeno y ácidos grasos. Cuando la glucosa sanguínea
cae a niveles muy bajos, los tejidos como el hígado y páncreas, que contienen glucoquinasa pero
que no son altamente dependientes de glucosa, no continúan utilizando la glucosa que se
encuentra disponible. Al mismo tiempo, tejidos como en el cerebro, que son críticamente
dependientes de glucosa, continúan extrayendo la glucosa sanguínea utilizando la hexoquinasa
con baja Km, y en consecuencia su viabilidad está protegida. Bajo varias condiciones de
deficiencia de glucosa, tales como periodos largos entre las comidas, el hígado es estimulado
para liberar glucosa a la sangre por medio de la gluconeogénesis. Los niveles de glucosa
producidos durante la gluconeogénesis son insuficientes para activar la glucoquinasa, permitiendo
que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre.
Fig. 7- Comparación entre la curva de saturación por sustrato para hexoquinasa y glucoquinasa.
Otra característica de la glucoquinasa es ser una enzima inducible; esto significa que la
concentración de la enzima aumenta o disminuye según las condiciones fisiológicas. La inducción
o la represión de la síntesis de una enzima están sometidas a procesos de control que requieren
de varias horas antes de observarse cambios significativos.
La insulina promueve la transcripción del gen para la glucoquinasa, por lo que aumenta la
concentración de enzima. En un paciente diabético, la ausencia de insulina, provoca una
deficiencia de glucoquinasa hepática a pesar de haber un aumento de la glucemia, por lo que el
125
hígado de una persona diabética tiene menor capacidad para regular la glucemia.
- Formación de fructosa 6P
La glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato por acción de la Fosfoglucosa-
isomerasa. Esta isomerización es un ejemplo de una conversión de una aldosa en una cetosa.
Fig. 8 – Isomerización de glucosa 6-fosfato

Esta reacción es fácilmente reversible y no se encuentra sujeta a regulación, funciona tanto
para la vía glucolítica como gluconeogénica.
- Formación de fructosa 1,6 bisfosfato

La enzima Fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) cataliza la conversión de fructosa-6-fosfato en
fructosa-1,6-bisfosfato en presencia de iones Mg2+ (Fig. 9). Esta reacción es metabólicamente
irreversible; en ella se produce la transferencia de un grupo fosforilo desde una molécula de ATP.
Fig. 9 – Formación de fructosa 1,6 bisfosfato

La PFK-1 es una enzima reguladora crítica para la glucólisis. La misma se encuentra
regulada por efectores alostéricos que modifican el valor de la Km de la enzima para su sustrato,
fructosa-6-fosfato.
Los efectores alostéricos negativos son: citrato, ATP e iones H+ (bajo pH), mientras que los
efectores alostéricos positivos son: AMP, ADP, fructosa 2,6-bisfosfato y Pi (fósforo inorgánico).
Estos moduladores a través de su acción inhibitoria o activadora regulan la velocidad de la
glucólisis en respuesta a cambios en:
a) estado energético de la célula (ATP, AMP, ADP y Pi)
b) el medio interno de la célula (concentración de H+)
c) la disponibilidad de combustibles alternativos tales como ácidos grasos y cuerpos cetónicos ya
que, como veremos más adelante, la oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos aumenta los
niveles de citrato.
d) la relación insulina / glucagon en sangre (es decir, en relación a los niveles intracelulares de
fructosa 2,6-bisfosfato)
126
¿Cómo actúan cada uno de estos efectores?
- ATP, ADP, AMP: El ATP es tanto un sustrato de la PFK 1 como un inhibidor alostérico
de la enzima. Disminuye la afinidad de la PFK 1 por su sustrato: la fructosa-6-fosfato,
mientras que ADP y AMP son activadores alostéricos que incrementan la afinidad de
dicha enzima. Sin embargo, en la mayor parte de las células las variaciones en las
concentraciones de estos metabolitos no parecen ser tan críticos para la regulación de
la PFK 1.
- Iones H+: La PFK 1 también se inhibe por el H+, lo que evita la formación excesiva de
lactato y por consiguiente, la acidificación del pH sanguíneo.
- Citrato: Los niveles de citrato intracelular regulan la actividad de la PFK 1 ya que

muchos tejidos prefieren usar ácidos grasos y cuerpos cetónicos como combustibles
oxidables en lugar de la glucosa. De esta manera disminuye la utilización de glucosa
con fines energéticos en estos tejidos, preservándola para otros como cerebro y
glóbulos rojos que dependen exclusivamente de glucosa como fuente energética.
- Fructosa 2,6-bisfosfato: En 1980 se descubre la fructosa 2,6-bisfosfato que es un

potente activador de la PFK 1 que actúa disminuyendo el efecto inhibitorio del ATP. Se
forma a partir de la fructosa-6-fosfato por acción de la enzima fosfofructoquinasa 2
(PFK 2). Esta misma enzima cataliza, por medio de un sitio activo diferente pero
ubicado en la misma cadena polipeptídica, la desfosforilación de la fructosa 2,6-
bisfosfato, dando nuevamente fructosa-6-fosfato, tal como se muestra en la Fig. 10:
Fig. 10 – Fosforilación y desfosforilación de fructosa 6P
Es importante destacar que la fructosa-2,6-bisfosfato se comporta como efector

alostérico positivo de la PFK 1 y, al mismo tiempo, como efector alostérico negativo de
la fructosa 1,6 bisfosfatasa (enzima que cataliza la reacción de la fructosa-1,6-bisfosfato
a fructosa-6-fosfato en la gluconeogénesis, como veremos más adelante).
Es sabido que la vía glucolítica está, además, sujeta a control por hormonas asociadas con
el metabolismo de los hidratos de carbono, como glucagon e insulina. Esta regulación se lleva a
cabo por modificación covalente de la enzima bifuncional (fosfofructoquinasa-2/ fructosa-2,6
bisfosfatasa-2) como respuesta a la relación glucagon/insulina.
En el hígado, la actividad de la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) está ligada a la acción del
glucagon, una hormona producida por el páncreas en respuesta al bajo nivel de azúcar en sangre.
Este aumento de glucagon desencadena una cascada de reacciones que conducen a la
fosforilación de esta enzima bifuncional. La fosforilación (modificación covalente) de esta enzima
activa a la fructosa-2,6-bisfosfatasa-2 (FBPasa-2) e inhibe, al mismo tiempo, a la
fosfofructoquinasa-2. Como consecuencia disminuyen los niveles intracelulares de fructosa-2,6-
bisfosfato resultando en una inactivación de la fosfofructoquinasa-1 y por consiguiente, en una
depresión de la glucólisis.
El rol de la insulina en la regulación de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato no está bien
aclarado, aunque se sabe que la acción de esta hormona se opone a la acción del glucagon.
Cuando la glucosa es metabolizada con rapidez, la concentración de fructosa-6-fosfato aumenta,
elevando el nivel de fructosa-2,6-bisfosfato y así acelera la glucólisis.
127
- Formación de triosas fosfato.

La Aldolasa cataliza la escisión de la fructosa 1,6-bisfosfato en dos triosas
dihidroxiacetonafosfato (DHAP) y gliceraldehído-3-fosfato (G3P). (Fig. 11).
La aldolasa cataliza una reacción reversible. El nombre de esta enzima deriva de que la
reacción catalizada es una escisión aldólica (reacción inversa a la condensación aldólica). Esta
reacción no tiene tendencia a desplazarse en sentido directo (es endergónica), pero lo hace
impulsada por el rápido consumo de los productos por las reacciones siguientes.
Fig. 11 - Formación de las triosas fosfato
- Interconversión de triosas fosfato.

De las dos moléculas producidas por la ruptura de la fructosa-1,6-bisfosfato, sólo el
gliceraldehído-3-fosfato es sustrato de la enzima que cataliza la reacción siguiente en la vía
glucolítica. El otro producto, la dihidroxiacetona fosfato continúa a lo largo de la vía glucolítica sólo
después de convertirse en gliceraldehído-3-fosfato.
Estas dos triosas son isómeros funcionales; la isomerización de las triosas fosfato está
catalizada por la Triosa fosfato isomerasa. (Fig 12)
Fig. 12 - Interconversión de triosas
Esta reacción es muy rápida y reversible. En el equilibrio, el 96% de la triosa fosfato es

dihidroxiacetona fosfato. Sin embargo, la reacción se desplaza hacia la formación de
gliceraldehído-3-fosfato como consecuencia de la eficiente eliminación de éste producto que es
consumido en la siguiente reacción.
Por lo tanto, a partir de una molécula de fructosa 1,6-bisfosfato se obtienen dos moléculas
de gliceraldehído-3-fosfato por la acción secuencial de la aldolasa y de la triosa fosfato isomerasa.
Segunda fase de la glucólisis
- Formación de 1,3 bisfosfoglicerato (1,3 BPG).

Los pasos anteriores de la glucólisis, transformaron la molécula de glucosa en dos
moléculas de gliceraldehído-3-fosfato pero, hasta el momento, no se ha producido energía
metabólicamente utilizable, por el contrario se han consumido dos moléculas de ATP. A partir de
ahora, se llevarán a cabo una serie de reacciones que recolectan gran parte de la energía
contenida en el gliceraldehído-3-fosfato.
La oxidación del gliceraldehído-3-fosfato es catalizada por la enzima Gliceraldehído-3-
fosfato deshidrogenasa. Este proceso de oxidoreducción requiere NAD+ como coenzima que se
128
reduce a NADH tal como se expone en la Fig 13.
Fig. 13 - Oxidación del gliceraldehído 3P
El grupo aldehído del C1 del gliceraldehído-3-fosfato se oxida a ácido carboxílico; como en

toda reacción de oxidación se libera considerable cantidad de energía que es utilizada para
introducir ortofosfato del medio, formándose 1,3-bisfosfoglicerato.
Este compuesto es un anhidrido mixto de ácido fosfórico y ácido carboxílico y constituye un
ejemplo de un compuesto de alta energía. Bajo las condiciones intracelulares la reacción es
fácilmente reversible y actúa tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis.
Es importante notar que la reacción catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa produce NADH + H+ a partir de NAD+. Como la cantidad de NAD+ dentro del
citosol de la célula es limitada es necesario reoxidar el NADH para que la glucólisis pueda
continuar. Esta regeneración de NAD+ es posible a través del sistema de lanzaderas en el caso de
aerobiosis, y por la reacción de formación de lactato a partir de piruvato en anaerobiosis.
- Formación de 3 fosfoglicerato.
La Fosfoglicerato quinasa cataliza la transferencia del grupo fosforilo desde el 1,3-
bisfosfoglicerato, compuesto de alta energía, al ADP dando como productos ATP y 3-
fosfoglicerato. (Fig 14)
Fig. 14 – Formación de 3-fosfoglicerato
Esta reacción es la primera en la glucólisis en la que se genera ATP. Como se trata de una
reacción reversible la misma enzima actúa tanto en la vía glucolítica como en la gluconeogénica;
por lo tanto cuando la vía avanza hacia la formación de piruvato se produce ATP, mientras que en
la reacción inversa se consume ATP.
La acción conjunta de las enzimas gliceraldehído-3fosfato deshidrogenasa y fosfoglicerato
quinasa es un ejemplo de fosforilación a nivel de sustrato, término que se usa para referirse a
la formación de ATP o GTP por transferencia de un grupo fosforilo a partir de un compuesto rico
en energía a ADP o GDP. La fosforilación a nivel de sustrato se diferencia de la fosforilación
oxidativa en que en esta última, el ATP se forma a partir de la fuerza protomotriz generada por el
transporte de electrones a través de la cadena respiratoria de la membrana mitocondrial interna.
- Formación de 2 fosfoglicerato.
La Fosfoglicerato mutasa cataliza un reordenamiento intramolecular del grupo fosforilo
que se desplaza de la posición 3 en el 3-fosfoglicerato a la posición 2 en su isómero, el 2-
fosfoglicerato (Fig 15). Esta reacción es fácilmente reversible.
129
Fig. 15 – Formación de 2-fosfoglicerato
- Formación de fosfoenolpiruvato.
La Enolasa cataliza la deshidratación y redistribución intramolecular en el 2-fosfoglicerato,
formándose un enol: el fosfoenolpiruvato (PEP) (Fig. 16). Esta reacción es fácilmente reversible, y
la enzima que la cataliza es una metaloenzima que requiere Mg 2+ para su actividad. Se sabe que
los iones fluoruro (F -) inhiben a la enolasa debido a que forman un complejo con los iones Mg 2+
en el sitio activo.
Fig. 16 – Formación de PEP
Esta reacción de deshidratación eleva marcadamente el potencial de transferencia del

grupo fosforilo ya que el fosfoenolpiruvato es otro ejemplo de compuesto de alta energía que
permitirá, en un paso posterior, la síntesis de ATP.
- Formación de piruvato.
La reacción catalizada por la Piruvato quinasa es la segunda fosforilación a nivel de
sustrato y la tercera reacción metabólicamente irreversible de la vía glucolítica; necesita la
presencia de iones Mg2+ o Mn2+ como cofactores. (Fig. 17)
Fig. 17 – Formación de Piruvato
Los productos de la reacción son: ATP y piruvato, el cual puede utilizarse como sillar de
construcción para otras moléculas o bien puede oxidarse completamente a CO2 y H2O en el ciclo
de Krebs.
Como ya dijimos, esta es la segunda reacción de fosforilación a nivel de sustrato: el
fosfoenolpiruvato, compuesto rico en energía, tiene potencial de transferencia suficiente para
130
ceder fosfato a ADP y sintetizar ATP. Si bien esta reacción permite la síntesis de ATP, a diferencia
de la reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa no es una reacción reversible por lo que no
puede utilizarse para sintetizar PEP cuando se necesita glucosa (gluconeogénesis).
La piruvato quinasa está sujeta a regulación tanto por efectores alostéricos y modificación
covalente (regulación a corto plazo) como por inducción enzimática (regulación a largo plazo).
- Regulación alostérica: Se describen varias isoenzimas de piruvato quinasa en la mayoría

de los organismos. En el caso de las presentes en células de hígado, riñón y glóbulos rojos, la
gráfica de velocidad de reacción en función de la concentración de PEP (Fig. 18-a) describe una
curva sigmoide, lo que evidencia el carácter alostérico de la enzima.
Fig. 18 – Regulación alostérica de la piruvato quinasa
En hígado, concentraciones fisiológicas de ATP inhiben alostéricamente esta enzima para

disminuir la glucólisis cuando la carga energética es elevada. La alanina también inhibe
alostéricamente la enzima, en este caso para indicar la abundancia de material de construcción.
Por lo tanto, ATP y alanina desvían la curva hacia la derecha (Fig. 18-c).
Por su parte, la presencia de fructosa 1,6 bisP desplaza la curva hacia la izquierda (Fig.
18-b). Se puede esperar que la concentración de este metabolito aumente cuando la actividad de
la PFK 1, y por lo tanto de la vía glucolítica, se incremente, manteniendo la velocidad de consumo
del exceso de intermediarios de esta vía.
- Regulación por modificación covalente: En el hígado y en células intestinales, la enzima

también está sujeta a regulación por modificación covalente (por fosforilación y desfosforilación de
la enzima), estando activa en su forma desfosforilada y con menor actividad en su forma
fosforilada.
La fosforilación de la piruvato quinasa se produce por acción de una proteína quinasa
dependiente de AMPc que es, a su vez, activada por glucagon. Se desencadena así una serie de
reacciones que aumenta la proporción de piruvato quinasa fosforilada (menos activa), impidiendo
de esta forma que el hígado consuma glucosa cuando la necesitan con más urgencia el cerebro y
el músculo.
131
Por su parte, la defosforilación de la piruvato quinasa es catalizada por una proteína

fosfatasa aumentando de esta forma la actividad de la enzima. La Fig. 19 resume los factores
reguladores de la reacción considerada.
Fig. 19 – Regulación alostérica y por modificación covalente de la piruvato quinasa.
- Regulación por inducción enzimática: Esta enzima también está sujeta a regulación a
largo plazo por modificación en la síntesis de la enzima involucrada. La piruvato quinasa, como la
glucoquinasa, es una enzima inducible, por lo tanto cuando la ingesta de carbohidratos es alta y
los niveles de insulina están incrementados, la concentración de enzima en el hígado es alta. Este
aumento en la concentración de enzima es la principal razón por la cual el hígado de una persona
bien alimentada tiene una mayor capacidad para utilizar los carbohidratos que el de una persona
diabética o en ayuno.
De acuerdo con el papel de la glucólisis en cada tejido, hay diferencias en los factores
reguladores. En músculo, AMP y ATP son los efectores alostéricos más importantes, porque el
principal rol de la glucólisis es proveer energía para la contracción. En cambio, en hígado los
mecanismos de control están dirigidos a mantener constante la provisión de glucosa a tejidos
extrahepáticos.
DESTINO DEL PIRUVATO
La secuencia de reacciones desde la glucosa hasta el piruvato es muy similar en todos los
organismos y en toda clase de células. Sin embargo, el destino del piruvato para obtener energía
metabólica varía según el tejido y las condiciones fisiológicas.
Podemos afirmar que el piruvato puede convertirse en Lactato, Etanol o Acetil~CoA.
En condiciones anaeróbicas, el piruvato forma lactato en la mayoría de las células o puede
tener otros destinos, como en las levaduras, donde es convertido en etanol y CO2.
Bajo condiciones aeróbicas el piruvato se oxida por vías que, en última instancia, conducen
CO2 y H2O y cuya primera etapa consiste en la decarboxilación enzimática para dar Acetil~CoA.
- Formación de lactato.
Cuando la disponibilidad de O2 es escasa o nula, el piruvato es reducido a lactato en una
reacción catalizada por Lactato deshidrogenasa, con la oxidación simultánea de NADH + H+ a
NAD+ (Fig. 20).
132
Fig. 20 – Reducción del piruvato

La reacción es fácilmente reversible en condiciones fisiológicas. Una vez formado, por
ejemplo en tejidos como el músculo esquelético en ejercicio intenso, el lactato no tiene otro
destino metabólico que ser reconvertido en piruvato por la lactato deshidrogenasa en hígado. Los
caminos que puede seguir entonces el piruvato serán discutidos más adelante.
Como vimos la formación de lactato por acción de la lactato deshidrogenasa regenera el
NAD+ a partir del NADH + H+. Esta es la principal opción que tienen las células en condiciones
anaeróbicas, o las células que carecen de mitocondrias, para regenerar el NAD+ citosólico,
indispensable para la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, y permite el
funcionamiento sostenido de la glucólisis.
El rendimiento neto de la glucólisis con formación de lactato como producto final es de 2
ATP por molécula de glucosa consumida.
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP 2 lactato + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O
Como mencionamos anteriormente la glucólisis asegura los niveles de ATP en algunos

tejidos cuando el aporte de oxígeno es insuficiente. Se pueden citar varios ejemplos, pero la
capacidad de glucólisis anaeróbica como fuente de energía es particularmente importante durante
el nacimiento de un individuo.
Durante el parto, la circulación sanguínea disminuye en la mayor parte de los tejidos con
excepción del cerebro que no se ve desprovisto de O2. Los otros tejidos, en cambio, dependen de
la glucólisis anaerobia para obtener ATP hasta que la circulación se normalice y el O2 se haga
nuevamente disponible. La conservación de O2 para ser utilizada por el cerebro ilustra uno de los
muchos mecanismos que han evolucionado para asegurar la supervivencia del tejido cerebral en
tiempo de stress.
- Formación de etanol
En ausencia de O2, las levaduras y otros microorganismos, convierten el piruvato en etanol
y CO2. El primer paso es la decarboxilación del piruvato a acetaldehído catalizada por la Piruvato
descarboxilasa; esta enzima requiere pirofosfato de tiamina (TPP) como coenzima. El segundo
paso es la reducción del acetaldehído a etanol con la oxidación simultánea de NADH + H+ a NAD+
por acción de la Alcohol deshidrogenasa (Fig. 21).
De esta forma este tipo de células reoxida el NADH en condiciones anaeróbicas,
asegurando la continuidad en el funcionamiento de la glucólisis.
Fig. 21 – Fermentación alcohólica
Al igual que la fermentación láctica, la fermentación alcohólica aporta 2 moles de ATP por
mol de glucosa consumida según la siguiente ecuación:
133
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 H+ 2 etanol + 2 CO2 + 2 ATP + H2O
- Formación de Acetil~CoA
En la conversión anaeróbica de glucosa en lactato o etanol se libera solo una pequeña
fracción de la energía química disponible en dicha molécula combustible. En cambio, si la glucosa
se degrada en forma aeróbica, por la vía del ciclo de Krebs y la cadena de transporte electrónico,
es posible extraer mucha más energía.
El punto de entrada a esta vía oxidativa es el acetil~CoA formado en el interior de la
mitocondria por decarboxilación oxidativa del piruvato.
Piruvato + NAD+ + CoA acetil~CoA + CO2 + NADH
Esta reacción es catalizada por el Complejo piruvato deshidrogenasa y su mecanismo

de acción se discutirá más adelante.
En estas condiciones de aerobiosis, los equivalentes de reducción del NADH que se
generó por la acción de la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, son “lanzados” al
interior de la mitocondria para ser utilizados en la síntesis de ATP. Los sistemas de lanzaderas
(lanzadera del glicerol fosfato y malato aspartato) son los encargados de transportar estos
equivalentes de reducción desde el citoplasma a la matriz mitocondrial a través de la membrana
mitocondrial interna que es impermeable al NADH impidiendo la entrada del NADH citosólico. (Las
lanzaderas del glicerol fosfato y malato aspartato también serán analizadas más adelante).
RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA GLUCÓLISIS
Cada mol de glucosa ingresado en la vía da origen a dos moles de triosa fosfato y
finalmente se convierte en dos moles de piruvato.
Como se ve en la Fig. 22, en la primera fase de la glucólisis hay dos reacciones en las que
se consume ATP: la fosforilación inicial de glucosa y la de fructosa 6-fosfato, catalizadas
respectivamente por las enzimas hexoquinasa ó glucoquinasa y fosfofructoquinasa-1. En la
segunda fase, dos de las reacciones producen ATP por fosforilación a nivel de sustrato. Son las
reacciones catalizadas por fosfoglicerato quinasa y piruvato quinasa. Como cada glucosa da lugar
a dos triosas fosfato (en la reacción catalizada por aldolasa), el rendimiento por mol de glucosa es
de cuatro moles de ATP.
La reacción neta muestra que, en la conversión de glucosa en piruvato se generan
dos moléculas de ATP:
Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O
Fig. 22- Balance energético de la glucólisis
134
METABOLISMO DE HEXOSAS DIFERENTES DE LA GLUCOSA.
Fructosa y galactosa son, además de la glucosa, las hexosas que más comúnmente
pueden ingresar con los alimentos. Estos monosacáridos están presentes en forma de los
disacáridos sacarosa y lactosa en alimentos tales como azúcar de caña o de remolacha, leche y
otros productos lácteos.
Las transformaciones químicas que experimentan estos monosacáridos una vez
incorporados al organismo, producen metabolitos comunes con los que se originan a partir de
glucosa, de tal modo que puede afirmarse que las tres hexosas comparten el mismo destino
metabólico.
- Catabolismo de la sacarosa.
El disacárido sacarosa y el monosacárido fructosa se utilizan como endulzantes de
numerosos alimentos y bebidas, y constituyen una fracción importante de los carbohidratos
sencillos de la dieta humana.
Como ya vimos, la enzima sacarasa, fijada a la superficie del lumen intestinal, cataliza la
hidrólisis de la sacarosa ingerida a glucosa más fructosa; ambos azúcares son transportados a
través de las células del epitelio intestinal hacia el torrente sanguíneo.
Como todos los monosacáridos, la fructosa debe sufrir un proceso de fosforilación previo a
las transformaciones en la vía glucolítica.
Si bien puede ser fosforilada en el carbono 6 por la hexoquinasa, no es sustrato para la
glucoquinasa. En el hígado existe otra enzima que puede catalizar la fosforilación de la fructosa:
una Fructoquinasa específica que cataliza la formación dependiente de ATP, de fructosa-1-
fosfato (Fig 23).
La enzima Fructosa-1-fosfato aldolasa cataliza la ruptura de la fructosa-1-fosfato a
dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído libre. Luego, el gliceraldehído es fosforilado a
gliceraldehído-3-fosfato por una Triosa quinasa, consumiendo una segunda molécula de ATP. La
dihidroxiacetona fosfato forma una segunda molécula de gliceraldehído-3-fosfato por acción de la
Fosfo triosa isomerasa. Ambas moléculas de gliceraldehído-3-fosfato pueden ser metabolizadas
a piruvato por las etapas restantes de la glucólisis.
Fig. 23 - Entrada de la fructosa a la glucólisis.
En cuanto al balance energético, el metabolismo de 1 mol de fructosa a piruvato produce 2

moles de ATP y 2 moles de NADH + H+, el mismo rendimiento que la conversión de glucosa a
piruvato. Como quedó expuesto al describir la vía de entrada de la fructosa, se evita el paso
catalizado por la PFK 1 y, por lo tanto, escapa a su regulación. Así, las dietas ricas en fructosa o
en sacarosa pueden provocar una sobreproducción de piruvato, el cual es un precursor para la
síntesis de grasas y colesterol. Esto representa un aspecto interesante para tener en cuenta en la
135
nutrición humana.
- Catabolismo de la lactosa.
La lactosa proporciona una fuente importante de energía para el crecimiento de los
mamíferos, incluyendo los bebés humanos.
La lactasa intestinal cataliza la hidrólisis de la lactosa a glucosa y galactosa que son
absorbidas por las células intestinales y transportadas al sistema circulatorio.
Como se ilustra en la Fig. 24, la galactosa, (epímero en Carbono 4 de la glucosa), es
fosforilada en hígado por la acción de la Galactoquinasa, consumiendo una molécula de ATP
dando como producto de esta reacción galactosa-1-fosfato. La galactosa-1fosfato reacciona con
UDP-glucosa en una reacción catalizada por Galactosa 1 fosfato uridiltransferasa. (El UDP-
glucosa es habitualmente intermediario de síntesis de glucógeno y reacciones de interconversión
de azúcares y glicosilaciones).
Los productos de esta reacción son glucosa-1fosfato y UDP-galactosa. La glucosa-1fosfato
puede entrar en la vía glucolítica después de convertirse en glucosa-6-fosfato en una reacción
catalizada por Fosfoglucomutasa. La UDP-galactosa, el otro producto de la reacción, es
reciclada por conversión a UDP-glucosa, una reacción catalizada por UDP-glucosa 4 epimerasa.
La conversión de 1 mol de galactosa a 2 moles de piruvato produce 2 moles de ATP y 2
moles de NADH +H+, el mismo rendimiento que las conversiones de glucosa y fructosa. Aunque
hay necesidad de UDP-glucosa, la cual se forma a partir de UTP y glucosa, sólo se necesitan
cantidades catalíticas (pequeñas) dado que la molécula es reciclada, y la cantidad adicional de la
energía necesaria para formar la UDP-glucosa es, por lo tanto insignificante.
Fig. 24 - Conversión de galactosa en glucosa-6fosfato.
Los bebés alimentados con una dieta normal de leche requieren la vía del metabolismo de
la galactosa para sobrevivir. Aquellos que tienen el trastorno genético conocido como
galactosemia, presentan deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Se acumula
galactosa 1P en las células produciendo un aumento de galactosa en sangre que causa daños
severos a nivel de sistema nervioso, hígado y otros órganos.
Esto puede comprometer la función hepática, lo cual se reconoce por la aparición de ictericia, la
piel se torna amarillenta como resultado de la incapacidad del hígado para reciclar las sales
biliares. El daño hepático es potencialmente letal. La búsqueda de galactosa-1fosfato
uridiltransferasa de glóbulos rojos del cordón umbilical puede ayudar a la detección de la
galactosemia en el nacimiento, pudiéndose así evitar los efectos severos de esta deficiencia
genética excluyendo la lactosa de la dieta.
En el individuo adulto se puede producir intolerancia a la lactosa por deficiencia de lactasa.
Cuando la lactosa de la dieta no se hidroliza por acción de la lactasa, el disacárido permanece en
el lumen intestinal, se acumula y rompe el equilibrio osmótico normal entre las células del lumen y
las del epitelio intestinal por lo cual el agua fluye al lumen a partir de las células circundantes. El
136
consumo de lactosa por individuos intolerantes a la lactosa da como resultado la distensión

abdominal y retortijones. Como vemos, la pérdida de una sola enzima del metabolismo de los
carbohidratos puede tener consecuencias clínicas profundas.
GLUCONEOGÉNESIS, VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO Y METABOLISMO DEL

GLUCÓGENO
El mantenimiento de cantidades adecuadas de glucosa es crucial para el funcionamiento

de los seres vivos. Si bien hay tejidos que pueden obtener energía a partir de glúcidos o lípidos,
se necesita siempre una cantidad basal de glucosa en el torrente sanguíneo ya que el sistema
nervioso y los eritrocitos sólo pueden utilizar este glúcido como combustible. Por otra parte, en
condiciones anaeróbicas, la glucosa es el único combustible posible para el músculo esquelético.
El mantenimiento de la glucemia dentro de valores normales se logra por medio de la
regulación de la síntesis y degradación de los polisacáridos almacenados, compuestos de
residuos de glucosa que los vertebrados reservan bajo la forma de glucógeno principalmente en
células de hígado y músculo.
El hígado tiene sólo una reserva limitada de glucógeno para proveer de glucosa a otros
tejidos. Así es como después del ayuno nocturno, la mayor parte del glucógeno hepático se ha
agotado, y los requerimientos de glucosa deben ser satisfechos por la síntesis de novo a partir de
precursores no glucídicos. Como veremos en el Capítulo de Integración Metabólica, este
mecanismo denominado gluconeogénesis también es importante en los períodos de ejercicio
intenso asegurando la provisión continua de glucosa para la actividad muscular.
Pero la glucosa, además de ser utilizada como fuente energética por las células, es
también un precursor de la porción ribosa de los nucleótidos, y el metabolismo de la glucosa
puede producir equivalentes reductores en la forma de NADPH para reacciones biosintéticas. Esta
función se cumple a través de la vía de las pentosas fosfato.
El metabolismo del glucógeno, la gluconeogénesis y la vía de las pentosas fosfato están
reguladas de manera coordinada según los requerimientos del organismo en cada momento.
GLUCONEOGÉNESIS: SÍNTESIS DE GLUCOSA A PARTIR DE PRECURSORES NO

GLUCÍDICOS.
La gluconeogénesis, es el proceso de biosíntesis de glucosa a partir de precursores no

glucídicos. Esta vía permite obtener glucosa cuando el aporte externo es insuficiente.
Los precursores no glucídicos que ingresan a la vía gluconeogénica son: lactato,
aminoácidos y glicerol.
El lactato se forma en el músculo esquelético activo cuando la velocidad de glucólisis
supera la velocidad metabólica del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria, es decir en
condiciones anaeróbicas o de ejercicio intenso. Además, es producto del metabolismo de los
glóbulos rojos que sólo pueden utilizar glucosa como combustible degradándola únicamente por
glucólisis anaeróbica ya que carecen de mitocondrias.
Los aminoácidos derivan de las proteínas de la dieta, o bien, en caso de ayuno
prolongado, de la degradación hidrolítica de proteínas del músculo esquelético. Las cadenas
carbonadas de algunos aminoácidos originan α-cetoglutarato, las de otros succinato, fumarato,
oxalacetato o piruvato y pueden contribuir a la formación de glucosa, ya que todo intermediario del
ciclo se convierte en oxalacetato a través de las reacciones de esa vía.
El glicerol es liberado por hidrólisis de los triacilglicéridos acumulados en las células
adiposas. Los productos de dicha hidrólisis son glicerol y ácidos grasos; sólo el glicerol es
precursor de glucosa, los ácidos grasos producen por β-oxidación Acetil~CoA que no puede
convertirse en glucosa en los animales sino que ingresa al ciclo de Krebs donde es oxidado
completamente.
Los precursores considerados se incorporan a la vía gluconeogénica principalmente a nivel
de piruvato, oxalacetato y dihidroxiacetona fosfato.
El principal órgano donde tiene lugar la gluconeogénesis es el hígado. La corteza renal
también es capaz de realizar este proceso pero con menor rendimiento (la cantidad de glucosa
137
sintetizada en riñón es la décima parte de la que se forma en el hígado debido a la menor masa
renal).
De esta forma, el hígado y el riñón se transforman en los tejidos responsables del
mantenimiento de la glucemia asegurando que el cerebro y el músculo puedan disponer de
glucosa para satisfacer sus demandas metabólicas. En cambio, en cerebro, músculo esquelético y
músculo cardíaco la gluconeogénesis tiene muy poca actividad.
GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE PIRUVATO
Si bien la gluconeogénesis y la glucólisis comparten la mayoría de las reacciones, la

gluconeogénesis no es simplemente el camino inverso de la glucólisis ya que se llevan a cabo en
diferentes situaciones metabólicas.
Las reacciones comunes son las cercanas al equilibrio y, por lo tanto, reversibles. Sin
embargo, las reacciones altamente exergónicas de la glucólisis catalizadas por hexoquinasa,
fosfofructoquinasa 1 (PFK 1) y piruvato quinasa, que son irreversibles y que se muestran en la
Fig. 1, no permiten volver hacia atrás por la misma ruta, y se necesitan reacciones enzimáticas
exclusivas de la gluconeogénesis para hacerlo.
Hexoquinasa
Glucosa + ATP Glucosa 6P + ADP
PFK 1
Fructosa 6P + ATP Fructosa 1,6 bisP + ADP
Piruvato quinasa
PEP + ADP Piruvato + ATP
Fig. 1- Reacciones irreversibles de la vía glucolítica.
En la Fig 2a se muestra un esquema comparativo entre glucólisis y gluconeogénesis,

mostrando las reacciones irreversibles de la glucólisis y, al mismo tiempo, el camino alternativo
utilizado por la gluconeogénesis, mientras que la Fig 2b se muestran las reacciones
correspondientes a la vía gluconeogénica.
- Formación de Fosfoenolpiruvato.
Como ya dijimos, esta reacción es irreversible bajo las condiciones intracelulares.
Se necesitan dos enzimas para desviar la reacción catalizada por la piruvato quinasa. En
primer lugar, el piruvato se carboxila a oxalacetato, consumiendo ATP, por acción de la enzima
Piruvato carboxilasa. Luego el oxalacetato se decarboxila y fosforila liberando PEP a expensas
de un segundo enlace fosfato de alta energía de GTP, reacción catalizada por la Fosfoenol
piruvato carboxiquinasa.
138
Fig. 2a- Esquema

comparativa de la
vía glucolítica y
gluconeogénica
Fig. 2b – Esquema de la
gluconeogénica
139
 Piruvato carboxilasa.
La piruvato carboxilasa es una enzima de localización intramitocondrial, de modo que el
piruvato citoplasmático debe ser transportado al interior de las mitocondrias para su carboxilación.
Esta incorporación se realiza a través de un transportador específico ubicado en la membrana
mitocondrial interna en simporte con H+, mientras que la membrana mitocondrial externa no
representa un obstáculo para el ingreso del piruvato.
Como mencionamos anteriormente, la enzima piruvato carboxilasa (Fig. 3) cataliza la
carboxilación del piruvato a expensas de ATP.
Fig.3 Carboxilación del piruvato
Esta enzima está compuesta por cuatro subunidades idénticas y cada una de ellas
contiene, como grupo prostético, una molécula de biotina unida covalentemente. La biotina actúa
como un transportador de CO2 activado.
La piruvato carboxilasa cataliza una reacción metabólicamente irreversible y es activada
alostéricamente por acetil~CoA. Éste es el único mecanismo regulador que se conoce para esta
enzima.
La activación alostérica de la piruvato carboxilasa es un importante mecanismo de control
fisiológico, no sólo de la gluconeogénesis sino también del ciclo de Krebs. Un aumento en la
concentración de acetil~CoA (proveniente, por ejemplo, de la ß- oxidación de ácidos grasos)
indica la necesidad de más oxalacetato. El oxalacetato formado en la reacción catalizada por
piruvato carboxilasa es metabolito intermediario de dicho ciclo que por condensación con
acetil~CoA inicia dicho ciclo. Cuando la concentración de oxalacetato disminuye, tiende a
acumularse Acetil~CoA. Esto estimula la síntesis de oxalacetato a partir de piruvato y CO2, lo cual
permite al ciclo de Krebs retomar su ritmo de funcionamiento.
De tal forma, si hay un excedente de ATP, el oxalacetato se consumirá en la
gluconeogénesis. En cambio, si hay un déficit de ATP, el oxalacetato entrará al ciclo de Krebs por
condensación con acetil~CoA.
 Transporte del oxalacetato de mitocondria a citoplasma.

Como el oxalacetato no atraviesa la membrana mitocondrial interna pero sí lo hace el
malato, la secuencia de reacciones, mostrada en la Fig. 2, será la siguiente:
1) el piruvato se convierte en oxalacetato (piruvato carboxilasa);
2) el oxalacetato se reduce a malato (malato deshidrogenasa mitocondrial);
3) el malato pasa al citoplasma y allí es oxidado a oxalacetato (isozima citosólica malato
deshidrogenada);
4) el oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa).
 PEPcarboxiquinasa
Esta enzima citoplasmática cataliza la decarboxilación y fosforilación del oxalacetato a
fosfoenolpiruvato con gasto de GTP y liberación de CO2 (Fig. 4).
140
Fig. 4 – Formación de Fosfoenol piruvato
Si bien la reacción catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa es metabólicamente

irreversible, la enzima no presenta propiedades cinéticas alostéricas y no tiene efectores
fisiológicos conocidos.
Sin embargo, la cantidad de enzima sintetizada por las células es un factor limitante para la
velocidad de gluconeogénesis.
En mamíferos, durante un ayuno prolongado, la producción crónica de glucagon por el
páncreas, incrementa la síntesis de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en el hígado. La mayor
cantidad de enzima después de varias horas de inanición aumenta la velocidad de la
gluconeogénesis. Por su parte, la insulina, abundante en el estado de alimentación, tiene el efecto
contrario al glucagon, disminuyendo la síntesis de fosfoenolpiruvatao carboxiquinasa.
Como se observa en la Fig. 5, la intervención conjunta de las malato deshidrogenasa
mitocondrial y citoplasmática, asegura el aporte del NADH + H+ necesario para la actividad de la
enzima gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa en la vía gluconeogénica a partir de piruvato.
- Formación de fructosa-6fosfato.
La reacción catalizada por la PFK 1 de la glucólisis es metabólicamente irreversible; la
reacción es desviada por la Fructosa 1,6 bisfosfatasa. Ésta enzima, cataliza la hidrólisis
exergónica del éster fosfato del C1 (Fig. 6).
Fig. 6- Formación de Fructosa 6P

La actividad enzimática para esta enzima exhibe una cinética sigmoidal; es inhibida
alostéricamente por fructosa-2,6-bisfosfato y AMP y activada por ATP y citrato. Es importante
notar que la concentración de fructosa-2,6-bisfosfato controla simultáneamente tanto la velocidad
de la vía glucolítica como la de la gluconeogénesis, activando a una e inhibiendo a la otra.
141
- Formación de glucosa
La Glucosa 6 fosfatasa, cataliza la hidrólisis del éster fosfato del C6 de la glucosa-6-
fosfato (Fig. 7).
Fig. 7- Formación de Glucosa libre
La glucosa 6 fosfatasa, se encuentra ligada al retículo endoplasmático de las células de

hígado y riñón. Una translocasa ubicada en la membrana de retículo endoplasmático incorpora
específicamente a la glucosa-6-fosfato; en el lumen reticular la glucosa 6 fosfatasa hidroliza el
éster fosfato del C6 y luego, a través de transportadores específicos, la glucosa y el Pi vuelven al
142
citoplasma (fig. 8).

Una vez desfosforilada, la glucosa libre no es retenida dentro de las células y atraviesa las
membranas celulares hacia el torrente circulatorio por difusión facilitada, lo que explica el papel de
hígado y riñón en el mantenimiento de valores normales de glucemia.
Fig. 8- Acción de la glucosa 6 fosfatasa de la superficie del retículo endoplasmático.
RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS.
La formación de una molécula de glucosa a partir de dos de piruvato (o como veremos más
adelante, de lactato) es un proceso endergónico, que requiere aporte de energía, obtenida en
general por la hidrólisis simultánea de enlaces de alta energía.
La estequiometría de la gluconeogénesis es:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 6 H2O
Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+
En la vía gluconeogénica, la síntesis de una molécula de glucosa a partir de dos moléculas

de piruvato utiliza seis enlaces fosfato de alta energía ya que por cada piruvato se consume una
molécula de ATP en la reacción catalizada por piruvato carboxilasa, una de GTP en la etapa
catalizada por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y otra de ATP para revertir la reacción de la 3-
fosfogliceratoquinasa.
El ATP utilizado por las células hepáticas para sintetizar glucosa proviene principalmente
de la oxidación de ácidos grasos. Las condiciones metabólicas bajo la cuales el hígado, sintetiza
glucosa aumentan la disponibilidad de ácidos grasos en sangre, por ejemplo, durante un ayuno
prolongado. Las mitocondrias hepáticas oxidan los ácidos grasos, por el proceso de ß oxidación,
generando cuerpos cetónicos y grandes cantidades de ATP que aportan la energía necesaria para
la síntesis de glucosa.
GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO
El lactato formado durante la glucólisis anaerobia ingresa en la vía gluconeogénica dando

glucosa como producto final.
Durante el período de reposo después de un ejercicio intenso, el lactato producido en los
músculos difunde a la sangre y es captado por el hígado que lo reconvierte en glucosa .Otro de
los orígenes del lactato utilizado como sustrato en esta vía proviene de la glucólisis anaeróbica
realizada como la única vía de obtención de energía en eritrocitos.
La primera etapa de la gluconeogénesis es catalizada por la enzima lactato
143
deshidrogenasa, que transforma lactato en piruvato y NADH + H+ citosólico. Como muestra la

Fig. 9, el piruvato es incorporado a la mitocondria y el NADH + H+ citoplasmático es reoxidado en
la vía gluconeogénica en la reacción catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.
En la matriz mitocondrial, el piruvato es carboxilado por la acción de la enzima piruvato
carboxilasa dando oxalacetato; éste para poder atravesar la membrana interna mitocondrial es
convertido en aspartato por una reacción de transaminación catalizada por aspartato
transaminasa.
Oxalacetato + glutamato aspartato + alfa - cetoglutarato

Aspartato
Transaminasa
El aspartato atraviesa la membrana mitocondrial interna por acción de una translocasa.

Una vez en el citoplasma, una aspartato transaminasa diferente cataliza la reacción inversa a la
citada precedentemente generando oxalacetato que puede así continuar la vía gluconeogénica.
Fig. 9- Esquema de la gluconeogénesis a partir de lactato.
144
OBTENCIÓN DE GLUCOSA A PARTIR DE GLICEROL.
El tejido adiposo tiene como función primordial servir de reserva energética y está
constituído en un 90 % por grasas neutras (triglicéridos). Este depósito se forma cuando el aporte
de alimentos excede las necesidades calóricas; por el contrario, se moviliza y degrada cuando las
necesidades energéticas lo requieren. A partir de la hidrólisis de los triacilglicéridos se obtienen
ácidos grasos y glicerol. De estos productos sólo el glicerol podrá utilizarse como precursor de
glucosa.
La ruta se inicia con la fosforilación de glicerol para dar glicerol-3-fosfato por acción de la
Glicerol quinasa con gasto de ATP (fig. 10). Esta enzima se encuentra en hígado, riñón, intestino
y glándula mamaria lactante por lo cual sólo estos tejidos son capaces de metabolizar glicerol
libre. El glicerol-3-fosfato ingresa en la vía gluconeogénica como dihidroxiacetona fosfato,
transformación catalizada por Glicerol 3-fosfato deshidrogenasa.
Esta última enzima existe en dos formas de diferente localización: una ligada a la
membrana interna de la mitocondria y otra citoplasmática. En el hígado, que es el principal tejido
gluconeogénico de los mamíferos, se emplean ambas reacciones.
La Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa enclavada en la membrana mitocondrial interna está
ligada a una flavina como cofactor. Esta enzima fija al glicerol-3-fosfato, lo oxida y transfiere los
electrones eliminados del sustrato a la ubiquinona (Q) y, de allí, al resto de la cadena respiratoria.
Por su parte, la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica está ligada a NAD+ que se
reduce a NADH, pero como vemos en la Fig 10, en la gluconeogénesis a partir de glicerol, no se
necesita NADH, por lo tanto, los equivalentes de reducción deben ser llevados desde el citosol a
la cadena respiratoria en la mitocondria para la obtención de energía. Esto es llevado a cabo por
la lanzadera del malato aspartato que se discutirá más adelante.
Fig. 10-
Esquema de la
gluconeogénesis
a partir de
glicerol.
145
INTERCAMBIO DE SUSTRATOS ENTRE TEJIDOS: CICLO DE CORI Y CICLO DE GLUCOSA –

ALANINA
Existen en el metabolismo dos ciclos importantes de cooperación entre tejidos

relacionados con la gluconeogénesis: el ciclo de Cori y el ciclo de glucosa-alanina. A través de
estos ciclos, lactato y alanina obtenidos como producto final de la glucólisis en ciertos tejidos
periféricos, llegan al hígado donde son utilizados como sustratos para la síntesis de glucosa que
luego será transportada a esos mismos tejidos para su reutilización.
Por este mecanismo se asegura un aporte continuo de glucosa a aquellos tejidos que
dependen de este monosacárido como principal fuente energética. Es importante tener en cuenta
que, estos ciclos sólo son funcionales entre el hígado y los tejidos que no oxidan completamente
la glucosa a CO2 y H2O.
- Ciclo de Cori.
Como resultado de la actividad muscular, y sólo si el suministro de O2 es suficiente, la

degradación de glucosa produce piruvato que será oxidado completamente a CO2 y H2O. Sin
embargo, cuando la actividad contráctil es muy intensa, la provisión de O2 es insuficiente para
satisfacer las necesidades de oxidación, y por lo tanto, de producción de ATP. En este caso gran
parte del piruvato es reducido a lactato.
Otra fuente habitual de lactato es el metabolismo llevado a cabo en eritrocitos que, al
carecer de mitocondrias, sólo pueden obtener energía por glucólisis anaeróbica.
La molécula de lactato difunde fácilmente, por lo cual rápidamente pasa al torrente
circulatorio y de allí es captado por el hígado donde se convierte en glucosa. Cuando los niveles
de glucemia descienden, el hígado degrada su glucógeno y libera glucosa libre a la circulación,
desde donde la toma el músculo para cubrir sus necesidades o recuperar sus propias reservas de
glucógeno.
Se completa así el ciclo de Cori en el cual el hígado, tal como se muestra en la Fig. 11,
recibe lactato y proporciona glucosa al músculo esquelético y eritrocitos.
/ músculo
Fig. 11- Ciclo de Cori
- Ciclo de glucosa - alanina.
Este ciclo metabólico se establece entre músculo e hígado y contribuye a mantener la

glucemia durante la inanición, la fuente de la glucosa sanguínea es la gluconeogenesis a partir de
los aminoácidos derivados de la proteólisis muscular.
En el músculo la glucosa recorre la vía glucolítica terminando en piruvato. Este compuesto
146
puede transaminarse al recibir un grupo amino de otros aminoácidos y formar alanina, que pasa a
la sangre, desde donde es captada por el hígado. En este órgano el grupo amino de la alanina es
utilizado para la síntesis de urea.
El piruvato formado en el hígado a partir de alanina es convertido en glucosa que puede
regresar al tejido muscular cerrando el ciclo. Este ciclo se puede visualizar en el esquema de la
Fig. 12
Fig. 12- Ciclo de la Alanina
VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
En la mayoría de los tejidos, 80% o más del catabolismo de la glucosa sigue inicialmente el
camino de la glucólisis. El resto ingresa en una vía alternativa llamada de hexosa monofosfato o
pentosas fosfato, que desempeña dos funciones principales:
a) generar nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) y
b) producir pentosas fosfato para síntesis de nucleótidos y de ácidos nucleicos.
La vía de las pentosas fosfato comprende una serie de reacciones estrechamente conectadas con
la glucólisis, ya que ambos procesos forman intermediarios comunes.
Todas las enzimas de esta vía se encuentran en el citoplasma celular.
Fig. 1 – Vía de las pentosas fosfato

147
Como se ve en la Fig 1, la vía puede dividirse en dos etapas:

- Etapa oxidativa: Es una etapa irreversible en la cual se produce todo el NADPH que
genera la vía y en la cual la glucosa 6-fosfato sufre dos oxidaciones y una
descarboxilación transformándose en una pentosa fosfato: ribulosa-5-fosfato, con
liberación de CO2.
- Etapa no oxidativa: La ribulosa-5-fosfato se convierte en gliceraldehído-3-fosfato y

fructosa-6-fosfato, ambos intermediarios de la glucólisis. La ribosa-5-fosfato es un
intermediario de la etapa no oxidativa.
ETAPA OXIDATIVA
Las tres reacciones involucradas en esta etapa se visualizan en la fig. 2. Como puede
verse, se generan dos moléculas de NADPH por cada molécula de glucosa-6-fosfato que entra a
la vía.
fig. 2
 Oxidación de glucosa-6fosfato:
La deshidrogenación de la glucosa-6-fosfato produce 6-fosfogluconolactona y es catalizada
por la enzima Glucosa 6P deshidrogenasa, dependiendo de NADP como aceptor de hidrógeno.
Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de la vía. La enzima es inhibida
alostéricamente por NADPH, mecanismo regulatorio que adecua la producción de coenzima
reducida a las necesidades de la célula. Por otra parte, es activada por insulina en estados de
hiperglucemia.
 Formación de 6-fosfogluconato:
La enzima Gluconolactonasa o Lactonasa produce 6-Fosfogluconato por hidrólisis del
compuesto 6-fosfogluconolactona.
 Oxidación de 6-fosfogluconato:
La enzima 6-Fosfogluconato deshidrogenasa es dependiente de NADP, y cataliza la
decarboxilación oxidativa de 6-fosfogluconato.
Los productos de la reacción son: ribulosa-5-fosfato, una segunda molécula de NADPH y
CO2
ETAPA NO OXIDATIVA
Esta etapa de la vía cumple dos funciones: proporciona azúcares de 5 carbonos para la
biosíntesis de nucleótidos e introduce azúcares fosfato dentro de la glucólisis o de la
gluconeogénesis según las necesidades metabólicas. (Ver fig.3)
Sobre la ribulosa-5-fosfato
- Una epimerasa que cataliza la formación de xilulosa-5-fosfato, o
148
- Una isomerasa que cataliza la conversión en ribosa-5-fosfato
Fig. 3 – Isomerización de
ribulosa 5P
La ribosa-5-fosfato es un componente esencial para la biosíntesis de nucleótidos

precursores de ADN y ARN y coenzimas de estructura nucleotídica (NAD, FAD). Sin embargo,
sólo una cantidad muy pequeña de la misma es utilizada para satisfacer esta necesidad.
La cantidad de azúcares de cinco carbonos no utilizadas con tal fin, es convertida en
intermediarios glucolíticos. Esta interconversión se produce por la acción de las enzimas
transcetolasa y transaldolasa que catalizan el intercambio de fragmentos de 2 y 3 carbonos entre
azúcares fosfato. Las acciones combinadas de estas enzimas permiten que los azúcares fosfato
de 5 carbonos sean convertidos finalmente a los azúcares fosfato de 3 y 6 carbonos:
gliceraldehido-3-fosfato y fructosa-6-fosfato cuyo destino describiremos más adelante.
La velocidad de reacción de esta etapa está regulada por la disponibilidad de sustratos.
Todas las reacciones son reversibles y citoplasmáticas por lo que las pentosas fosfato también
pueden obtenerse directamente a través de intermediarios de la glucólisis sin necesidad de la
etapa oxidativa.
El balance global de la vía de las pentosas será:
DESTINO DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO
El destino de la glucosa-6-fosfato depende de las necesidades celulares de NADPH, ATP o

ribosa-5-fosfato, según lo cual se pueden presentar las siguientes posibilidades.
 Opción 1: Necesidad de mucha más ribosa-5-fosfato que de NADPH:

Se realiza la etapa no oxidativa pero en el sentido inverso a la analizado en el texto.
Esto es posible porque las reacciones catalizadas por las transaldolasas y transcetolasas
son reversibles.
Por lo tanto, en primer lugar se obtiene fructosa-6-fosfato y gliceraldrhído-3-fosfato por
glucólisis y luego, por acción de trancetolasas y transaldolasas, ribosa-5-fosfato.
149
 Opción 2: Necesidad de ribosa-5-fosfato y NADPH:

Se realiza la etapa oxidativa para obtener NADPH y obtener ribosa-5-fosfato a partir de
ribulosa-5-fosfato.
 Opción 3: Necesidad de más NADPH que de ribosa-5-fosfato cuando los

requerimientos energéticos están cubiertos:
Se realiza la etapa oxidativa para obtener NADPH y ribosa-5-fosfato. Pero al no
necesitarse la ribosa-5-fosfato, esta sigue la etapa no oxidativa para convertirse en
fructosa-6-fosfato y gliceraldehído-3-fosfato y por reversión de la glucólisis reciclar las
pentosas a glucosa 6P.
Así, si se repiten los ciclos la glucosa-6-fosfato se puede oxidar completamente a CO2
 Opción 4: Necesidad de más NADPH que de ribosa-5-fosfato con requerimientos

energéticos insatisfechos:
Tal como en el caso anterior, se realiza la etapa oxidativa para obtener NADPH y ribosa-5-
fosfato que, como no será utilizada, sigue la etapa no oxidativa para formar fructosa-6-
150
fosfato y gliceraldehído-3-fosfato.
Estos intermediarios de la vía glucolítica serán degradados para producir el ATP necesario.
SIGNIFICACIÓN FUNCIONAL DE LA VIA DE LAS PENTOSAS
Aunque la cantidad de glucosa metabolizada por la vía de las pentosas fosfato es

relativamente pequeña comparada con la que ingresa en la glucólisis, el funcionamiento de esta
vía alternativa tiene gran importancia.
Los hidrógenos captados por NADP en las etapas de la primera fase son utilizados en
distintos procesos de síntesis:
a) Ácidos grasos en hígado, tejido adiposo y glándula mamaria lactante;
b) Colesterol y ácidos biliares en hígado;
c) Hormonas esteroides en corteza suprarrenal, ovarios y testículos;
d) Procesos de desintoxicación dependientes de citocromo P450 en hígado.
En todos los tejidos mencionados la vía de las pentosas fosfato es muy activa.
Aunque teóricamente el NADPH puede ceder sus equivalentes de reducción al cofactor NAD+
y éste, a su vez, a la cadena respiratoria para generar energía, en condiciones normales los
hidrógenos del NADPH son preferentemente derivados hacia vías biosintéticas.
En eritrocitos la vía de las pentosas fosfato tiene un papel importante. El NADPH formado
cumple una acción protectora contra agentes oxidantes; contribuye a mantener la concentración
del glutation reducido alrededor de los valores normales y a disminuir los niveles de
metahemoglobina.
En los neutrófilos y otras células fagocíticas se utilizan especies reactivas de oxígeno para
destruir las bacterias englobadas. Una de esas especies, el ión superóxido se forma por reducción
de O2 catalizada por NADPH oxidasa, que requiere NADPH generado en la vía de las pentosas
fosfato.
Otra función de la vía es la producción de ribosa-5-fosfato, utilizada en síntesis de
nucleótidos y ácidos nucleicos.
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO
La síntesis de glucógeno a partir de glucosa tiene lugar en muchos tejidos, pero en hígado
y músculo es realmente importante por su magnitud y significación funcional.
En el ser humano, después de una alimentación rica en hidratos de carbono, la glucemia
aumenta transitoriamente. En estos períodos de exceso de oferta, el hígado sustrae glucosa de la
151
circulación y la almacena como glucógeno pudiendo llegar estos depósitos hasta el 6% de su peso
en glucógeno. Durante el período que media entre dos comidas (ayuno fisiológico) esta cantidad
se reduce considerablemente, prácticamente hasta el agotamiento: el hígado degrada su
glucógeno y libera glucosa a la sangre que será tomada por otras células (cerebro, glóbulos rojos,
adipocitos) y utilizada para satisfacer las necesidades energéticas de dichos órganos.
Como ya vimos, la función del depósito hepático de glucógeno consiste en mantener los
niveles sanguíneos normales de glucosa asegurando la provisión de la misma a los tejidos para
los cuales resulta el combustible indispensable.
En el músculo esquelético, los depósitos de glucógeno representan aproximadamente 1%
de su peso y actúa como reserva rápidamente movilizable que provee combustible para la
contracción; la glucosa-6-fosfato se metaboliza por la vía glucolítica y el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos para formar ATP. El músculo no puede liberar glucosa, sus depósitos de glucógeno
son utilizados exclusivamente por el propio tejido.
Estas funciones se aseguran por una estricta regulación tanto de la síntesis como de la
degradación de este polisacárido de glucosa, cuyos procesos describiremos a continuación.
Antes de empezar es importante destacar que la síntesis y degradación de glucógeno
requieren etapas enzimáticas diferentes, es decir que una no es la vía inversa de la otra.
GLUCOGENOGÉNESIS
La glucogenogénesis es un proceso anabólico que requiere del aporte energético.
Etapas:
1. Fosforilación de glucosa
La primera etapa en la síntesis de glucógeno es la conversión de glucosa en glucosa-
6-fosfato. Esta reacción catalizada por hexoquinasa / glucoquinasa fue descripta en la
vía glucolítica.
2. Formación de glucosa-1-fosfato
En la segunda etapa la fosofoglucomutasa cataliza la transferencia intramolecular del
grupo fosfato desde el carbono 6 al carbono 1.
La glucosa-6-fosfato se convierte así en glucosa-1-fosfato (Fig. 1). La
fosfoglucomutasa requiere Mg++ y glucosa-1,6-bisfosfato como cofactor y cataliza una
reacción reversible.
Fig. 1 – Interconversión de glucosa-6-fosfato a glucosa-1-fosfato
3. “Activación” de glucosa
La glucosa-1-fosfato es activada al reaccionar con el nucleótido de lata energía uridina-
trifosfato (UTP) para formar uridina-disfosfato-glucosa (UDPG) y pirofosfato inorgánico
(PPi) (Fig. 2)
La reacción es catalizada uridina – difosfato – glucosa pirofosforilasa el pirofosfato
inorgánico es rápidamente hidrolizado por acción de pirofosfatasa, de esta forma su
rápida desaparición hace que la reacción sea prácticamente irreversible.
La glucosa se “activa” por su unión a UDP y así adquiere la reactividad necesaria
152
para participar en la síntesis de glucógeno.
Fig. 2 – Formación de UDPG
4. Adición de glucosa a la estructura polimérica

Una vez “activada” la glucosa es transferida al extremo no reductor de una pequeña
porción de glucógeno preexistente. Se establece una unión glicosídica entre el carbono 1
de la glucosa “activada” y el carbono 4 de una glucosa terminal en la cadena de glucógeno
preexistente estableciendo un enlace glicosídico de tipo α1→4 (Fig. 3).
Esta reacción es catalizada por glucógeno sintetasa. Para su actividad es
imprescindible la presencia de un cebador de glucógeno que consiste en una cadena lineal
de 4 a 8 residuos de glucosa con enlaces α1→4 anclada por un enlace glicosídico a un
residuo de tirosina de la proteína glucogenina.
La reacción es prácticamente irreversible y es la etapa limitante de la velocidad de la
vía para la síntesis de glucógeno. La actividad de la enzima es controlada por hormonas y
será discutida más adelante.
Como la glucógeno sintasa sólo puede formar uniones α1→4, su acción produce el
alargamiento lineal de ramas preexistentes por adición sucesiva de glucosas pero no
genera puntos de ramificación.
UDP
Fig. 3 – Acción de la glucógeno sintasa

153
.
5. Formación de ramificaciones
La enzima glucógeno sintetasa no puede formar los enlaces α1→6 que se encuentran
en los puntos de ramificación del glucógeno; la formación de estos enlaces lo lleva a cabo
la enzima amilo – α (1,4) → α (1,6) – glucan transferasa o enzima ramificante. La
enzima ramificante cataliza la transferencia de un fragmento terminal de 6 o 7 residuos de
glucosa desde el extremo no reductor de una cadena de glucógeno que tiene al menos 11
residuos al grupo oxhidrilo en C-6 de un residuo de glucosa en un punto más interior de la
misma o de otra rama de glucógeno, creando una nueva ramificación (Fig. 4). De este
modo la molécula de glucógeno va creciendo por la acción conjunta de las enzimas
glucógeno sintetasa y enzima ramificante.
El efecto biológico de la ramificación es que la molécula de glucógeno sea más soluble
al tiempo que se aumenta el número de extremos no reductores. De esta manera, aumenta
el número de sitios accesibles tanto para la glucógeno fosforilasa como para la glucógeno
sintetasa, enzimas que sólo actúan en extremos no reductores
Fig. 4 – Acción de la enzima

ramificante
Costo energético de la síntesis de glucógeno
La incorporación de glucosa a glucógeno es un proceso endergónico, es decir que requiere

aporte de energía para poder realizarse.
La primera reacción de fosforilación de glucosa, es común a todas las vías de utilización de
glucosa y consume una molécula de ATP.
En la reacción de “activación” de glucosa interviene UTP, compuesto con enlaces ricos en
energía. En la reacción siguiente se libera UDP, a partir del cual se regenera UTP por una
reacción catalizada por la nucleósido difosfoquinasa.
UDP + ATP UTP + ADP
De modo que la incorporación de una molécula de glucosa al glucógeno consume dos

moléculas de ATP.
Este gasto energético destinado a almacenar glucosa parecería en un principio sin sentido;
resultaría más económico acumular glucosa-6-fosfato, que al ser altamente polar no puede
difundir hacia el exterior de la célula.
Sin embargo, esto acarrearía consecuencias graves para la vida celular lo que lo hace
impracticable en condiciones fisiológicas. Sabemos que la presión osmótica de una solución
depende del número de partículas dispersas y no del tamaño de estas. Una molécula de
glucógeno compuesta por cientos de miles de unidades glucosa, es equivalente desde el punto de
154
vista osmótico a una molécula de glucosa-6-fosfato o de cualquier otro soluto.

El acúmulo de un número de moléculas de glucosa-6-fosfato similar al de unidades
contenidas en el glucógeno produciría tal incremento de la presión osmótica que provocaría el
hinchamiento y destrucción de la célula. Si las acumulamos en la molécula de glucógeno, en
cambio, este aumento es prácticamente despreciable
GLUCOGENOLISIS
La degradación intracelular de glucógeno a unidades monoméricas de glucosa se conoce

como glucogenolisis.
Etapas:
1. Fosfolólisis del glucógeno.

La degradación de glucógeno es iniciada por la acción de una fosforilasa, que cataliza la
ruptura de uniones glucosídicas α1→4 por inserción de fosfato en carbono 1. El ortofosfato
utilizado en esta reacción proviene del medio (Pi) y no requiere gasto de ATP. La fosforilasa
actúa a partir del extremo no reductor de las ramificaciones y libera glucosa-1-fosfato. (Fig. 5)
La acción enzimática de la fosforilasa se detiene cuatro restos de glucosa antes de llegar
a una unión α1→6 dando como productos: glucosa-1-fosfato y dextrina límite.
La fosforilasa es la enzima regulatoria de la vía y responde a efectores alostéricos y a
modificación covalente. Este tema será tratado más adelante.
Fig. 5- Degradación del glucógeno por acción de la glucógeno fosforilasa
2. Desramificación del glucógeno

La dextrina límite se puede degradar por la acción de la enzima glucógeno
desramificante la cual tiene dos actividades diferentes. (Fig. 6)
La primera, se denomina oligo α (1,4) → α (1,4)- glucantransferasa, cataliza la
transferencia de tres residuos de glucosa desde una rama hacia el extremo 4’ libre de la
molécula de glucógeno en una rama vecina. El enlace original y el nuevo enlace son ambos
α1→4 la ramificación queda reducida a una sola glucosa unida por enlace α1→6.
La segunda actividad de la enzima glucógeno desramificante, a la que se denomina amilo
α (1→6)- glucosidasa cataliza la hidrólisis del residuo restante de glucosa unido mediante
enlace α1→6.
Por lo tanto se produce una molécula de glucosa por cada rama del polímero de glucógeno
original, así como una cantidad considerable de moléculas de glucosa-1-fosfato generadas
por la acción de la glucógeno fosforilasa.
155
Después de esta intervención de la enzima desramificante, la cadena es de nuevo atacada

por la fosforilasa, que continúa liberando glucosa-1-fosfato hasta que la próxima unión α1→6
se encuentre a una distancia de cuatro restos de glucosa; entonces se repite la participación
de las otras enzimas.
La acción combinada de fosforilasa y enzima desramificante libera glucosa-1-fosfato y
algunas glucosas libres.
Fig. 6- Actividades enzimáticas de la enzima desramificadora del glucógeno
3. Formación de glucosa-6-fosfato
La glucosa-1-fosfato es convertida en glucosa-6-fosfato por la acción de la
fosfoglucomutasa. Es la misma reacción de la glucogenogénesis, en sentido inverso.
4. Formación de glucosa libre

La última etapa es la hidrólisis de glucosa-6-fosfato a glucosa y fosfato inorgánico,
catalizada pr glucosa 6- fosfatasa. (Fig. 7)
Glucosa 6- Fosfatasa
Glucosa 6P + H2O Glucosa + Pi
Fig. 7- Formación de glucosa
Esta enzima glucosa 6- fosfatasa se encuentra en membranas de retículo endoplasmático

(RE) de hígado, riñón e intestino, pero no en músculo. Esto explica por qué el hígado, riñón e
intestino pueden ceder glucosa a circulación y el músculo no.
En músculo, el glucógeno inicia su degradación con etapas similares a las descriptas en
esta sección. La glucosa-6-fosfato formada no puede hidrolizarse por falta de glucosa 6-
fosfatasa y sigue su camino metabólico en el propio músculo, principalmente por la vía
glucolítica.
156
Resumiendo:
El hígado cumple un rol muy importante como regulador de la glucemia, asegurando la provisión
constante de glucosa a todos los tejidos. Como se expone en la Fig. 8, según las condiciones fisiológicas
el hígado responde sintetizando o degradando el depósito de glucógeno.
Fig. 8- Vías de síntesis y degradación de glucógeno en hígado
En músculo, en cambio, el glucógeno actúa como reserva rápidamente movilizable que provee
combustible para la contracción y no puede liberar glucosa al torrente circulatorio de modo que sus
depósitos pueden ser utilizados exclusivamente por el propio tejido.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE

Como sabemos la función del glucógeno es almacenar glucosa en momentos de plenitud
(después de las comidas) y suministrarla en tiempos de necesidad (durante el ayuno o en
situaciones de “luchar o huir”). Los tejidos más importantes que participan en este metabolismo
son: páncreas, glándulas adrenales, hígado y músculos. Estos sitios están conectados por la
corriente sanguínea.
El páncreas y las glándulas adrenales sintetizan y liberan hormonas que modulan el
metabolismo del glucógeno en hígado y músculos. Pero en cada uno de ellos la regulación es
diferente así como lo es también el destino del depósito de glucógeno y las funciones de estos
tejidos.
Las principales hormonas que participan en este metabolismo son: insulina, glucagon y el
neurotransmisor adrenalina (o epinefrina).
 Las hormonas como primeros mensajeros.

La insulina es una proteína pequeña de 51 residuos de aminoácidos, secretada por las
células β del páncreas como respuesta a elevadas concentraciones de glucosa sanguínea. Esta
hormona estimula las vías metabólicas relacionadas con la utilización intracelular de glucosa o el
157
almacenamiento de la misma por parte de sus tejidos blanco, lo que se traduce en una
disminución en la concentración sanguínea de glucosa. Decimos que esta hormona tiene efecto
hipoglucemiante.
El glucagon, que también es una hormona proteica (de 29 residuos aminoacídicos), es
secretada por las células α del páncreas. Contrariamente a la insulina, es una hormona
hiperglucemiante y se libera en respuesta a bajas concentraciones de glucosa en sangre. Esta
hormona eleva la glucemia por activación de la degradación de glucógeno hepático.
Por su parte, la adrenalina no es una hormona proteica sino un neurotrasmisor cuya
estructura química corresponde a una catecolamina derivada del aminoácido tirosina. Es liberada
por las glándulas adrenales en respuesta a señales neurales que disparan la respuesta de “luchar
o huir”. Sus efectos consisten en:
- estimular la glucogenolisis muscular, aumentando los niveles intracelulares de glucosa
6-fosfato y por ende su utilización en la glucólisis muscular, e
- incrementar la liberación de glucosa al torrente sanguíneo por glucogenolisis hepática.
 La acción específica de las hormonas depende de la existencia en los tejidos blanco de

receptores específicos de membrana.
Las hormonas y neurotrasmisores citados no pueden internalizarse en las células de sus
tejidos blanco, motivo por el cual necesitan algún tipo de conexión entre estos receptores y las
enzimas intracelulares encargadas de la respuesta.
Las hormonas son liberadas al torrente circulatorio desde sus sitios de síntesis y,
potencialmente, pueden contactarse con todas las células del organismo. La selectividad en la
respuesta se obtiene por la presencia, en las células de los tejidos blanco, de receptores
específicos para cada hormona.
Muchas células tienen receptores para insulina, se dice que estas células tienen capacidad
de respuesta a la insulina; entre ellos músculo y tejido adiposos que, por efecto de la hormona
aumentan la captación de glucosa que se traduce en una disminución de la glucemia. Aquellos
tejidos que carecen de receptores para insulina como hematíes y células cerebrales, no dependen
de insulina para captar glucosa y lo hacen según sus propias necesidades.
Las células del hígado son las únicas células ricas en receptores de glucagon haciendo
que esta hormona sea extremadamente selectiva en su blanco. En cambio, un gran número de
tejidos responden a la adrenalina que se fija a receptores adrenérgicos, de los cuales hay varios
tipos que producen distintas respuestas intracelulares.
 Las proteínas G como trasmisores de señales que vinculan los eventos extracelulares
con los intracelulares.
Existe una familia de proteínas intracelulares conocidas como proteínas G que sirven
como transductores entre los receptores de las hormonas de la membrana plasmática y los
sistemas de señales dentro de la célula.
Por un mecanismo complejo que incluye cambios conformacionales de esta proteína G y
activación de enzimas intracelulares, resulta que la señal dada por la unión de la hormona a su
receptor específico es amplificada; esto activa secuencialmente a varias enzimas participantes del
proceso (el producto de cada reacción actúa como activador de la etapa siguiente). Este tipo de
mecanismo de amplificación es conocido como “cascada de amplificación” y es una característica
común de los sistemas bioquímicos de regulación.
La molécula de AMPc cuya fórmula se
muestra en la Fig.9, se conoce habitualmente
como segundo mensajero porque trasmite
información de la hormona o primer mensajero y
actúa como señal intracelular que dispara la
degradación de glucógeno.
Fig. 9- AMP cíclico
158
 El control intracelular del metabolismo del glucógeno es mediado por segundos
mensajeros.
En condiciones normales los procesos de glucogenolisis y glucogenogénesis están
perfectamente regulados y coordinados, de manera tal que los factores que promueven la síntesis
de glucógeno, inhiben a su vez la degradación y viceversa.
Tanto la fijación de glucagon a su receptor específico como de adrenalina en el receptor
adrenérgico β, tienen como respuesta el incremento de la concentración intracelular del segundo
mensajero AMPc.
Pero la adrenalina se une también a otro tipo de receptores adrenérgicos como los α1
generando otros mensajeros intracelulares distintos del AMPc con efectos diferentes. Estos
mensajeros tienen dos claros efectos:
1- atenuar la acción de la insulina inhibiendo la síntesis de glucógeno,
2- liberar Ca++ del lumen del retículo endoplasmático hacia el citosol (la
participación del calcio, que es en realidad un modulador alostérico, se discutirá
más adelante)
Todas estas moléculas actúan como señales que controlan las actividades de las proteínas
reguladoras.
 La regulación intracelular del metabolismo del glucógeno se realiza a través de enzimas

interconvertibles.
El centro de este sistema de regulación es el control de las dos etapas limitantes de la
velocidad del metabolismo del glucógeno, es decir, las reacciones catalizadas por la glucógeno
fosforilasa (degradación) y la glucógeno sintetasa (síntesis).
La glucógeno fosforilasa muscular es una proteína diferente de

la hepática, son isoenzimas sintetizadas por control de genes diferentes.
Si bien sus propiedades no son exactamente iguales, el mecanismo de
regulación es muy semejante.
Las enzimas que catalizan la degradación y la síntesis son reguladas recíprocamente:

cuando una es activa, la otra es inactiva.
El principal mecanismo de regulación intracelular en el metabolismo del glucógeno consiste
en la fosforilación y desfosforilación de residuos específicos de serina de las enzimas
interconvertibles y las proteínas reguladoras, es decir, se trata de una regulación por modificación
covalente.
Tanto la glucógeno fosforilasa como la glucógeno sintetasa son enzimas interconvertibles
entre una forma activa y una inactiva, pasando de una forma a otra por acción de enzimas
proteína quinasas y proteína fosfatasas.
Las formas enzimáticas de cada una tienen las siguientes características:
Forma a, activa cuando está desfosforilada

- Glucógeno sintetasa
Forma b, inactiva cuando está fosforilada
Forma a, activa cuando está fosforilada

- Glucógeno fosforilasa
Forma b, inactiva cuando está desfosforilada
De tal forma que cuando la glucogenolisis está activada encontraremos a la Glucógeno

fosforilasa activa y a la Glucógeno sintetasa inactiva. Esta ruta se inicia, como ya dijimos, con un
aumento en la concentración intracelular de AMPc ocasionado por las cascadas disparadas por la
adrenalina (en hígado y músculo) o por el glucagon (en hígado) desencadenado por una baja
concentración de glucosa en sangre.
159
Como vemos en la Fig.10, la elevada concentración de AMPc activa a una proteín quinasa
dependiente de AMPc que cataliza la fosforilación de dos enzimas diferentes produciendo dos
efectos diferentes:
- fosforila y activa a la fosforilasa quinasa, que pertenece a la cascada de estimulación
de glucogenolisis y
- fosforila e inactiva a la glucógeno sintasa, suprimiendo la síntesis de glucógeno
Fig. 10 – Activación de fosforilasa quinasa e inactivación de la glucógeno sintasa catalizada por la

proteína quinasa dependiente de AMPc. La fosforilasa quinasa activa cataliza la fosforilación y
activación de la glucógeno fosforilasa, la cual, a su vez, cataliza la reacción limitante de la velocidad
en la degradación del glucógeno. La inactivación de la glucógeno sintasa suprime la síntesis de
glucógeno.
Resumiendo: el incremento de la producción de AMPc por acción de glucagon, adrenalina

o ambas, resulta en un aumento de la glucógenolisis y una supresión simultánea de la
glucogenogénesis. En la Fig. 11 se puede observar el mecanismo de activación en cascada de la
glucogenolisis por acción de la adrenalina y glucagón al unirse a receptores de superficie
específicos de músculo e hígado.
160
Fig. 11- Mecanismo de cascada de la acción de la adrenalina y del glucagón. Al unirse a receptores
específicos tanto la adrenalina que actúa sobre el músculo, como el glucagón que actúa sobre el hepatocito
activan a una proteína fijadora de GTP, que provoca un aumento en la [AMPc]. Este aumento activa a una
proteín quinasa que pone en marcha una cascada de fosforilaciones que activa a la glucógeno fosforilasa.
La degradación resultante del glucógeno proporciona glucosa, que en el músculo la energía liberada es
utilizada para la contracción muscular, mientras que el hepatocito contribuye al mantenimiento de la
glucemia
La fosforilasa quinasa es una enzima de alto peso molecular que está formada por
numerosas copias de cuatro subunidades diferentes. Dos de las subunidades mayores son las
que presentan los residuos serina que serán modificados para activarla o inactivarla. Una tercera
subunidad es conocida como calmodulina y presenta la propiedad de fijarse al Ca++, activando
aún más a la fosforilasa quinasa (notar que el Ca++ actúa como efector alostérico positivo). La
161
cuarta subunidad es la que contiene el sitio activo, y por lo tanto, es la encargada directa de
catalizar la fosforilación de la glucógeno fosforilasa encargada de la degradación de las reservas
de glucosa.
Esto es particularmente importante en músculo, ya que la

contracción muscular es iniciada por un aumento brusco de la
concentración de Ca++ en el citoplasma celular. Este incremento
en el Ca++ facilita al mismo tiempo la degradación del glucógeno
para suministrar el combustible necesario.
Como toda sustancia de gran actividad fisiológica, el AMPc debe ser rápidamente
degradado para segurarse que sus efectos sean de corta duración. La encargada de inactivar al
AMPc es la fosfodieterasa, una enzima citosólica que hidroliza la unión éster entre fosfato e
hidroxilo del C3 de la ribosa convirtiendo, como se ve en la Fig. 12, AMP-3´,5´-cíclico en 5´-AMP,
sin actividad.
Fig. 12 – Hidrólisis del AMPc

catalizada por la fosfodiesterasa.
Una vez que la concentración de AMPc disminuye, las formas desfosforiladas de la

fosforilasa quinasa, glucógeno fosforilasa y glucógeno sintetasa son restablecidas por acción de
las proteínas fosfatasas. Se sabe que existen por lo menos cuatro proteínas fosfatasas
importantes en la célula. Una de ellas es la proteína fosfatasa-1 que cataliza la desfosforilación
de las tres enzimas nombradas (Fig.13).
Fig.13 – Desfosforilación de las enzimas blanco por la proteína fosfatasa-1. La proteína fosfatasa-1 cataliza
la hidrólisis de los enlaces éster fosfato de las enzimas fosforiladas glucógeno sintetasa, fosforilasa quinasa
162
y glucógeno fosforilasa. El resultado es un incremento en la síntesis del glucógeno y una disminución en la
degradación del mismo
En hígado, la proteína fosfatasa-1 es inhibida fuertemente por la forma activa de la
glucógeno fosforilasa; esto asegura que la glucógeno sintetasa no pueda ser activada por la
proteína fosfatasa-1 hasta que la glucógeno fosforilasa haya sido convertida casi en su totalidad a
su forma inactiva. Por último, la presencia de glucosa disponible en hígado (es decir, intracelular)
desplaza el equilibrio hacia la síntesis de glucógeno ya que se une a la glucógeno fosforilasa
haciéndola un mejor sustrato para la proteína fosfatasa-1.
Es importante distinguir que mientras el nivel de glucosa sanguínea media la liberación
inicial de insulina o de glucagon, el nivel de glucosa intracelular regula el metabolismo del
glucógeno en las células hepáticas.
REGULACIÓN POR EFECTORES ALOSTÉRICOS
Además de modificación covalente, la regulación del metabolismo9 del glucógeno está

sujeta también a modulación de tipo alostérica.
 En músculo:
- Durante un ejercicio brusco e intenso, en el músculo disminuye rápidamente la
concentración intracelular de ATP aumentando en forma relacionada las de AMP y
ADP. El AMP actúa como efector alostérico positivo sobre la glucógeno fosforilasa b,
cambia su conformación y la vuelve más activa, aún sin fosforilación.
- En el músculo en reposo, las concentraciones de ATP y glucosa 6P son elevadas y
actúan como efectores alostéricos negativos de la glucógeno fosforilasa b, de modo
que en estas condiciones, la misma se mantiene inactiva.
- La fosforilasa a, por su parte, es activa sin importar los niveles de AMP, ATP y glucosa
6-fosfato, es decir que solo presenta regulación por modificación covalente.
- La fosforilasa quinasa es activada alostéricamente cuando aumentan los niveles de
Ca++ por unión a la calmodulina.
 En hígado:
- La glucógeno fosforilasa hepática no es sensible a las variaciones en la concentración
de AMP.
- La glucógeno fosofrilasa a es inhibida por altas concentraciones de glucosa, lo que
está relacionado con el papel de la glucógeno lisis hepática.
- La fosforilasa quinasa es también activada alostéricamente cuando aumentan los
niveles intracelulares de Ca++ como mecanismo de acción de la adrenalina en hígado.
- La glucógeno sintetasa es activada alostéricamente por glucosa 6-fosfato e inhibida por
glucógeno.
METABOLISMO DE LA GLUCOSA POR DIFERENTES TIPOS DE CÉLULAS.
Para completar el metabolismo referente a los hidratos de carbono veremos cuáles son las
principales vías metabólicas por las cuales los distintos tejidos metabolizan el combustible por
excelencia de los organismos vivos, la glucosa.
Glóbulos rojos:
Después que la glucosa atraviesa la membrana plasmática por difusión facilitada

(transporte insulino independiente), es metabolizada por la vía glucolítica y su producto final, el
ácido láctico, es liberado a la circulación general.
También puede ser utilizada en la vía de las pentosas para aportar NADPH necesario para
mantener al glutation en estado reducido. El glutation reducido tiene por función la destrucción de
peróxidos orgánicos y H2O2 que provoca daños irreversibles en las membranas, ADN y otros
componentes celulares. (Fig. 13.a)
163
Cerebro:
El ingreso de glucosa se lleva a cabo por difusión facilitada insulino independiente. El

piruvato obtenido por glucólisis es completamente oxidado a CO2 y H2O para obtener energía.
La vía de las pentosas es bastante activa en estas células ya que les permite obtener
NADPH necesario para reacciones de síntesis reductivas como también para mantener el
glutation en estado reducido. (Fig. 13.b)
Músculo y Corazón:
La glucosa ingresa por difusión facilitada a las células, pero a diferencia de los tejidos
mencionados anteriormente, requiere de la presencia de insulina en sangre para su captación.
Una vez captada puede seguir la vía glucolítica dando piruvato el cual puede convertirse en
lactato; o bien, por acción del complejo piruvato deshidrogenasa, ingresar al ciclo de los ácidos
tricarboxílicos.
Las células musculares y cardíacas también son capaces de sintetizar cantidades
significativas de glucógeno. (Fig. 13.c)
Tejido adiposo:
El ingreso de glucosa se realiza por un mecanismo insulino dependiente.

El piruvato generado por glucólisis se oxida por el complejo piruvato deshidrogenasa
dando acetil~CoA dentro de la mitocondria del adipocito. El acetil~CoA puede ser completamente
oxidado a CO2 y H2O para generar ATP. Sin embargo, la mitad del acetato del acetil~CoA formado
es utilizado para síntesis “de novo” de triacilglicéridos dentro del tejido.
En este tejido la vía de las pentosas en un proceso importante ya que aporta cantidades
significativas de NADPH para la síntesis reductiva de ácidos grasos.
(Fig. 13.d)
Hígado:
La captación de glucosa ocurre a través de un mecanismo de difusión facilitada insulino

independiente.
Una cantidad importante de glucosa es utilizada en la vía de las pentosas para aportar el
NADPH necesario para procesos de síntesis reductiva, mantenimiento de glutation en estado
reducido y numerosas reacciones catalizadas por enzimas del retículo endoplasmático. Esta vía,
además, aporta ribosa 5P necesaria para la síntesis de nucleótidos tales como ATP y aquellos
que forman el ADN y el ARN.
La glucosa también es utilizada para la síntesis de glucógeno, por lo que el hígado se
convierte en el principal depósito de reserva de glucosa.
Otro destino, es la vía del ácido glucurónico importante para la detoxificación de bilirrubina
y drogas.
Este tejido tiene capacidad para realizar glucólisis utilizando el piruvato obtenido como
fuente de acetil~CoA, el cual puede completar su oxidación en el ciclo de Krebs, o utilizarse para
la síntesis de ácidos grasos componentes de los triacilglicéridos de las lipoproteínas.
A diferencia de los tejidos anteriores, el hígado tiene la capacidad para convertir
precursores de tres carbonos, tales como lactato, piruvato y alanina en glucosa por el proceso de
gluconeogénesis. La glucosa formada puede usarse para satisfacer las necesidades de otras
células. (Fig. 13.e)
164
Fig. 13- Metabolismo de la glucosa dentro de las células. (a) Transporte de glucosa hacia la célula; (b) fosforilación de
la glucosa por hexoquinasa; (c) vía de las pentosas; (d) glucólisis; (e) transporte de ácido láctico fuera de la célula; (f)
decarboxilación del piruvato por la piruvato deshidrogenasa; (g) TCA; (h) glucogenogénesis; (i) glucogenolisis; (j)
lipogénesis; (k) gluconeogénesis; (l) hidrólisis de glucosa 6P y liberación de glucosa de la célula hacia la sangre; (m)
formación de glucurónidos por la vía del ácido glucurónico. Gno.= glucógeno.
165
FUENTES Y DESTINOS METABOLICOS DEL PIRUVATO
Todas las células de los mamíferos metabolizan la glucosa a piruvato y lactato por la vía de
la glucólisis. En efecto, la glucólisis puede realizarse en ausencia de oxígeno (anaerobia) y el
producto final es el lactato; mientras que los tejidos que pueden utilizar oxígeno (aerobios) tienen
la facultad de metabolizar el piruvato a acetil CoA (decarboxilación oxidativa) que puede entrar al
ciclo del ácido cítrico para su oxidación a CO2 y H2O y con producción de ATP en el proceso de
fosforilación oxidativa. La acetil CoA es también la unidad estructural para la síntesis de ácidos
grasos y colesterol. (Fig.1)
Fig.1: Destinos de Acetil-CoA
Por otro lado, el piruvato proporciona los esqueletos de carbono para la síntesis de
aminoácidos (transaminación).
Fig.2: Formación de alanina por transaminación de piruvato
CONVERSION DEL PIRUVATO EN ACETIL-CoA
Para que el piruvato pueda entrar al ciclo del ácido cítrico debe ser llevado al interior de la
mitocondria vía un transportador especial que ayuda a su pasaje a través de la membrana interna.
Dentro de la mitocondria el piruvato es decarboxilado por oxidación a acetil CoA. Esta reacción es
catalizada por varias enzimas que operan secuencialmente en un complejo multienzimático. Este
166
complejo (Fig. 3) se designa como complejo de piruvato deshidrogenasa y tiene su análogo en

el complejo de la alfa ceto lutamato deshidrogenasa del ciclo del ácido cítrico.
Fig. 3: Decarboxilación oxidativa del piruvato
El complejo de piruvato deshidrogenasa está formado por tres enzimas ensambladas

covalentemente. El movimiento de las enzimas individuales parece ser restringido y los
intermediarios metabólicos no se disocian libremente, sino que permanecen unidos a las enzimas.
Este complejo es capaz de generar una coenzima reducida –NADH- y un tioéster de alta
energía - acetil CoA -.El producto formado por la reacción de este complejo de enzimas no difunde
dentro del medio, sino que sufre la acción del siguiente componente del sistema aumentando la
eficiencia catalítica.
Mecanismo de la reacción
El piruvato es decarboxilado por la enzima piruvato deshidrogenasa (E1) en presencia de

difosfato de tiamina, este compuesto reacciona a su vez con la lipoamida oxidada en presencia de
la enzima dihidrolipoil transacetilasa (E2) para formar acetil lipoamida. En presencia de E2, la
acetil lipoamida reacciona con la coenzima A formando acetil CoA y lipoamidareducida. El ciclo de
reacción concluye cuando la lipoamida reducida es reoxidada por una flavoproteína en presencia
de una enzima, la dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Finalmente, la flavoproteína reducida es
oxidada por NAD, el que a su vez transfiere los equivalentes reductores a la cadena respiratoria.
(Fig.4)
167
Fig. 4: Etapas de la decarboxilación oxidativa del piruvato
CONTROL DEL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA
La formación de acetil CoA a partir de piruvato tiene un ∆ G°= - 8 kcal/mol, el cual indica
que, bajo condiciones fisiológicas la reacción es irreversible. Por lo tanto la conversión de
carbonos de ácidos grasos a hidratos de carbono no puede ocurrir, ya que no es posible la
reacción:
Acetil CoA  piruvato.
La decarboxilación oxidativa del piruvato a acetil CoA dirige los átomos de carbono de la
glucosa hacia dos posibles destinos:
1) oxidación a CO2 por la vía del ciclo del ácido cítrico (CAT), con
generación simultánea de energía o
2) la incorporación a los lípidos.
Resulta así que la reacción es un punto de encrucijada metabólica y como tal se regula
estrictamente a través de los siguientes niveles de control:
1. Acetil CoA y NADH, ambos productos de la reacción, son efectores alostéricos
negativos; mientras que la CoASH y el NAD+, sustratos de la reacción son activadores
alostéricos.
168
2. GTP inhibe el complejo, mientras que el AMP lo estimula.

3. Las hormonas como la insulina, a través del sistema del AMPc defosforila el
complejo y acelera la transformación del piruvato a acetil CoA; así como también impulsa la
transformación de glucosa en piruvato.
OTRAS FUENTES DE Acetil-CoA Y SUS DIFERENTES DESTINOS
La acetil CoA se produce en la mayoría de las rutas metabólicas cuya función es la

generación de energía. El catabolismo de los hidratos de carbono de origen dietario o de reserva;
la lipólisis de los triacilglicéridos cuando sus ácidos grasos sufren la beta-oxidación; ciertos
aminoácidos provenientes de la proteólisis y posterior transaminación o desaminación y oxidación.
La beta oxidación constituye una fuente primaria de acetil CoA en muchos tejidos. En
ciertos tejidos la acetil CoA puede producir energía a partir de los cuerpos cetónicos, por
ejemplo en el músculo cardíaco, mientras que en el cerebro sólo en determinadas condiciones
metabólicas hace uso de los mismos, como lo es en el ayuno prolongado.
Los destinos de la acetil CoA generada en la matriz mitocondrial son (Fig. 5):
1. su oxidación completa en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

2. su conversión a cuerpos cetónicos en el hígado
3. la transferencia de unidades de acetilo al citosol para la biosíntesis de esteroles y
ácidos grasos de cadena larga.
GLUCOGENO TRIGLICERIDOS PROTEINAS
GLUCOGENOLISIS LIPOLISIS PROTEOLISIS
GLUCOSA ACIDOS GRASOS LIBRES AMINOACIDOS
CLUCOLISIS β-OXIDACION DESAMINACION Y

OXIDACIÓN
PIRUVATO
DECARBOXILACION
OXIDATIVA
ACETIL-CoA
CAT
CUERPOS ÁCIDOS GRASOS

ENERGÍA
CETÓNICOS ESTEROLES
Fig. 5: Fuentes y destinos de Acetil~CoA
169
CICLO DEL ACIDO CITRICO

El ciclo del ácido cítrico es conocido como ciclo de los ácidos tricarboxílicos (CAT)
porque hay intermediarios tricarboxílicos (compuesto con tres funciones COO-) y como ciclo
de Krebs en honor al bioquímico Hans Krebs quien lo descubrió (1833), es una serie de
reacciones que se realizan en las mitocondrias y llevan a la liberación de la mayor parte de la
energía libre de los combustibles tisulares.
El CAT es el centro del metabolismo aerobio. Su función es actuar como vía final
común de la oxidación de hidratos de carbono, lípidos y proteínas. Esto se debe a que la
glucosa, los ácidos grasos y muchos aminoácidos son metabolizados a acetil CoA o a
intermediarios del ciclo. Estos intermediarios son el punto de partida para muchas vías del
metabolismo entre las que se incluyen: gluconeogénesis, transaminación, desaminación y
lipogénesis. Aunque varios de estos procesos ocurren en casi todos los tejidos, el hepático
es el único donde ocurren todos. El CAT es por lo tanto catabólico y anabólico, es decir
anfibólico.
170
Esencialmente, el CAT comprende la combinación de una molécula de acetil CoA (2

carbonos) con el oxalacetato (ácido dicarboxílico de 4 carbonos), dando como resultado la
formación de citrato (ácido tricarboxílico de 6 carbonos). Luego continúa con una serie de
reacciones en el curso de las cuales 2 moléculas de CO2 son liberadas y se genera el
oxalacetato.
Sin embargo, el oxalacetato desempeña un papel catalítico porque se requiere sólo
una pequeña cantidad de él para permitir la conversión de una gran cantidad de unidades
acetilo en CO2.
En el CAT se hace disponible la energía liberada durante la oxidación de hidratos de
carbono, lípidos y aminoácidos. Durante el curso de la oxidación de la acetil CoA en el CAT,
se forman equivalentes reductores en la forma de hidrógeno o de electrones como resultado
de la actividad de deshidrogenasas específicas. Los equivalentes entran en la cadena
respiratoria donde son generadas grandes cantidades de ATP en el proceso de fosforilación
oxidativa. Este proceso es aerobio ya que requiere oxígeno como oxidante final de los
equivalentes reductores. Por lo tanto, la ausencia (anoxia) o deficiencia (hipoxia) de O2 causa
inhibición total o parcial del CAT.
Las enzimas del CAT se encuentran en la matriz de la mitocondria, libres o adheridas a
la superficie interior de la membrana interna. Esta distribución es la apropiada ya que el
complejo de la piruvato deshidrogenasa y las enzimas involucradas en la beta oxidación, se
ubican en la matriz. Además, se ve facilitada la transferencia de los equivalentes reductores
generados en el CAT a las enzimas adyacentes de la cadena respiratoria que está situada en
la membrana interna mitocondrial.
Las reacciones que ocurren en el CAT, se detallan a continuación:
REACCIÓN ENZIMA TIPO DE REACCIÓN
1. Acetil~CoA + Oxalacetato +
Citrato Sintasa Condensación + Hidrólisis
H2O → Citrato + CoASH + H+
2. Citrato → Cis-Aconitato + H2O Deshidratación +

Aconitasa
→ Isocitrato Hidratación
3. Isocitrato + NAD+ →
Oxidación +
α-cetoglutarato + CO2 + NADH + Isocitrato Deshidrogenasa
Decarboxilación
H+
4. α-cetoglutarato + CoASH +
Complejo αCetoglutarato Oxidación +
NAD+ →
Deshidrogenasa Decarboxilación
Succinil-CoA + CO2 +NADH + H+
5. Succinil-CoA + GDP + Pi → Fosforilación a nivel de

Succinil-CoA Sintasa
Succinato + GTP + CoASH sustrato
6. Succinato + FAD → Complejo Succinato

Oxidación
Fumarato + FADH2 Deshidrogenasa
7. Fumarato + H2O → L-malato Fumarasa Hidratación
8. L-malato + NAD+ →
Malato Deshidrogenasa Oxidación
Oxalacatetato + NADH + H+
171
REACCIONES DEL CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS (Fig. 7)
Fig. 7: Ciclo de Krebs. Las 8 enzimas que participan en el ciclo son: 1) citrato sintasa; 2)
aconitasa; 3) isocitrato deshidrogenasa; 4) a cetoglutarato deshidrogenasa; 5) succinato tio-
cinasa; 6) succinato-coenzima Q reductasa; 7) fumarasa y 8) malato deshidrogenasa.
1. Formación de citrato:
La condensación aldólica inicial de acetil CoA con oxalacetato para formar citrato es
catalizada por la enzima condensante, citrato sintasa (o sintetasa), que efectúa la síntesis de
un enlace carbono - carbono entre el metilo de la acetil CoA y el carbonilo del oxalacetato. Al
172
condensarse se forma un intermediario de la enzima (citril-CoA), cuyo enlace tioéster rico en

energía se hidroliza para liberar los productos: citrato y CoASH. La hidrólisis de este enlace
va acompañada por una considerable pérdida de energía libre como calor (exergónica), lo
que asegura que la reacción prosiga hasta su terminación, haciéndola metabólicamente
irreversible. El equilibrio de esta reacción está desplazado hacia la formación de citrato.
2. El citrato se isomeriza a isocitrato:
La aconitasa o aconitato hidratasa, cataliza la conversión cercana al equilibrio de citrato

a isocitrato. La aconitasa contiene un grupo prostético de hierro-azufre (Fe-S) unido
covalentemente que ayuda a la ubicación correcta del sustrato. El citrato es un alcohol
terciario y por ello no puede ser oxidado. La acción de la aconitasa convierte al citrato en un
alcohol secundario oxidable. El nombre de la enzima deriva del intermediario de la reacción,
cis-aconitato. La reacción se efectúa por deshidratación para formar un doble enlace carbono-
carbono, seguida de una rehidratación estereoespecífica para formar isocitrato. En el
equilibrio existe 90% de citrato, 3% de cis-aconitato y 7% de isocitrato, valores que indican
que el equilibrio de esta reacción está desplazado hacia la formación de citrato.
3. Decarboxilación oxidativa del isocitrato:
La primera de las cuatro reacciones de óxido-reducción del CAT, es catalizada por la

isocitrato deshidrogenasa, en dos etapas:
a) el grupo alcohol del isocitrato es oxidado (deshidrogenado) por la transferencia de
un ion hidruro al NAD+, reduciendo la coenzima a NADH y formando oxalossuccinato;
b) la decarboxilación de este beta cetoácido lo transforma en un alfa cetoácido. El
equilibrio de esta reacción se desplaza hacia la formación del alfa cetoglutarato, siendo
el ∆G°= -5 kcal/mol indicando su irreversibilidad metabólica.
Resumiendo: el isocitrato es convertido en alfa cetoglutarato con liberación de CO2 y

una molécula de NAD+ es reducida a NADH.
4. Decarboxilación oxidativa del alfa cetoglutarato;

El complejo multienzimático alfa cetoglutarato deshidrogenasa que cataliza esta
reacción es análogo al complejo de la piruvato deshidrogenasa.Los mecanismos son
similares e intervienen las mismas coenzimas.
173
Las tres enzimas son:

a- E1 es la alfa cetoglutarato deshidrogenasa, que contiene pirofosfato de tiamina (TPP)
b- E2 dihidrolipoamida succinil transferasa que contiene un grupo prostético lipoamida
c- E3 dihidrolipoamida deshidrogenasa, con la misma flavoproteína que el complejo de la
piruvato deshidrogenasa.
El alfa cetoglutarato es similar al piruvato (es un alfa cetoácido), que por

decarboxilación oxidativa da succinil CoA, un tioéster que contiene un enlace de alta energía,
liberándose una molécula de CO2 y el segundo equivalente de reducción (NADH) producido
por el CAT. El equilibrio se dirige hacia la formación de succinil CoA con un ∆G°= - 8
kcal/mol, haciéndola fisiológicamente unidireccional (irreversible).
En este punto del CAT, el balance neto de oxidación de átomos de carbono a CO2 es
igual al número de átomos de carbono que entraron al ciclo en la primera reacción. En las
cuatro reacciones siguientes del ciclo, los 4 carbonos del grupo succinilo de la succinil CoA se
convierten de nuevo en oxalacetato.
5. Fosforilación a nivel de sustrato:
La reacción es catalizada por la succinil CoA sintetasa que algunas veces se denomina
succinato tioquinasa. La ruptura del enlace tioéster del succinil CoA se acopla a la
fosforilación de guanosina difosfato (GDP). De esta manera se transfiere gran parte de la
energía libre del enlace tioéster al enlace anhidridofosfórico del GTP que se formó. Está
reacción es fácilmente reversible siendo su ∆G°= - 0.8 Kcal/mol.
6. El succinato se oxida a fumarato:
Esta reacción de deshidrogenación (oxidación) es catalizada por la succinato

deshidrogenasa que está unida a la superficie interior de la membrana interna mitocondrial.
De hecho, esta enzima está directamente unida a la cadena de transporte de electrones,
174
siendo una parte integral del complejo de succinato-ubiquinona reductasa de la cadena

respiratoria.
Es la única deshidrogenasa en el ciclo que incluye la transferencia directa de los
hidrógenos desde el sustrato a la flavoproteína sin la participación del NAD+, porque el
cambio de energía libre es insuficiente para reducir al NAD+.
El ΔG que resulta de quitar 2H de carbonos vecinos para formar un doble enlace C=C
es menor que el G que se obtiene al quitar 2H de un carbono (uno de los cuales forma parte
de una función hidroxilo) para formar un grupo carbonilo (-C=O).
El FADH2 producido por la oxidación del succinato no se disocia de la enzima (se

mantiene unido covalentemente), a diferencia del NADH producido en otras reacciones de
oxidación. En vez de ello, 2 electrones del FADH2 se transfieren directamente a los átomos
de Fe-S de la enzima. El último aceptor de estos electrones es el oxígeno molecular.
7. El malato se forma por hidratación:
La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza la conversión de fumarato a malato, mediante

la adición de agua al doble enlace del fumarato. La reacción es específica para el L-isómero
del malato, además de que la fumarasa cataliza la adición de los elementos del agua a la
doble ligadura del fumarato en la configuración trans.
La reacción es totalmente reversible en condiciones fisiológicas, pero está empujada
hacia la dirección del oxalacetato porque el producto de esta reacción es capturado
rápidamente por la siguiente reacción del ciclo.
8. Por oxidación se regenera el oxalacetato:
En la última etapa del CAT la malato deshidrogenasa cataliza la oxidación de malato para
formar oxalacetato. En esta reacción el NAD+ es el aceptor de H, formándose la tercera
molécula de NADH del CAT. El equilibrio de esta reacción se inclina hacia la formación de
malato porque su ΔG°= +7 kcal/mol. Sin embargo, el ∆G° total del ciclo es menor de cero y
175
todo se dirige hacia la formación de oxalacetato. Por otro lado, los NADH que se formaron en
el ciclo son reoxidados rápidamente a NAD+ en la cadena respiratoria.
ECUACION NETA: ESTEQUIOMETRIA DEL CAT:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD → CoASH + 3 NADH + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 2H+
Resumiendo:
1. Ingresan al ciclo 2 átomos de carbono cuando se condensa una unidad de acetilo (del
acetil-CoA) con oxalacetato. Por decarboxilaciones sucesivas catalizadas por las
deshidrogenasas (isocitrato y alfa ceto glutarato) salen del ciclo 2 carbonos en forma de
CO2.
2. En las 4 reacciones de oxidación salen del ciclo 4 pares de átomos de hidrógeno. En
las decarboxilaciones oxidativas del isocitrato y alfa ceto glutarato se reducen 2 NAD+. En
la oxidación del succinato se reduce un FAD y en la oxidación del malato se reduce otro
NAD+.
3. Se genera un enlace fosfato de alta energía (en forma de GTP) a partir del enlace
tioéster altamente energético del succinil CoA.
4. Se consumen 2 moléculas de agua; una en la síntesis del citrato (por hidrólisis del
citril-CoA) y la otra en la hidratación del fumarato.
Si bien el balance de carbono por vuelta es tal que por cada grupo de dos
carbonos de la acetil-CoA que entran en el ciclo, se liberan dos moléculas de CO2. Los
dos carbonos de la acetil CoA que entran al ciclo no se pierden como CO2, sino que se
convierten en la mitad de la molécula simétrica de 4 carbonos, succinato, en la quinta
reacción. Las dos mitades de esta molécula simétrica son equivalentes químicamente.
De modo que en términos de rastreo de carbonos, los carbonos de la acetil CoA son
distribuidos uniformemente en las moléculas que surgen del succinato.
La mayor parte de la energía liberada en las reacciones del CAT se conserva en forma
de coenzimas reducidas: NADH y FADH2.
La oxidación de estas moléculas por la cadena de transporte de electrones, lleva a la
producción de ATP cuando se transfieren los electrones desde estos transportadores al
oxígeno, el aceptor final. Se forman 3 moles de ATP en la mitocondria por cada NADH,
mientras que por cada FADH2, se generan dos. Por lo tanto cuando se oxidan los 3 NADH y
un FADH2, se forman 11 moléculas de ATP. Además, se forma un enlace directo de alta
energía por cada unidad de acetilo que entra al CAT: es el GTP que se forma en la reacción
5. Este GTP es semejante al ATP ya que por la siguiente reacción se interconvierte
permanentemente:
GTP + ADP → GDP + ATP
Por lo tanto se forman 12 ATP por unidad de acetilo que se oxida completamente en
cada vuelta del ciclo.
El oxígeno molecular no participa directamente en el CAT. Sin embargo, el ciclo opera

únicamente bajo condiciones aeróbicas porque el NAD+ y el FAD pueden ser regenerados en
la mitocondria sólo por transferencia de electrones al oxígeno.
CONTROL DEL CAT

Como el ciclo del ácido cítrico ocupa una posición central en el metabolismo celular, es
lógico pensar que esté controlado muy estrictamente. La regulación se hace a través de
moduladores alostéricos como también por modificaciones covalentes de algunas de las
enzimas del ciclo.
176
 Existe un control global del ciclo a través del aporte de los cofactores oxidados a las
deshidrogenasas. A su vez depende de la disponibilidad de ADP y por ende de la utilización
de ATP o lo que es lo mismo, de la carga energética de la célula. Hemos señalado que la
disponibilidad de acetil CoA es el primer punto de control de la velocidad del CAT y por ende
la regulación de las enzimas del complejo de la piruvato deshidrogenasa controlará el
suministro de los acetilos.
 Además de este control, las propiedades de algunas enzimas del ciclo determinan que
dicho control puede ejercerse a nivel del propio ciclo.
En el encéfalo, tejido que depende de los hidratos de carbono para la síntesis de acetil
CoA, el control se ejerce a través de la piruvato deshidrogenasa y en el mismo ciclo el control
puede ejercerse mediante la inhibición alostérica de la citrato sintetasa por el ATP o el acil
CoA (cadena larga).
 Cualquier condición metabólica que produzca hipoxia o anoxia, frenará la velocidad

del ciclo por deficiencia del aceptor final de electrones de la cadena respiratoria (O2).
Las tres reacciones metabólicamente irreversibles del ciclo y por consiguiente

son sitios potenciales de control son:
1. Citrato sintasa:
- Inhibidores alostéricos: el ATP y acil CoA de cadena larga. Disminuyen la afinidad de
la enzima por el acetil CoA.
- NADH y succinil CoA son también inhibidores.
- Activadores: oxalacetato.
2. Isocitrato deshidrogenasa:
- Inhibidores: NADH y ATP
- Activadores: NAD+, ADP y Ca++
3. Alfa ceto glutarato deshidrogenasa:

Se encuentra bajo un control análogo al complejo de la piruvato deshidrogenasa. Si
bien los complejos son muy similares su regulación resulta diferente. Los iones Ca++ se fijan
al complejo disminuyendo la Km de la enzima para el α-cetoglutarato, causando un
incremento en la formación de succinil~CoA. No se conocen inhibidores alostéricos que
actúen in vivo ni regulación por modificación covalente.
Otros puntos de control:

 Succinato deshidrogenasa: es inhibida por el oxalacetato. A su vez el
oxalacetato disponible depende de la malato deshidrogenasa, dependiendo de la relación
NADH/NAD.
FUNCION DEL CAT EN EL METABOLISMO
Todos los miembros del ciclo desde el citrato hasta el oxalacetato son potencialmente
glucogénicos puesto que pueden dar lugar a la producción neta de glucosa en hígado y riñón,
órganos que poseen la maquinaria enzimática completa para la gluconeogénesis. La enzima
principal es la fosfoenol piruvato carboxiquinasa.
El CAT es considerado como centro del metabolismo aeróbico ya que posee no

sólo una función como vía catabólica – para la generación de ATP-, sino que además
suministra intermediarios para la biosíntesis, actuando como intersección de varias vías
metabólicas (Fig.8). El citrato conecta el CAT con la vía de la síntesis de ácidos grasos y
177
moléculas esteroides. El acetil CoA es el sustrato para la biosíntesis de ácidos grasos; sin
embargo, el mismo se forma en la mitocondria debido a que el complejo de la piruvato
deshidrogenasa es mitocondrial y la biosíntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol. La
célula necesita transportar acetil CoA a través de la membrana mitocondrial, la cual es
impermeable al acetilo. Esto se logra permitiendo la formación de citrato mitocondrial y
haciendo disponible al acetil CoA, extramitocondrialmente.
Fig. 8: Interconección del CAT con otras vías metabólicas
178
La velocidad del ciclo depende de la concentración de sus intermediarios, por lo tanto

todos aquellos intermediarios que puedan ser utilizados en vías biosintéticas deben ser
reabastecidos por reacciones anapleróticas (de relleno). Además, debido a que se trata de un
ciclo, el aumento en la concentración de cualquiera de los intermediarios da como resultado
un aumento en la concentración de todos los intermediarios. A modo de ejemplo:
 La piruvato carboxilasa asegura una cantidad adecuada de oxalacetato para su
condensación al acetil CoA.
 El lactato entra al ciclo a través de la conversión en piruvato y oxalacetato.
 El malato puede convertirse en piruvato por la enzima málica; a su vez puede convertirse
en oxalacetato por la piruvato carboxilasa. Se compensa así la salida de citrato para la
biosíntesis de ácidos grasos.
 La alanina, el aspartato y el glutamato se convierten respectivamente en piruvato,
oxalacetato y alfa cetoglutarato, por transaminación.
 Succinil CoA se forma por degradación de aminoácidos y de ciertos ácidos grasos.

179
CADENA RESPIRATORIA Y FOSFORILACION OXIDATIVA
Resumen
Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 provenientes de diferentes procesos
oxidativos se reoxidan gracias a la cadena respiratoria de transporte de electrones. Esta
consiste en un conjunto de complejos proteínicos, enclavados en la membrana interna
mitocondrial, que funcionan como acarreadores de electrones, pasándolos desde las
coenzimas al aceptor final del metabolismo aerobio, el oxígeno molecular (O2), en un proceso
en cadena según potenciales de reducción creciente. A medida que los electrones se mueven
a través de los complejos proteínicos en una secuencia de óxido-reducciones espontáneas
(ΔG negativa) los protones son transportados a través de la membrana interna hacia el
espacio intermembrana, generando un gradiente de concentración de protones. La matriz
mitocondrial se vuelve más alcalina y con carga negativa respecto al espacio intermembrana.
De esta manera el potencial reductor o potencial de transferencia de electrones de las
coenzimas reducidas se convierte en un potencial electroquímico. La energía de este
gradiente se libera cuando los protones se canalizan de nuevo a través de la membrana
interna gracias al complejo proteico transmembrana: la ATP sintasa. El flujo de protones
dirige, en forma indirecta, la reacción: ADP + P → ATP + H2O
En los organismos quimiotróficos, el metabolismo energético implica una oxidación gradual

de moléculas combustibles orgánicas (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos) con la consiguiente
reducción de coenzimas, NAD+ o FAD, que actúan como aceptores de electrones y de H+. Es
decir, la energía de la oxidación se conserva como poder reductor en las coenzimas reducidas
NADH y FADH2.
Como ya hemos visto, en el metabolismo de la glucosa se observan 6 procesos oxidativos
diferentes: uno en la glucólisis, otro en la transformación de piruvato en acetil CoA y el resto en el
ciclo de los ácidos tricarboxíIicos (CAT). Durante estos procesos, los 6 átomos de carbono de la
molécula de glucosa se oxidan completamente a CO2 y 12 pares de electrones se transfieren al
NAD+ y al FAD, generando sus formas reducidas, NADH y FADH2. (Fig. 1).
Para que estos procesos catabólicos no se interrumpan es necesario asegurar la
reoxidación inmediata de las coenzimas reducidas durante la oxidación de los nutrientes. El
aceptor final de los electrones que ellas transportan es el O2. Pero la transferencia de electrones
desde las coenzimas reducidas hasta el O2 no se realiza en forma directa, sino que en este
proceso participan una serie de moléculas que actúan como transportadoras de electrones. El
proceso denominado cadena respiratoria es muy exergónico, por lo que la reoxidación de las
coenzimas provee la energía necesaria para la síntesis de la mayor parte del ATP que se forma
durante el metabolismo (32 de los 36 ATP obtenidos por oxidación aeróbica de la glucosa en
células eucariotas).
La mitocondria es la organela en la que ocurre la etapa final de la oxidación de los
nutrientes. Es el lugar donde se lleva a cabo el ciclo de Krebs, el transporte de electrones, la
fosforilación oxidativa y la oxidación de los ácidos grasos.
Las mitocondrias están limitadas por dos membranas con propiedades muy diferentes (Fig
2). La membrana externa es relativamente pobre en proteínas y posee una proteína
transmembrana, porina, la cual forma canales que permiten la difusión libre de iones y de
metabolitos solubles en agua (con masa molecular < 10000). Por el contrario, la membrana
mitocondrial interna (MMI) es prácticamente impermeable a las sustancias polares y las iónicas
(como los H+) y requieren de proteínas enclavadas en la membrana para su transporte. Entre las
moléculas que deben ser transportadas específicamente a través de la MMI se encuentran ATP,
180
ADP y Pi. El agua, el CO2 y el O2 son algunas de las pocas moléculas que pueden atravesar
libremente la MMI.
Fig. 1: Las tres fases del metabolismo oxidativo:

 Fase 1: Producción de Acetil~CoA (a partir de glucosa, ácidos grasos ó aminoácidos).
 Fase 2: Oxidación del Acetil~CoA (ciclo de los ácidos tricarboxílicos).
 Fase 3: Transferencia electrónica (cadena respiratoria) y fosforilación oxidativa.
181
La MMI es muy rica en proteínas, con una relación de proteínas:lípidos de alrededor de 4:1
en peso; contiene, por ejemplo, los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria y de la
fosforilación oxidativa. Las crestas de esta membrana son más abundantes en mitocondrias de
células con intensa actividad respiratoria
El área entre las membranas interior y exterior de las mitocondrias se denomina espacio
intermembrana. Posee aproximadamente la misma composición de iones y metabolitos que el
citosol debido a que la membrana externa es fácilmente permeable a moléculas de peso
molecular < 10000. La membrana interna delimita un espacio central denominado matriz
mitocondrial y en ella se hallan el complejo piruvato deshidrogenasa, las enzimas del ciclo del
ácido cítrico (excepto para el complejo de la succinato deshidrogenasa, el cual está enclavado en
la membrana interna), y la mayor parte de enzimas que catalizan la oxidación de ácidos grasos.
Fig. 2- Características
bioquímicas de una
mitocondria
Antes de comenzar a describir el mecanismo de reoxidación de las coenzimas en la

cadena respiratoria repasemos brevemente algunos conceptos de las reacciones de óxido-
reducción.
Oxido-reducción. Conceptos básicos.

Si una sustancia se oxida cualquiera sea su naturaleza es porque pierde electrones. A su
vez para que ello ocurra, simultáneamente, otra especie química debe captar los electrones
182
liberados reduciéndose. De manera que oxidación y reducción son dos procesos acoplados
y dan lugar a una reacción “redox”, suma de dos hemi-reacciones simultáneas, una de oxidación y
otra de reducción.
En este tipo de reacciones la tendencia de las sustancias reaccionantes a ceder o captar
electrones se expresa numéricamente como potencial redox.
Se dice que la especie que se oxida actúa como agente reductor al ceder electrones, en
tanto que la especie que se reduce actúa como agente oxidante al aceptar electrones.
Consideremos una sustancia que pueda oxidarse y reducirse reversiblemente, por ejemplo
la especie X. Ésta podrá existir en forma oxidada (X) ó en forma reducida (por ejemplo X-), como
se indica en la reacción siguiente:
Para que X- se oxide, (reacción hacia la izquierda), deberá estar en presencia de otra
sustancia que posea mayor afinidad por los electrones, es decir que posea mayor potencial de
reducción y capte los electrones reduciéndose.
Los electrones fluyen desde las especies de menor potencial de reducción hacia las
de mayor potencial de reducción.
Los potenciales de reducción estándar (Eº) medidos a 25ºC corresponden a

concentraciones 1 M de las especies reaccionantes y tomando como referencia el potencial del
que se considera por convención como potencial 0 voltios (presión de H2 de 1 atm y [H+] = 1M)
Por lo tanto si una cupla (X/X-) posee un potencial de reducción positivo quiere decir que
tiene mayor afinidad que el hidrógeno por los electrones y reaccionará con él oxidándolo según:
Pero el potencial de reducción de una cupla (E) depende también de la temperatura, el

número de electrones transferidos y las concentraciones de las especies oxidada y reducida (no
siempre es 1M), de acuerdo a la siguiente ecuación:
donde: E°= Potencial de reducción estandar

R= Constante de los gases
T= Temperatura en°Kelvin
n= Número de electrones transferidos
F= Constante de Faraday
[Aceptor de e- ] = Concentración molar de la forma oxidada [Ox] =X
[Dador de e- ]= Concentración molar de la forma reducida [Red]= X-
Cuando:
Por lo tanto, si se conocen las concentraciones de las formas oxidadas y reducidas de dos
sustancias, los potenciales de reducción estándar (E°) y la temperatura del sistema, se puede
predecir qué reacción ocurrirá.
183
Supongamos que al realizar estos cálculos resultan los valores siguientes:
Estos valores indican que espontáneamente X se reduce a X-, en tanto que B- se oxida a B,
dado que la cupla X/X- tiene mayor potencial de reducción que B/B-:
La diferencia de potencial que se produce será igual al potencial de la sustancia que se

reduce menos el de la sustancia que se oxida:
Un valor de ∆E >0 implica que la reacción ocurre espontáneamente en el sentido

planteado, ∆E = 0 que se halla en el equilibrio y ∆E < 0 que va en el sentido opuesto.
¿Por qué decimos que procede espontáneamente? Porque las reacciones espontáneas
se caracterizan por valores de ∆G menores que cero, y como la fórmula que vincula ΔG con ΔE
incluye un signo negativo ∆G = -nF∆E), por lo tanto para las reacciones de óxido reducción
valores de ΔG negativos corresponden a valores de ∆E mayores que cero.
Debe recordarse que ∆E se refiere a potenciales reales los que difieren normalmente de los
potenciales de reducción estándar (E °). Por lo tanto puede suceder que bajo ciertas condiciones
la reacción ocurra en el sentido contrario a lo previsto en situaciones estándar.
Esto permite una adecuada regulación metabólica a fin de mantener dentro de ciertos límites
las concentraciones de ATP y las relaciones entre las formas oxidadas y reducidas de los
cofactores.
CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES
La cadena respiratoria o cadena de transporte de electrones tiene como finalidad reoxidar

las coenzimas NADH o FADH2, reducidas en el curso de las reacciones del ciclo de Krebs, la
descarboxilación oxidativa del piruvato, la oxidación de ácidos grasos, etc. La reoxidación de las
mismas implica la pérdida de electrones que son cedidos a determinadas moléculas que integran
la llamada cadena de transporte de electrones, circulando entre los diferentes transportadores
hasta fijarse sobre el oxígeno molecular.
Se han aislado de la membrana interna de la mitocondria, cuatro complejos proteicos que
participan en la transferencia de electrones (complejos I - IV). Los mismos no están asociados en
términos físicos unos con otros. El flujo de electrones se efectúa por medio de la reducción y la
oxidación de una serie de transportadores de electrones desde un fuerte agente reductor (NADH,
FADH2) hasta un agente oxidante fuerte (O2), según gradientes de reducción crecientes. (Fig. 3).
184
Fig. 3: Transporte de electrones en las mitocondrias
Cada uno de los cuatro complejos está compuesto por varias subunidades, según se
menciona en la Tabla I.
TABLA I: Complejos proteínicos de la cadena respiratoria y sus grupos prostéticos.
Descripción de los transportadores de electrones:

 Flavoproteinas: El NADH se reoxida cediendo sus electrones al complejo NADH-
Coenzima Q reductasa o NADH dehidrogenasa (NADH DH), constituído 25 cadenas
polipeptídicas una de !as cuales contiene FMN flavinamononucleótido como grupo
prostético: El complejo contiene además proteínas hierro-azufre. Los electrones
185
cedidos por el NADH en su etapa de reoxidación son tomados por el grupo FMN, que
se reduce a FMNH2 , según las ecuaciones:
El grupo FMNH2 se reoxida cediendo sus electrones a proteínas hierro-azufre que

integran el complejo.
 Proteinas con Fe y azufre: Participan en el transporte de electrones en diferenetes
complejos. Son proteínas con hierro no hemínico y azufre.
Los átomos de Fe, se unen a los grupos sulfhidrilo de cisteínas de cadenas
polipeptídicas y participan en la transferencia de electrones pasando del estado
férrico al estado ferroso y viceversa:
 Coenzima Q: También llamada ubiquinona, es una quinona con .una larga cadena
isoprenoide. Las características hidrofóbicas de esta molécula determinan su alta
movilidad dentro de la membrana mitocondrial.
Los dos grupos carbonilo que están presentes en la forma oxidada de la molécula en
la quinona se reducen aceptando cada uno de ellos un electrón y un protón, de modo
que cada una de las dos funciones cetona se transforman en función alcohol. De ahí
que la forma reducida de la molécula se denomine ubiquinol.
 Citocromos: Son proteínas conjugadas que tienen el grupo hemo como grupo
prostético. El hierro del grupo hemo puede oxidarse o reducirse reversiblemente, lo
cual le permite a este tipo de moléculas participar en el transporte de electrones. En
la cadena respiratoria se han identificado los citocromos b , c1 , c, a y a3.
El grupo hemo del citocromo b es del tipo que se encuentra en la hemoglobina y en la
mioglobina. El grupo hemo de los diferentes citocromos difieren en las cadenas
laterales.
Como ocurre con las flavoproteínas, el potencial de reducción estándar del Fe en el
hemo de un citocromo depende en gran medida del entorno proteico, esto determina
que si bien la especie que se oxida y reduce reversiblemente en todos los citocromos
es la misma, el potencial de reducción es diferente para cada uno de ellos, aún
cuando contengan el mismo tipo de grupo hemo.
La liberación de energía libre que acompaña al flujo de electrones está acoplado a la
translocación de protones a través de la membrana mitocondrial interna de la matriz hacia el
espacio entre las membranas (Fig. 4).
Tres son los complejos proteicos que transfieren electrones desde el NADH hasta el O2:
NADH deshidrogenasa ó NADH-Coenzima Q reductasa (complejo I), ubiquinol-Citocromo c
reductasa (complejo III) y Citocromo c oxidasa (complejo IV). Dentro de estos complejos hay
varios transportadores de electrones: flavo-proteínas, proteínas hierro-azufre, hemoproteínas
llamadas citocromos e iones Cu2+ (Tabla I). Cada uno de estos complejos puede ser purificado e
insertado en vesículas lipídicas sintéticas, demostrándose así que bombean protones cuando se
transportan electrones a su través. En la membrana nativa, la ubiquinona ó Coenzima Q y el
citocromo c son transportadores móviles de electrones que van y vienen de uno a otro complejo
enzimático, completando la cadena de transporte electrónico.
Por lo tanto la vía del flujo de electrones es (Fig 4):
NADH → complejo I → ubiquinona → complejo III → citocromo c → complejo IV → O2
186
Aunque el mecanismo a través del cual se aprovecha la energía liberada en la cadena

respiratoria difiere del de otras reacciones metabólicas el principio es el mismo. Se consigue que
la reacción energéticamente favorable H2 + 1/2O2  H2O se produzca a través de muchos
pequeños pasos, de forma que la mayor parte de la energía de esta reacción pueda ser
transformada en una forma de almacenamiento en vez de ser liberada al medio en forma de calor.
Tal y como ocurre en la formación de ATP y de NADH en la glucólisis o en el ciclo del ácido
cítrico, esto implica que la reacción debe realizarse a través de una vía indirecta.
Los complejos enzimáticos respiratorios acoplan el transporte de electrones,
energéticamente favorable, al bombeo de protones hacia el exterior de la matriz en el espacio
intermembrana. El gradiente electroquímico resultante se utiliza para fabricar ATP mediante otro
complejo proteico transmembrana, la ATP sintasa, a través del cual los protones fluyen de nuevo
hacia la matriz (Fig. 4).
Fig. 4: Esquema de la
cadena respiratoria y
de la teoría
quimiosmótica de la
fosforilación oxidativa
Organización de los transportadores de electrones en la cadena

Todos los componentes de la cadena de transporte de electrones se encuentran en la
membrana mitocondrial interna (MMI). Los tres grandes complejos, NADH deshidrogenasa, CoQ-
citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa constituyen proteínas integrales de la MMI. El
citocromo c es una proteína periférica de la MMI, ubicada en la cara externa de la misma. La
coenzima Q, único transportador de la cadena no ligado a proteínas, es una molécula pequeña
que se halla embebida en la capa media de la MIM, dentro de la cual puede desplazarse (Fig 4).
En el esquema de la Fig.5 se indica la transferencia de electrones desde las coenzimas
reducidas hasta el oxígeno:
El transporte de electrones empieza en el momento en que el ión hidruro se libera del
NADH, regenerándose NAD+, y se convierte en un protón y dos electrones (H-  H+ + 2e-). Estos
187
dos electrones son transferidos al primero de una serie de más de 15 transportadores diferentes
de electrones que se hallan en la cadena respiratoria (Fig. 5).
Los electrones empiezan con una energía muy alta, que van cediendo a medida que pasan
a lo largo de la cadena. La mayor parte de las veces los electrones pasan de un átomo metálico a
otro, cada uno de los cuales está estrechamente unido a una molécula de proteína que altera la
afinidad electrónica del átomo metálico. Lo más importante es el elevado número de enzimas
implicadas en este proceso que se encuentran agrupadas en tres grandes complejos enzimáticos
respiratorios (I,III y IV), cada uno de los cuales presenta proteínas transmembrana que sostienen
firmemente el complejo en la membrana mitocondrial interna (Fig. 4).
Fig. 5: El NADH generado en la oxidación de diferentes sustratos se reoxida según potenciales de

reducción creciente a expensas del O2 pero este proceso implica una serie de oxido-reducciones
intermedias a lo largo de los distintos componentes que integran los diferentes complejos.
Cada complejo de la cadena tiene mayor afinidad por los electrones que su predecesor de
forma que los electrones pasan secuencialmente de un complejo al otro hasta que finalmente son
transferidos al oxígeno, el cual tiene una afinidad por los electrones mayor que la de cualquier
complejo de la cadena (Fig. 3).
El O2 se reduce formando H2O de acuerdo a la ecuación:
La cadena respiratoria no sólo reoxida al NADH sino también recibe electrones del FADH2.
La succinato deshidrogenasa (complejo II) es una flavoproteína de la MMI. El FADH2
generado en este complejo durante la oxidación de succinato a fumarato cede sus electrones a
proteínas Fe-S y éstas a la coenzima Q. (Fig. 4-5). Existen otras deshidrogenasas ligadas al FAD
que al reoxidarse ceden electrones que ingresan a la cadena de transporte de electrones a través
de la coenzima Q (ver mas adelante lanzadera del glicerol fosfato).
Observando los valores de los potenciales de reducción de los distintos transportadores de
electrones (Tabla II) se deduce que en la cadena respiratoria los electrones fluyen en el mismo
sentido que se incrementa el potencial de reducción de los diferentes transportadores: desde los
componentes de menor potencial de reducción hacia los de mayor potencial de reducción.
Tabla II: Potenciales de oxido-reducción estándar de algunos pares redox conjugados (a pH 7 y
25°C)
188
Por lo tanto, la trayectoria que siguen los electrones desde las coenzimas reducidas hasta
llegar al O2 está determinada por los potenciales de reducción de los distintos transportadores
más que por un ordenamiento espacial de los mismos. Obviamente éstos tienen que estar
dispuestos de manera que los electrones puedan ser transferidos en el orden indicado por los
potenciales de reducción.
Al fluir los electrones a través de los transportadores desde el NADH hasta el O2 se
producen descensos bruscos de energía libre (Fig. 3). Estos ocurren a nivel del complejo NADH-
Coenzima Q reductasa, Coenzima Q-citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa.
Simultáneamente a la transferencia de electrones a través de estos complejos, se produce
un bombeo de protones desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana, lo cual
genera un gradiente electroquímico (Fig. 4). La generación de un gradiente de protones por el
flujo de electrones a través de los tres sitios de conservación de energía en la cadena respiratoria
requiere que estos complejos enzimáticos atraviesen la membrana de modo que los protones
puedan ser bombeados desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana. Una serie
de experimentos realizados confirman que los tres sitios de conservación de energía atraviesan la
MMI.
La energía que genera la transferencia de electrones hacia el oxígeno es almacenada

en el gradiente de protones que se forma simultáneamente.
El flujo de electrones a través de la cadena se produce con un descenso de energía libre,

que se manifiesta más bruscamente en tres sitios: Complejo NADH-CoQ reductasa (I); Co Q-
citocromo c reductasa (III); Citocromo c oxidasa (IV). En cada uno de los tres sitios la energía es
utilizada para la translocación de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana.
A su vez esta energía libre almacenada en el gradiente servirá para sintetizar ATP, tres en total
(uno por sitio), reacción que es controlada por la enzima ATP sintasa.
La ATP sintasa es un mecanismo acoplador reversible que normalmente transforma el flujo
de protones hacia adentro de la mitocondria en energía de enlace fosfato del ATP, catalizando !a
reacción ADP + P  ATP, pero que, si se reduce el gradiente electroquímico de protones, también
puede hidrolizar ATP y bombear electrones en dirección opuesta.
El complejo enzimático de la ATP sintetasa está constituido por dos fracciones: una porción
soluble en agua, llamada F1 y una porción hidrofóbica llamada F0. El rol fisiológico de F1 formada
por 9 subunidades es catalizar la síntesis de ATP. Sin embargo, en ausencia de un gradiente de
protones F1 aislado exhibe una intensa actividad ATPásica. La porción F0 de la ATP sintasa, parte
integral de la membrana, está compuesta por cuatro subunidades que constituyen un canal iónico
que permite el flujo de protones a través de la MMI (Fig 4)
189
Postulados de la hipótesis quimiosmótica

1. La cadena respiratoria mitocondrial de la membrana interna transloca protones; cuando
se transportan electrones a través de la cadena, bombea H+ fuera de la matriz, hacia el espacio
intermembrana.
2. El complejo mitocondrial ATP-sintasa también transloca protones a través de la
membrana interna; si existe un gradiente electroquímico de protones suficiente, los protones
fluyen desde el espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial a través de Fo, lo cual provoca
la disipación del gradiente electroquímico e impulsa la síntesis de ATP.este complejo es reversible
pudiendo utilizar energía de hidrólisis del ATP para bombear H+ hacia el espacio intermembrana.
3. La membrana mitocondrial interna está equipada con una serie de proteínas
transportadoras que median la entrada y la salida de metabolitos esenciales y de determinados
iones inorgánicos.
4. La membrana mitocondrial interna es impermeable a H+, OH- y, en general, a cationes y
aniones
Transporte de iones a través de la membrana mitocondrial interna.
El proceso de fosforilación oxidativa depende del continuo aporte de ADP-3 y PO4H-2 para la
síntesis de ATP-4 que luego debe ser transportado hacia el citosol. Como ya dijimos, la membrana
mitocondrial externa es libremente permeable a la mayoría de los solutos de bajo peso molecular,
pero no así la membrana interna, cuya permeabilidad es altamente selectiva.
El transporte de dichos compuestos a través de la MMI requiere la participación de sistemas
transportadores específicos, translocasas, constituidos por proteínas de membrana embebidas en
la MMI. Las translocasas son simportes o antiportes e implican un transporte activo (transporte
activo secundario) que utiliza parte de la energía del potencial electroquímico generado por la
cadena respiratoria.
Fig. 6: Acoplamiento de la
fosforilación oxidativa con el
transporte mitocondrial.
ATP:ADP translocasa y fosfato
translocasa.
190
Uno de los sistemas transportadores es el de la ATP/ADP translocasa. Ubicado en la

membrana mitocondrial interna, este complejo fija ADP en la superficie exterior (cara citosólica) de
la MMI y lo transporta al interior en intercambio con una molécula de ATP transportada
simultáneamente hacia el exterior. Como el ATP-4 transporta cuatro cargas negativas hacia fuera y
el ADP-3 solo tres cargas negativas hacia la matriz, el balance neto de cargas transportadas es de
una carga negativa que sale al espacio intermembrana. Esto determina que la actividad de
transporte esté favorecida por el gradiente eléctrico que acumula cargas positivas en el espacio
intermembrana: la fuerza protomotriz impulsa el intercambio ATP-ADP (Fig. 6).
El sistema de la fosfato translocasa realiza el co-transporte paralelo de un Pi (H2PO4-) y un
+
H al interior de la matriz. En este caso el balance de cargas transportadas es nulo pero la
concentración de protones relativamente baja en la matriz favorece el flujo de protones en esta
dirección. Por lo tanto este transporte es favorecido por el gradiente químico (Fig 6). En ambos
casos se disipa fuerza protomotriz a expensas de la formación de ATP.
REGULACIÓN DE LA VELOCIDAD DEL TRANSPORTE DE ELECTRONES
En condiciones fisiológicas el transporte de electrones está acoplado a la fosforilación de

ADP. Los electrones no fluyen a través de la cadena de transporte de electrones a menos que el
ADP sea simultáneamente fosforilado a ATP. De modo que la magnitud del consumo de oxígeno
mitocondrial está regulado por los niveles de ADP y Pi, sustratos de la fosforilación oxidativa.
Esta regulación de la velocidad de fosforilación oxidativa por los niveles de ADP se
denomina control respiratorio. El mecanismo regulatorio permite que cuando los niveles de ADP
se incrementan, como consecuencia de un gasto de ATP, se incremente paralelamente la
velocidad de fosforilación oxidativa para reponer el ATP consumido. Dado que la fosforilación
oxidativa está acoplada a la cadena de transporte de electrones, el incremento de la velocidad de
fosforilación oxidativa se refleja en un aumento del flujo de electrones a través de la cadena y por
ende, del consumo de oxígeno.
Experimentalmente el control respiratorio puede comprobarse agregando ADP a un
homogenato de tejido lo que provoca un rápido incremento del consumo de oxígeno.
AGENTES DESACOPLANTES E INHIBIDORES DE LA CADENA RESPIRATORIA
 Desacoplantes de la cadena respiratoria

Ciertos compuestos químicos, generalmente ácidos débiles liposolubles actúan disipando el
gradiente electroquímico e impidiendo consecuentemente la fosforilación oxidativa. Estos agentes
producen translocación de protones desde la cara externa de la MMI hacia la matriz mitocondrial,
por lo cual el bombeo de protones en el sentido inverso propulsado por la energía libre asociada al
transporte de electrones en la cadena respiratoria no logra generar el gradiente electroquímico.
La cadena respiratoria funciona pero sin fosforilación simultánea.
El resultado neto es una pérdida del control respiratorio que da lugar a un incremento del
consumo de O2 y de la oxidación de NADH ya que se acelera el transporte de electrones.
Estos compuestos químicos se conocen con el nombre de agentes desacoplantes. Ejemplo
de los mismos es el 2,4 dinitrofenol (Tabla III). Por tratarse de ácidos débiles, la base conjugada,
A-, se halla en equilibrio con la forma ácida, AH, la cual es liposoluble y por lo tanto capaz de
atravesar fácilmente las membranas biológicas. En el espacio intermembrana, donde predominan
los H+, la base conjugada A se combina con los protones, generando más AH que por no ser una
especie iónica como A- atraviesa la MMI. En la matriz mitocondrial AH se disocia (A- + H+) por el
pH ligeramente alcalino (Fig.7). El resultado neto es un flujo de protones a través de la MMI en
sentido inverso al generado por la energía liberada durante el transporte de electrones.
191
Fig. 7: Efecto de los agentes desacoplantes sobre MMI
El tejido adiposo y la termogénesis

Los recién nacidos, en la mayoría de los mamíferos, incluidos el hombre, tienen un tejido adiposo
denominado grasa parda o marrón. En los bebés está localizada en la nuca (fig. 8) y se caracteriza por su
gran cantidad de mitocondrias. Estas mitocondrias se diferencian de las de los restantes tejidos en que
contienen una proteína en la MMI, termogenina o proteína desacopladora, que permite el pasaje de
protones desde el espacio intermembrana hacia la matriz sin pasar por F1-Fo, comportándose por lo tanto
como un desacoplante natural.
El resultado de este cortocircuito de protones es que la energía de oxidación no se conserva como
ATP. Consecuentemente la relación ADP/ATP se eleva y se produce un mayor consumo de oxígeno. Dado
que una parte de la energía liberada por el transporte de electrones se disipa como calor, al aumentar la
velocidad de respiración también aumenta la producción de calor contribuyendo al mantenimiento de la
temperatura corporal. Los animales que hibernan dependen de las mitocondrias del tejido adiposo pardo
para generar calor durante los largos períodos de letargo invernal (Fig. 8).
Fig. 8: Esquema del mecanismo de acción de la termogenina en las mitocondrias del tejido adiposo
pardo.
192
 Inhibidores de la fosforilación oxidativa:

Los inhibidores de la fosforilación oxidativa actúan inhibiendo la disipación del gradiente
electroquímico, de modo que evitan:
1) la transferencia de la energía necesaria para la síntesis de ATP y por ende impiden la
fosforilación del ADP a ATP y
2) la estimulación del consumo de oxígeno por el ADP.
Al mantenerse elevado el gradiente, el transporte de electrones se detiene y por lo tanto el

consumo de O2, a menos que algún agente externo agregado destruya el gradiente
electroquímico, por ejemplo un desacoplante. Algunos antibióticos, ejemplo: la oligomicina, son
inhibidores de la fosforilación oxidativa (Tabla III).
Cuando a una suspensión mitocondrial respirando activamente se agrega oligomicina, el
consumo de oxígeno se detiene. La oligomicina al unirse a Fo impide la disipación del gradiente
electroquímico y por lo tanto interfiere con la fosforilación oxidativa. Pero si se agrega un
desacoplante, por ejemplo 2,4 dinitofenol (DNF), se restablece el consumo de oxígeno.
La síntesis de ATP, en condiciones fisiológicas está acoplada al consumo de oxígeno. Para
observar el acoplamiento entre ambos procesos es necesario obtener mitocondrias intactas. En
estas condiciones se observa que por cada mol de NADH que se oxida, se transfieran dos
electrones, se consume 1/2 mol de O2 y además se consumen tres moles de Pi.
La relación entre el fósforo consumido (equivalente a la cantidad de ATP sintetizado) y el
oxígeno consumido se conoce como relación P/O y expresa la relación entre el número de moles
de ATP generado por átomo de oxígeno utilizado en la respiración. Cuando se utilizan como
sustrato metabolitos que permiten generar NADH esta relación es aproximadamente 3, en tanto
que cuando se utilizan metabolitos que permiten regenerar FADH2 , como el succinato, la relación
es 2.
Tabla III: Algunos agentes químicos que interfieren en la cadena respiratoria y la

fosforilación oxidativa.
193
REOXIDACIÓN DEL NADH CITOSÓLICO
El NADH generado en el citosol durante la glucólisis también debe ser reoxidado para que
dicha vía metabólica no se detenga. Como el NADH no puede atravesar la MMI, sistemas
especiales de lanzadera transportan equivalentes de reducción desde el NADH citosólico a las
mitocondrias mediante una ruta indirecta.
El mecanismo es el siguiente: el NADH cede sus electrones a ciertos compuestos del citosol
que una vez reducidos son transportados por las lanzaderas a la matriz mitocondrial; aquí se
reoxidan liberando los equivalentes de reducción que transportaban para retornar nuevamente al
citosol y reiniciar el ciclo.
Los dos sistemas de lanzaderas que se describirán son:
1- lanzadera del malato-aspartato
2- lanzadera del glicerol fosfato
1- La lanzadera de NADH más activa, que funciona en el hígado y en las mitocondrias de

corazón, es la lanzadera del malato-aspartato. Esta consta de dos enzimas presentes tanto en el
citosol como en la matriz mitocondrial: malato deshidrogenasa y aspartato aminotransferasa y dos
sistemas mitocondriales de transporte antiparalelo: malato/α-cetoglutarato y glutamato/aspartato
(Fig. 9). Los equivalentes de reducción del NADH citosólico se transfieren por acción de la malato
deshidrogenasa citosólica al oxalacetato citosólico obteniéndose malato. El malato pasa a través
de la MMI a la matriz vía el sistema de transporte del malato-α-cetoglutarato. En la matriz los
equivalentes de reducción pasan por acción de la malato deshidrogenasa al NAD+ formando
NADH; este NADH el que los pasa a la cadena respiratoria generando 3 ATP. El oxalacetato
citosólico se regenera, vía reacciones de transaminación y por la actividad de los transportadores
de membrana, para empezar otro ciclo.
De este modo por cada NADH citoplasmático que se reoxida un NAD+ mitocondrial se
reduce a NADH obteniéndose 3 ATP por fosforilación oxidativa.
Fig. 9: Lanzadera mitocondrial del malato–aspartato
2- La lanzadera del glicerol-3-fosfato se encuentra en el músculo esquelético y en el

cerebro. Difiere de la del malato-aspartato en que cede los equivalentes de reducción desde el
NADH a la coenzima Q (no al Complejo I) utilizando una flavoenzima que genera FADH2, (Fig.
10). Por este motivo va a dar lugar a la síntesis de dos moléculas de ATP por par de electrones.
194
Los electrones del NADH son cedidos a la mitocondria a través de la reducción de

dihidroxiacetona fosfato (DHA-P) citosólica a glicerol fosfato por la enzima glicerol fosfato
deshidrogenasa citoplasmática. Una isoenzima de ésta, ligada a la membrana y localizada en la
cara externa de la MMI, transfiere dos equivalentes de reducción desde el glicerol-3-fosfato del
espacio intermembrana al FAD. El FADH2, generado liberará energía suficiente para formar sólo 2
ATP. Esta lanzadera es mucho más sencilla ya que no necesita sistema de transporte de
membranas.
El entrenamiento físico intensifica el número de lanzaderas y con ello el rendimiento
energético.
Fig. 10: Lanzadera del glicerol-fosfato
BALANCE DE LA OXIDACIÓN COMPLETA DE UNA MOLÉCULA DE GLUCOSA A CO2
La fosforilación oxidativa sintetiza la mayor parte del ATP que se produce en las células
aeróbicas. La oxidación completa de una molécula de glucosa a CO2 da lugar a la formación de
1) 2 ATP y 2 NADH por la glucólisis en el citosol,
2) 2 NADH de la oxidación de los 2 piruvatos en la matriz mitocondrial y
3) 2 ATP, 6 NADH y 2 FADH2 en las reacciones del ciclo del ácido cítrico en la matriz
(recordar que se forman 2 Acetil~CoA por cada glucosa).
Por cada NADH generado en la matriz se obtienen 3 ATP en la fosforilación oxidativa y por
cada FADH2 se generan 2 ATP.
El NADH citosólico, por el sistema de lanzadera, genera 2 o 3 ATP según sea la lanzadera
utilizada. El rendimiento total de la oxidación de la glucosa es, por tanto, de 36 o 38 ATP por
molécula de glucosa (Tabla IV).
195
TABLA IV: Rendimiento de ATP en la oxidación completa de la glucosa
Proceso Producto ATP final

Glucólisis 2 NADH (citosólico) 4ó6*
2 ATP 2
Oxidación del piruvato 2 NADH (matriz mitocondrial) 6
(2 por glucosa)
Oxidación del Acetil- 6 NADH (matriz mitocondrial) 18
CoA 2 FADH2 4
(2 por glucosa) 2 ATO ó GTP 2
Rendimiento total
/molécula de glucosa 36 ó 38
* el número depende del sistema de lanzadera ulilizado para transferir los equivalentes de
reducción a la matriz mitocondria (36 con lanzadera glicerol-fosfato y 38 con lanzadera malato-
aspartato).
196
METABOLISMO LIPIDICO
Los lípidos como reserva energética
Existen dos depósitos importantes de energía en el organismo:

- Ácidos grasos almacenados en forma de triglicéridos en el tejido adiposo.
- Glucógeno almacenado en hígado y músculo.
Si comparamos los dos tipos de combustibles disponibles:

1- Los ácidos grasos suministran más cantidad de ATP ya que son compuestos mucho más
reducidos que la glucosa o que los aminoácidos, por lo tanto la oxidación completa de los
ácidos grasos (CO2 y H2O) en las células es muy exergónica y libera mucha más energía.
2- Los triglicéridos son muy apolares y, por lo tanto, forman depósitos prácticamente
anhidros, mientras que las proteínas e hidratos de carbono, que son mucho más polares,
atraen agua y están hidratados.
Así mientras que por oxidación completa de los ácidos grasos obtenemos 9 kcal / gr,
a partir de los hidratos de carbono obtendremos sólo 4 kcal / gr.
Por todo esto, los aceites y las grasas son utilizados casi universalmente como fuentes de
depósito de energía potencial en los organismos vivos.
Se puede afirmar que 1 gramo de grasa (triglicéridos) acumula más de seis veces la
energía acumulada por 1 gramo de glucógeno.
Es importante entonces conocer las vías metabólicas por las cuales estas moléculas
se oxidan liberando energía, o se sintetizan formando importantes depósitos de energía
(tener en cuenta que estos dos procesos se llevan a cabo en distintas situaciones
fisiológicas).
No debemos olvidar que los ácidos grasos no tienen únicamente función energética;
también forman parte de fosfolípidos y glucolípidos que son constituyentes fundamentales
de las membranas biológicas. De la misma forma, encontramos derivados de los ácidos
grasos que se comportan como hormonas o mensajeros intracelulares.
Los lípidos simples (triglicéridos) pueden distinguirse según su punto de fusión en:
- grasas (sólidos)
- aceites (líquidos)
Esta diferencia es atribuida al tipo de ácidos grasos que los constituyen; así mientras
en las grasas predominan los ácidos grasos saturados (palmítico, esteárico, etc.), los
aceites, en cambio, se caracterizan por contener ácidos grasos insaturados de 18 C
(linoleico, oleico, linolénico).
Las grasas y aceites, son parte de una dieta saludable, pero tanto el tipo de grasa
como la cantidad total de grasa ingeridas también son importantes para prevenir
enfermedades cardiovasculares. Un consumo alto de grasas saturadas, grasas trans y
colesterol pueden aumentar los niveles de lípidos en la sangre, que, a su vez, puede
aumentar el riesgo de enfermedad coronaria. Una alta ingesta de grasas (superior al 35 por
ciento de las calorías) en general, aumenta el consumo de grasas saturadas y por ende de
calorías en la dieta. Una baja ingesta de grasas y aceites (menos del 20 por ciento de las
calorías) aumenta el riesgo de ingestas inadecuadas de vitamina E y ácidos grasos
esenciales y puede contribuir a cambios desfavorables en la lipoproteína de alta densidad
(HDL) y los triglicéridos.
La mayoría de los lípidos que consumimos provienen de la carne y de productos
elaborados con grasa bovina, aceite, margarina, aceites hidrogenados o modificados
industrialmente (chacinados, embutidos y fiambres, snacks, frituras, productos de
pastelería, alfajores, helados, etc). En menor proporción son aportados por productos
1
lácteos (leche, manteca, quesos, crema) y productos naturales (frutas secas, granos
enteros o integrales, semillas). La mayor parte de estos lípidos, aproximadamente el 90 %,
corresponden a triglicéridos y el resto a: ésteres de colesterol, esteroles vegetales y algunos
fosfolípidos.
Los triglicéridos de la dieta contienen mayoritariamente ácidos grasos de cadena
larga, saturados o insaturados, hecho que guarda relación directa con la función energética
que estos compuestos cumplirán en el organismo.
Los ácidos grasos de cadena media que se encuentran, sobre todo, en algunos
aceites vegetales (coco, palma, almendra), se absorben rápidamente y pasan directamente
al sistema porta. Si bien constituyen un porcentaje pequeño en nuestra dieta habitual,
pueden ser de utilidad en pacientes con problemas digestivos-absortivos. En cambio, los
ácidos grasos de cadena corta tienen muy poco significado nutricional.
Los tejidos de los organismos vivos tienen la capacidad de sintetizar los lípidos "de
novo" partiendo de distintos precursores. Es decir, la composición de los ácidos grasos
presentes en un determinado organismo dependerá no solamente de los ácidos grasos
ingeridos sino de la capacidad que tiene ese organismo para sintetizar ácidos grasos y
almacenarlos.
Como se mostró en el capítulo de estructura de lípidos, los ácidos grasos de cadena
larga, metabólicamente importantes son el ácido palmitoleico (ω o n-7, 16:1 9), ácido oleico
(ω o n-9, 18:1 9), ácido linoleico (LA; ω o n-6, 18:2 9,12), ácido -linolénico (ALA; ω o n-3,
18:3 9,12,15) y el ácido araquidónico (AA; ω o n-6, 20:4 5,8,11,14).
En los animales es posible introducir dobles enlaces en las posiciones 4, 5, 6 y 9
(contando desde el extremo carboxilo), pero nunca más allá de la posición 9. En el
humano, se conocen tres desaturasas; estearoil CoA desaturasa (Δ9 desaturasa) que
cataliza la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados, mientras que Δ6 desaturasa y Δ5
desaturasa, se requieren para la síntesis de ácidos grasos poliinsaturados. Por el contrario,
los vegetales y los peces pueden introducir dobles ligaduras en las posiciones 6, 9, 12 y
15. Algunos vertebrados carecen de estas enzimas y por lo tanto deben obtener estos
ácidos grasos de la dieta.
Los ácidos grasos esenciales son aquellos que deben suministrarse en la
alimentación, e incluyen a miembros tanto de la serie n-6, como de la serie n-3. Los ácidos
palmitoleico y oleico no son esenciales, debido a que los tejidos animales pueden introducir
una doble ligadura en el ácido graso saturado correspondiente. Los ácidos LA, ALA y AA
son esenciales para la nutrición completa de muchas especies animales. El AA puede ser
formado a partir del LA que se encuentra en los glicerofosfolípidos, donde se esterifica
selectivamente en la posición 2.
Si bien los dobles enlaces de la mayoría de los ácidos grasos naturales están en
configuración cis, es posible encontrar ácidos grasos con dobles enlaces trans. Los ácidos
grasos trans se forman industrialmente en el proceso de hidrogenación que se realiza sobre
los aceites vegetales para hacerlos más sólidos (margarinas, grasas para repostería y
frituras) y se utilizan en la elaboración de diferentes alimentos. También es posible la
formación de grasas trans durante las frituras industriales mal controladas (por ejemplo en
la elaboración de snacks). Algunos alimentos presentan naturalmente ácidos grasos trans
como la carne y los productos lácteos.
Hasta ahora las evidencias científicas indican que el consumo de grasas trans puede
perjudicar la salud humana ya que contribuye a aumentar los riesgos de cardiopatía
coronaria, enfermedad cardiovascular y resistencia a la insulina.
La Organización Mundial de la Salud recomienda, tanto a la población general como
a los servicios de alimentación, restaurantes y fabricantes de alimentos, evitar el uso de
grasas saturadas y trans así como maximizar la salubridad general de los alimentos
destinados al consumo humano mediante el aumento del contenido de grasas insaturadas
cis.
2
DIGESTION Y ABSORCION DE LOS LIPIDOS DIETARIOS
Las grasas de la dieta se componen principalmente de triglicéridos que contienen

distintos ácidos grasos saturados e insaturados de cadena larga, así como una pequeña
proporción de ácidos grasos cadena de corta y media. Dado que son compuestos insolubles
en agua, no pueden ser transferidos a los enterocitos en su forma intacta. Por lo tanto, los
triglicéridos ingeridos son emulsionados e hidrolizados a monoacilgliceroles y ácidos grasos
libres antes de su absorción.
El proceso digestivo es muy complejo y exige la coordinación lingual, gástrica,
intestinal, biliar y el correcto funcionamiento del páncreas. A modo de ejemplo, la duración
total de este proceso en las grasas tendría una duración de 16-24 hs si se consumieran de
manera aislada.
ETAPAS EN EL PROCESO DE DIGESTIÓN DE LÍPIDOS
 BOCA: secreción de lipasa lingual.

Debajo de algunas papilas de la lengua (papilas circunvaladas) existen glándulas
serosas que, estimuladas por la ingestión de grasas y la masticación, secretan lipasa
lingual, que es una glicoproteína hidrofóbica que hidroliza específicamente los triglicéridos
contenidos en agregados insolubles, es inhibida por las sales biliares, tiene pH óptimo ácido
y es resistente a la hidrólisis por la pepsina secretada en el estómago.
 ESTOMAGO: acción de lipasas lingual y gástrica.

La lipasa lingual, tendría acción en el medio ácido del estómago. Las contracciones
del aparato digestivo producen cierta disgregación del alimento aumentando la superficie de
ataque por parte de la lipasa lingual haciendo su acción más eficaz.
Esta enzima actúa preferentemente sobre los triglicéridos que contienen ácidos
grasos de cadena corta y media ubicados en la superficie de las gotitas de grasa. Hidroliza
los enlaces ésteres primarios de ácidos grasos esterificados preferentemente en la posición
sn-3 del triglicérido; obteniéndose como productos diacilglicéridos y ácidos grasos. No actúa
sobre los enlaces éster de fosfolípidos y colesterol esterificado.
Los ácidos grasos de cadena corta o media liberados en el estómago son hidrofílicos
y por lo tanto pueden escapar de la superficie de las gotitas grasas y ser absorbidos
pasivamente sin dificultad pasando a la circulación portal. En cambio los ácidos grasos de
cadena larga que pueden haber sido liberados quedan en el interior de las gotitas grasas
puesto que son hidrofóbicos y no son absorbidos a nivel del estómago.
Se conoce, además, una lipasa gástrica secretada en respuesta a los estímulos por
glándulas gástricas, con características y acción muy parecidas a la lipasa lingual, tanto
que no se sabe todavía si son realmente dos enzimas diferentes.
Aunque esta pequeña cantidad de lipasas es secretada por el tracto digestivo
superior, tanto en niños como en adultos, el intestino delgado es esencialmente el único
lugar de la digestión de las grasas, porque el páncreas es la única fuente significativa de
lipasas. En el recién nacido, sin embargo, la secreción pancreática de lipasas es baja. En
ellos, la desintegración parcial de la grasa se realiza por medio de la lipasa presente en la
leche humana junto con la lipasa lingual antes de alcanzar el sitio principal de la digestión
(intestino delgado). A medida que el bebé comienza a incorporar alimentos sólidos, el
principal sitio de digestión de las grasas se desplaza al duodeno, y continúa en la edad
adulta.
El estómago juega un papel importante en la digestión de las grasas, ya que su
acción mecánica facilita la formación de la emulsión grasa en agua. La emulsificación
reduce la atracción entre las moléculas de grasa a fin de que puedan ser dispersadas y así
aumentan el número de moléculas de triglicéridos expuestas a la lipasa pancreática.
3
 INTESTINO DELGADO: emulsificación por las sales biliares y digestión por las
enzimas pancreáticas.
Sabemos que las grasas tienden a formar una fase oleosa, por esto salen del
estómago hacia el intestino después que lo hicieron otros componentes (los acuosos).
El pH del duodeno es francamente alcalino lo cual provoca la ionización parcial de
los ácidos grasos de cadena larga presentes en estas gotitas y el consiguiente movimiento
de los mismos hacia la superficie. Estas se hacen cada vez más pequeñas, con lo cual
aumentan el área de su interfase, y continúan siendo desmenuzadas por acción de las
grandes fuerzas de compresión y estiramiento que se producen en el duodeno.
A medida que los primeros ácidos grasos se absorben en el duodeno se secreta la
hormona colecistoquinina (CCK) por parte de la mucosa intestinal, induciendo la secreción
de bilis y de jugo pancreático. A medida que las gotitas de grasa se mezclan con estas
secreciones se va produciendo la emulsificación por las sales biliares y la acción hidrolítica
de las enzimas pancreáticas.
Sales biliares: efecto emulsificante

Las ácidos biliares (ácido cólico, litocólico, desoxicólico y quenodesoxicólico) son
derivados del colesterol, se sintetizan en el hígado; aumentan sus propiedades detergentes
al ser conjugados con glicina o taurina (Fig. 1), y habitualmente se encuentran formando
sales de sodio y potasio. Se acumulan en la vesícula biliar y se secretan en el intestino.
Fig. 1
Estas sales son ANFIPATICAS (tienen una cara polar y otra apolar) y por lo tanto
proveen una interfase entre la fase oleosa (la gotita de grasa) y la fase acuosa (el resto del
contenido intestinal) impidiendo que las gotas de grasa se unan unas con otras (recordar
que una emulsión es una suspensión de aceite en agua). Se forma, así, la partícula de
emulsión (Fig. 2).
Este efecto emulsionante se ve muy favorecido por la presencia ,en la bilis, de
grandes concentraciones de lecitina. En las partículas de emulsión se distribuirán las sales
biliares y los fosfolípidos en la superficie, mientras que el colesterol se reparte entre la
superficie y el núcleo de las partículas. Las presiones del duodeno, producen partículas aún
más pequeñas y estables. De este modo, la superficie disponible para el ataque enzimático
se multiplica por varios miles, facilitando la acción de las enzimas lipolíticas sobre sus
respectivos sustratos.
4
Fig. 2: Formación de micelas de ácidos biliares
A) Formación de partículas de emulsión.
El jugo pancreático contiene la mayor parte de las enzimas lipolíticas responsables

de la digestión de los lípidos.
Las enzimas pancreáticas digestivas más importantes son:
5
1. Glicerol-éster-hidrolasa, también llamada
lipasa pancreática, ataca preferentemente los
Fig. 3
ácidos grasos en posición 1 y 3 de los triglicéridos,
produciendo dos ácidos grasos libres y un 2-
monoglicérido (2-MAG, Fig.3). Los 2-
monoglicéridos son generalmente mejor
absorbidos que los ácidos grasos libres ya que
éstos suelen ser de cadena larga.
Entonces, la posición de los ácidos grasos en el

glicerol determina su absorción y metabolismo. En
los aceites de semillas vegetales los ácidos grasos
esenciales (poliinsaturados) comúnmente se
esterifican en la posición sn-2 del triglicérido que
facilita su absorción y promueve un beneficio para
la salud. Al contrario, las grasas animales en dicha
posición poseen ácidos grasos saturados o
monoinsaturados con posibles implicancias en
distintas patologías.
Las tasas relativas de hidrólisis dependen de la

estructura molecular de los ácidos grasos en los
triglicéridos. En general, la enzima discrimina los
ácidos grasos según la longitud de su cadena.
Como resultado, los ácidos grasos de cadena
larga (superiores a C20) se liberan más lentamente que los ácidos más comunes de C16 y
C18.
La colipasa es una pequeña proteína presente en el jugo pancreático indispensable para

que la enzima nombrada se fije a la superficie de las partículas de emulsión en presencia de
los ácidos biliares.
2. Colesterol-esterasa rompe el enlace éster de los ésteres de colesterol para producir un

ácido graso y colesterol libre.
3. Fosfolipasa A 2 rompe el enlace éster en la posición 2 de un glicerofosfátido. En el caso

de la lecitina (fosfatidilcolina) produce un ácido graso y lisolecitina (lisofosfatidilcolina).
6
Cuando el jugo pancreático se encuentra con los lípidos emulsificados por las sales
biliares, las enzimas anteriormente detalladas contenidas en él (con actividad óptima a pH
alcalino), hidrolizan los componentes lipídicos tanto de la superficie como del núcleo de las
partículas de emulsión. Los productos obtenidos por esta hidrólisis son más polares que
sus predecesores, entonces migran hacia la interfase de las partículas de emulsión y se van
desprendiendo rodeados por una cierta cantidad de sales biliares formando la micela de
absorción, de modo que estos lípidos total o parcialmente digeridos ya están en
condiciones de ser absorbidos por la mucosa intestinal.
La acción de las enzimas digestivas pancreáticas convierte las partículas de
emulsión en micelas de absorción. Ambas partículas poseen sales biliares.
En las micelas de absorción casi toda su superficie está recubierta por ácidos
biliares, que orientan su cara no polar hacia el interior lipídico de la micela y su cara polar
hacia el exterior. Las moléculas muy hidrofóbicas (ácidos grasos de cadena larga, colesterol
y algunas vitaminas liposolubles), se ubican en el interior (núcleo) de la micela. En cambio
los fosfolípidos y los monoglicéridos orientan sus caras más polares hacia el exterior de la
micela. No contienen triglicéridos intactos.
Las micelas de absorción están enriquecidas en productos hidrolíticos más polares
que sus precursores.
ABSORCIÓN INTESTINAL DE LÍPIDOS:
Debemos tener en cuenta que para que cualquier soluto sea absorbido a nivel de la
mucosa intestinal tiene que atravesar dos barreras: la membrana de la célula intestinal y
una pequeña capa de agua inmóvil que recubre las microvellocidades de la mucosa. La
absorción de los solutos polares (solubles en agua) no presenta mayores problemas para
atravesar la capa de agua inmóvil, al contrario de lo que ocurre para los solutos de carácter
lipídico.
Es por esto que, los ácidos grasos libres tienen relativamente pocos problemas para
su absorción mientras que los lípidos altamente no polares (triglicéridos, ésteres de
colesterol) no pueden difundir a través de la capa de agua inmóvil y no pueden ser
absorbidos intactos por la mucosa. En cambio los productos derivados de su digestión, por
ser más polares y estar asociados a sales biliares logran difundir a través de dicha capa de
agua.
Las micelas de absorción son partículas muy pequeñas (aproximadamente 1/100 del
diámetro las partículas de emulsión) que difunden fácilmente entre las microvellosidades de
los enterocitos de la pared intestinal y están en estrecho contacto con la superficie de la
célula luminal. Entonces las distintas sustancias lipídicas, luego de dejar las micelas, entran
en las células epiteliales por difusión. Estos productos poseen alta permeabilidad en lípidos
y pueden ser fácilmente absorbidos por la membrana de la célula intestinal.
La absorción del colesterol, está favorecida en una dieta rica en lípidos. Las
vitaminas solubles en grasa son absorbidas en los enterocitos con interacción de
transportadores.
7
El glicerol (derivado de la hidrólisis de los acilglicéridos), difunde con facilidad a
través de la capa de agua inmóvil y es captado por la célula de la mucosa intestinal por
difusión facilitada (por medio de un transportador específico y saturable).
Las sales biliares son absorbidas con facilidad en el intestino delgado distal, y a
través de la vena porta llegan al hígado y, finalmente, a través de la bilis, vuelven al
intestino. Esto se conoce como circulación enterohepática de las sales biliares.
RESÍNTESIS INTESTINAL DE LÍPIDOS
Los productos de la digestión de los lípidos absorbidos en el enterocito son

transportados al retículo endoplásmico en asociación con una proteína de unión de ácidos
grasos. Los ácidos grasos son activados obteniéndose acilcoenzima A y convertidos en
triglicéridos por la vía del monoacilglicerol o por la vía del glicerol-3 fosfato.
Los lisofosfolípidos absorbidos pueden ser esterificados a fosfatidilcolina por la
acción de lisolecitina aciltransferasa que se encuentra tanto en el retículo endoplásmico liso
como rugoso.
Una alta proporción del colesterol absorbido puede ser esterificado en el intestino a
nivel celular (enterocito) por la acil-CoA acil transferasa (ACAT) ó en el plasma a través de
la lecitin colesterol acil transferasa (LCAT) enzima que transfiere los ácidos grasos en la
posición 2 de la fosfatidilcolina (lecitina), al colesterol.
Los triglicéridos, fosfolípidos y colesterol esterificados recientemente sintetizados se
transportan de los enterocitos hacia el torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos.
Puesto que los lípidos son insolubles en el entorno acuoso de la sangre, se unen a
proteínas para formar lipoproteínas solubles en medios acuosos.
Entonces, estos lípidos resintetizados se acumulan en vesículas del retículo
endoplásmico liso y, rodeados de una cubierta proteica, forman una lipoproteína
denominada quilomicrón.
8
Los quilomicrones son expulsados de la célula epitelial por exocitosis, atraviesan
los vasos quilíferos y abandonan el intestino con la linfa; luego, a través del conducto
torácico llegan a la circulación venosa.
Mientras los ácidos grasos de cadena media consumidos en la dieta alcanzan el
hígado directamente con la sangre portal, los ácidos grasos de cadena larga son liberados
en forma de quilomicrones en los vasos linfáticos. Estos vasos intestinales drenan en el
torrente circulatorio vía el conducto toráxico.
La sangre de las grandes venas primero alcanza los pulmones y luego los capilares
de los tejidos periféricos, incluyendo tejido adiposo y músculo, antes de ponerse en contacto
con el hígado. Las células adiposas y musculares internalizan grandes cantidades de lípidos
para almacenarlos o metabolizarlos.
9
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS PLASMÁTICAS
El plasma de un sujeto en ayunas contiene aproximadamente 500 mg/100ml

de lípidos distribuidos en las siguientes fracciones:
mg/100ml
Lípidos totales 385-675
Triglicéridos (TG) 10-190
Colesterol total 140-260
Colesterol libre (CL) 40-70
Colesterol esterificado (CE) 90-200
Fosfolípidos (FL) 110-250
Ácidos grasos libres (AGL) 8-20
Estos lípidos plasmáticos representan recursos metabólicos esenciales para

todas las células del organismo. Son moléculas complejas e hidrófobas, que no sólo
deben circular en un medio fundamentalmente acuoso, como es el plasma y en el
cual son insolubles, sino que además tienen que tener asegurado su arribo a los
tejidos específicos que los necesitan para su metabolismo. Es por ello que se ven
obligados a ser transportados en el torrente circulatorio unidos a proteínas.
Los ácidos grasos libres (AGL) circulan unidos a la albúmina, mientras que
los lípidos lo hacen unidos a proteínas en forma de agregados moleculares llamados
lipoproteínas (LP).
Lipoproteínas
Las lipoproteínas (LP) son complejos de lípidos, glúcidos y proteínas
específicas que tienen la propiedad de ser solubles en agua y en soluciones salinas
acuosas. No todos los lípidos tienen la misma solubilidad. En consecuencia, una
lipoproteína está estructurada de tal manera que los lípidos no polares están en el
centro (Colesterol esterificado y triglicéridos) rodeados por las apoproteínas (fracción
proteica, hidrófila) y por los fosfolípidos y colesterol, que tienen sus grupos hidrófilos
orientados hacia el exterior de la molécula y sus grupos hidrófobos hacia el interior.
Es decir, tenemos un corazón o core formado por los lípidos no polares y una coraza
externa polar que es la que permite que la LP se disuelva en el plasma (Fig. 1). La
unión de los lípidos del núcleo a los fosfolípidos y apoproteínas de la superficie
exterior no es covalente, sino mediante puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der
Waals, lo que hace que sea relativamente lábil y permita el intercambio de lípidos y
apoproteínas entre las distintas lipoproteínas séricas y, entre éstas y los tejidos. Por
lo tanto las lipoproteínas no mantienen su estructura durante su trayecto y
permanentemente están cediendo y recibiendo lípidos de los tejidos e
intercambiando lípidos con otras LP.
10
La fracción proteica, se llama APOPROTEÍNA y está formada por diferentes
clases de glucoproteínas. Actualmente se conocen las apo A, B, C, D, E, F y G.
Las apoproteínas no sólo contribuyen a la solubilización de las grasas para su
vehiculización, sino que cumplen funciones específicas:
 Actúan como cofactores de enzimas.

 Actúan como " ligandos" de las lipoproteínas a los receptores.
 Constituyen componentes estructurales de las partículas lipoproteicas.
 Actúan como intercambiadores de componentes de las lipoproteínas.
En el plasma humano normal encontramos cinco clases principales de LP.

De acuerdo a sus propiedades fisicoquímicas y su comportamiento en los métodos
de separación por ultracentrifugación y electroforesis se clasifican como se describe
en la tabla 1.
Tabla 1: Composición de los complejos lipoprotéicos mayores
Lipo- Origen Densidad % Proporción de lípidos Transporte

proteína (g/ml) proteína transportados de lípidos:
% TG % PL % CE % CL
QM Intestino <0,95 1-2 85-90 8 3 1 de la dieta a los
tejidos
VLDL Hígado 0,95- 7-10 50-65 18-20 12-15 8-10 endógeno, del
1,006 hígado a los tejidos
IDL VLDL 1,006- 10-12 25-30 25-27 32-35 8-10 precursor de LDL
1,019
LDL VLDL/IDL 1,019- 20-22 10-15 20-28 37-48 8-10 endógeno,
hígado 1,063 colesterol a los
tejidos
HDL2 Intestino 1,063- 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10 colesterol de los
Hígado 1,125 tejidos al hígado
HDL3 Intestino 1,125- 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6 colesterol de los
Hígado 1,21 tejidos al hígado
QM = quilomicrón; VLDL = very low density lipoprotein; IDL = intermediate density lipoprotein; LDL =
low density lipoprotein; HDL = high density lipoprotein. Triglicéridos (TG), colesterol libre (CL),
colesterol esterificado (CE) y fosfolípidos (PL).
La estructura general de las lipoproteínas plasmáticas se muestra en la Fig.2
11
1. Quilomicrones (QM) : son las lipoproteínas de mayor tamaño Se origina en el
epitelio del intestino delgado a partir de la grasa proveniente de la dieta. Su función
primaria es actuar de vehículo de transporte de grasa exógena (principalmente
triglicéridos (90%), y en menor medida colesterol y vitaminas liposolubles) hacia los
tejidos periféricos (adiposo, muscular) y al hígado (quilomicrón remanente). Entra a
la circulación sanguínea a través de la vía linfática. Su tamaño varía en función de la
magnitud de la ingesta grasa. En condiciones normales se halla presente sólo
después de la ingestión de una comida con grasa y es el responsable de la
turbiedad que adquiere el suero en este período. Su presencia en el plasma en
ayunas es anormal.
2. Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL (very low density lipoprotein) o

lipoproteína pre-B por su desplazamiento electroforético: tienen un tamaño menor
que el QM, contienen algo menos de triglicéridos (50-65%), los que además son de
origen endógeno, y algo más de colesterol. Se genera en el hígado. Es vehículo de
transporte de triglicéridos de origen endógeno hacia los tejidos periféricos.
Normalmente se encuentra en el plasma en el período postprandial mediato
hallándose sólo en pequeña cantidad en ayunas.
El sustrato fundamental para su formación lo constituyen los carbohidratos y
el alcohol de la dieta, como así mismo una llegada importante de ácidos grasos al
hígado por excesiva lipólisis periférica. En cantidades elevadas enturbia el suero.
3. Lipoproteínas de densidad intermedia o IDL (Intermediate density lipoprotein):

transportan el colesterol endógeno al hígado. La IDL, proviene del metabolismo de
VLDL. Está compuesta de partes iguales de colesterol triglicéridos y fosfolípidos. La
elevación de IDL predispone a enfermedad coronaria.
4. Lipoproteínas de baja densidad o LDL (low density lipoprotein) o lipoproteína :

tienen un tamaño mucho menor que las anteriores, su componente lipídico mayor es
el colesterol esterificado. Son responsables de la mayor parte del transporte
plasmático "centrífugo" (hígado a periferia) del colesterol.
Su formación se realiza en condiciones fisiológicas a partir de VLDL teniendo como
paso previo a la IDL. Constituye el principal reservorio de colesterol en el plasma.
Está compuesta de un núcleo de colesterol rodeado de una lipoproteína
denominada Apo B100. Es la lipoproteína más aterogénica cuando se encuentra
elevada, porque su tamaño es pequeño y por lo tanto de fácil penetración; su gran
carga de colesterol, su riqueza en Apo B, facilita su unión con el material intersticial
y célula endotelial.
5. Lipoproteínas de alta densidad o HDL (high density lipoprotein) o lipoproteínas

: son las más pequeñas, ricas en fosfolípidos y colesterol, funcionan como
vehículos principales del transporte del colesterol "centrípeto" (periferia a hígado)
removiéndolo de los tejidos periféricos. Se origina en el hígado y en el intestino. La
concentración de HDL presenta una relación inversa con la cardiopatía isquémica,
siendo deseables niveles elevados de ésta lipoproteína.
Actualmente se descubrió una nueva lipoproteína la LP(a), con componentes
similares a los de LDL (se considera que es una variante genética de ésta última),
contiene colesterol, fosfolípidos y Apo B100. La LP(a) se diferencia de las LDL, por
la existencia de una segunda proteína o apolipoproteína a (apo A). Se cree que la
apo A se une en forma covalente a la Apo B 100 mediante un único enlace disulfuro.
12
Se considera a la LP(a) como una partícula lipoprotéica con un potencial tanto
trombogénico como aterogénico.
La distinta densidad de cada una de las lipoproteínas se debe a la
diferente proporción de lípidos y proteínas que las constituyen. Así, los
quilomicrones, por tener mayor proporción lipídica, son los de menor
densidad. Las HDL son las que tienen menor contenido lipídico y las de mayor
densidad.
El componente proteico (apoproteína) induce también a diferencias en su
punto isoeléctrico, de ahí que su desplazamiento en la electroforesis sea distinto de
unas a otras.
Las apoproteínas se distribuyen de la siguiente manera:
- Apo A: Se encuentran principalmente en la HDL (A-I, A-II y A-IV) y quilomicrones (

A-I y A-IV). La apo A-I funciona como activador alostérico sobre la enzima Lecitina
Colesterol Aciltransferasa (L-CAT) que esterifica al colesterol. Además es ligando
para el receptor HDL.
- Apo B100: es el componente más importante de las LDL (ligando a su receptor

hepático) y se encuentra también en las VLDL, IDL, Lp(a). No se intercambian entre
lipoproteínas.
- Apo B48: es un componente exclusivo de los quilomicrones.
- Apo C: se distribuyen en quilomicrón, VLDL, IDL, HDL. La apo C-Il es el principal

activador de la LPL (lipoprotein lipasa). La apo C-Ill inhibe la LPL.
- Apo D: proteína de la HDL. Trasfiere ésteres de colesterol.
- Apo E: se encuentran en VLDL, IDL, partículas residuales de quilomicrones y HDL.

Es mediadora de la captación de lipoproteínas por el hígado. Es ligando para varias
proteínas al receptor LDL.
- Apo (a): homóloga al plasminógeno. Se une a la apo B-100 de la LDL. En

concentraciones elevadas predisponen a aterosclerosis.
13
Fig 2. Estructura general de las lipoproteínas plasmáticas. La partícula esférica consta
de un núcleo de triacilglicéridos (E) y ésteres de colesterol (gotas) con una cubierta
compuestas de apoproteínas (indicadas en letras), fosfolípidos y colesterol no esterificado.
Síntesis y ensamble de las lipoproteínas (LP)

Los órganos involucrados en la síntesis de lipoproteínas son el hígado y el
intestino para quilomicrones y VLDL, mientras que las IDL y LDL tienen un origen
periférico, es decir se forman por transformaciones en el lecho vascular.
Mientras que la síntesis de apoproteínas se lleva a cabo en el retículo
endoplásmico rugoso, la formación de fosfolípidos, TG y colesterol se realiza en el
retículo liso. Luego el acoplamiento de ambas vía produce una lipoproteína.
Enzimas que intervienen en el metabolismo de lipoproteínas

Las enzimas que participan del metabolismo de lipoproteínas pueden
clasificarse en intracelulares y extracelulares (tabla 2).
Tabla 2: Enzimas relacionadas con el metabolismo de las lipoproteínas
INTRACELULARES
HMG-CoA reductasa
Acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT)
EXTRACELULARES
Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP)
Proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP)
Lipoproteín lipasa (LPL1). Lipasa hepática (LPL2)
Lecitina Colesterol Aciltransferasa (L-CAT)
14
a) HMG-CoA reductasa:
Es una enzima del retículo endoplásmico liso que cataliza el paso regulador de la
velocidad de síntesis del colesterol. En el metabolismo de las LP su actividad está
disminuida por la presencia de esteroles derivados de las LDL. El aumento de la
actividad de esta enzima conduce a hipercolesterolemia.
b) Acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT):

Se encuentra en intestino, macrófagos e hígado donde esterifica el colesterol libre
intracelularmente, antes de que las LP ricas en TG (QM y VLDL) sean ensambladas.
La ACAT regula la absorción del colesterol dietético y puede ser blanco potencial
para reducir los niveles de colesterol por fármacos. En los macrófagos promueve el
desarrollo de células espumosas.
c) Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP):

Se sintetiza en el hígado y circula asociada a las HDL. Interviene en el intercambio
de los ésteres de col de las HDL con los TG de los QM o las VLDL. Desempeña un
papel importante en la eliminación del col de las HDL.
d) Proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP):

Se sintetiza en hígado y pulmón y es fuente de lípidos para las partículas en
formación.
e) Lipoproteín lipasa (LPL1). Lipasa hepática (LPL2)

Las lipasas hidrolizan los triglicéridos transformándolos en ácidos grasos libres y
glicerol.
La lipoproteín lipasa (LPL1) ejerce su efecto sobre lipoproteínas ricas en
triglicéridos (QM y VLDL). La insulina estimula su síntesis, secreción y activación.
Es por ello que en pacientes diabéticos puede disminuir la actividad de la LPL y
alterar el metabolismo de los TG. Su sitio de acción es el endotelio vascular (actúa
por lo tanto sobre lipoproteínas circulantes) y es producida por los adipocitos
difundiendo a través de las membranas celulares hacia los capilares adyacentes. Es
muy activa en el tejido adiposo, el cual está intensamente irrigado por capilares. Así,
los ácidos grasos producto de la hidrólisis entran en el adipocito en donde se
reesterifican y almacenan. Ha sido hallada en varios tejidos como el pulmonar,
cardíaco, intestinal, renal, muscular y es abundante en el tejido mamario en
actividad y macrófagos.
Necesita de apo C-II como cofactor activador, mientras la apo C-IIl la inhibe.
15
Lipasa hepática (LH) es miembro de la familia de la LPL. Por ello se la conoce
como LPL2. Se produce en las células endoteliales de los sinusoides hepáticos. Se
localiza en las membranas celulares de los hepatocitos. Hidroliza los triglicéridos
cargados por las partículas remanentes (IDL), promueve la conversión de VLDL en
LDL, depura QM, y convierte HDL2 en HDL3. No requiere de C-ll como activador y
por el contrario, todas las apo C la inhiben. Su actividad se ve incrementada por la
presencia de insulina.
F) Lecitina Colesterol Aciltransferasa (L-CAT): Enzima que circula en plasma

unida a las HDL. Se origina en el hígado. Esterifica el colesterol libre tomando un
grupo acilo de la lecitina (fosfatidilcolina). Es activada por las apo A-I, A-IV y C-I. La
apo A-II inhibe su actividad. El colesterol esterificado es depositado en las HDL y es
intercambiado por TG y PL de las LDL y VLDL mediante proteínas de transferencia
CETP y PLTP.
Reacción de la lecitin-colesterol acil transferasa (L-CAT):

Colesterol + Fosfatidilcolina  Colesterol esterificado + Lisofosfatidilcolina (lecitina)
SINTESIS, TRANSPORTE Y DEGRADACIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS

PLASMÁTICAS
El metabolismo de las lipoproteínas tiene dos ciclos: uno exógeno y otro
endógeno. El ciclo exógeno es principalmente responsable de la absorción de las
grasas dietarias en el estado postprandial y su distribución a los tejidos. El ciclo
endógeno transporta colesterol y triglicéridos entre tejidos en estado de ayuno.
16
CICLO EXOGENO
Síntesis y degradación de los quilomicrones
Durante la absorción intestinal, los ácidos grasos provenientes de la
hidrólisis de los triglicéridos (TG) y del colesterol de la dieta, se reesterifican en el
retículo endoplásmico de la célula de la mucosa intestinal produciendo nuevamente
triglicéridos y colesterol esterificado.
Estos lípidos se unen a proteínas, especialmente a la apoproteína B; también
se rodean de apo A y de moléculas de fosfolípidos y algo de colesterol libre. Esta
partícula se concentra en el aparato de Golgi formando vesículas y así es secretada
fuera de la célula en forma de quilomicrón naciente (QMn). Estas partículas carecen
de apo C y E (figura 3).
El quilomicrón naciente es transportado por el conducto torácico al torrente
sanguíneo (figura 4). Durante este proceso va madurando, adquiriendo otras
apoproteínas (apo E y apo C) provenientes de las lipoproteínas de alta densidad o
HDL.
La presencia de apo C-ll y C-lll confiere actividad metabólica a la molécula.
El quilomicrón maduro (QMm) interacciona con una enzima, la lipoproteín lipasa 1
(LPL1) que se encuentra en la superficie del endotelio capilar. Esta enzima hidroliza
rápidamente los TG que componen el centro de la partícula, mientras se van
desprendiendo algunos lípidos (principalmente fosfolípidos) de la superficie y las
apoproteínas A y C que son transferidas a las HDL. Los ácidos grasos que resultan
de este proceso son utilizados en la  oxidación para obtener energía (músculo) o
transformados en triglicéridos de depósito (tejido adiposo). Las apo C y E así como
los fosfolípidos se intercambian entre las VLDL, HDL y QM.
Fig. 3. Formación del quilomicrón

en una célula intestinal.
RER: retículo endoplásmico rugoso.
REL: retículo endoplásmico liso.
G: Golgi.
N: núcleo.
Q: quilomicrón.
17
1
Fig. 4 Metabolismo del Quilomicrón
La apo C-II es un cofactor esencial para la actividad de la LPL1, por lo tanto

su pérdida reduce considerablemente la afinidad de esta enzima por el QMm.
De esta acción enzimática (LPL1) resulta una partícula más pequeña
llamada "remanente" de quilomicrón (QMr). Estos remanentes son pobres en TG y
contienen más colesterol que el quilomicrón; además son ricos en apo E, lo que le
permite unirse a receptores específicos ubicados en la membrana del hepatocito.
Esta partícula es tomada por la célula hepática y por acción lisosomal se disocian
los lípidos de las proteínas para su posterior catabolismo (figura 4).
El colesterol esterificado que provenía de la dieta es hidrolizado y el colesterol libre

puede excretarse por la bilis o incorporarse a la síntesis hepática de lipoproteínas.
Cabe destacar que gracias a este sistema de transporte el colesterol absorbido por
el intestino permanece en plasma pocos minutos, por lo tanto el nivel de colesterol
plasmático no es afectado inmediatamente después de la ingestión.
El resultado final de este ciclo llamado "exógeno" es, por lo tanto, la llegada de los
triglicéridos y el colesterol ingeridos con los alimentos a los tejidos periféricos y al
hígado, respectivamente.
CICLO ENDOGENO
Síntesis, transporte y degradación de las lipoproteínas de muy baja densidad

(VLDL)
El hígado sintetiza continuamente TG, a partir de los ácidos grasos
tomados del plasma y de precursores no lipídicos (carbohidratos). Estos TG se
secretan en forma de VLDL naciente (VLDLn) impidiendo así la esteatosis hepática.
18
La VLDL naciente contiene la apo B, apo C y apo E. Las apoproteínas son
sintetizadas por los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso de la célula (figura
5) y luego en el retículo endoplásmico liso se produce el ensamble con los lípidos,
incorporándose también fragmentos de membrana del retículo aportando
fosfolípidos y colesterol a la estructura.
Estas lipoproteínas nacientes son secretadas después de pasar por el
aparato de Golgi a la circulación. Estas moléculas de VLDL recién sintetizadas son
ricas en TG pero sin actividad metabólica, en consecuencia, no tienen la capacidad
para permitir la salida de los TG hacia los tejidos.
Fig. 5. Secreción de VLDL por una

célula hepática.
RER: retículo endoplásmico rugoso.
REL: retículo endoplásmico liso.
G: Golgi.
N: núcleo.
La adquisición en el plasma de más apo C cedida por la HDL (Figura 6), convierte
a la VLDL naciente en madura (VLDLm) y de esta forma es buen sustrato para
interaccionar con la LPL1 en la superficie del endotelio capilar. Así, la LPL1 hidroliza
los TG del interior de las VLDL, facilitando la captación y metabolización de los
ácidos grasos y el glicerol liberados por los tejidos. A medida que va actuando la
enzima, se pierden algunos lípidos y apo C que se incorporan a la fracción de HDL.
El resultado es que la VLDL ha disminuido su tamaño y se ha enriquecido en
colesterol y apo E, formándose los remanentes de VLDL (VLDLr).
Estos remanentes de VLDL pueden seguir dos caminos:

a) una fracción, como conserva la apo E, tiene la capacidad de ligarse a receptores
hepáticos específicos, e internalizarse por endocitosis en la célula para su
degradación.
b) sin embargo, la mayor parte de las VLDL remanentes no son tomadas por la
célula hepática para su degradación, sino que continúan catabolizándose en plasma
por acciones sucesivas de la LPL1, resultando lipoproteínas intermedias. Cuando se
llega a perder toda la apo C, sobre esa lipoproteína intermedia (IDL) actúa una
enzima que no precisa apo C como cofactor. Esta es la lipoproteín lipasa 2 (LPL2) o
lipasa hepática (LH).
19
El resultado de esta acción enzimática es la formación de la lipoproteína de
baja densidad (LDL), de menor tamaño que la VLDL, con alto contenido en
colesterol y bajo en TG, y con apo B casi exclusivamente.
Mientras la VLDL se cataboliza en pocas horas, la LDL lo hace lentamente a lo
largo de 4 o 5 días.
Síntesis, transporte y degradación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Como ya se ha mencionado, la LDL se forma en el plasma como un
producto de degradación de la VLDL. Esta lipoproteína es rica en colesterol y posee
gran contenido de ácidos grasos insaturados lo que la hace muy susceptible a la
peroxidación lipídica. Una vez constituida, la LDL, se encarga de acarrear el
colesterol a los tejidos periféricos donde es requerido. Su apoproteína B es
reconocida por receptores específicos localizados en las células del hígado,
macrófagos y de otros órganos (corteza adrenal, gónadas). Debido a que estos
receptores son aptos para unirse a la apo E, se los denomina receptores B/E (figura
6). Después de unirse al receptor, la LDL se internaliza, incorporándose a la célula
por endocitosis (figura 7). La vesícula endocítica es atacada por las enzimas
hidrolíticas de los lisosomas. El componente proteico es degradado a aminoácidos,
y el colesterol esterificado es convertido en colesterol libre por la colesterol éster
hidrolasa. Este colesterol libre puede ser almacenado, convertido en otros
compuestos o utilizado para síntesis de membranas celulares. Además, tiene
funciones regulatorias importantes:
- Inhibe la 3 hidroxi-3-metil glutaril coenzima A reductasa, que es la enzima clave en
la síntesis del colesterol.
20
- Activa la acil coenzima A colesterol acil transferasa (ACAT), que reesterifica el
colesterol para su almacenamiento en forma de ésteres de colesterol.
- Inhibe la síntesis de más receptores para la LDL, frenando así la toma de más
lipoproteínas de baja densidad (figura 7).
Figura 7: endocitosis y catabolismo de LDL

Por lo tanto, como resultado de la entrada de colesterol a la célula,
disminuye la síntesis de colesterol a partir de acetil CoA, el colesterol que no se
utiliza es esterificado y se almacena, y se readapta el número de receptores B/E en
la membrana impidiendo la entrada de más colesterol lipoproteico. Estas acciones
regulatorias previenen la sobrecarga de colesterol en la célula.
La importancia de los receptores para LDL en el catabolismo de esta
lipoproteína se ha visto realzada en años recientes, con la comprobación de que el
número de receptores puede disminuir por razones genéticas, como ocurre en la
hipercolesterolemia familiar, por el consumo de dietas ricas en grasas saturadas y
en colesterol, y también con el avance de la edad. En todas estas situaciones, la
reducción del número y/o de la afinidad de los receptores para la LDL, facilita el
aumento de la concentración plasmática de esta lipoproteína, lo cual acentúa
peligrosamente las posibilidades del depósito errático del colesterol y la formación
de la placa de ateroma.
Síntesis, transporte y degradación de las lipoproteínas de alta densidad (HDL)
A excepción del hígado, que puede excretar el colesterol por la bilis o

utilizarlo para la síntesis de ácidos biliares, y de las glándulas esteroidogénicas, que
lo utilizan para la síntesis de las hormonas esteroideas, los requerimientos de
colesterol del resto de las células son cuantitativamente muy pequeños, ya que lo
utilizan solo para la formación de membranas y no pueden degradarlo. De ahí que
presenten una estricta necesidad de desprenderse del colesterol innecesario, entre
otros motivos porque un exceso de este compuesto en la membrana altera su
permeabilidad y con ello la fisiología celular.
21
Las lipoproteínas de alta densidad se sintetizan en hígado e intestino
delgado (figura 8). Son secretadas en forma de HDL naciente (HDLn) que son
partículas discoidales compuestas por una bicapa de fosfolípidos y colesterol libre
rodeado de proteínas: apo A y apo E. Las partículas discoidales, al disponer de tan
escasa cantidad de colesterol, pueden recoger el colesterol libre que se encuentra
en exceso en las membranas celulares y el de otras lipoproteínas circulantes. A su
vez, puesto que contienen apo A y fosfolípidos, estas partículas constituyen un
sustrato excelente para la acción de la L-CAT, que va esterificando dicho colesterol.
Este colesterol se va ubicando en el centro de la partícula convirtiéndola de discoidal
a esférica (HDL madura o HDL2). Esta partícula es la responsable del transporte "en
reverso" o "centrípeto" del colesterol, al cual vehiculiza desde los tejidos
periféricos hacia el hígado.
Los receptores B/E hepáticos, que reconocían las LDL, captan las HDL,
mediante la apo E y son posteriormente internalizadas para su catabolismo en el
hígado. Además, esta HDL puede transferir su colesterol esterificado a las VLDL o a
los quilomicrones (Figura 9), que en última instancia serán captados por el hígado
(Figura 10).
Hay evidencias que sugieren que la lipoproteín lipasa hepática (LPL2), con
actividad fosfolipásica, interviene en la degradación del colesterol y los fosfolípidos
de la lipoproteína; mientras que la parte apoproteica se cataboliza separadamente.
Como consecuencia de la acción de esta enzima pueden producirse partículas
lipoproteicas residuales que vuelven a la circulación como HDL nacientes. Es esta
lipasa hepática la otra enzima que regula la concentración de HDL plasmática, ya
que existen muchas pruebas sobre la relación inversa entre la actividad de la enzima
y el nivel de colesterol de HDL.
Vemos que el metabolismo de las HDL es cíclico, pero en cada vuelta hay
un determinado porcentaje de estas lipoproteínas que es eliminado de la circulación
para ser captado por el hígado. En conjunto, todo este proceso visto recibe el
nombre de "transporte inverso o reverso de colesterol".
La aterosclerosis es un trastorno de las grandes arterias responsable de la
mayoría de las enfermedades arteriales en las sociedades industrializadas.
Las complicaciones clínicas de la aterosclerosis pueden causar: ataque
cardíaco, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial de las extremidades
inferiores y aneurismas.
La capacidad de las partículas de HDL para proteger contra la aterosclerosis
se relaciona con su papel en el transporte inverso de colesterol, un proceso
mediante el cual el exceso de colesterol es retirado de las células y de las placas de
ateroma.
Los pasos del "transporte inverso de colesterol" se muestran en la figura
10.
La HDL es secretada por el hígado como una partícula discoidal, pobre en
lípidos, que contiene proteínas y fosfolípidos. Esta lipoproteína interacciona con
receptores en los macrófagos y elimina colesterol libre intracelular. Después de la
adquisición de colesterol libre, éste es esterificado por la LCAT.
22
Fig 8. Metabolismo de las HDL
Figura 9. Remodelación de las

lipoproteínas.
CETP: proteína transportadora de
colesterol esterificado; tg: triglicéridos. Se
produce un activo intercambio de
triglicéridos (TG) por colesterol esterificado
que pasan de un tipo de lipoproteína a otra.
Esto sucede por la participación de la
enzima transportadora de colesterol
esterificado y por la proteína transportadora
de fosfolípidos y triglicéridos. Así las HDL2
trasfiere CE a las VLDL y QM y ellas
transfieren TG a las HDL. Como
Cuando estas HDL pobres en lípidos aceptan partículas de colesterol

adicional, maduran en partículas más grandes y esferoidales. Luego, el colesterol de
las HDL puede volver al hígado a través de dos vías: su captación selectiva por el
hígado o la transferencia de ésteres de colesterol por CETP a VLDL/LDL.
23
Fig. 10 "Transporte inverso de colesterol"
Esta visión panorámica del transporte lipídico (fig 11) y de sus ciclos
exógeno y endógeno, permite entender como las alteraciones en la síntesis o
catabolismo de las diversas lipoproteínas pueden dar lugar a modificaciones en sus
niveles circulantes y en el de los lípidos transportados por ellas. Asimismo permite
comprender que las posibilidades de alteración del transporte lipídico sean múltiples
(catabolismo, actividad enzimática, etc.) y también apreciar que ese transporte está
sujeto a muy diversas y variadas influencias (factores genéticos, alimentación,
hormonas que regulan a las diversas enzimas)
.
Por último, resulta explicable que la lipoproteína LDL sea considerada la
más aterogénica y que, por el contrario, se atribuya a la lipoproteína HDL un papel
antiaterogénico o "protector".
24
Figura 11. Integración del metabolismo de las grasas y lipoproteínas plasmáticas. FA:
ácido graso; TG: triglicérido; HDL: Lipoproteína de alta densidad; VLDL: lipoproteínas
de muy baja densidad; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; LDL: lipoproteína de baja
densidad; LpL: lipoproteína lipasa; apo- apoproteína; Y receptor de LDL.
25
CATABOLISMO LIPIDICO
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS-CETOGENESIS
INTRODUCCION
El tejido adiposo es el que más se ha especializado en el acúmulo de lípidos:

su contenido en agua nunca supera el 25%, mientras que el de lípidos puede
exceder el 90% de su peso seco. La mayor parte de ellos son triacilglicéridos, lo
que unido a la gran masa del tejido adiposo, hace que este tejido represente la
principal reserva energética del organismo.
En el tejido adiposo existe un equilibrio entre las vías de degradación de
lípidos (lipólisis) y las vías de biosíntesis de los mismos (lipogénesis). Este equilibrio
está regulado por la disponibilidad de los respectivos sustratos por las hormonas
liberadas según la condición fisiológica, de él depende que el organismo forme sus
depósitos de grasa o los movilice. La lipólisis está activada en ayuno prolongado o
en pacientes con diabetes insulino-dependiente, mientras que la lipogénesis será
activa en un individuo bien alimentado.
LIPOLISIS
Los triacilglicéridos deben ser hidrolizados antes de ser utilizados por los
tejidos. La hidrólisis de triacilglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol (lipólisis)
ocurre en todos los tejidos del organismo, aunque desde el punto de vista
cuantitativo, es en el tejido adiposo donde se realiza con mayor eficacia. Este
proceso es muy activo en los períodos de ayuno, cuando el organismo recurre a la
degradación de sus depósitos de grasa para obtener la energía necesaria para los
diferentes procesos bioquímicos.
La lipólisis del tejido adiposo se realiza en tres etapas (fig.1) en las que se
forman como productos intermedios: diacilglicéridos, monoacilglicéridos, terminando
con la formación de un mol de glicerol y 3 moles de ácidos grasos libres.
Las dos primeras etapas de la reacción son catalizadas por la misma enzima
lipasa hormono sensible (LHS). La última etapa es catalizada por otra enzima
monoacilglicérido lipasa.
En un principio se pensó que LHS era exclusiva del tejido adiposo pero ahora
se sabe que esta presente también en otros tejidos (corteza suprarrenal, placenta).
26
Fig. 1- Secuencias de reacciones de la lipólisis en el tejido adiposo
* Regulación de la lipólisis
De la modulación de la lipólisis realizada en el tejido adiposo dependerá su
capacidad de movilizar o retener sus reservas grasas.
La LHS está controlada por hormonas (regulación por modificación covalente,
a corto plazo).
Esta enzima tiene una estructura dimérica que es inactiva en su forma menos
fosforilada y activa en su forma más fosforilada (fig.2).
Las hormonas lipolíticas que la activan (glucagón, catecolaminas) en
situaciones fisiológicas de ayuno o de stress, lo hacen a través de un sistema en
cascada dependiente de AMPC que produce un aumento en el grado de fosforilación
de la enzima.
El proceso se inicia con la unión de la hormona al receptor de la membrana, lo
que da lugar a la activación de la enzima adenilato ciclasa que cataliza la
transformación de ATP en AMPC. El AMPC a su vez activa a una proteinquinasa la
cual cataliza la fosforilación de la lipasa hormono sensible a expensas de la hidrólisis
de ATP. Así fosforilada, la enzima se encuentra en su forma más activa y ejerce su
acción hidrolítica sobre los triacilglicéridos.
Por el contrario, en un individuo bien alimentado, la insulina induce la
activación de una proteína fosfatasa que puede hidrolizar estos grupos fosfato
incorporados para, así, inactivar a la enzima LHS.
La insulina también produce una disminución de los niveles intracelulares de
AMPC debido a que produce activación de la fosfodiesterasa (enzima que, cataliza la
transformación del AMPC en 5’AMP) e inhibición de la adenilato ciclasa.
27
Fig. 2 – Control de la lipólisis en el tejido adiposo por acción de las hormonas lipolíticas o de
los agentes antilipolíticos (incluída la insulina), mediante la modificación del grado de
fosforilación de la lipasa sensible a hormona (LSH). La letra P dentro de un círculo
representa al fosfato unido a los sitios reguladores de la enzima.
* Destino de los productos de la lipólisis

El hígado es el principal receptor de los productos de la lipólisis: el glicerol y
los ácidos grasos libres (fig. 3).
El glicerol es inmediatamente fosforilado a glicerol 3P (por acción de una
glicerol quinasa hepática) y oxidado a dihidroxiacetona P. Se utiliza para la
síntesis de glucosa (gluconeogénesis).
Los ácidos grasos libres serán oxidados (por -oxidación) hasta la formación
de Acetil CoA. El cuál podrá oxidarse completamente a CO2 en el ciclo de Krebs
o será utilizada para la síntesis de cuerpos cetónicos (cetogénesis).
28
Fig.3– Destino de los productos de la lipólisis. G3P: glicerol 3P; FDHA: fosfato de
dihidroacetona; CAT: ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
Muchos tejidos, en especial hepático, muscular, miocárdico, renal y adiposo,

tienen la capacidad para oxidar ácidos grasos de cadena larga.
La principal vía en el catabolismo de los ácidos grasos se denomina beta-
oxidación y en ella se van liberando secuencialmente unidades de dos átomos de
carbono (acetil CoA) comenzando por el extremo carboxílico (–COOH) de la
molécula. También se genera en este proceso potencial reductor (NADH y FADH2).
El nombre de β-oxidación deriva del hecho de que se rompe el enlace entre
los carbonos alfa y beta (segundo y tercero de la cadena, contando desde el
extremo carboxílico), se oxida el carbono beta (el C3) y se forma acetil-CoA.
La oxidación posterior del acetil CoA en el CAT y el aprovechamiento de los
cofactores reducidos produce un alto rendimiento energético para la célula.
29
Esquema global de la β-oxidación de los ácidos grasos.
a) Etapas previas a la -oxidación:
Para entrar en la beta-oxidación los ácidos grasos son activados a acil-CoA

por acción de la acil CoA sintetasa también llamada tioquinasa. Esta enzima es
citoplasmática y la reacción transcurre sobre la membrana externa mitocondrial.
La activación del ácido graso consume una molécula de ATP (equivalente a 2
enlaces de alta energía) con la producción de una molécula de pirofosfato. La
hidrólisis posterior del pirofosfato desplaza totalmente hacia la derecha la
reacción de la sintetasa, haciéndola prácticamente irreversible.
Fig.4 – Activación del ácido graso
b) Entrada de los ácidos grasos activados dentro de la mitocondria
Los ácidos grasos se activan en la membrana externa de la mitocondria pero

su oxidación se lleva a cabo en la matriz mitocondrial. Puesto que las moléculas de
acil CoA no atraviesan fácilmente la membrana mitocondrial interna, es necesario un
mecanismo especial de transporte en el cuál participa una molécula transportadora
que es la carnitina.
30
carnitina
El ácido graso se transfiere desde la CoA a la carnitina para formar

acilcarnitina (fig. 5). Esta reacción está catalizada por la carnitina aciltransferasa I
(CAT I) que está localizada en la cara externa de la membrana interna mitocondrial.
La acilcarnitina actúa entonces como una lanzadera a través de la membrana interna
por acción de una translocasa.
Translocasa
Fig. 5 – La entrada de acilcarnitina en la matriz mitocondrial viene mediada por una

translocasa. La carnitina vuelve al lado citosólico de la membrana mitocondrial
intercambiándose por una acilcarnitina.
El grupo acilo se transfiere a una CoA situada en la matriz mitocondrial a

través de una reacción catalizada por la carnitina aciltransferasa II (CAT II). Por
último la carnitina vuelve al espacio intermembrana por acción de la translocasa. Se
intercambia una carnitina que sale con una acilcarnitina que entra (sistema
antiporte).
La actividad de la carnitina aciltransferasa I es inhibida por el malonil CoA,
metabolito intermedio de la lipogénesis; lo que supone un importante punto de
control para la beta-oxidación. ES lógico: durante la biosíntesis de ácidos grasos se
forma malonil CoA, este metabolito inhibe a la CAT I para frenar la beta-oxidación.
No olvidemos que cuando una vía metabólica está activada (ej.: síntesis de ácidos
grasos), la vía opuesta estará frenada (beta-oxidación).
* BETA-OXIDACIÓN
Una vez dentro de la mitocondria los ácidos grasos sufren la acción sucesiva de
cuatro enzimas localizadas en la matriz y que catalizan cuatro reacciones:
 oxidación ligada al FAD,
 hidratación,
 oxidación ligada al NAD+ y
31
 tiólisis
Como resultado de estas reacciones la cadena del ácido graso se acorta en 2

carbonos y se genera FADH2, NADH y acetil CoA (fig. 6).
 Primera Oxidación:
En cada ciclo la primera reacción es la oxidación del acil CoA por una acil-CoA
deshidrogenasa para dar un enoil CoA con un doble enlace trans entre los
carbonos C2 y C3 (trans 2 enoil CoA).
El FADH2 que se genera en esta reacción será oxidado en la cadena respiratoria.
Ingresará a la misma a nivel del complejo II con un rendimiento final de 2 ATP.
 Hidratación:
En esta etapa se produce la hidratación del doble enlace (se satura) entre C2 y C3
por la enoil-CoA hidratasa.
 Segunda Oxidación:
Esta oxidación se produce sobre el carbono beta que convierte su grupo hidroxilo
en un grupo ceto con la consecuente generación de NADH. Esta reacción está
catalizada por la hidroxiacil CoA deshidrogenasa.
El NADH formado en esta reacción será reoxidado en la cadena respiratoria.
Ingresará a la misma a nivel del primer complejo, con un rendimiento final de 3
moléculas de ATP.
 Tiólisis:
La etapa final es la oxidación del beta-cetoacilCoA por el grupo tiol de una
segunda molécula de CoA que produce acetil CoA y un acil- CoA con dos
carbonos menos que el original. Esta excisión tiolítica es catalizada por la beta-
cetotiolasa.
El acil-CoA con dos carbonos menos experimentará otro ciclo de reacciones
que se iniciará con la primera reacción catalizada por la acilCoA deshidrogennasa y
pasará por todas las etapas siguientes para rendir al final del segundo ciclo una
segunda molécula de FADH2, NADH, acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos
menos. Este reciclará tantas veces como sea necesario para oxidarse
completamente a acetil CoA.
* Destino de los productos formados en la oxidación de ácidos grasos

Los productos de la beta-oxidación son los cofactores reducidos (FADH2 y
NADH) y las moléculas de acetil CoA.
Los cofactores reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria con la
consecuente generación de ATP.
El acetil CoA tendrá dos destinos principales. Podrá oxidarse completamente a
CO2 en el ciclo de Krebs para la obtención de energía generándose 12 moléculas de
ATP por cada acetil CoA que se oxida.
El acetil CoA también podrá ser utilizado para la síntesis de cuerpos cetónicos
(cetogénesis).
32
Fig. 6 – Secuencia de reacciones en la degradación de los ácidos grasos: oxidación,
hidratación, oxidación y tiólisis.
33
* Rendimiento energético de la oxidación de ácidos grasos
El rendimiento energético de la oxidación de un ácido graso dependerá
fundamentalmente del largo de su cadena carbonada. Cuanto más larga resulte la
cadena, mayor número de ciclos se necesitarán para oxidar ese ácido graso, mayor
será la cantidad de cofactores reducidos y acetil CoA formados y por lo tanto mayor
resultará el rendimiento en ATP.
La β-oxidación de una molécula de ácidos graso activado podemos resumirla
en:
Ejemplifiquemos con el ácido palmítico: un ácido graso saturado de 16 carbonos. La

degradación completa del palmitil CoA (forma activada del ácido graso) requiere
siete ciclos de reacción, en cada uno de los cuales se genera un FADH2, un NADH y
un acetil CoA; salvo en el séptimo ciclo en el cual durante la tiólisis se generan dos
moléculas de acetil CoA (fig.7).
Si consideramos el rendimiento energético de cada uno de los productos de esta

beta-oxidación resultará:
7 FADH2 x 2 ATP = 14 ATP
7 NADH x 3 ATP = 21 ATP
8 Acetil CoA x 12 ATP = 96 ATP
131 ATP
Pero no olvidemos que se consumen dos enlaces de alta energía en la
activación del palmitato en la cual se escinde el ATP hasta AMP y 2 Pi.
En resumen, la energía neta liberada por la oxidación completa del
palmitato es de 129 ATP.
Observemos que este rendimiento energético es aproximadamente el triple

del que obtendríamos por oxidación de un hidrato de carbono del mismo peso
molecular.
Por lo tanto a igual peso de combustible, los lípidos son mucho más
rendidores energéticamente que los glúcidos.
34
Fig. 7- Esquema de la β-oxidación intramitocondrial del palmitil~CoA y su rendimiento
energético
* Oxidación de ácidos grasos insaturados

Los ácidos grasos insaturados se oxidan del mismo modo que los saturados,
con ciclos sucesivos que van liberando unidades de acetil- CoA.
Sin embargo como los ácidos grasos naturales tienen configuración cis en
sus dobles enlaces y el intermediario de la beta-oxidación es el trans enoil CoA,
cuando el proceso alcanza los carbonos unidos por la doble ligadura se requieren
enzimas adicionales para modificar su configuración (isomerasas y epimerasas).
Desde el punto de vista del rendimiento energético, cada vez que un ciclo de
beta-oxidación alcanza un doble enlace preformado, se salteará la primera reacción
de oxidación cuya función es precisamente la de generar la doble ligadura. Por lo
tanto en este ciclo se genera un FADH2 menos. Si el ácido graso fuera
poliinsaturado se producirán tantas moléculas menos de FADH2 como dobles
ligaduras presentes en ese ácido graso.
Esto debemos tenerlo en cuenta en el momento de hacer el balance energético.
Ejemplo: Ácido linoleico (18:29,12)

8 ciclos
Como tiene dos dobles enlaces:

6 FADH2 x 2 ATP = 12 ATP
8 NADH x 3 ATP = 24 ATP
9 Acetil CoA x 12 ATP = 108 ATP
144 ATP
Activación del ác. graso –2 ATP
142 ATP
35
Por lo tanto, la energía neta liberada en la oxidación completa del ácido
linoleico es de 142 ATP.
* Oxidación de ácidos grasos de numero impar de carbonos

*
Los ácidos grasos con número impar de átomos de carbono son poco
abundantes.
Se oxidan de la misma manera que los ácidos grasos de número par excepto que en
el último ciclo de la beta-oxidación se producen una molécula de propionil CoA y una
de acetil CoA, en lugar de dos moléculas de acetil CoA.
Fig.8– Última reacción de

oxidación de ácidos grasos de un
número impar de carbonos
El propionil CoA entra en el ciclo de Krebs después de convertirse en succinil

CoA (fig 9) y de este modo se transformará en malato que puede salir de la
mitocondria para hacer gluconeogénesis.
Por lo tanto sólo el propionil CoA puede hacer gluconeogénesis (es decir los
últimos tres carbonos de un ácido graso impar). Los restantes carbonos del ácido
graso impar así como todos los carbonos de los ácidos grasos pares se oxidan a
acetil CoA que no pueden convertirse en glucosa en animales porque no se cuenta
con las enzimas necesarias para ello.
Fig. 9 –
Conversión de
propionil-CoA a
Succinil-CoA
36
36
REGULACIÓN:
La oxidación de los ácidos grasos es regulada en sitios de liberación y de
transporte. La carnitina acil transferasa I es inhibida en forma alostérica por malonil
CoA, metabolito de la síntesis de ácidos grasos. Entonces el incremento de malonil
CoA activa la síntesis e inhibe la oxidación. Esta inhibición es suprimida cuando el
glucagon aumenta las concentraciones de AMPc, que provoca la inactivación de la
enzima que sintetiza malonil CoA.
En esta forma, la oxidación y la síntesis son reguladas en forma recíproca.
CETOGENESIS
Introducción:
La principal vía de degradación de ácidos grasos es la beta-oxidación, cuyo
producto final, el acetil-CoA, entra al ciclo de Krebs para su completa oxidación a
CO2. Si la degradación de las grasas y de los carbohidratos están equilibradas, la
entrada de acetil-CoA al ciclo de Krebs depende de la disponibilidad del oxalacetato
para la formación de citrato.
En ayunas o en el caso de pacientes con diabetes, la lipólisis y la beta-
oxidación están muy activadas con la consecuente producción de altas
concentraciones de acetil-CoA. Pero en ambos casos la disponibilidad del
oxalacetato es muy baja ya que es utilizado en la vía gluconeogénica. Entonces, la
mayor parte del acetil-CoA será desviado para la síntesis de cuerpos cetónicos
(cetogénesis).
Ellos son:
- Acetoacetato,
-  hidroxibutirato y
- Acetona.
Fig. 10 – Cuerpos cetónicos
Estos cuerpos cetónicos se forman en el hígado y difunden a la sangre para

su utilización como sustratos energéticos por los tejidos extrahepáticos (fig.11). En
condiciones normales la producción de cuerpos cetónicos ocurre a tal velocidad que
pueden ser rápidamente metabolizados y no suelen acumularse en sangre, sino que
se incorporan al ciclo de krebs para proporcionar energía. Sin embargo, en algunas
situaciones anormales, los cuerpos cetónicos se acumulan en la sangre porque la
velocidad de producción excede la capacidad del organismo para utilizarlos. Esta
acumulación excesiva de cuerpos cetónicos se conoce como cetosis y se
acompaña de un exceso de estos compuestos en la sangre (hipercetonemia) y en
la orina (cetonuria). La forma más simple de cetosis tiene lugar en la inanición y se
debe a la depleción de los carbohidratos disponibles acoplada a la movilización de
los ácidos grasos libres. Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos se
producen en grandes cantidades elevando su concentración en la sangre hasta el
punto de convertirse en un sustituto parcial de la glucosa como combustible para el
37
cerebro. Cuando la cetosis es muy intensa, el carácter ácido de algunos de estos
cuerpos cetónicos causa disminución del pH sanguíneo; en estos casos, el trastorno
se conoce como cetoacidosis, situación que se considera muy grave. Esto puede
suceder en individuos con diabetes insulino-dependiente, lo cual equivale en
términos metabólicos a un ayuno extremo.
Fig. 11 – Formación, utilización y excreción de los cuerpos cetónicos
Reacciones de biosíntesis de cuerpos cetónicos

La síntesis de cuerpos cetónicos tiene lugar en el hígado dentro de las
mitocondrias donde también se localizan las enzimas de la beta-oxidación.
Fig. 12 - Formación del acetoacetato a partir de acetil-CoA
38
La cetogénesis se inicia a partir de acetoacetil CoA o de acetil CoA que son
productos de la beta-oxidación.
Cuando el sustrato para la síntesis de cuerpos cetónicos es el acetil CoA, dos
moléculas de este compuesto se condensan para formar una de acetoacetil CoA (fig.
12).
Se condensa acetoacetil CoA con otra molécula de acetil CoA para formar 3-
hidroxi-3-metil-glutaril-CoA en una reacción catalizada por una sintetasa.
Luego una liasa escinde la molécula de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-
CoA) para formar una molécula de acetil CoA y una de acetoacetato en una reacción
prácticamente irreversible. Se forma acetoacetato y acetil CoA. El acetil CoA
formado puede ser reutilizado para la síntesis de otra molécula de acetoacetil CoA.
Parte del acetoacetato del hígado es convertido en 3-hidroxibutirato dentro de
la misma mitocondria por acción de la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, en una
reacción reversible y utilizando NADH como cofactor (fig.13). El equilibrio es
controlado por la proporción mitocondrial del [NAD+] a [NADH], es decir, el estado
redox. Entonces, si hay exceso de NADH habrá más beta-hidroxibutirato, mientras
que si hay mucho NAD+ habrá más acetoacetato. La proporción [beta-
hidroxibutirato]/[acetoacetato] en sangre varía entre 1:1 y 10:1.
La acetona es considerada también como un cuerpo cetónico y forma de
manera espontánea (sin catálisis enzimática) por decarboxilación del acetoacetato
en el torrente sanguíneo. Es sumamente volátil y se elimina por la respiración (fig.11
y 13).
Fig. 13– Interconversión de los

diferentes cuerpos cetónicos
39
 Utilización de cuerpos cetónicos por los tejidos extrahepáticos
El hígado es el principal productor de acetoacetatoy beta- hidro xibuti rato pero

no tiene la capacidad de utilizarlos con fines energéticos (carece de las enzimas necesarias para
ello). Estas sustancias difunden desde las mitocondrias hepáticas al torrente sanguíneo para luego
ser captadas por los tejidos periféricos (fundamentalmente cerebro y músculo) (fig.14).
El acetoacetato debe activarse para poder ser utilizado en la obtención de energía.
Existen dos vías diferentes para la activación de los cuerpos cetónicos en mitocondrias
(fig.15).
a) El acetoacetato se activa a acetoacetil CoA por acción de una sintetasa, con
gasto de ATP. Si el combustible es el 3-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por
una deshidrogenasa que tiene NAD+ como cofactor y luego se activa acetoacetil
CoA por acción de una tiolasa. El acetil CoA puede entrar en el ciclo de Krebs para
completar su oxidación (fig.15).
b) El acetoacetato puede activarse también a aceto-acetil-CoA por la transferencia

de CoA procedente de una molécula de succinil CoA mediante una reacción
catalizada por una CoA transferasa (tioforasa) (fig.15). .
40
Fig. 14– Síntesis y utilización de
los cuerpos cetónicos
Luego la tiolasa libera las dos moléculas de acetil CoA para que puedan oxidarse en
ciclo de Krebs (fig.15 y 12).
Fig. 15– Utilización de cuerpos cetónicos por los tejidos extrahepáticos por acción de la
AcetoacetilCoA sintetasa (1) o la SuccinilCoA acetoacetilCoA transferasa (2)
41
INTERPRETACION CLINICA DEL CATABOLISMO LIPIDICO: DIABETES
El individuo diabético mal controlado presenta aumento de los niveles

plasmáticos de glucosa lo cual es consecuencia de una disminución de su captación
por los tejidos y un aumento de su producción (la gluconeogénesis está activada).
Todo ello como consecuencia de una falta o disminución de la insulina circulante o
una menor sensibilidad a esta hormona o ambos procesos.
Para suplir la baja disponibilidad de glucosa en los tejidos, se activa la lipólisis
en el tejido adiposo (inducido también por la falta de insulina y por el aumento de
hormonas lipolíticas). Esto hace que aumente la llegada de ácidos grasos al hígado.
El acetil CoA formado en la beta-oxidación de los mismos debería acoplarse
con el oxalacetato para oxidarse en el ciclo de Krebs. Sin embargo, en la diabetes, la
gluconeogénesis está activada y por lo tanto la disponibilidad de oxalacetato es baja.
Ello hace que parte del acetil CoA sea derivado hacia la síntesis de cuerpos
cetónicos, Estos aumentan enormemente en la diabetes no compensada alcanzando
valores de 350 mg %, cuando los niveles normales están entre 0-3 mg %. La
acetona se libera en forma gaseosa por los pulmones produciendo un olor
característico en el aliento (aliento cetónico). El acetoacetato y 3-hidroxibutirato son
moderadamente ácidos y disminuyen el pH de la sangre y de la orina.
Este conjunto de efectos conducen a hiperglucemia y glucosuria (glucosa en
orina) con aumento de diuresis y desequilibrio iónico (se pierde Na+ por orina para
tratar de neutralizar los ácidos orgánicos que son los cuerpos cetónicos excretados
por ella). El acetoacetato y el beta-hidroxibutirato son ácidos normalmente
neutralizados por los sistemas buffer de la sangre, pero en estos individuos sus
concentraciones son tan elevadas que llega a disminuir la reserva alcalina y se
desencadena la cetoacidosis. La deshidratación y acidosis, con pérdida de
electrolitos, producen graves trastornos metabólicos y de la función cerebral que, en
situaciones extremas, conduce a la aparición del coma.
42
LIPOGENESIS
BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS SATURADOS
Cuando los alimentos ingeridos superan las necesidades calóricas, generalmente el

exceso se reserva en forma de grasa (triglicéridos).
La reserva de triglicéridos en tejido adiposo se encuentra en un estado absolutamente
dinámico entre su síntesis y su degradación.
La síntesis de ácidos grasos es una vía sin retorno para los mamíferos, debido a que
no podemos sintetizar carbohidratos o aminoácidos a partir de ácidos grasos, de modo que
una vez que han sido sintetizados y acumulados, la única vía posible para utilizarlos es su
degradación IRREVERSIBLE hasta CO2 y H2 O.
Glucógeno
Glucosa
Ácidos grasos CO2 +H2O
Aminoácidos
Proteínas
De esto se deduce que la degradación (-oxidación) y la síntesis de ácidos grasos NO
SON PROCESOS INVERSOS (reversibles), y existen para probarlo varios hechos:
- La síntesis de ácidos grasos requiere ATP y CO2, pero éstos no son productos finales
de la -oxidación.
- La degradación de los ácidos grasos ocurre dentro de la mitocondria mientras que la
síntesis es extramitocondrial, es decir que los procesos en cuestión están separados
hasta físicamente (tabla 1).
Tabla 1. Comparación de la oxidación de los ácidos grasos y su síntesis en mamíferos
Oxidación Síntesis
Localización mitocondria Citosol
Acarreador de Derivados de la CoA Proteínas transportadotas de acilos (PTA)
acilo
Unidades de Se realizan en etapas de 2 carbonos
carbono
Producto/ Sustrato Como resultado se Requiere un sustrato de 3 carbonos
obtiene un producto de (malonil CoA)
2 carbonos (acetil CoA)
Cofactores rédox NAD+, FAD NADPH
móviles
Organización de Complejo multienzimático formado por 2
enzimas Enzimas cadenas polipeptídicas que no pueden
independientes subdividirse sin pérdida de actividad.
43
Entonces, la síntesis de ácidos grasos es un proceso citosólico, reductivo (utiliza
NADHPH) y endergónico. Tiene lugar en el hígado, los adipocitos, y otras células como aquellas
de la glándula mamaria en período de lactancia.
Se utiliza como sustrato acetil-CoA y NADPH. A continuación analizaremos su origen.
Origen de ACETIL-CoA y NADPH:
 Acetil-CoA
El acetil-CoA se encuentra en el interior de la mitocondria y será transportado como citrato

hacia el citoplasma que es el lugar de síntesis de los ácidos grasos.
Puede provenir de:
-De la decarboxilación oxidativa del piruvato (convertido en acetil-CoA por el complejo
piruvato deshidrogenasa).
- De la degradación de cadenas de algunos aminoácidos que se transforman en acetil-
CoA.
Aclaración: Dentro de la mitocondria también se puede formar acetil-CoA como resultado de la

beta oxidación de ácidos grasos. Pero éste no puede ser utilizado en la biosíntesis puesto que
cuando la degradación es activa, la lipogénesis se encuentra inhibida y viceversa. Por ello las
moléculas de acetil-CoA derivadas de la beta oxidación de ácidos grasos no se utilizan para
su síntesis.
Dado que los ácidos grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA y que éstos se
producen en la matriz mitocondrial, es necesario que los acetatos activos sean transferidos al
exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no permite el paso del acetil-CoA,
siendo el citrato su principal vía de salida hacia el citoplasma. El citrato se forma en la matriz
mitocondrial en la primera reacción del CAT por acción de la citrato sintetasa; atraviesa la
membrana interna mitocondrial y en el citoplasma se escinde en acetil-CoA y oxalacetato por
acción de la citrato liasa con gasto de ATP (Fig. 1). En el citoplasma el oxalacetato se reduce a
malato, reacción catalizada por la malato deshidrogenasa (isoenzima de la que se encuentran
en el interior de la mitocondria, es decir son distintas enzimas pero catalizan la misma reacción).
El malato será entonces oxidado a piruvato por acción de la enzima málica con formación de
NADPH. El piruvato, a su vez, reingresa a la mitocondria. Allí el piruvato puede seguir dos
caminos según las condiciones reinantes en la célula: carboxilarse para dar oxalacetato (requiere
ATP) o convertirse en Acetil-CoA.
Debemos destacar que esta salida de citrato de la mitocondria supone un escape del ciclo
de Krebs, pero no produce un perjuicio energético para la célula, porque cuando la lipogénesis
está aumentada, la célula satisface sus demandas energéticas por otras vías (incluida la
glucólisis). Además aquellos tejidos en los que la lipogénesis es más activa (tejido adiposo e
hígado) las demandas energéticas no son elevadas, en contraposición a tejidos como el muscular
en el que hay una gran demanda energética pero la lipogénesis es mucho menos activa.
 NADPH
Se obtiene en el citosol a través de:

- La actividad de la enzima málica (fig 1) y
- La vía de las pentosas (en fig 1 parte superior).
El aporte de NADPH por la vía de las pentosas es el principal mecanismo de obtención de
potencial reductor (NADPH) en tejidos como el adiposo y el hígado, en donde la lipogénesis es
muy activa.
La glucosa cumple un papel muy importante ya que aporta sustratos y cofactores para la
síntesis de ácidos grasos.
44
Fig. 1
ETAPAS EN LA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Podemos considerar que la biosíntesis de ácidos grasos se realiza en tres etapas:
1. La acetil-CoA de las mitocondrias es transportada al interior del citosol.

En estado de alimentación los ácidos grasos son sintetizados generalmente a partir de acetil-CoA
producido por el metabolismo de los carbohidratos en la mitocondria. Entonces esta molécula es
transportada hacia el citosol por el sistema de transporte de citrato como ya se vio anteriormente.
2. Una molécula de acetil-CoA es carboxilada para formar malonil-CoA. El malonil-CoA es

sustrato para las reacciones de alargamiento que extiende la cadena que se está formando. Esta
es la etapa regulada de la síntesis de ácidos grasos.
Formación de malonil-CoA por acción de la acetil-CoA carboxilasa
Es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa. Esta enzima necesita energía en forma de ATP y
como grupo prostético a la biotina. Dado que produce la carboxilación del acetil-CoA, el
bicarbonato actúa como dador de dióxido de carbono y finalmente origina como producto malonil-
CoA.
45
Esta reacción es la etapa reguladora clave de la síntesis de ácidos grasos.
3. El ensamble real de la cadena de ácidos grasos es catalizado en todos sus pasos por el
complejo multienzimático denominado ácido graso sintetasa. Este proceso requiere NADPH
como coenzima reductora.
COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTETASA
Descripción del complejo

Al parecer hay dos tipos de ácido graso sintetasa. El complejo presente en bacterias y
plantas difiere de los animales. En los mamíferos y las aves, el complejo está formado por dos
subunidades idénticas que funcionan en estrecha asociación (ver esquema en fig 2 a). Cada una
de las subunidades es una proteína multifuncional, ya que en la misma cadena polipeptídica se
encuentran siete enzimas y la proteína transportadora de acilos.
Una subunidad está compuesta de tres dominios globulares unidos por segmentos de
cadena al azar (fig. 2 a y b):
- El primer dominio, a partir del extremo N-terminal, es el sitio de ingreso de los sustratos
para su condensación. Contiene tres enzimas: acetil-transferasa, malonil transferasa y ceto-acil
sintetasa o enzima condensante. Esta última tiene en el sitio activo un resto cisteína cuyo grupo –
SH desempeña un papel importante en la síntesis.
- El segundo dominio es la unidad de reducción. Tiene tres enzimas: 3 cetoacil
reductasa, 3-hidroxiacil dehidratasa y enoil reductasa. Además, en este dominio se encuentra la
proteína transportadora de acilos (PTA o ACP) que posee 4’fosfopanteteína (vitamina ácido
pantoténico) como grupo prostético. La fosfopanteteína de la PTA fija acilos mediante enlace
tioéster a su grupo SH-. Los acilos quedan así “anclados” como en un “brazo móvil” que sirve de
soporte y paralelamente, se desplaza de una enzima a otra siguiendo la secuencia de reacciones.
- El tercer dominio es el sitio en cuál se libera el ácido graso formado sólo al final de la
serie de reacciones. Contiene una tiolesterasa o deacilasa.
Las dos subunidades de la ácido graso sintetasa están ubicadas de manera tal que la
“cabeza” de una enfrenta la “cola” de la otra (fig 2a).
Fig. 2 a. Esquema simplificado del complejo

ácido graso sintetasa. Éste es un dímero y cada
monómero está formado por un polipéptido que
contiene 7 enzimas y la proteína transportadora
de acilos (PTA o también del inglés ACP).
46
Malonil–S-CoA
Acetil–S-CoA DOMINIO 2
DOMINIO 1
DOMINIO 3
SUBUNIDAD
1 o PTA
Liberación de
Palmitato
SUBUNIDAD
2
Liberación de
Palmitato
DOMINIO 1
o PTA
DOMINIO 3
DOMINIO 2
Acetil–S-CoA
Malonil–S-CoA
Fig. 2 b. Esquema de la ácido graso sintetasa. El sistema está formado por dos subunidades
multifuncionales idénticas, enfrentadas y dispuestas en sentido inverso una con respecto a la otra.
El dominio 1 de cada cadena polipeptídica forma una unidad funcional con los dominios 2 y
3 de la otra (notar líneas punteadas).
Secuencia de reacciones:
Carga de los precursores:
Los ácidos grasos son sintetizados a partir de acetil-CoA y malonil-CoA siguiendo la transferencia
de estas moléculas como se describe a continuación:
a) Transferencia de acetato: Una molécula de acetil-CoA accede al sitio de ingreso en el

dominio 1 y la acetil transferasa transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima
condensante, donde queda unido al grupo SH de ésta. Se libera CoA-SH.
b) Transferencia de malonilo: La malonil-CoA ingresa por el mismo dominio 1 que recibió el

resto acetilo. Por acción de la malonil transferasa o malonil-CoA transacilasa, el resto malonilo
es transferido al –SH de la fosfopanteteína de PTA en el dominio 2 de la subunidad vecina.
El resto malonilo, fijado por unión tio éster a la PTA, queda muy próximo al acetilo unido a la
enzima condensante de la otra subunidad.
-
OOC-CH2-COS-CoA +HS-PTA MALONIL TRANSFERASA -OOC-CH2-COS-PTA + CoA-SH
MALONIL-CoA
Malonil–S-CoA MALONIL-PTA
47
Secuencia de reacciones cíclicas:
A continuación se detalla una secuencia de 4 reacciones por medio de las cuales se
ensambla una cadena larga de hidrocarburos del ácido graso (esquematizado a la izquierda). El
grupo acilo saturado producido durante estas reacciones se reciclan para volver a participar
como sustrato de otra condensación con un grupo malonil-CoA. Con cada vuelta la cadena de
acilo se incrementa en 2 átomos de carbono.
1. Condensación de acetilo con malonilo:
El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.
Inmediatamente se produce la unión del resto acetilo en la
posición que ocupaba el carboxilo perdido. El acetilo se
desprende del sitio activo de la enzima condensante, cuyo -
SH queda libre. El grupo metilo del acetilo será el –CH3
terminal del ácido graso.
El resultado alcanzado después de la condensación es
equivalente a la unión de dos restos acetato.
La unión del acetilo con el malonilo descaboxilado para
formar aceto-acetil-PTA es catalizada por la enzima
condensante o 3-cetoacil-PTA sintetasa.
ENZIMA CONDENSANTE
-
OOC-CH2-COS-PTA + CH3COS-ECOND CH3-CO- CH2-COS-PTA +
MALONIL-PTA ACETIL-ENZIMA CONDENSANTE ACETO-ACETIL-PTA
CO2
+ HS-ECOND
(ENZIMA CONDENSANTE LIBRE)
El aceto-acetil formado sigue unido a –SH de la

fosfopanteteína, que lo desplaza hacia la próxima enzima.
2. Primera reducción:
El aceto-acetil-PTA recibe dos hidrógenos en una reacción
catalizada por la 3-cetoacil reductasa o 3-cetoacil-PTA
reductasa, que cataliza la transferencia de hidrógenos de
NADP reducido para formar 3-hidroxiacil-PTA.
OH
CH3-CO- CH2-COS-PTA REDUCTASA CH3-CH- CH2-COS-PTA
ACETO-ACETIL-PTA 3-HIDROXIBUTIRIL-PTA
NADPH + H+ NADP
3. Deshidratación: el 3-hidroxiacil-PTA pierde una
molécula de agua en una reacción catalizada por la 3-
hidroxiacil dehidratasa. Se forma un acilo insaturado
entre los carbonos 2 y 3 (  2-enoil-PTA)
OH DESHIDRATASA
CH3-CH- CH2-COS-PTA CH3-HC=CH-CO S-PTA
3- HIDROXIBUTIRIL-PTA BUTENOIL(2)-PTA
H2O
4. Segunda reducción: El compuesto no saturado es
hidrogenado por acción de la enoil PTA reductasa, sexta
enzima del complejo que utiliza NADP reducido como
donante de hidrógenos. Se forma butiril-PTA.
H
 O REDUCTASA O
CH3-C = C- C S-PTA CH3-CH2 – CH2.-C S-PTA
H
BUTENOIL(2)-PTA
NADPH + H+ NADP BUTIRIL-PTA
48
A esta altura del proceso se ha formado un resto acilo saturado de cuatro carbonos. El
sistema no se detiene en ácidos de cadena tan corta, sino que continúa agregando segmentos de
dos carbonos hasta producir acilos de 16 carbonos (palmitato).
La adición de otros dos carbonos al resto acilo ya formado se inicia con la transferencia del
acilo de 4 carbonos al –SH del resto cisteína en la enzima condensante en la subunidad (sub)
opuesta. Por ejemplo, si la cadena en crecimiento estaba anclada en el dominio 2 perteneciente a
la sub 2, el acilo es transferido a la cisteína de la enzima condensante del dominio 1 de la sub 1.
El grupo –SH de la fosfopanteteína de PTA queda libre (sub 2, dominio 2) y a éste se une otro
malonilo que ingresó por la sub 1 dominio 1. La malonil transferasa lo transfiere al –SH de la
fosfopanteteína en la subunidad opuesta (sub 2, dominio 2). Mientras que en la etapa de
condensación de la primera ronda, la Acetil-CoA aporta 2 carbonos que serán los dos últimos de
la molécula creciente; en las rondas sucesivas, es la malonil-CoA la que contribuye con los 2
carbonos.
Entonces la síntesis continúa repitiendo el proceso a partir de la etapa de condensación-
reducción-deshidratación-reducción con el crecimiento de la acil-PTA. Las rondas de la síntesis
continúan hasta que se forma el palmitoil de 16C.
Fig. 3. Proceso global de la síntesis de palmitato. La cadena acilo

graso crece en unidades de dos carbonos cedidas por el malonato
activado con pérdida de CO2 en cada paso. Después de cada
adición de dos carbonos, las reducciones convierten la cadena en
crecimiento en un ácido graso saturado de cuatro, seis, ocho, etc.,
carbonos. El producto final es el palmitato (16:0).
Fig. 4. El palmitoil-PTA se libera por

hidrólisis catalizada por tioesterasa o
deacilasa. Luego, el palmitato debe ser
activado a acil-CoA antes de que pueda
proseguir otra vía metabólica (Fig 5).
49
Fig 5.
La síntesis total de ácido palmítico exige recorrer siete veces el ciclo. La ecuación global de
esa síntesis es:
Palmitato
ACETIL-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ CH3 - (CH2)14 – COO-
+ 7 CO2 + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 6 H2O
Los 14 pares de hidrógenos necesarios para las etapas de reducción son cedidos por NADPH, de
modo que se requiere una fuente importante de esta coenzima reducida. La principal vía
metabólica productora de NADP reducido es la de hexosa monofosfato o vía de las pentosas,
razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como el hígado, la glándula
mamaria lactante, el tejido adiposo, etc., poseen también una activa vía de las pentosas. Ambos
sistemas son citosólicos, entonces no hay trabas al libre intercambio de NADP- NADPH entre las
dos vías. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica en el sistema de
transferencia de acetilos al citosol.
REGULACION DE LA BIOSINTESIS:
La acetil-CoA carboxilasa es la enzima limitante de la velocidad del proceso. Puede ser

controlada a corto y a largo plazo.
REGULACION A CORTO PLAZO
 Regulación alostérica: La principal fuente de acetil-CoA utilizado en la lipogénesis es el

piruvato derivado de la glucólisis, éste se forma dentro de la mitocondria y sale al citoplasma
en forma de citrato, este citrato actúa como efector alostérico positivo cambiando la
conformación de la proteína en la región del grupo prostético (biotina). Además es controlada
en forma negativa, por el aumento de ácido palmítico activado (palmitil-CoA, indicado en
esquema como Acil-CoA, fig. 6).
50
Fig. 6
 Regulación por modificación covalente: A través de un mecanismo de desfosforilación,

controlados por una proteínquinasa dependiente de AMP cíclico y de una fosfatasa. La
insulina produce un aumento de la actividad enzimática ya que promueve su desfosforilación;
mientras que hormonas hiperglucemiantes como la adrenalina y el glucagón la inhiben ya que
provocan su fosforilación mediante una cascada de reacciones AMPC dependientes (fig. 7).
Fig. 7
51
REGULACION A LARGO PLAZO
El control a largo plazo se realiza produciendo cambios en la concentración de las enzimas

relacionadas con esta vía, directa o indirectamente. Estos cambios tienen que ver con variaciones
en la dieta o en la situación endócrina del individuo.
Ejemplos: el ayuno, una dieta rica en grasas o la diabetes, inhiben la lipogénesis disminuyendo la
actividad de las enzimas acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintetasa; mientras que la
realimentación, una dieta rica en hidratos de carbono o la insulina ejercen los efectos opuestos.
ELONGACION E INSATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
 Elongación:
Como vimos, el producto principal de la ácido graso sintetasa es el palmitato. Pero los
eucariotas son capaces de sintetizar ácidos grasos más largos.
Para ello se producen reacciones de elongación por enzimas ubicadas en la cara citosólica
de la membrana del retículo endoplásmico (sistema microsomal) o bien por un segundo sistema
que funciona en la mitocondria.
Consiste en un ciclo de condensación-reducción-deshidratación-reducción con la diferencia
de que el dador de unidades de 2 carbonos es el acetil-CoA en la mitocondria o el malonil-CoA
cuando la elongación se lleva a cabo en los microsomas.
52
 Desaturación:
Los sistemas microsomales también pueden introducir dobles enlaces a acil-CoA de
cadena larga.
Por ejemplo: se inserta un doble enlace cis entre el carbono 9 y 10 por medio de una
oxidasa que usa oxígeno molecular y NADH:
Acil-CoA + NADH + H+ + O2 Enoil-CoA + NAD+ + 2 H2O

9- desaturasa
No debemos olvidar que los mamíferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces
entre los átomos ce carbono más allá del carbono 9 en la cadena de ácido graso, por lo tanto los
ácidos grasos poliinsaturados (con 2 o más dobles ligaduras) son ácidos grasos esenciales y
deben consumirse con la dieta.
53
SINTESIS DE TRIACILGLICERIDOS
Los acilglicéridos más abundantes en el organismo humano son los triacilglicéridos, que
pueden sintetizarse en casi todos los tejidos, pero se sintetizan con mayor eficacia en hígado y
tejido adiposo.
Los triacilglicéridos sintetizados en el hígado se utilizan principalmente para formar
lipoproteínas que luego se vuelcan a la circulación. Los triacilglicéridos sintetizados en el tejido
adiposo, en cambio, junto con los de origen exógeno son acumulados como reserva energética
del organismo. Esta acumulación es temporaria ya que, en condiciones normales, el tejido adiposo
está en continuo recambio, es decir se sintetizan y movilizan constantemente.
Los ácidos grasos que se utilizan para la síntesis de triglicéridos proceden de los lípidos
de la dieta o de la biosíntesis endógena.
Estos ácidos grasos deben ser activados a acil-CoA para poder participar en la
biosíntesis y la activación debe ocurrir en el mismo sitio donde van a ser sintetizados. Este
proceso estará catalizado por una tioquinasa o Acil-CoA sintetasa, a expensas de ATP y
coenzima A.
Ejemplo:
El otro sustrato necesario para la síntesis de los acilglicéridos es el glicerol activado como
glicerol-3-fosfato. Este puede formarse, en el tejido muscular y adiposo, como una desviación del
metabolismo de la glucosa (glicólisis) por reducción de la dihidroxiacetona fosfato por acción de la
enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa.
El glicerol-3-fosfato también puede formarse por fosforilación directa del glicerol a partir
de ATP por acción de la glicerolquinasa:
Glicerol + ATP Glicerol-3-P + ADP
Esta enzima es muy activa en hígado, pero también está presente en riñón, intestino,
glándula mamaria durante la lactancia.
Según algunos autores, en el tejido adiposo se registra actividad de glicerolquinasa. Es
más, en los individuos obesos la enzima en este tejido está aumentada, lo que contribuye a un
mayor acúmulo de grasas. Sin embargo, otros autores no reconocen esta enzima en el tejido
adiposo.
54
En el tejido muscular la glicerolquinasa está ausente y el glicerol-3-fosfato se obtiene a
partir de la dihidroxiacetona como vimos.
Una vez obtenido el glicerol-3-fosfato (fig. 9), es esterificado en los carbonos primario y
secundario por 2 acilos transferidos desde acil-CoA, para formar el compuesto 1,2-diacilglicerol-
fosfato, llamado ácido fosfatídico o fosfatidato. La enzima necesaria para la reacción es la
glicerolfosfato acil transferasa. Luego el ácido fosfatídico sufre hidrólisis catalizada por una
fosfatasa y es convertido en 1,2-diacilglicerol (fig. 10). Una nueva molécula de acil_CoA
transfiere otro acilo al diacilglicerol en enlace éster y se forma el triglicérido (fig. 10).
Estas enzimas de la síntesis de triglicéridos están ubicadas en el retículo endoplásmico
liso.
Fig. 9
55
Fig. 10
TEJIDO ADIPOSO
La función más conocida del tejido adiposo es la de albergar la mayor parte de las
reservas energéticas. Sus adipocitos están adaptados para almacenar (y liberar) ácidos grasos
bajo la forma de triglicéridos, reunidos en una gota citoplasmática única.
Como reservorio energético del organismo representa el 17% del peso al nacer, llegando al
15-20% en los varones adultos y 25-30% en las mujeres. Su exceso en la parte superior del
cuerpo se asocia con patología, especialmente metabólica.
Muchos factores como los nutritivos, metabólicos y hormonales regulan el metabolismo del tejido
adiposo.
La obesidad es una enfermedad crónica, polimorfa, de causa multifactorial caracterizada
por una excesiva acumulación de tejido adiposo. Más allá de su función de reserva energética, el
tejido adiposo es un verdadero órgano endocrino que según su localización fabrica y libera al
torrente circulatorio sustancias involucradas en el desarrollo de otras enfermedades,
esencialmente cardiovasculares y metabólicas.
Si bien hay casos especiales secundarios a medicamentos, trastornos genéticos, tumores o
enfermedades endócrinas, en la mayoría de los casos la obesidad responde a la combinación de
sedentarismo y malos hábitos alimenticios.
El aumento de triglicéridos en la sangre se conoce como hipertrigliceridemia y es un factor
de riesgo para enfermedad cardiovascular.
56
METABOLISMO DEL COLESTEROL
El colesterol es un componente esencial de todos los tejidos, ya que forma parte de la estructura
de las membranas celulares y es precursor inmediato de una serie de sustancias esenciales como
vitaminas, hormonas esteroideas y ácidos biliares.
COLESTEROL
Existen solo dos fuentes de colesterol para el organismo:

-el absorbido de la dieta y
-el de síntesis de novo a partir de acetil-CoA.
Dicha síntesis tiene lugar en prácticamente todos los tejidos.
La proporción de colesterol procedente de la síntesis endógena suele ser mayor que la
absorbida de la dieta, y el conjunto de las dos supera a la cantidad de colesterol consumida por el
organismo, lo que obliga a excretar o metabolizar el exceso para mantener un equilibrio.
Fig. 1
57
En la figura 1 se esquematizan las interacciones entre los tejidos periféricos, el hígado y
el intestino en el mantenimiento de la homeostasis del colesterol. En situación de equilibrio, la
cantidad de colesterol excretada diariamente en las heces (unos 1.100 mg, procedentes de la
dieta, la bilis y la descamación epitelial intestinal) es igual a la suma del sintetizado por los tejidos
(unos 800 mg) y del aportado por las comidas (unos 300 mg).
El hígado regula el balance de colesterol del organismo porque procesa las lipoproteínas
de alta densidad (HDL), que contiene el colesterol procedente de los tejidos, y los remanentes de
quilomicrones que aportan el colesterol de la dieta. Al mismo tiempo sintetiza ácidos biliares a
partir del colesterol y excreta el esteroide en la bilis junto con los ácidos biliares. Además, el
hígado determina en gran manera las concentraciones séricas de col LDL. Sin embargo, puesto
que los ácidos biliares son eficientemente reabsorbidos en el íleon distal y una parte del colesterol
biliar también es absorbido en el yeyuno, el balance global del colesterol depende de que las
entradas (síntesis y dieta) se equilibren con las pérdidas (como se describen a continuación).
Los mamíferos carecen del sistema necesario para degradar el núcleo de la molécula del
colesterol, por lo que sólo podemos modificar ligeramente su estructura. Entonces, el organismo
posee dos vías principales de eliminación del colesterol (Fig 2).
1) Excreción en forma inalterada a través de: secreciones y pérdidas celulares de la piel;
descamación de las células del tracto gastrointestinal; secreciones pancreática, gástrica, intestinal
y de los canalículos hepáticos.
2) Eliminación tras su transformación en otros productos esteroides tales como los ácidos
biliares o las hormonas esteroideas. En la bilis se excretan diariamente 500 mg de colesterol más
200 mg de ácidos biliares en la materia fecal. El colesterol, es excretado como sus derivados
el dehidrocolesterol que proviene del metabolismo del colesterol en varios tejidos y el coprosterol,
que proviene del colesterol biliar por la actividad bacteriana intestinal.
3) Existe una tercera vía de eliminación de colesterol del pool general (Fig 2), que es su
incorporación a los tejidos nuevos. En el adulto esta vía puede considerarse minoritaria, pues
aunque existe un progresivo acúmulo de colesterol en determinadas zonas, como la pared de los
vasos sanguíneos y el plasma, la cantidad de colesterol permanece prácticamente inalterada en la
mayoría de los tejidos. Sin embargo, en el individuo en crecimiento dicha vía es cuantitativamente
importante. Ello implica que, en esta situación, la entrada de colesterol al organismo debe superar
a su excreción, para mantener así el adecuado balance positivo.
Fig. 2. Esquema general del balance del colesterol en el organismo.
POOL de
COLESTEROL
en el
ORGANISMO
58
La cantidad de colesterol de la dieta varía notablemente de un día a otro, lo que obliga a
la existencia de mecanismos de control que permitan mantener el equilibrio entre las velocidades
de síntesis y excreción en relación con el que es absorbido.
Estos mecanismos de control suelen funcionar correctamente, y garantizan la
disponibilidad de las cantidades adecuadas de colesterol que satisfacen las necesidades de los
distintos tejidos.
En situaciones patológicas tiene lugar un desequilibrio de dichos procesos, lo que lleva a
un incremento de los niveles circulantes de colesterol o a un exceso del mismo, que es eliminado
por vía biliar.
En el primer caso, Los niveles elevados de colesterol en sangre (hipercolesterolemia)
favorecen que ésteres de colesterol puedan acumularse en la pared arterial y originar
aterosclerosis. Esta hipercolesterolemia generalmente se asocia a una sobreproducción
y/o subutilización de LDL. Es causada por irregularidades metabólicas como la
hipercolesterolemia familiar (deficiencia de síntesis de receptotes para LDL funcionales) o bien, el
alto consumo de colesterol en la dieta. La deficiencia de receptores para LDL (genética o inducida
por la dieta), eleva los niveles de LDL por dos mecanismos: incrementando la producción de LDL
(decreciendo la absorción IDL) y reduciendo la absorción de LDL.
En el segundo caso, la bilis puede llegar a sobresaturarse de colesterol, que al final
precipita, dando lugar a cálculos biliares.
FUNCIONES del COLESTEROL
El colesterol es un compuesto isoprenoide formado por condensaciones de unidades de

acetilo. Tanto el colesterol como numerosos compuestos poliisoprenoides derivan de un precusor
común: el Isopentenil pirofosfato (fig.3). Es un compuesto de 5 carbonos a partir del cual son
sintetizados el colesterol y de una serie de moléculas con roles muy diversos como vitaminas
liposolubles (A, E y K) pigmentos vegetales (caroteno, fitol, goma, aceites esenciales), hormonas,
dolicol, ubiquinona, plastoquinona, etc.
Fig. 3 Diversidad de productos relacionados con el colesterol y su síntesis
59
El colesterol es imprescindible para la vida por su función estructural (como componente
de membranas) y por ser precursor de numerosos compuestos (fig. 3 y 4).
El colesterol es un componente esencial de todas las membranas celulares, siendo
especialmente abundante en las estructuras mielínicas del cerebro y del sistema nervioso central
y, en contraste, se lo encuentra en pequeñas cantidades en la membrana interna mitocondrial. Su
función es la de modular la fluidez de membrana. Mientras que en plasma se encuentra en forma
de ésteres, en las membranas se halla como colesterol libre.
Fig. 4
El colesterol contribuye a sintetizar una multitud de compuestos.

 Es el precursor inmediato de los ácidos biliares, que son sintetizados en hígado y cuya función
es facilitar la digestión de las grasas y de las vitaminas liposolubles. La síntesis se produce
por partición y oxidación de la cadena lateral del colesterol para introducir el grupo carboxilo
característico de los ácidos y formando un grupo hidroxilo (OH) en las posiciones 7 y 12.
 Otro rol fisiológico muy importante es el de ser precursor de las hormonas esteroideas (fig.5):
progesterona (secretada por el cuerpo lúteo del ovario), corticosteroides (deoxicorticosterona,
corticosterona, cortisol y cortisona, secretados por la corteza adrenal), mineralocorticoides
(aldosterona, sintetizada en la zona glomerulosa de la corteza adrenal). El colesterol también
es precursor de las hormonas esteroideas femeninas (estrógenos, sintetizados en el ovario) y
de las masculinas (testosterona, producida en los testículos). A pesar de que todas estas
hormonas están estructuralmente relacionadas con el colesterol, tienen grandes diferencias
funcionales: espermatogénesis, embarazo, lactancia, balance mineral, metabolismo
energético, etc.
Fig. 5
60
 Otra función del colesterol es la de proveer sustrato para la síntesis de vitamina D. La fuente
más importante de vitamina D es la que se obtiene por irradiación con rayos UV del 7-
dehidrocolesterol, presente en piel. A partir de este compuesto, que es un intermediario en la
biosíntesis del colesterol, se obtiene previtamina D, que luego en el organismo sufre una serie
de hidroxilaciones para convertirse en la vitamina D activa. En condiciones normales, una
exposición diaria de 15 minutos de mejillas y manos es suficiente para sintetizar la cantidad
necesaria de vitamina D a partir de este metabolito presente en piel.
SINTESIS DE COLESTEROL
La principal fuente de colesterol en el organismo es su síntesis "de novo" (síntesis

nueva). Prácticamente todos los tejidos con células nucleadas están capacitados para sintetizar
colesterol, pero esta capacidad es mayor en hígado, intestino, corteza adrenal y tejidos con
funciones reproductivas (ovario, testículo y placenta).
La síntesis de colesterol es una VÍA REDUCTIVA (se consume poder reductor: NADPH y
se reduce al sustrato) y ENDERGONICA (con consumo de ATP).
La fuente de carbonos es el acetil CoA y el poder reductor es provisto por el NADPH y
provienen del mismo origen que en la síntesis de ácidos grasos. Es un proceso que ocurre
totalmente en el citoplasma. El acetil CoA citosólico se origina a partir de citrato.
La síntesis global de colesterol puede dividirse en las siguientes etapas:

1) Formación de mevalonato a partir de acetil CoA.
2) Transformación de mevalonato en escualeno.
3) Transformación del escualeno en colesterol.
1) Formación de mevalonato a partir de acetil CoA.

El acetil CoA puede provenir de diferentes fuentes:
a) reacción de la piruvato deshidrogenasa (el piruvato se origina en la glicólisis o del
metabolismo de ciertos aminoácidos)
b) oxidación de aminoácidos cetogénicos (leucina, isoleucina)
61
a) Los dos primeros pasos de esta etapa
son comunes a la formación de los
cuerpos cetónicos. Dos moleculas de
a acetil CoA se fusionan por acción de una
tiolasa para dar lugar al acetoacetil CoA,
dejando libre una molecula de CoA.
b) Por acción de la 3-hidroximetil glutaril

CoA sintasa (HMG-CoA sintasa) se
b incorporan al acetoacetil CoA dos átomos
de carbono procedentes de una nueva
molécula de acetil CoA, formándose el 3-
hidroximetil glutaril CoA (6C. El hígado
contiene dos isoenzimas de esta sintasa,
una es citosólica y se encuentra
involucrada en la síntesis de colesterol y la
otra es mitocondrial y está relacionada con
la síntesis de cuerpos cetónicos).
c) El 3-hidroximetil glutaril CoA es

c reducido a mevalonato por acción de la 3-
hidroximetil glutaril CoA reductasa que
necesita NADPH. En este paso de
reducción se consumen dos moléculas de
NADPH, se hidroliza el enlace tioéster del
HMG CoA y se genera un alcohol primario.
Esta reacción es irreversible y es la etapa
clave y regulable en la síntesis de
colesterol.
2) Transformación de mevalonato en escualeno

La síntesis de escualeno necesita 6 moléculas de mevalonato (o ácido mevalónico), cada
una de las cuales ha sido formada a partir de 3 acetil CoA y 2 NADPH. Esta etapa requiere de
gran cantidad de ATP. Todo esto pone de manifiesto el enorme costo energético de esta vía (fig.
6).
3) Transformación de escualeno en colesterol

La representación espacial de la molecula de escualeno recuerda ya a la del núcleo
esteroideo (fig. 6). Las etapas posteriores van dirigidas a cerrar los correspondientes anillos de la
molécula y a realizar las hidroxilaciones adecuadas.
Todas las enzimas pertenecientes a esta etapa se encuentran insertadas en la
membrana del retículo endoplásmico liso y los productos intermediarios permanecen unidos a una
proteina transportadora de esterol.
62
X3
X6
Fig. 6. Etapas de la síntesis de colesterol
REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE COLESTEROL
El interés en el estudio del metabolismo del colesterol surge de su estrecha relación con el
problema de la aterosclerosis. Existe una correlación directa entre los niveles de colesterol total
en plasma y la incidencia de accidentes coronarios. Valores de colesterolemia por encima de 250
mg/dl, sumado a otros factores de riesgo tales como hábitos de alimentación y sedentarismo,
aumentan notablemente el riesgo de padecer esta patología.
Como ya se ha visto, la reserva de colesterol corporal proviene de la absorción del
colesterol de la dieta y de la síntesis de novo que ocurre principalmente en hígado e intestino. Sin
embargo, en individuos sanos, los niveles de colesterol plasmático se mantienen dentro de límites
estrechamente regulados.
La regulación responde en forma muy simplificada al siguiente esquema:

 Cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta, se incrementa la síntesis endógena
para satisfacer las necesidades de los restantes órganos y tejidos. El colesterol sintetizado
“a novo” es transportado desde hígado e intestino (en forma de VLDL y QM
respectivamente) a los tejidos periféricos. Como ya vimos la VLDL se convierte en LDL al
eliminarse de ella los TG y la apo C, lo que ocurre en tejidos periféricos e hígado.
 Por el contrario, cuando aumenta la cantidad de colesterol absorbida por el intestino, la
biosíntesis se suprime casi totalmente.
En un adulto normal sano con una dieta adecuada de colesterol, se devuelven al hígado,
para su eliminación, aproximadamente 1300mg de Colesterol diarios provientes de: a) Colesterol
63
reabsorbido del intestino mediante la circulación enterohepática y b) Colesterol acarreado por
las HDL desde los tejidos periféricos.
El hígado elimina el colesterol de 3 formas:

1) Excreción en la bilis en forma de colesterol libre y después de su conversión a ácidos
biliares (gracias a su escape de la circulación enterohepática).
2) Esterificación y almacenamiento en el hígado en forma de ésteres de colesterol, a cargo
de la ACAT que es regulada por fosforilaciones reversibles y control a largo plazo.
3) Incorporación a lipoproteínas (VLDL y LDL) seguida de su secreción a la circulación.
Con una dieta pobre en colesterol, el hígado sintetiza unos 800mg de colesterol por día
para reemplazar las sales biliares y el colesterol perdidos en la circulación enterohepática por las
heces.
EL HÍGADO JUEGA EL ROL PRINCIPAL EN LA REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE

COLESTEROL (Fig. 7):
1. Expresa la mayoría de los receptores de LDL corporales, por lo cual tiene la capacidad de
tomar las LDL de la circulación general modificándolas.
2. Es el sitio principal de conversión de colesterol en ácidos biliares que constituye una de las
vías de eliminación de colesterol.
3. Tiene el nivel más alto de actividad HMG-CoA reductasa, enzima que cataliza el paso
limitante en la síntesis de novo.
1. El mecanismo de supresión de la síntesis del colesterol por el colesterol ligado a la LDL

implica la actuación de receptores de LDL específicos en la superficie de la membrana
plasmática. Alrededor del 75% del catabolismo de la LDL tiene lugar en el hígado por este
proceso. El primer paso del mecanismo regulador implica la fijación de la lipoproteína LDL a estos
receptores, a través de la apo B, extrayendo las LDL del plasma. De esta forma la LDL es captada
intacta por endocitosis, luego es degradada en los lisosomas; los ésteres de Colesterol son
hidrolizados por una colesterol esterasa produciendo colesterol libre y una molécula de ácido
graso de cadena larga. Los receptores no son destruidos sino que retornan intactos a la superficie
celular. El colesterol libre difunde en el citoplasma donde inhibe la actividad de la HMG-CoA
reductasa mediante algún mecanismo aún hoy desconocido y suprime la síntesis de la HMG-CoA
reductasa (regulación a largo plazo, se verá más abajo). Al mismo tiempo, el colesterol activa a la
acil graso-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) del retículo endoplásmico, lo cual promueve la
síntesis de ésteres de colesterol. La acumulación de colesterol intracelular inhibe finalmente la
reposición de receptores de LDL de la superficie celular, bloqueando la posterior captación y
acumulación de colesterol.
2. Es el sitio principal de conversión de colesterol en ácidos biliares que constituye una de

las vías de eliminación de colesterol.
Los ácidos biliares son los productos finales del metabolismo del colesterol. Se sintetizan en los
hepatocitos a partir del colesterol. Una vez sintetizados se secretan a los canalículos biliares, que
se unen en conductos mayores y terminan en la vesícula biliar para su almacenamiento y en
último término al intestino delgado, en donde son excretados.
Como la produccion de ácidos biliares es insuficiente para las demandas fisiológicas, se produce
la reabsorción de parte de lo excretado, la circulación enterohepática, proceso muy eficiente que
transporta ácidos biliares desde el intestino al hígado varias veces al día.
La síntesis hepática produce normalmente 0.2 a 0.6g de ácidos biliares diariamente para
reemplazar a los que se pierden en las heces.
64
Fig. 7. Metabolismo de Colesterol a nivel celular. C: Colesterol; CE: Colesterol esterificado; ACAT:
Acil CoA Colesterol Acil Transferasa; LCAT: Lecitina Colesterol Aciltransferasa
3. Regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa. Es el punto de control clave en la

síntesis de Colesterol.
a) Regulación a corto plazo (Fig. 8):

Por modificaciones covalentes reversibles por mecanismos de fosforilación y
desfosforilación. Esta cascada es sensible a hormonas de forma que la insulina facilita el
proceso de desfosforilación (activación enzimática) y el glucagon el de fosforilación
(inactivación enzimática). La forma fosforilada es menos activa, esta reacción es catalizada
por la HMG-CoA reductasa quinasa; esta enzima es idéntica a la proteína quinasa
dependiente de AMPc. Cabe señalar también que el grado de fosforilación o desfosforilación
de la HMG-CoA reductasa modifica su susceptibilidad a ser degradada por endopeptidasas
(es posible que la fosforilación de la HMG-CoA reductasa represente el primer paso en el
proceso de su degradación.
65
GLUCAGON (+) (+) INSULINA
Fig. 8: Mecanismo de regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa
b) Regulación a largo plazo (Fig. 9):

Se controla la cantidad de enzima en la célula a nivel de la transcripción de los genes que
codifican su síntesis o de enzimas que controlan su degradación. Cuando los niveles de LDL-
Colesterol o de mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220
veces (aumenta su síntesis y disminuye su degradación), cuando los niveles de LDL-
Colesterol o de mevalonato son regenerados, el efecto es el contrario.
Colesterol
Oxisteroles
Mevalonato
(-) (+)
Glucagón
SÍNTESIS HMG-CoA DEGRADACIÓN

reductasa
(+) (-)
Insulina
Fig. 9: factores que controlan la actividad de la HMG-CoA reductasa a largo plaz
66
Tratamiento de la hipercolesterolemia.
El conocimiento del metabolismo del colesterol ha permitido diseñar recursos

farmacológicos para reducir los niveles de colesterol en sangre. Existen drogas que inhiben
competitivamente la síntesis de colesterol; este bloqueo se produce debido al gran parecido
estructural que exhiben estos fármacos (estatinas) con el HMG-CoA. La inhibición de la HMG-
CoA reductasa disminuye las cantidades de mevalonato y, por consiguiente, la concentración
intracelular de colesterol y estimula la síntesis de receptores para LDL, favoreciendo la remoción
de LDL de la circulación.
Por otro lado, el uso de sustancias, como la colestiramina, que fijan ácidos biliares en
el intestino en forma de complejos no absorbibles, bloquea el retorno de ácidos biliares al hígado
e incrementa su eliminación por materia fecal. El efecto de estas drogas a nivel hepático consiste
en estimular la síntesis de ácidos biliares y aumentar la producción de receptores de LDL que
sustraen colesterol de la circulación.
67
CATABOLISMO DE AMINOACIDOS Y PROTEINAS
Uno de los problemas nutricionales más graves del mundo es el déficit de proteínas en la
dieta. Aunque este déficit es devastador en los países subdesarrollados, también se manifiesta en
países desarrollados, sobre todo en mujeres embarazadas, en recién nacidos, en personas de
bajos ingresos o de edad avanzada y en las que no ingieren habitualmente comidas adecuadas
en cuanto a su contenido proteico.
En el sentido más estricto las personas no necesitan las proteínas de la dieta pero sí los
aminoácidos que las componen. El papel principal de los aminoácidos es servir de unidades
estructurales de proteínas, para la biosíntesis de otros aminoácidos y como precursores para la
síntesis de compuestos nitrogenados de importancia fisiológica (grupos prostéticos, coenzimas,
bases nitrogenadas para síntesis de ácidos nucleicos, neurotrasmisores, etc).
Los microorganismos y organismos vegetales pueden reducir compuestos nitrogenados
presentes en el medio (nitratos) o pueden captar y fijar el nitrógeno atmosférico para
transformarlos en ión amonio y utilizarlo luego para la síntesis de aminoácidos. Las especies
animales no pueden llevar a cabo ninguno de estos dos procesos, por lo cual su única fuente de
nitrógeno son las moléculas nitrogenadas de la dieta, principalmente las proteínas.
BALANCE NITROGENADO
A diferencia de grasas y carbohidratos los aminoácidos no se almacenan en el organismo,
de modo que sus niveles dependerán del equilibrio entre la velocidad de síntesis y la de
degradación de las proteínas corporales o, lo que es lo mismo, del balance entre anabolismo y
catabolismo conocido como balance nitrogenado.
El mantenimiento del equilibrio nitrogenado del organismo depende del balance de nitrógeno (B),
definido como la diferencia entre el nitrógeno que se ingiere con la dieta ( I ) y el que se pierde por
eliminación al exterior (E): B = I – E
 En un ser humano adulto normal, por lo general, la cantidad de nitrógeno ingerido es equilibrada a
través de la excreción por orina y heces, (B = 0).
 Sin embargo en individuos mal nutridos, en ayuno, y en diferentes situaciones patológicas
(procesos febriles severos, diabetes no controladas y neoplasias), o traumáticas, la
cantidad de nitrógeno excretado supera al total de nitrógeno ingerido, lo cual se conoce
como situación de “balance nitrogenado negativo”, ( B < 0).
 Por el contrario, se dan situaciones de “balance nitrogenado positivo”, (B > 0), en
individuos en crecimiento y en el embarazo, en los cuales la ingesta de nitrógeno supera a
la excreción, lo cual indica que se está produciendo una incorporación de nitrógeno en el
organismo por utilización del exceso en la síntesis de nuevos constituyentes tisulares:
AMINOACIDOS ESENCIALES
Las especies animales, especialmente los mamíferos, han perdido su capacidad de
sintetizar los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos. Por ello es que los 20 α-
aminoácidos se han clasificado en esenciales y no esenciales:
 Aminoácidos esenciales son aquellos que NO pueden ser sintetizados por el organismo
y, en consecuencia, deben estar presentes en la dieta en proporciones adecuadas. Una
alimentación deficiente en algunos de estos aminoácidos se refleja en diversos síntomas
que indican un desequilibrio metabólico. Para el hombre se consideran esenciales:
isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina.
 A estos ocho aminoácidos deben agregarse: tirosina, histidina y cisteína como
aminoácidos semi-esenciales pues si bien pueden ser sintetizados por el organismo, no
cubren las demandas incrementadas de los mismos durante el crecimiento, embarazo y
lactancia.
68
 Aminoácidos no esenciales son aquellos que pueden ser sintetizados a una velocidad
acorde con las necesidades metabólicas. Por lo tanto, no es imprescindible incorporarlos
con los alimentos.
De lo expuesto surge que no sólo se debe tener en cuenta la cantidad de proteína ingerida sino
especialmente su valor biológico, es decir, el índice del contenido de aminoácidos esenciales, lo
que se determina tomando como referencia la proteína de la clara de huevo a la cual se le asigna
el valor de 100.
Independientemente del tipo de aminoácidos, esenciales o no esenciales, todos tendrán la misma
importancia bioquímica que es su destino común: la síntesis de proteínas.
FUENTE DE AMINOACIDOS
En los países industrializados, un adulto promedio de 70 kg de peso ingiere
aproximadamente 100 g de proteínas por día, (Fig.1) que se estima en 300 g/día para un
individuo en situación de equilibrio nitrogenado.
En determinadas situaciones fisiológicas o patológicas, las proteínas endógenas pueden ser
hidrolizadas por medio de proteasas específicas contenidas en los lisosomas celulares; se obtienen ,de este
modo, aminoácidos que podrán ser catabolizados para la obtención de energía.
Ingestión
100 g/día
Fig.1. equilibrio nitrogenado del adulto.
Por lo tanto, los requerimientos totales de nitrógeno pueden ser satisfechos tanto por los
aminoácidos procedentes de las proteínas de la dieta como por los procedentes de la proteólisis
endógena en los diferentes tejidos.
DESTINO DE LOS AMINOÁCIDOS

Los aminoácidos del organismo, sean éstos de origen endógeno o incorporados con la dieta, serán
destinados a (Fig.2):
 Síntesis de nuevas proteínas, en forma prioritaria, proceso que se describió oportunamente
en el capítulo correspondiente a síntesis proteica.
 Vías metabólicas específicas que producen, a partir de determinados aminoácidos,
compuestos nitrogenados no proteicos de importantes funciones (hormonas, colina,
creatina, purinas y pirimidinas, coenzimas, etc)
 Los aminoácidos no utilizados en la síntesis proteica ni en sustancias fisiológicamente
activas son degradados y finalmente oxidados con producción de energía, proceso que
implica como paso inicial la separación y eliminación del grupo amino.
69
• Proteínas
estructurales
Absorción Síntesis de • Proteínas
intestinal proteínas plasmáticas
Pool metabólico corporales • Hemoglobina
• Enzimas
• Hormonas proteicas
• Hormonas
Síntesis de • Colina
Degradación de AMINO compuestos • Creatina
proteínas tisulares nitrogenados • Purinas
ÁCIDOS • Pirimidinas
no proteicos
• Coenzimas
Amoníaco Urea
Síntesis de
aminoácidos Producción de
(principalmente en energía Glucosa
α-cetoácidos
hígado)
Cuerpos
cetónicos
Fig.2. Destino de los aminoácidos.
DIGESTION Y ABSORCIÓN DE PROTEÍNAS

Con respecto a las proteínas de la dieta, desde que éstas ingresan al organismo y hasta que
incorporan sus aminoácidos a la circulación sistémica, pueden distinguirse las siguientes etapas:
a) Digestión de las proteínas de la dieta;
b) Absorción y transporte de aminoácidos desde la luz intestinal hasta el hígado;
c) Metabolismo de los aminoácidos en hígado y liberación de productos a la circulación.
a) DIGESTION DE LAS PROTEINAS DE LA DIETA

La digestión de las proteínas incluye la masticación de los alimentos como proceso mecánico de
extracción, la desnaturalización de las proteínas debido al bajo pH del estómago y finalmente la ruptura
hidrolítica de las mismas por acción de las enzimas proteolíticas digestivas (proteasas).
Las enzimas involucradas pueden categorizarse en: endopeptidasas o exopeptidasas.
Las endopeptidasas hidrolizan los enlaces peptídicos entre dos aminoácidos situados en
el interior de las cadenas peptídicas, mientras que las exopeptidasas ejercen su acción hidrolítica
comenzando por los extremos de la cadena polipeptídica. Las que comienzan a degradar la
cadena por el extremo carboxilo terminal se llaman carboxipeptidasas, mientras que las que
hidrolizan los enlaces peptídicos comenzando por el extremo amino terminal se llaman
aminopeptidasas.
La mayoría de las proteasas se sintetizan como precursores inactivos o zimógenos,
como mecanismo de protección contra la autodigestión del aparato digestivo. Estos precursores
podrán activarse por medio de factores específicos de naturaleza química o enzimática.
La digestión de las proteínas dietarias comienza en el estómago, por acción del jugo gástrico, y
continúa en el intestino donde actúan proteasas de origen pancreático e intestinal.
70
 ENZIMAS DEL JUGO GASTRICO:
Las células parietales de la mucosa gástrica producen ácido clorhídrico (ClH),
alcanzando un pH tan ácido como 0.9, lo que produce la desnaturalización de las proteínas de la
dieta.
- Pepsina:
Este pH ácido es el pH óptimo para la actividad de la pepsina, enzima proteolítica del jugo
gástrico. La enzima es secretada como un zimógeno llamado pepsinógeno (Fig.2) que será
activado a pepsina por acción de los iones H+ del jugo gástrico y por la misma pepsina. Este
efecto por el cual una enzima promueve la activación de su propio zimógeno se conoce como
autocatálisis.
Fig.3. Activación de pepsinógeno
La pepsina es una endopeptidasa; si bien puede hidrolizar prácticamente cualquier tipo de

unión peptídica, prefiere aquellas uniones peptídicas en las cuales el grupo amino es aportado por
aminoácidos aromáticos (triptofano, fenilalanina, tirosina) (Fig.4).
El pH óptimo de esta enzima es 1.0 a 2.0. Este pH es asegurado por la presencia del ácido
clorhídrico del estómago.
donde Ry:
Trp, Phe, Tyr
Fig.4. Sitio de acción de la pepsina
 ENZIMAS DEL JUGO PANCREATICO:

Son secretadas por el páncreas en forma de proenzimas inactivas; llegan al intestino a través del
conducto pancreático, donde se activan y cumplen su función.
- Tripsina: es secretada por el páncreas en forma de zimógeno, el tripsinógeno. Este se

activa en la luz intestinal por acción de una enzima del jugo entérico llamada enteroquinasa
(Fig.5). Una vez activada, la tripsina actúa autocatalíticamente sobre el tripsinógeno.
Fig.5. Activación de tripsinógeno
La tripsina es una endopeptidasa. Tiene selectividad por las uniones peptídicas en las que
el grupo carboxilo es aportado por aminoácidos diaminados (lisina o arginina) (Fig.6). El pH
óptimo para la actividad de tripsina y para todas las enzimas de acción intestinal es 8.0 - 8.5, el
pH intestinal.
71
Donde Rx:
Lys, Arg
Fig.6. Sitio de acción de la tripsina.
Las bacterias localizadas en la placa bacteriana, sintetizan una proteasa similar a la tripsina,
que produce varios efectos que llevan a la inflamación y a la destrucción del tejido tisular periodontal.
La tripsina es la encargada de la activación de los restantes zimógenos de origen

pancreático que actúan a nivel intestinal.
- Quimotripsina: su zimógeno, el quimotripsinógeno, se activa en intestino (Fig. 7) por

acción de la tripsina.
Fig.7. Activación del quimiotripsinógeno
La quimotripsina es una endopeptidasa que hidroliza las uniones peptídicas en las que
participa el grupo carboxilo de un aminoácido aromático (fenilalanina, tirosina, triptófano) (Fig.8).
Rx:
donde Ry:
Trp, Phe, Tyr
Fig. 8. Sitio de acción de quimotripsina
- Carboxipeptidasa:
Es secretada como zimógeno, la procarboxipeptidasa, y activada en el intestino por
acción de la tripsina.
tripsina
PROCARBOXIPEPTIDASA CARBOXIPEPTIDASA + PÉPTIDO
Fig.9. Activación de procarboxipeptidasa
La carboxipeptidasa es una exopeptidasa que hidroliza las uniones peptídicas

comenzando a partir del extremo carboxilo del péptido (Fig.10), liberando el aminoácido terminal.
 CH  CO  NH  CH  COO-
 
Rx Ry
Extremo carboxilo
terminal
Fig.10. Sitio de acción de carboxipeptidasa
- Elastasa: es la enzima responsable de la hidrólisis de la elastina, proteína que conforma

las fibras elásticas del tejido conjuntivo. Se secreta como proelastasa y es activada por hidróisis
llevada cabo por la tripsina.
72
 ENZIMAS DEL JUGO ENTERICO:
Estas enzimas completan la digestión de las proteínas dietarias. Son secretadas por
células de la mucosa intestinal.
- Enteroquinasa:
Esta enzima es responsable de la activación, por proteólisis, del tripsinógeno a tripsina.
- Aminopeptidasa:
Al igual que la procarboxipeptidasa presente en el jugo pancreático, la aminopeptidasa es
una exopeptidasa que hidroliza las uniones peptídicas comenzando desde el extremo amino
terminal del péptido.
Extremo amino
terminal
Fig.11. Sitio de acción de aminopeptidasa
- Dipeptidasas y tripeptidasas:
Este grupo de enzimas cataliza la hidrólisis de di y tripéptidos resultantes de las anteriores
acciones enzimáticas. No obstante un bajo porcentaje de ellos no son degradados a aminoácidos
sino que se absorben como tales. Son transportados hacia el interior del enterocito por sistemas
propios dependientes de sodio. Una vez dentro del enterocito, estos compuestos son escindidos
en aminoácidos por medio de peptidasas intracelulares.
Luego de la acción conjunta de todas las enzimas digestivas, endo y exopeptidasas,

tri y dipeptidasas, cuyas acciones se resumen en la Tabla 1, las proteínas de la dieta fueron
transformadas en aminoácidos libres que deberán ser absorbidos y transportados hasta el
hígado para su metabolización.
Existen ciertas patologías en las cuales se describe la absorción de polipéptidos y aún

proteínas intactas debido a una alteración de la mucosa intestinal.
Por otra parte en condiciones fisiológicas, durante los primeros días de vida, la pobreza de
la actividad proteolítica y quizás una permeabilidad intestinal aumentada, pueden permitir la
absorción de moléculas proteicas completas. Es bien conocido el hecho de que el recién nacido,
bajo lactancia materna, muestra una eficiente defensa contra las infecciones debido a la
absorción de anticuerpos contenidos en la leche materna.
Pero en un adulto normal solo se absorben aminoácidos y unos pocos di y tripéptidos. Por
esta razón no tiene sentido suministrar por boca medicamentos de naturaleza proteica con la
intención de que sean incorporados intactos y cumplan su acción en el organismo. Un ejemplo
claro lo constituye el caso de la insulina, hormona proteica que se suministra a los diabéticos, que
debe ser inyectada ya que administrada por vía oral sería desintegrada por digestión en sus 51
aminoácidos constituyentes.
73
Tabla 1. Acción conjunta de enzimas digestivas en la degradación de proteínas.
74
b) ABSORCION INTESTINAL Y TRANSPORTE DE AMINOACIDOS
Los sistemas de transporte de aminoácidos a través de la membrana plasmática permiten
que los aminoácidos provenientes de la dieta o de las proteínas endógenas tengan acceso a los
tejidos, donde serán metabolizados.
 Absorción intestinal
Los aminoácidos atraviesan las membranas celulares utilizando sistemas específicos de
transporte para isómeros L situados en las microvellosidades de las células del intestino delgado.
Una excepción la constituye la histidina que se absorbe en forma eficaz en el estómago.
La absorción intestinal de AMINOÁCIDOS se verifica por transporte activo secundario

acoplado al transporte de Na+, semejante al de absorción intestinal de glucosa.
El aminoácido ingresa a la célula intestinal (Fig.12) en contra de gradiente de

concentración acoplado al transporte de un ión Na+ que lo hace a favor de gradiente
(cotransporte). La concentración intracelular de Na+ se mantiene baja ya que en la membrana
basolateral de la célula se produce la salida del ión Na+ por acción de una bomba Na+-K+-
ATPasa. La salida posterior del aminoácido hacia la circulación se produce por un mecanismo de
difusión facilitada.
Fig.12. Mecanismo de absorción intestinal de aminoácidos.
Aunque la mayoría de los aminoácidos absorbidos alcanza la circulación enterohepática,

unos pocos, glutamina, glutamato, asparagina y aspartato, son metabolizados rápidamente por la
célula intestinal, que los utiliza con fines energéticos y de síntesis. No olvidemos que estas células
se dividen a gran velocidad. Además los aminoácidos glutamato y aspartato actúan como
neurotransmisores de modo que resultarían tóxicos para el sistema nervioso central si se
liberaran en su totalidad a la circulación, ya que son mal absorbidos por el hígado.
 Transporte de aminoácidos
La entrada de aminoácidos a los distintos tejidos ocurre a favor de gradiente de
concentración pero con la participación de transportadores específicos.
Se han descrito varios sistemas transportadores: uno para aminoácidos neutros, uno para aniónicos
y uno para catiónicos en casi todos los tejidos. Además de estos sistemas, existen otros en ciertos tejidos
especializados como el hígado y el riñón.
75
c) METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS
Como hemos visto al tratar el destino de los aminoácidos en los organismos superiores del
reino animal (Fig.2), estos compuestos constituyen la entrada principal de nitrógeno necesario
para la síntesis de proteínas, de bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos y de otros
compuestos nitrogenados de importancia fisiológica como neurotransmisores, poliaminas, etc.
Como el excedente de aminoácidos no puede ser almacenado ni excretado, será utilizado como
combustible metabólico.
La degradación de los aminoácidos biosintetizados o provenientes de la dieta suele

comenzar con la separación del grupo α-amino para convertirse en urea o glutamina, mientras
que el esqueleto carbonado dará lugar a intermediarios metabólicos importantes tales como acetil-
CoA, aceto-acetilCoA, piruvato ó intermediarios del ciclo de Krebs (Fig.13).
U re a
a- N H 2
G l u t a m in a
AA
A c e t i l C o A C . c e t ó n ic o s
e s q u e le t o A c e t o a c e t il  C o A A c . g ra s o s
c a rb o n a d o
P i ru v a to G lu c o s a
I n t e r m e d ia r io s d e l C A T A c . g ra s o s
Fig.13.Metabolismo de los Aminoácidos
Según el aminoácido metabolizado, se formará uno u otro de estos intermediarios

metabólicos que podrán ser utilizados para la obtención de energía o bien para la síntesis de
glucosa, cuerpos cetónicos o ácidos grasos.
CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

Los aminoácidos comienzan su degradación mediante procesos que separan el grupo α-
amino, a través de reacciones de transaminación o desaminación. Otro camino posible consiste
en la remoción del grupo α-carboxilo, a través de reacciones de decarboxilación. Todas estas
reacciones se realizan principalmente en el hígado y se describirán a continuación (Fig.14)
CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Pérdida del α-NH2 Pérdida del α-COOH
Transaminación
Decarboxilación
(Transaminasas ó
Desaminación (decarboxilasas)
aminotransferasas)
No Oxidativa Oxidativa
(deshidratasas) (L-AA oxidasa y
Glutámico deshidrogenasa)
Fig.14. Catabolismo de los Aminoácidos
76
PÉRDIDA DEL GRUPO α-NH2
 TRANSAMINACION
La transaminación consiste en la transferencia del grupo α-amino desde un α-aminoácido a un α-
cetoácido, originando un nuevo par α-aminoácido-α-cetoácido (Fig.15). Esta reacción, fácilmente
reversible, es catalizada por transaminasas o aminotransferasas que utilizan fosfato de piridoxal
(vitamina B6) como coenzima firmemente unida a la enzima. Estas enzimas tienen una amplia
distribución tisular presentando localización tanto citosólica como mitocondrial.
TODOS los α-aminoácidos pueden actuar como dadores de sus grupos amino.
Fig.15. Reacción de transaminación

El α-cetoácido aceptor más común en el organismo es el α-cetoglutarato, metabolito
intermediario del ciclo de Krebs, por lo tanto el aminoácido que se forma con más frecuencia es el
glutamato (Fig.16). Por consiguiente, las transaminasas ligadas a este aminoácido actúan como
un nexo entre el catabolismo de aminoácidos y el ciclo de Krebs.
Fig.16. Acción de la Glutámico

transaminasa
77
Otros cetoácidos que actúan frecuentemente como aceptores del grupo α-amino son el oxalacetato
(C4) y el piruvato (C3).
Algunas de estas transaminasas han merecido especial atención por su importancia clínica en el
diagnóstico de algunas patologías; entre ellas podemos mencionar: glutamato/oxalacetato transaminasa
(GOT) y glutamato/piruvato transaminasa (GPT). Los niveles aumentados de estas transaminasas en
sangre se utilizan para el diagnóstico del infarto agudo de miocardio y de algunas enfermedades hepáticas.
Cuando hay daño celular, estas enzimas intracelulares escapan al torrente circulatorio y sus niveles en suero
están sensiblemente aumentados: la GPT es la principal transaminasa aumentada en sangre en caso de daño
hepático, mientras que la GOT lo es en las lesiones cardíacas.
 DESAMINACION
La desaminación es un proceso catabólico durante el cual el aminoácido pierde su grupo α-
amino para formar una molécula de α-cetoácido, liberando ión amonio (NH 4+) (Fig.17). Puede
tratarse de una desaminación oxidativa o no oxidativa, dependiendo de que el proceso
involucre o no un proceso de oxidorreducción.
Pérdida del grupo α-NH2
para formar un cetoácido y un ión NH4+
α-aminoácido
OXIDATIVA
a) Glutámico deshidrogenasa
b) L-aminoácido oxidasa
NH4+
NO OXIDATIVA
a) Deshidratasas
α-cetoácido
Fig.17. Reacción general de desaminación.
 DESAMINACION OXIDATIVA
a) Glutámico deshidrogenasa:
Como ya vimos, la ruta más común en el catabolismo de los aminoácidos es la
transaminación entre diferentes aminoácidos y el α-cetoglutarato, obteniendo como productos
glutamato y el α-cetoácido correspondiente. Esta reacción es catalizada por una enzima
ampliamente distribuida en el organismo, la glutámico transaminasa. El glutamato obtenido como
producto final de la mayor parte de las transaminaciones citosólicas, ingresa a la mitocondria a
través de un sistema específico de transporte para desaminarse.
La desaminación oxidativa del glutamato se lleva cabo en las mitocondrias hepáticas y
es catalizada por la glutamato deshidrogenasa (Fig.18). De este modo, los grupos amino
recogidos de otros aminoácidos son liberados en las mitocondrias como ión NH4 +.
NAD+ NADH +H+
H2O
+ NH4 +
Glutamato deshidrogenasa
Glutamato α - Cetoglutarato
Fig.18. Desaminación oxidativa por glutámico deshidrogenasa
78
La glutamato deshidrogenasa puede utilizar como cofactor tanto NAD+ como NADP+. La
reacción está bajo regulación alostérica, siendo GTP y ATP sus inhibidores mientras que GDP y
ADP son sus moduladores positivos; es evidente que una disminución de la carga energética
acelera la oxidación de los aminoácidos.
El NADH que se forma en esta reacción será reoxidado en la cadena respiratoria con la
consiguiente generación de ATP a través de la fosforilación oxidativa.
b) L- aminoácido oxidasa:
El resto de los aminoácidos también puede oxidarse por acción de la L-aminoácido
oxidasa (Fig.19); la enzima es una flavoproteína que utiliza FAD como cofactor pero su actividad
es muy reducida y por lo tanto su contribución en el metabolismo de los aminoácidos es baja.
α-iminoácido
α-aminoácido Flavina
Flavina-H 2
α-cetoácido
Fig.19. Esquema de la desaminación oxidativa catalizada por L-aminoácido oxidasa
Existe también una D-aminoácido oxidasa en algunos tejidos de los mamíferos. Esta
enzima tiene como función la desintoxicación de los D-aminoácidos, algunos de los cuales se
encuentran en la naturaleza, por ejemplo, formando parte de las paredes celulares de algunos
microorganismos, y son fuertemente tóxicos,. De ésta manera el organismo se defiende de los
aminoácidos de la serie D que se han ingerido casualmente y de los procedentes del recambio de
la flora intestinal.
 DESAMINACION NO OXIDATIVA
Los aminoácidos que contienen un grupo hidroxilo en el carbono β pueden desaminarse
directamente en una reacción catalizada por deshidratasas (Fig.20) en la que la deshidratación
precede a la desaminación. Las enzimas necesitan fosfato de piridoxal como cofactor. Los
aminoácidos que pueden ser desaminados por esta vía son serina y treonina obteniéndose
como productos amonio y piruvato o alfa-cetobutirato, respectivamente.
H2O NH4 +
Serina
Deshidratasas
Cofactor: Fosfato de piridoxal Piruvato
Fig.20. Desaminación no oxidativa por deshidratasas
79
PÉRDIDA DEL GRUPO α-COOH

 DESCARBOXILACIÓN
Muchos aminoácidos sufren la pérdida del grupo alfa-carboxilo por acción de
descarboxilasas específicas (Fig.21), produciendo compuestos aminados, conocidos como
aminas biógenas, que cumplen importantes funciones fisiológicas.
CO2
Decarboxilasas
Glutamato Ácido γ-aminobutírico

Fig.21. Acción de descarboxilasas específicas.
En la Tabla 1 se exponen las descarboxilasas más importantes del organismo, los

productos que forman y cuál es la importancia de los mismos.
α-descarboxilasa Producto Función

Ornitina descarboxilasa Putresina Síntesis de poliaminas
Lisina descarboxilasa Cadaverina Proliferación celular
Histidina descarboxilasa Histamina Reacciones alérgicas
Tirosina descarboxilasa Tiramina Neurotransmisor
Triptofano descarboxilasa Triptamina Neurotransmisor
DOPA descarboxilasa Dopamina Síntesis de catecolaminas
Síntesis de poliaminas en
Arginina descarboxilasa Agmatina
plantas
Aspartato descarboxilasa β-alanina Precursor de Coenzima A
Glutamato descarboxilasa 4-aminobutirato Neurotransmisor
Síntesis de taurina
Cisteína descarboxilasa Hipotaurina
para ácidos biliares
Tabla 1. Descarboxilasas funcionalmente importantes
DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS
Como resultado de las reacciones de desaminación y transaminación se forman una gran

variedad de α-cetoácidos cuyos esqueletos carbonados son convertidos por una secuencia de
reacciones específicas en:
 Piruvato
 Acetil-CoA
 Intermediarios del ciclo de Krebs (α-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato, oxalacetato)
En la Fig.22 se indican los destinos de los esqueletos carbonados resultantes del

catabolismo de los aminoácidos. Todos los aminoácidos, a excepción de leucina, lisina y
triptofano pueden ser precursores de glucosa, pues sus esqueletos carbonados pueden
80
transformarse en malato, metabolito capaz de salir de la mitocondria para hacer gluconeogénesis.
A estos aminoácidos se los conoce como glucogénicos.
Leucina, lisina y triptofano, en cambio, producen acetil-CoA en su degradación. Como el
organismo de los mamíferos carece de enzimas capaces de transformar acetil-CoA en
glucosa, el destino del acetil-CoA formado será la síntesis de cuerpos cetónicos. Estos
aminoácidos son catalogados como cetogénicos.
Tanto la cetogénesis como la gluconeogénesis son procesos importantes en los períodos
de ayuno. Uno provee energía a la célula y el otro glucosa, importante para mantener la glucemia
normal cuando el glucógeno hepático se ha consumido.
Alanina Arginina
Treonina Histidina
Glutamato
Glicina Glutamina
Serina Prolina
Cisteína
α-cetoglutarato
isocitrato
PIRUVATO
Isoleucina
Succinil-CoA Metionina
Citrato Valina
ACETIL-CoA
CICLO DEL
ÁCIDO CÍTRICO Succinato
ACETOACETIL-CoA
Fenilalanina
Oxalacetato Fumarato Tirosina
Fenilalanina
Tirosina Malato
Leucina
Aspartato
Lisina
Asparagina
Triptofano
Fig.22. Destino de los esqueletos carbonados de los aminoácidos.
APLICACIÓN CLÍNICA: ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS

Numerosas enfermedades del hombre se producen por deficiencias genéticas de enzimas
específicas relacionadas con el catabolismo de los aminoácidos. Los defectos hereditarios que se
presentan con mayor frecuencia son: “alcaptonuria” que afecta el metabolismo de la tirosina,
“enfermedad de la orina con olor a jarabe de maple” que altera la vía catabólica de los
aminoácidos leucina, isoleucina y valina y “fenilcetonuria” que interfiere el metabolismo normal
de la fenilalanina.
81
FENILCETONURIA:
La fenilcetonuria es uno de los primeros defectos genéticos del metabolismo reconocidos

en el hombre. La fenilalanina (Phe) es un aminoácido tanto glucogénico como cetogénico puesto
que su catabolismo rinde ácido fumárico, que actuará como precursor de glucosa, o acetoacetil-
Co A, que generará cuerpos cetónicos.
En condiciones normales, la enzima hidroxilasa (1) transforma fenilalanina en tirosina. En
ausencia de esta enzima, la fenilalanina será desviada por una ruta alternativa (2) generando
ácido fenilpirúvico como producto, el cual se acumula en sangre y, finalmente, será excretado por
orina dando nombre a la patología (Fig.23).
Un exceso de ácido fenilpirúvico durante la infancia determina síntomas neurológicos
graves y valores de coeficiente intelectual muy bajos.
Si bien la incidencia de esta patología es muy baja (1/10000 nacidos vivos), es
fundamental diagnosticar esta enfermedad en los primeros días de vida ya que sus efectos
pueden superarse con una simple restricción de la ingesta de fenilalanina en la dieta; estos niños
logran un normal desarrollo físico y mental.
Fig.23. Metabolismo de Fenilalanina

La enfermedad se diagnostica por medio de un análisis de laboratorio que se practica
sobre una gota de sangre que se extrae en el momento del nacimiento. En nuestro país es
obligatoria, por ley (26279), la detección de las siguientes patologías congénitas en el recién
nacido: fenilcetonuria, hipotiroidismo, fibrosis quística, galactosemia e hiperplasia suprarrenal.
DESTINO DEL ION AMONIO

Se ha visto que, durante las reacciones catabólicas de los aminoácidos, el grupo α-amino
de los diferentes aminoácidos queda incorporado en el glutamato luego de las reacciones de
transaminación (Fig.24). Dicho glutamato se desamina luego en las mitocondrias por acción de la
glutamato deshidrogenasa, liberando α-cetoglutarato y amonio. Resulta, entonces, que la principal
fuente de amoníaco en el organismo es la desaminación oxidativa del glutamato.
Además se produce amoníaco en cantidades apreciables por acción de bacterias de la
flora intestinal sobre los restos de alimentos nitrogenados; este amoníaco se absorbe y pasa a la
circulación portal.
82
Fig.24. Destino final del grupo amino de los aminoácidos
Sin embargo, en condiciones normales los niveles sanguíneos de amoníaco se mantienen

muy bajos lo cual pone en evidencia la gran eficiencia de los mecanismos de eliminación; éstos
mecanismos consisten en la rápida transformación del amoníaco en un metabolito atóxico. La vía
más importante de eliminación del mismo en el ser humano y en la mayoría de los vertebrados
terrestres es la síntesis de urea llevada a cabo en el hígado. Otro mecanismo ampliamente
difundido en los mamíferos es la formación de glutamina.
Toxicidad del amonio. En forma libre, el amonio, es un metabolito muy tóxico para las células,
sobre todo para las del sistema nervioso central. Atraviesa la barrera hematoencefálica y una vez
dentro de las mitocondrias neuronales capta alfa-cetoglutarato del ciclo de Krebs, en una reacción
reversible catalizada por la glutamato deshidrogenasa (Fig.25), e inhibe la respiración celular con
la consecuente pérdida energética.
NAD+ NADH + H+
+ NH4+
Glutamato
deshidrogenasa
(mitocondria)
Glutamato α - Cetoglutarato
Fig.25. Reversibilidad de la reacción catalizada por glutámico deshidrogenasa
83
Vía de eliminación del amonio. En los humanos, los principales productos finales del
metabolismo nitrogenado se eliminan en orina en forma de urea; no obstante el producto
inmediato del catabolismo de aminoácidos no es la urea sino los iones amonio (NH4 +) producidos
por la acción combinada de las enzimas glutámico transaminasa y glutámico deshidrogenasa
(Fig.26).
Un adulto normal que consume una dieta equilibrada, elimina alrededor de 25 a 30g de
urea diarios por orina, lo cual corresponde a 90% de nitrógeno total excretado por esta vía. La
cantidad de urea eliminada está relacionada con la ingesta de proteínas; las otras sustancias
nitrogenadas de orina, principalmente ácido úrico, creatinina, amoníaco y aminoácidos, mantienen
niveles más o menos constantes e independientes de la cantidad de alimentos nitrogenados
ingeridos.
Como el hígado es el principal órgano de remoción del amoníaco, en caso de insuficiencia
hepática grave o de una obstrucción portal, la amoniemia asciende y se producen cuadros de
intoxicación con consecuencias graves tales como visión borrosa, temblores, habla incoherente,
encefalopatía, coma y muerte.
Fig.26. Vía de eliminación de iones amonio.
CICLO DE LA UREA
Casi la totalidad del amoníaco producido en el organismo es convertido en urea en el
hígado de los organismos ureotélicos; el hígado es el único órgano que dispone de todas las
enzimas necesarias para esta conversión. Esta síntesis se realiza principalmente en los
hepatocitos que rodean los vasos del sistema porta por un mecanismo cíclico descripto por Krebs
y Henseleit en 1932.
La urea es una molécula neutra y no tóxica que será transportada por la sangre hacia
los riñones para su excreción por orina: cada molécula de urea (Fig.27) que se excreta permite la
eliminación de dos moléculas de amonio provenientes del catabolismo de aminoácidos.
Fig.27. Fórmula de la urea
84
REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA
El ciclo de la urea (Fig.28) consta de las siguientes reacciones que describiremos a
continuación y que ocurren en dos fases, una mitocondrial y fase citoplasmática:
 FASE MITOCONDRIAL:
- Síntesis de carbamilfosfato
- Síntesis de citrulina
 FASE CITOPLASMÁTICA:
- Síntesis de argininosuccinato
- Ruptura de argininosuccinato
- Hidrólisis de arginina
FASE MITOCONDRIAL:
- Síntesis de carbamilfosfato:
Este compuesto se forma por condensación de una molécula de CO2, una de NH 4 +,
proveniente de la desaminación oxidativa del glutamato, y fosfato, derivado de ATP. La reacción
es catalizada por la enzima carbamil-fosfato sintetasa I. Esta enzima, localizada en la matriz
mitocondrial, es activada alostéricamente por N-acetilglutamato.
La reacción consume dos moléculas de ATP (o dos enlaces de alta energía), lo que
hace que el proceso de síntesis de carbamil-fosfato sea irreversible.
- Síntesis de citrulina:
En la siguiente etapa una molécula del aminoácido ornitina ingresa entra a la mitocondria
mediante un sistema de transporte específico. Una vez en la matriz mitocondrial, la porción
carbamilo es transferida desde carbamil fosfato a ornitina, formando el aminoácido citrulina y
liberando Pi. Esta reacción es catalizada por la ornitin-carbamil transferasa mitocondrial. La
etapa siguiente ocurre en el citoplasma por lo cual la citrulina debe salir de la mitocondria
utilizando para ello un sistema de contratransporte.
FASE CITOPLASMÁTICA:
- Síntesis de argininosuccinato:
Una vez en el citoplasma, debe incorporarse el segundo grupo amino a la molécula; éste
proviene de una molécula de aspartato. La unión covalente de citrulina y aspartato produce una
molécula de argininosuccinato y la reacción está catalizada por la arginino succinato sintetasa.
En esta etapa se consume una molécula de ATP que producirá, por hidrólisis, una molécula de
AMP y una del ión pirofosfato (PPi), por lo tanto se consume una molécula de ATP pero se
hidrolizan dos uniones de alta energía. El PPi liberado es hidrolizado a dos moléculas de Pi por
la acción catalítica de la pirofosfatasa, lo que impulsa la reacción en sentido directo.
- Ruptura de argininosuccinato:
El arginino succinato es escindido luego en arginina y fumarato, por acción de la arginino-
succinato liasa. El fumarato liberado es intermediario del ciclo del ácido cítrico, de modo que
esta reacción vincula, como veremos más adelante, ambos ciclos.
- Hidrólisis de arginina:
Como última reacción del ciclo, la arginina se hidroliza por acción de la arginasa liberando
una molécula de urea y regenerando ornitina que será transportada nuevamente a la matriz
mitocondrial utilizando un sistema de contratransporte citrulina/ornitina. Luego se unirá a una
nueva molécula de carbamil-fosfato iniciando otro ciclo de síntesis.
85
Fig.28. Reacciones del ciclo de la urea.
La urea liberada en cada vuelta del ciclo, difunde desde el hígado a la circulación general. Los
riñones son los principales órganos de excreción eliminándose por esa vía aproximadamente el 75% de la
urea formada. El resto pasa al colon, donde es hidrolizada por ureasa de la flora bacteriana normal y se
produce amoníaco que vuelve al hígado por la vena porta. La cantidad de urea ellimionada está
relacionada con la ingesta de proteínas.
86
ASPECTOS IMPORTANTES DEL CICLO:
 Ecuación global. El ciclo de la urea queda expresado por la siguiente ecuación (Fig.29):
CO2 + NH +4+ 3 ATP + Aspartato + H O 2
Urea + 2 ADP + 2 PI + AMP + PPI + Fumarato

 Costo energético de la síntesis de urea. Por cada mol de urea sintetizada se
consumen 3 moles de ATP pero cuatro uniones de alta energía. En la síntesis
de carbamil-fosfato se consumen 2 moles de ATP que producen 2 ADP + 2 Pi , es
decir se consumen dos enlaces de alta energía mientras que, en la síntesis de
argininosuccinato se gasta 1 mol de ATP pero genera AMP + PPi , es decir se
consumen otros dos enlaces de alta energía.
 Origen de los grupos amonio eliminados en la urea. Los dos átomos de
nitrógeno provienen de cualquier aminoácido participante en reacciones de
transaminación. El amoníaco que se incorpora en la primera reacción proviene de
la desaminación oxidativa de glutamato, formado por transferencia del grupo α-
amino desde otro aminoácido a α-cetoglutarato. El segundo nitrógeno es cedido
por aspartato formado por transaminaciones con oxalacetato. De modo que casi la
totalidad de los restos nitrogenados de los aminoácidos catabolizados convergen y
son eliminados a través del ciclo de la urea.
VINCULACIÓN ENTRE EL CICLO DE LA UREA Y EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

La ruptura del argininosuccinato (cuarta reacción del ciclo) libera fumarato que es, a la vez,
intermediario del ciclo del ácido cítrico y actúa como nexo entre los dos ciclos (Fig.30).
Fig.30. Fumarato como nexo entre los ciclos de la urea y del ácido cítrico
El fumarato ingresa al ciclo del ácido cítrico, se hidrata a malato que luego se oxida a
oxalacetato, compuesto puede seguir varios caminos (Fig.31) que dependerá de la situación
fisiológica:
a) Condensarse con acetil-CoA para formar citrato (primera reacción del CAT)
b) Convertirse en fosfoenolpiruvato (gluconeogénesis)
c) Formar aspartato por transaminación (alimentando el ciclo de la urea)
87
Fumarato
fumarasa
CITRATO
Malato
Malato
deshidrogenasa
Gluconeogénesis
OXALACETATO FOENOLPIRUVATO
ASPARTATO
Fig.31. Destinos del Oxalacetato
De esta forma se conectan los ciclos de urea y del ácido cítrico de manera que el
funcionamiento del CAT impulsa al ciclo de la urea.
REGULACION DEL CICLO DE LA UREA

Existen dos tipos de control de la ureogénesis:
a) Un control a corto plazo:
Se trata de un mecanismo de regulación alostérica sobre la carbamil-fosfato sintetasa.
Esta enzima es activada alostéricamente por el N-acetilglutamato, compuesto que se sintetiza en
la mitocondria a partir de glutamato y de acetil-CoA: niveles elevados de glutamato en la
mitocondria indican la presencia de un exceso de aminoácidos y por lo tanto la necesidad de
eliminar amonio en forma de urea.
b) Un control a largo plazo:

La síntesis de urea está muy influida por la concentración de proteínas de la dieta. Cuando
una dieta es rica en proteínas, las actividades enzimáticas del ciclo aumentan con lo cual la
excreción urinaria de urea incrementa en forma paralela. Cuando la dieta es pobre en proteínas,
la actividad enzimática disminuye y por lo tanto la síntesis y excreción de urea se reduce.
APLICACIÓN CLÍNICA: ERRORES CONGÉNITOS DEL CICLO DE LA UREA.

Se han descripto varias enfermedades debidas a alteraciones genéticas que alteran la
síntesis de enzimas del ciclo de la urea, entre ellas las debidas a deficiencias de carbamilfossfato
sintetasa, ornitina transcarbamilasa y argininosuccinato sintetasa. Estas deficiencias bloquean la
síntesis de urea y producen importantes aumentos en la concentración de amoníaco en sangre y
tejidos.
La falta total de las enzimas es letal; aunque los niños parecen normales al nacimiento,
pasadas 24 o 48hs muestran hipotermia, letargo, apnea, un cuadro similar a una encefalopatía
que desencadena la muerte. Si las deficiencias enzimáticas son parciales pueden no ser letales,
pero producen un retardo mental severo. En general, las formas más leves mejoran con una dieta
baja en proteínas de modo de reducir la amonemia.
88
SÍNTESIS DE GLUTAMINA
La glutamina como transportadora del grupo amonio. La glutamina es uno

de los aminoácidos más abundantes en el plasma, aparece en los tejidos tanto en estado libre como
formando parte de las proteínas.
El músculo el mayor productor de glutamina circulante. Se sintetiza a partir de glutamato y
amonio y representa un importante mecanismo de transporte de grupos amonio entre los diferentes
órganos para su utilización o excreción.
Como ya explicamos, el amonio es un metabolito tóxico, mientras que la glutamina es un
compuesto atóxico y, por lo tanto, es un transportador inocuo del nitrógeno amoniacal.
METABOLISMO DE GLUTAMINA:
- Síntesis de Glutamina.
Es un mecanismo de eliminación de amoníaco importante en diversos tejidos como músculo, hígado,
riñón y cerebro. Estos tejidos son capaces de sintetizar glutamina a partir de glutamato y amonio (Fig.32).
La enzima glutamina sintetasa, de localización mitocondrial, cataliza la formación del enlace amida con
gasto de una molécula de ATP, en una reacción prácticamente irreversible.
Glutamina
sintetasa
Mg++
ATP ADP + PI -- NH
NH22
L-glutamato Glutamina
Fig.32. Biosíntesis de glutamina
- Hidrólisis de Glutamina
La hidrólisis de glutamina por la enzima glutaminasa produce ácido glutámico y amoníaco (Fig33).
La enzima se encuentra en hepatocitos periportales y en otras células, como las de los túbulos renales, donde
la producción de amoníaco y su eliminación por orina es uno de los mecanismos de regulación del equilibrio
ácido-base y de conservación de cationes.
Glutaminasa
-- NH
NH22 H2O NH4+
Glutamina L-glutamato
Fig.33. Degradación de glutamina
89
CICLO GLUTAMINA SINTETASA - GLUTAMINASA
Este ciclo representa un papel fundamental en la regulación de la excreción de nitrógeno,
amortiguando los efectos de estados patológicos tales como la acidosis o la hiperamonemia.
El riñón que, en condiciones normales, es un buen consumidor de glutamina responde
gracias a su elevada actividad de glutaminasa a la variación del pH fisiológico. Ante una acidosis
metabólica, se activa la glutaminasa y libera NH4+ que será excretado por orina. De esta manera
se elimina el exceso de protones por orina. Al mismo tiempo, en condiciones de acidosis, la
glutamina sintetasa resulta inhibida.
NH3 ATP ADP + Pi
Glutamina
sintetasa
Glutamato Glutamina
Glutaminasa
NH4+ H2O
Fig.34. Ciclo glutamina sintetasa-glutaminasa
Estas reacciones asociadas al metabolismo nitrogenado serán analizadas desde

la óptica odontológica al estudiar gingivitis y periodontitis. Las bacterias implicadas en
estas patologías orales, a diferencia de las cariogénicas, utilizan especialmente
componentes nitrogenados, ya que el nitrógeno es indispensable para su crecimiento.
Pueden obtenerlo de diversas fuentes, fundamentalmente de la urea ya que presentan
elevada actividad de ureasa que la hidroliza ese compuesto liberando CO2 y amoníaco
(NH3):
ureasa
Urea CO2 + 2 NH3
El NH3 puede ser incorporado por diversas reacciones de aminación o mediante

síntesis de glutamina.
Además, se ha demostrado la presencia de ácido -aminobutírico, putrescina,
cadaverina, agmatina e histamina, las cuales son las aminas correspondientes a ácido
glutámico, ornitina, lisina, arginina e histidina respectivamente. Estas aminas se originan
por reacciones de decarboxilación y participan en el desarrollo del mal aliento (la halitosis)
Ejemplo:
decarboxilasa
Aminoácido amina + CO2
En la Fig.35 se resumen las vías principales del catabolismo aminoacídico y el

funcionamiento conjunto de los ciclos glutamina sintetasa-glutaminasa y de la urea en la
eliminación de grupos amino en los organismos ureotélicos.
90
91
METABOLISMO DE CALCIO y FOSFORO
Calcio
Distribución corporal
El organismo humano adulto contiene aproximadamente 1 Kg de calcio, el cual representa
aproximadamente el 1,7 % del peso corporal. El 99% del calcio se encuentra en la fase mineral
del hueso formando cristales de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. El cristal de hidroxiapatita juega
un papel clave en las propiedades mecánicas de soporte de peso del hueso y sirve como fuente
de calcio para soportar a los sistemas biológicos calcio dependientes y para mantener el calcio
ionizado en sangre dentro del rango normal (1). El 0,1 % del calcio total se encuentra formando
parte del líquido extracelular (LEC), el 1% en el interior de las células y el resto en los huesos. La
concentración que el calcio alcanza en esos tejidos, plasma entre ellos, depende de su
movimiento o intercambio, desde y hacia el hueso. En la sangre la concentración total de calcio es
de 8,5 a 10,5 mg/dl. Las alteraciones séricas de proteínas afectan directamente a la concentración
total de calcio en sangre, aun cuando el calcio ionizado permanezca normal (por cada g/dl de
albúmina por debajo de 4g/dl se eleva el calcio total en 0,8 mg/dl, esto se llama calcio corregido).
La acidosis también altera el Ca ionizado al disminuir su
unión a proteínas. El Ca sérico total se compone de tres fracciones:
El calcio del LEC se encuentra presente en tres fracciones (Figura 1):
1. 50% en forma iónica o libre (difunde a través de la membrana capilar)
2. 41% unido a proteínas plasmáticas, del cual el 90% se encuentra unido a albúmina y el
10% restante a globulinas (en esta forma no difunde a través de la membrana capilar)
3. 9% unido a aniones de naturaleza orgánica e inorgánica como carbonato, fosfato, citrato
(difunde a través de la membrana capilar)
Figura 1. Distribución del calcio.
El calcio sólo es capaz de cumplir sus funciones fisiológicas como crecimiento y división celular,
estabilización de membranas, excitabilidad y permeabilidad de la membrana plasmática,
transporte de iones a través de las membranas celulares, regulación enzimática, excitación
nerviosa, secreción de hormonas, neurotransmisión, contracción muscular, coagulación sanguínea
entre otras, cuando se encuentra ionizado. Por estos motivos, es fundamental que el la
concentración del calcio en el LEC se mantenga dentro de límites muy estrechos. Este estricto
114
control es llevado a cabo por tres hormonas principales, conocidas como calciotrópicas: la
paratohormona (PTH), la vitamina D o calcitriol y la calcitonina. Dichas hormonas interactúan para
mantener una concentración constante de calcio, a pesar de las variaciones en su ingesta y
excreción. Otras hormonas, como los corticosteroides suprarrenales, los estrógenos, la tiroxina, la
somatotropina y el glucagón, también pueden contribuir al mantenimiento de la homeostasis del
calcio, aunque en menor manera.
Homeostasis del calcio

El esqueleto, el intestino y el riñón juegan un papel importante en asegurar la homeostasis del
calcio. En el adulto, si se ingieren 1000 mg de calcio en la dieta por día, se absorberán
aproximadamente 200 mg. Cerca de 10 g de calcio se filtrarán diariamente a través del riñón y la
mayor parte se reabsorberá, con aproximadamente 200 mg que se excretan en la orina. La
excreción normal de calcio en 24 horas puede, sin embargo, variar entre 100 y 300 mg por día
(Favus et al, 2013).
El esqueleto, es el principal reservorio de calcio en el cuerpo (1 Kg). Normalmente, como
resultado del remodelamiento óseo, se intercambian 500 mg de calcio del hueso por día con los
fluidos extracelulares (Figura 2).
Figura 2. Absorción y excreción de calcio, fosfato y magnesio

(Prieto Pérez et al, 2010).
Los mecanismos de regulación del calcio actúan a nivel del intestino, riñón y hueso. Como
mencionamos anteriormente, debido al papel fisiológico del calcio, su concentración en el LEC
(calcemia) debe mantenerse en niveles estrictos. Normalmente, la calcemia está regulada de
manera muy precisa y sólo en situaciones extraordinarias varía más allá de un pequeño
porcentaje respecto a su valor normal de aproximadamente 9,4 mg/dL, lo que es equivalente a 2,4
mmoL de calcio por litro. En este sentido, para poder mantener la calcemia dentro de los niveles
adecuados, las hormonas calciotrópicas actúan sobre células específicas del hueso, intestino y
riñón, que pueden responder alterando el flujo de calcio. El mantenimiento de los niveles
115
plasmáticos de calcio total, y en especial de su forma iónica, se debe a la acción de la PTH, cuya
acción es rápida, y a la de la 1,25-dihidroxi vitamina D3 (vitamina D o calcitriol), de acción a más
largo plazo. Por lo tanto, una disminución en la calcemia (hipocalcemia) estimulará la liberación de
la PTH. Esta hormona promueve la resorción ósea por parte de los osteoclastos con el objetivo de
liberar calcio y fosfato del esqueleto (Favus et al, 2013). La PTH también promueve la reabsorción
de calcio en el riñón, al mismo tiempo que inhibe la reabsorción de fosfato produciendo fosfaturia
(Figura 3).
La hipocalcemia y la PTH estimulan la conversión del metabolito inerte de vitamina D, 25-
hidroxivitamina D3 [25(OH)D3], a su forma activa 1,25-dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3] (Fraser
et al, 1973), que a su vez potenciará la absorción intestinal de calcio y, en menor medida, la
reabsorción renal de fosfato. Estas acciones tienen por objeto llevar la calcemia a niveles
normales e inhibir una mayor secreción de PTH y 1,25-dihidroxivitamina D3.
Figura 3. Homeostasis del calcio. Las líneas sólidas representan la interacción estimulatoria. Las
líneas punteadas indican la retroalimentación negativa (Song, 2017).
Frente a una hipercalcemia, la secuencia de eventos será la opuesta, es decir, habrá una
disminución de la secreción de PTH y 1,25-dihidroxivitamina D3. Asimismo se estimulará el
receptor sensor de calcio renal (CaSR). El efecto de estas acciones es disminuir la liberación del
calcio esquelético, disminuir la absorción de calcio intestinal y la reabsorción de calcio renal, y
restablecer la calcemia a niveles normales.
A pesar de la importancia de su acción, la ausencia de ambas hormonas no disminuye la calcemia
total por debajo de los 5,5 - 5,0 mg/dL (1,4-1,25 mmol/L). Es decir, hay un nivel de calcio
116
plasmático que se mantiene a expensas del flujo bidireccional existente entre el hueso y el fluido
extracelular, y que no depende de aquellas hormonas.
Absorción intestinal de calcio

La absorción media de calcio en el adulto corresponde a aproximadamente un 25% de la ingesta
total de calcio (Hunt et al, 2007). El 75% restante, no absorbido, pasa a las heces y un 22% se
excreta por orina.
Suponiendo una ingesta de calcio de 800 mg/día, la eficiencia en su absorción es
aproximadamente del 30%, absorbiéndose alrededor de 200 a 300 mg de calcio.
El proceso de absorción se lleva a cabo principalmente en el intestino delgado. Alrededor del 90%
de la absorción ocurre en el duodeno y en el yeyuno. Desde el intestino hacia el lumen se vuelca
una determinada cantidad de calcio proveniente de la secreción intestinal, vesicular y de células
de descamación del propio intestino que constituyen el calcio fecal endógeno y que junto a aquel
que fue ingerido con la dieta y no absorbido, forman el calcio fecal total.
La absorción intestinal de calcio es el resultado de dos mecanismos: un proceso pasivo de
difusión facilitada y un transporte activo, que necesita una ATP-asa específica y una proteína
ligadora de calcio (CaBP), en las células de la mucosa. La síntesis de esta CaBP, conocida como
calbindina D, es regulada por el calcitriol que, asimismo, favorece el proceso de difusión facilitada
(Figura 4).
Figura 4. Modelo de absorción intestinal de calcio mediado por el calcitriol. La vía transcelular
consiste en el influjo a través del canal de calcio apical (TRPV6), difusión a través del citosol, y
transporte activo en la membrana basolateral por la calcio/ ATPasa de la membrana plasmática
(PMCA1b). La transferencia intracelular de calcio implica la union del calcio a la CaBP (calbindina).
El calcitriol regula la ruta paracelular mediante las proteínas que forman las uniones estrechas
(Christakos et al, 2017).
MANEJO RENAL DE CALCIO

El riñón desempeña un papel central en asegurar el balance de calcio. En este sentido, la PTH es
la encargada de estimular la reabsorción renal de calcio y la excreción.
De los aproximadamente 10 g de calcio que se filtran a diario por los glomérulos, un 98-99% es
reabsorbido por los túbulos renales. Así, la cantidad que se pierde con la orina es de 100 a 200
mg al día.
El calcio que atraviesa los glomérulos constituye la fracción difusible o filtrable (Ca 2+ libre y Ca 2+
ligado a lactato, citrato, bicarbonato, fosfato y sulfato).
117
En el túbulo proximal se reabsorbe un 65% del calcio filtrado, en la rama ascendente del asa de
Henle un 25% y un 10% en el túbulo distal. La reabsorción en el túbulo proximal se debe a un
transporte activo, ligado a la absorción de Na+ e independiente de la PTH. En cambio, en el túbulo
distal, la reabsorción de calcio se encuentra controlada por la PTH, y es a ese nivel donde se
regula específicamente su pérdida renal.
Flujo de calcio entre el hueso y el líquido extracelular

En condiciones fisiológicas, diariamente se intercambian unos 500 mg de calcio entre el hueso y
el líquido extracelular. El calcio sale del hueso: a) por la reabsorción que continuamente llevan a
cabo los osteoclastos, y b) con el fluido óseo que baña la red de canalículos existentes entre las
lagunas ocupadas por los osteocitos; que se comunica con el líquido extracelular. Esta vía de
intercambio entre el mineral del hueso y el fluido extracelular, es el determinante mayor de
concentración de calcio en el líquido extracelular.
El hueso contiene un tipo de calcio intercambiable (0.4 -1% del calcio óseo total) que siempre está
en equilibrio con los iones calcio del líquido extracelular. Este calcio está depositado como
CaHPO4 y otras sales amorfas de calcio. La importancia de este calcio intercambiable es que
brinda un mecanismo rápido de amortiguamiento para evitar que la concentración de calcio iónico
de los líquidos extracelulares se eleve o descienda en exceso en situaciones transitorias de
exceso o falta de disponibilidad de calcio.
Hormonas calcitotropicas
El metabolismo del calcio y del fosfato esta controlado por la PTH, los metabolitos de la vitamina D
y, en menor medida, por la calcitonina. La acción coordinada de estas hormonas mantiene los
niveles de calcio iónico adecuados para la fisiología celular y de todo el organismo en general.
PTH
La PTH es sintetizada en el retículo endoplasmático rugoso por las células principales de las
glándulas paratiroides. La PTH biológicamente activa (PTH 1-84) deriva de un polipéptido de 115
aminoácidos (aa) llamado pre-pro-PTH dentro de las células paratiroideas (Song, 2017). La
conversión de pre-pro-PTH a pro-PTH (90 aa), por escisión de un fragmento en el extremo amino
terminal, ocurre durante el transporte del polipéptido en las cisternas del retículo endoplásmico
rugoso. Seguidamente, una proteasa específica permite la eliminación de otros 6 aa, dando lugar
a la PTH intacta (1-84) que entra en el aparato de Golgi para ser empaquetada en los gránulos de
secreción. Por último, estos gránulos se adhieren a la membrana plasmática de las células
paratiroideas para secretar a la PTH. La PTH intacta (1-84), una vez liberada al plasma es
metabolizada en riñones, hígado y hueso. Su actividad biológica se encuentra en los 34 aa de su
extremo N-terminal (fragmento 1-34) (Figura 5).
118
Figura 5. Rutas biosintéticas de la PTH.
Regulación de la PTH
El principal papel regulador de la secreción de PTH es la concentración de calcio en el LEC. El
calcio regula no solo la liberación sino también la síntesis y degradación de la PTH (D’Amour et al,
2006). Frente a una hipercalcemia, se activará el CaSR promoviendo la degradación de moléculas
de PTH y la secreción de fragmentos carboxilo-terminales de PTH, que son biológicamente
inactivos. Cuando la calcemia se encuentra baja (hipocalcemia), el CaSR se inactiva. Esta
inactivación en el CaSR provoca una disminución en la degradación intracelular de la PTH y
conduce a la secreción de la PTH 1-84 biológicamente activa (Habener et al, 1976, Murray et al,
2005).
Un estado hipocalcémico induce la secreción por exocitosis de la PTH. Una vez secretada, la PTH
se elimina rápidamente del plasma a través de la captación principalmente por el hígado y el riñón,
donde la PTH 1-84 se divide en fragmentos amino y carboxilo terminales que luego se eliminan
por el riñón. La PTH 1-84 intacta tiene una vida media plasmática de 2-4 min. En sujetos normales,
bajo condiciones hipocalcémicas, normocalcémicas e hipercalcémicas, aproximadamente el 33%,
20% y 4% de las moléculas circulantes de PTH totales son PTH 1-84 (Winter et al, 2011),
respectivamente, el resto son fragmentos C-terminales (70%-95%) y fragmentos N-terminales (un
porcentaje muy pequeño) (El-Hajj Fuleihan et al, 2016).
Acciones fisiológicas de la PTH

La acción fisiológica fundamental de la PTH es mantener la homeostasis del calcio y fósforo. A
través de su acción directa sobre el hueso y riñón, e indirecta en intestino, la PTH evita la
hipocalcemia y regula continuamente los niveles de Ca2+ en el líquido extracelular.
La PTH posee acciones aparentemente contrapuestas sobre el tejido óseo. Los niveles bajos de
PTH, especialmente si se administran episódicamente, parecen aumentar la formación ósea
119
osteoblástica (efecto anabólico), un efecto que se ha aplicado al tratamiento de la osteoporosis
con inyecciones diarias de PTH 1-34.
Los niveles elevados de PTH, como se observa en el hiperparatiroidismo primario y secundario,
aumentan la resorción ósea osteoclástica. Esta última acción se debe a que la PTH favorece la
diferenciación de las células precursoras hacia osteoclastos, aumentando por lo tanto el número
de éstos y a que la PTH estimula la actividad osteoclástica.
Los efectos esqueléticos de la PTH están mediados por el osteoblasto, ya que estas células
expresan receptores para PTH (PTHR). De esta manera, los osteoblastos se comunican con los
osteoclastos para mediar en los efectos de la PTH. Esta comunicación se encuentra mediada a
través de la vía receptor-activador de factor nuclear kB -osteoprotegerina (RANK-OPG) (Lacey et
al, 1998, Deftos 2002).
La PTH en condiciones de secreción continua favorece la resorción ósea, ya que estimula tanto la
diferenciación de progenitores osteoclásticos, su fusión y maduración, como la actividad de los
osteoclastos funcionantes. Sin embargo, los osteoclastos no expresan receptores para PTH en
sus membranas plasmáticas por lo que el efecto sobre ellos es de naturaleza indirecta (Malluche
et al, 2006). Los receptores para PTH se encuentran, paradójicamente, en las membranas
plasmáticas de los osteoblastos sobre los cuales estimulan la liberación del ligando del RANK
(RANKL), principal citoquina activadora de la actividad osteoclástica (D’Souza, 2006). Los
precursores osteoclásticos expresan sobre su membrana celular al RANK que es un receptor de
membrana perteneciente a la familia del TNF que reconoce al ligando RANKL (Malluche et al,
2006) (Figura 6). Este receptor es esencial para la transducción de señales que llevan a la
diferenciación osteoclástica. Por ello, la administración crónica de PTH (o un aumento en su
secreción asociado a hiperparatiroidismo primario) lleva a un aumento en el número y actividad de
los osteoclastos (Shocack, 2007).
Para limitar la acción del RANKL, osteoblastos y células del estroma liberan OPG. Esta citoquina
también es un miembro de la familia de receptores del TNF. Así la OPG se une al RANKL
bloqueando la interacción entre RANK y RANKL, esto conduce a la inhibición de la diferenciación
y activación de los osteoclastos, y a un aumento de su apoptosis (Canalis E et al, 1994) (Figura 6).
Figura 6. Rol del RANKL y su receptor RANK y OPG, en la osteoclastogénesis (Roux S et al, 2000).
120
A nivel renal, la PTH incrementa la reabsorción de calcio e inhibe la reabsorción de fosfato. La
reabsorción de calcio por la PTH se produce fundamentalmente en el túbulo distal, y está mediada
por el sistema de la adenilato ciclasa- AMPC. En cuanto a la acción inhibidora de la reabsorción
de fosfato, obedece a dos mecanismos: en primer lugar, la PTH inhibe la reabsorción de fosfato
directamente, tanto en el túbulo proximal como en el distal, acción también mediada por el sistema
de la adenilato ciclasa-AMPC. En segundo lugar, y como la PTH inhibe también en el túbulo
proximal la reabsorción de bicarbonato, la consiguiente alcalinización de su contenido modifica
distalmente la absorción HPO42- / H2 PO4 - al aumentar la proporción de HPO42- ; y, como el HPO4 2-
se transporta a través de la pared tubular con más dificultad que el H2PO4 -, se reduce la cantidad
de fosfato reabsorbida en el túbulo distal.
Otras acciones importantes de la PTH en el riñón ocurren sobre la síntesis de 1,25-dihidroxi-
vitamina D3, y sobre la reabsorción de magnesio. Así, la PTH estimula la síntesis de la 25-OH-
vitamina D3- 1α-hidroxilasa, una enzima presente en las mitocondrias renales que cataliza la
formación de 1,25-dihidroxi-vitamina D3, el metabolito de la vitamina D biológicamente más activo.
Por último la PTH estimula la reabsorción de magnesio en la rama ascendente del asa Henle,
mediante el sistema de la adenilato ciclasa- AMPC .
Si bien la PTH no actúa directamente en el intestino, al estimular la síntesis renal de 1,25-
dihidroxi-vitamina D3, favorece indirectamente la absorción intestinal de calcio y de fosfato.
Vitamina D (Calcitriol)
La vitamina D es un secosteroide sintetizado a nivel de la epidermis por acción de la luz solar

(Reichel et al, 1989). Este compuesto es biológicamente inerte y debe sufrir dos hidroxilaciones
sucesivas, en el hígado y en riñón respectivamente, para convertirse en la hormona
biológicamente activa; 1,25(OH)2 D3 o calcitriol (De Luca, 1980, Holick, 1994).
La piel es el órgano responsable de la producción de vitamina D3. Durante la exposición a la luz
solar el 7-dehidrocolesterol (7-DHC) o provitamina D3, precursor inmediato del colesterol,
absorbe la radiación solar con energía entre 290 y 315 nm [ultravioleta B (UVB)], induciendo la
fotólisis del 7-DHC en previtamina D3. Esta última, a nivel de la dermis, sufre una isomerización
térmica inducida por un período de varias horas, transformándose en vitamina D3. Este
metabolito es translocado a la circulación donde, por ser de origen lipídico, se une a una proteína
de transporte específica (DeLuca HF, 1980) (Figura 7).
121
UVB- SOLAR
Figura 7. Síntesis de vitamina D y su metabolismo. La vitamina D es fotosintetizada en la piel

[radiación ultravioleta (UVB) en B-longitud de onda (320-290 nm)] así como también es adquirida
por ingesta dietaria. Se requieren dos hidroxilaciones, en el hígado y en el riñón para la activación
de la vitamina D, formando 1,25 dihidroxivitamina D (Holick, 2004).
A diferencia de la vitamina D3, el ergocolecalciferol o vitamina D2 es de origen vegetal, y a

diferencia de la D3 ingresa al organismo únicamente a través de los alimentos.
Ambas vitaminas D se encuentran escasamente en los alimentos por lo cual su ingreso al
organismo depende fundamentalmente (80%) de la exposición solar. Las mayores fuentes
naturales son las grasas de pescados, como las de salmón y caballa, y los aceites de pescado,
incluyendo el aceite de hígado de bacalao. El mayor aporte dietario de vitamina D se debe al
consumo de alimentos fortificados, incluyendo algunos cereales, productos panificados y leche.
Al igual que la vitamina D sintetizada en piel, aquella que ingresa por los alimentos, pasa a la
circulación donde se une a una proteína de transporte específica que la conduce al hígado. A
partir de su ingreso al organismo, ambas vitaminas sufren pasos metabólicos similares y las
enzimas involucradas presentan el mismo efecto sobre ellas. En hígado, la citocromo P450-
vitamina D-25-hidroxilasa introduce un OH en el carbono 25 dando lugar a la 25OHD3 ó 25OHD2
los que se liberan a circulación (Figura 8). La 25OHD es el principal metabolito circulante de
vitamina D y el que determina el estado fisiológico respecto de la misma. La 25OHD está
considerada en la actualidad como una prehormona la cual es transportada al riñón donde por
122
acción de la citocromo P450-mono-oxigenasa, 25(OH)D-1α-hidroxilasa se transforma en
1,25(OH)2D3 ó calcitriol. A diferencia de la enzima hepática, la enzima renal se encuentra
intensamente regulada por diversos factores en forma positiva y negativa, siendo el regulador
positivo más importante la PTH.
Figura 8. Metabolitos de la vitamina D.
El estado nutricional de la vitamina D se determina bioquímicamente basándose en que el

25OHD, producto del primer paso de su metabolización, ocurre a nivel hepático por acción de
una enzima que no se encuentra regulada. Por ello esta transformación dependerá
exclusivamente del aporte de vitamina D. Los niveles circulantes de 25OHD reflejarán así la
contribución de la síntesis en piel más el aportado por la dieta, incluyendo los suplementos
vitamínicos. El Instituto de Medicina de los Estados Unidos (IOM) sugirió que en individuos
normales con buena exposición solar, el nivel óptimo de 25OHD sería aquel > 20 ng/ml. Este
nivel de 25OHD fue sugerido por la IOM basado en que dichos valores son suficientes para
mantener la masa ósea, asegurando una adecuada absorción intestinal de Ca a la vez que
previenen el desarrollo de osteomalacia (Ross A et al, 2011). Sin embargo, de acuerdo a
diversos estudios se ha observado que los niveles de 25OHD y PTH se encuentran
correlacionados inversamente, de tal manera que a medida que los niveles de 25OHD
disminuyen los de PTH comienzan a aumentar induciendo hiperparatiroidismo secundario
(2ºHPT), aún dentro de niveles de PTH normales. El nivel de 25OHD en que se alcanza una
meseta en los valores de PTH ha sido utilizado para identificar al umbral más bajo de 25OHD
capaz de inducir 2ºHPT (Zeni, 2011). En base a ello la Comunidad Médica Internacional (CMI)
especializada en vitamina D considera que la postura del IOM es conservadora ya que, estudios
epidemiológicos y clínicos muestran que, para mantener una adecuada salud ósea, los niveles de
25OHD deberían ser superiores a 30 ng/ml (Holick, 2009). Por este motivo, en la actualidad se
consideran adecuados u óptimos niveles de 25OHD > 30 ng/mL; deficientes a aquellos < 20
ng/mL y correspondiendo a deficiencia severa aquellos valores <10 ng/mL(Figura 9). Los niveles
de 25OHD no sólo pueden ser expresados en ng/ml sino que pueden transformarse en nmol/L
mediante la siguiente fórmula: nmo/L = ng/ml x 2.5.
123
Niveles de 25OHD
< 10 ng/ml
DEFICIENCIA < 20 ng/ml > 30 ng/ml
SEVERA DEFICIENCIA SUFICIENCIA
(Riesgo de raquitismo en niños y
osteomalacia en adultos)
Figura 9. Niveles de 25OHD.
El punto de corte de 25OHD que determina el nivel óptimo de 25OHD cercano a 30 ng/ml fue
obtenido a partir estudios destinados a estudiar la asociación entre la incidencia de fracturas y la
deficiencia de vitamina D. Estos estudios fueron realizados en mujeres postmenopáusicas o en
sujetos mayores de 65 años, en los cuales se combinó la suplementación de vitamina D con Ca,
(Bischoff Ferrari et al, 2006; Holick, 2009; Dawson-Hughes et al, 2005). Por ello, la ingesta de Ca
es importante cuando se debe considerar el umbral de 25OHD ante el cual los niveles de PTH
comienzan a incrementarse, ya que el insuficiente aporte de Ca afecta a los niveles de PTH. Una
baja ingesta de Ca incrementa los niveles séricos de PTH y disminuye la vida media de la 25OHD
sérica tanto en ratas como en pacientes con gastrectomía parcial, llevando a la deficiencia de
vitamina D (Davies et al, 1997; Clements et al, 1987). Durante el año 2003, el Comité de
Investigación de la Asociación Argentina de Osteoporosis y Metabolismo Mineral, llevó a cabo una
investigación a nivel nacional con el objetivo de estudiar el punto de corte de los niveles 25OHD
por encima de los cuales los niveles de PTH en suero permanecen estables y relativamente bajos
(Oliveri et al, 2004). Este estudio obtuvo un punto de corte de 27ng/ml cuando se incluyó a toda la
población estudiada en el análisis; cuando en el análisis sólo se incluyó a los sujetos que
habitaban en Buenos Aires (34ºS), el punto de corte fue muy cercano a los 30ng/ml (Plantalech et
al, 2006). Ambos valores son similares y concuerdan con la mayoría de los estudios sobre salud
ósea.
Acciones fisiológicas del calcitriol
A través de un mecanismo semejante al de las demás hormonas esteroideas, el calcitriol actúa

sobre hueso, riñón, intestino y glándulas paratiroides.
A nivel óseo el calcitriol estimula la mineralización. Esta acción es consecuencia indirecta de su
efecto estimulador de la absorción intestinal de calcio y fósforo (con el consiguiente aporte de
elementos necesarios para la mineralización de la matriz ósea) (Figura 10). Sobre los osteoblastos,
actúa favoreciendo su síntesis de osteocalcina e incrementando la actividad de los receptores
para factores del crecimiento como el factor de crecimiento endotelial (EGF).
En el riñón, el calcitriol, favorece la reabsorción de calcio y fosfato, en forma independiente una de
la otra. Asimismo, inhibe la actividad de la 25-OH-D3-1α-hidroxilasa, y estimula la actividad de 25-
OH-D3-24-hidroxilasa, con la subsiguiente formación de 24,25(OH)2-D3. Asi, el calcitriol ejerce un
efecto de “feed-back” negativo sobre su propia síntesis inhibiendo la síntesis y liberación de PTH.
El calcitriol estimula la absorción intestinal de calcio y fosfato. Esta acción está mediada, al
menos parcialmente, por una proteína ligadora de calcio, la calbindina D, cuya síntesis favorece
en las células de la mucosa intestinal. Asimismo, el calcitriol estimula la absorción intestinal de
calcio por difusión facilitada.
Las células principales de las paratiroides poseen receptores nucleares para la 1,25(OH)2-D3 , de
forma que niveles elevados de ésta inhiben la síntesis PTH. Como, además, la 1,25(OH)2-D3 eleva
124
la calcemia al estimular la absorción intestinal de calcio, por esta vía puede inhibir también la
síntesis de PTH.
Figura 10. Funciones del calcitriol (Holick, 2004)
Además de sus funciones endócrinas, el calcitriol actúa a nivel parácrino ya que la mayoría de las
células corporales poseen una 25(OH)D-1α-hidroxilasa. Esta enzima es de naturaleza extrarrenal,
y por ende la síntesis de calcitriol local, no responde a la acción de la PTH. Este hecho determina
que el calcitriol no sólo presente acciones de naturaleza endócrina sobre el control de la
homeostasis fosfocálcica y la mineralización, sino que mediante su producción local, actuando
como factor de transcripción, regula más de 900 genes, alguno de los cuales interviene en el
control de procesos inmunitarios
Regulación de la biosíntesis de calcitriol

El paso de 25(OH)2-D3 a 1,25(OH)2-D3 está controlado estrechamente por los propios niveles de
1,25(OH)2-D3 y por la PTH, en función de las necesidades de calcio. De tal manera, el calcitriol
inhibe en el riñón la actividad de la 25-OH-D3- 1α-hidroxilasa (con lo que equilibra una posible
síntesis excesiva de sí mismo), y la PTH estimula la actividad de esa enzima.
Por otra parte, la ingesta de fosfato también influye en la síntesis de 1,25(OH)2-D3 . Una dieta
deficiente en fosfato, disminuye sus niveles en suero, y a los pocos días se puede observar un
incremento en la formación de 1,25(OH)2-D3, así como incrementos del nivel de fosfato inhiben la
producción de este metabolito.
125
Calcitonina
La calcitonina (CT), es un péptido de 32 aa producido por células parafoliculares o células C
productoras de CT del tiroides humano, representan alrededor de una milésima de la masa
tiroidea total.
La biosíntesis de la CT constituye una curiosidad biológica, ya que el gen de la CT codifica al
menos tres péptidos: a) CT, b) catacalcina y c) el denominado péptido relacionado genéticamente
con la calcitonina (PRGC). Dicho gen contiene 6 exones y 5 intrones, y origina dos mRNA, que
codifican respectivamente el péptido precursor de la CT (pre-pro-CT), y el péptido precursor del
PRGC. La expresión de cada mRNA se produce por un procesamiento alternativo de mRNA, un
fenómeno postranscripcional propio de cada tejido, de forma que la síntesis de CT y catacalcina
predomina en la tiroides, y la del PRGC en el sistema nervioso.
En cuanto al PRGC, se trata de un péptido de 37 aa con cierta analogía estructural con CT y
dotado de una potente acción vasodilatadora.
Acciones fisiológicas de la CT
La secreción fisiológica de CT esta determinada por la elevación en la concentración del calcio en
el líquido extracelular. Por el contrario, el descenso en dicha concentración inhibe su secreción.
A pesar de su demostrada capacidad de disminución de los niveles de calcio plasmático, y de su
posible acción conservadora de hueso a largo plazo, se duda de su trascendencia fisiológica dado
que no se han podido demostrar alteraciones bioquímicas significativas duraderas secundarias al
exceso o defecto de CT, y que ninguna enfermedad que curse con niveles, elevados o nulos de
CT en plasma, causa alteraciones clínicas, analíticas o histológicas atribuibles a su acción.
La CT inhibe la reabsorción ósea al reducir el número y actividad de los osteoclastos (únicas
células óseas ricas en receptores para CT). Tal acción es transitoria, ya que, tanto “in vitro” como
“in vivo”, los osteoclastos parecen volverse impermeables a la CT, en pocos días.
Algunas hormonas gastrointestinales como gastrina, secretina, glucagón y
colecistoquinina/pancreozimina, estimulan la secreción de CT. Por ello es verosímil la idea de una
acción de la CT protectora frente a la hipercalcemia postprandial. Por otra parte, la CT a dosis
suprafisiológicas inhibe en el riñón la reabsorción tubular de calcio y fosfato, y en estómago e
intestino reduce la secreción ácida gástrica y de péptidos entéricos. Como estos efectos en riñón e
intestino sólo se observan con dosis de CT superiores a las fisiológicas, son consideradas
intrascendentes desde un punto de vista fisiológico. En cuanto a su mecanismo de acción, esta
mediado por el sistema de adenilato-ciclasa- AMPc.
Fósforo
En el cuerpo humano existen de 600 a 650 g de fósforo, la totalidad en forma de fosfato.
Aproximadamente un 80% del mismo se encuentra en el hueso y un 10% en el músculo
esquelético. El resto se reparte en las células o circula en el plasma en forma de iones de fosfato
inorgánico (HPO42-, H2PO4- ), que se distribuyen libremente entre los espacios intra y extracelular.
La concentración normal de fósforo en sangre oscilan entre 2,5 a 4,5 mg/dl en los adultos y es
algo superior en los niños. Las determinaciones de fósforo en el LEC pueden no reflejar con
precisión la disponibilidad de fosfato dentro de las células.
El fosfato está involucrado en numerosos procesos bioquímicos críticamente importantes, como el
metabolismo energético, el metabolismo de los ácidos nucleicos, la señalización celular, la
formación ósea y el mantenimiento del equilibrio ácido-base (Razzaque, 2009). El cuerpo humano
contiene fosfato tanto inorgánico como orgánico. Los ésteres orgánicos de fosfato se encuentran
principalmente dentro de las células. El fosfato inorgánico es un componente principal de la
126
hidroxiapatita en el hueso, desempeñando así un papel importante en el soporte estructural del
cuerpo y proporcionando fosfato para el “pool” extra e intracelular. Aproximadamente el 10% del
fosfato en el suero está unido a proteínas, el 35% se encuentra formando complejos con calcio y
magnesio, mientras que el resto circula de manera libre (Winter et al, 2011). En plasma, el fosfato
inorgánico existe como aniones monovalentes (H2PO4-) y divalentes (HPO 42).
Las necesidades alimenticias de fósforo en condiciones normales son similares a las de calcio
(aproximadamente 1 g/día). Si bien el fósforo está presente en cantidades significativas en casi
todos los alimentos naturales, los principales aportes de fósforo provienen de la leche y sus
derivados, de los pescados, carnes y legumbres.
Homeostasis del fosfato

La concentración sérica de fosfato se mantiene mediante acciones colectivas de absorción en el
intestino, excreción en el riñón y reabsorción y deposición en el hueso. La absorción de fosfato
ocurre a nivel del intestino delgado mediante un transporte facilitado por el cotransportador de
fosfato dependiente de sodio 2b (NaPi-2b) (Song, 2017). El calcitriol puede estimular la expresión
de la proteína intestinal NaPi-2b a fin de aumentar la absorción intestinal de fosfato por los
enterocitos (Winter et al, 2011). La reabsorción renal de fosfato es llevada a cabo por el
cotransportador de fosfato dependiente de sodio 2a (NaPi-2a) y 2c (NaPi-2c). La PTH aumenta la
excreción urinaria de fosfato al reducir su absorción dependiente de sodio en las células epiteliales
del túbulo proximal.
El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) es una glicoproteína con 251 aminoácidos. Las
principales fuentes de FGF23 son los osteocitos y los osteoblastos. El FGF23 ejerce su acción a
través de uno o más receptores de FGF, con klotho como co-receptor. Su acción es inhibir la
reabsorción renal de fosfato, disminuir los niveles circulantes de calcitriol e inhibir la secreción de
PTH por las glándulas paratiroides (Bergwithz et al, 2010). El hueso también juega un papel
importante en el mantenimiento del equilibrio de fosfato. Cuando los niveles séricos de fosfato son
bajos, el hueso libera fosfato adicional a fin de mantener homeostasis. De esta manera, se
produce un aumento en la resorción ósea influenciada por la actividad de PTH y el calcitriol
(Lanske et al, 2014).
Hormonas que regulan las concentraciones de fosfato de plasma

La concentración de fosfato en sangre admite notables variaciones aun en condiciones fisiológicas.
Los valores normales en el adulto son de 2,5 a 4,8 mg/dL. Un 85% de ese fosfato circulante se
encuentra en forma libre, como fosfato inorgánico y formando complejos con cationes mono o
divalentes. El 15% restante circula combinado por proteínas.
Los niveles plasmáticos de fosfato se encuentran regulados por la PTH, el calcitriol y el FGF23.
Un aumento en los niveles de fosfato en el plasma regulará positivamente tanto a la PTH como al
FGF23 (Figura 11). La PTH y la FGF23 presentan una acción sinérgica aumentando la excreción
de fosfato renal. Esta acción se produce mediante la reducción en la expresión de los
cotransportadores de sodio y fosfato renales NaPi-IIa y NaPi-IIc en el túbulo proximal. El calcitriol
actúa a través del receptor de vitamina D para estimular la absorción intestinal de fosfato y la
síntesis y secreción de FGF23 por los osteocitos. y para inhibir la secreción de PTH por las
glándulas paratiroides. El incremento en los niveles plasmáticos de fosfato regula negativamente
la secreción de calcitriol (Bergwitz et al, 2010).
127
Figura 11. Homeostasis del fosfato. Las líneas sólidas representan la interacción estimulatoria. Las
líneas punteadas indican la retroalimentación negativa (Song, 2017).
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130
INTERRELACION ENTRE LAS VIAS METABÓLICAS
INTRODUCCION
Sin duda el capítulo más interesante en lo que a metabolismo se refiere, es el que trata
acerca de cómo se integran los procesos metabólicos que ocurren en los distintos tejidos.
Para ello debemos tener claros ciertos conceptos previos:
- La estrategia básica del metabolismo es formar ATP, poder reductor y precursores para la
biosíntesis.
- Conocer en forma clara y precisa las vías metabólicas involucradas: glucógenogenesis,
glucógenolisis, glucólisis, gluconeogénesis, síntesis y degradación de ácidos grasos, actividad
del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, cetogénesis, catabolismo de aminoácidos, síntesis de
proteínas, proteólisis y síntesis de urea.
- En un determinado momento, no todas estas vías metabólicas ocurren simultáneamente en
todos los tejidos, sino que dependerá del estado nutricional y hormonal del individuo.
Con estos datos debemos ser capaces de responder:
a) cuáles son los tejidos más activos en cada uno de los diferentes procesos.
b) en qué condiciones fisiológicas estos procesos son más o menos activos.
c) cómo se interrelacionan estos procesos y cómo están regulados en los diferentes estados
metabólicos.
Esto nos permitirá comprender claramente cómo se integran las principales vías
metabólicas durante los cambios que ocurren normalmente durante el ciclo de ayuno fisiológico y
posterior realimentación. Este ciclo permite disponer de los combustibles necesarios y suficientes
para satisfacer las demandas metabólicas en todo momento.
CONEXIONES CLAVES DEL METABOLISMO- ENCRUCIJADAS METABÓLICAS.

GLUCOSA-6-P, PIRUVATO Y ACETIL-CoA
Los factores que regulan el flujo de moléculas en el metabolismo pueden comprenderse

mejor examinando tres puntos clave: la glucosa-6P, el piruvato y el acetil-CoA. Cada una de estas
moléculas tiene varios orígenes y destinos diferentes:
1. Glucosa-6-P: la glucosa que entra en la célula se fosforila rápidamente a glucosa-6-P, la cual

puede almacenarse como glucógeno, degradarse vía piruvato o convertirse en ribosa-5P (figura
1). Cuando la glucosa-6P y el ATP abundan se forma glucógeno. Por el contrario, cuando se
requiere ATP o esqueletos carbonados para la biosíntesis, la glucosa-6P se degrada por la vía
glucolítica. Así es como la conversión de glucosa-6P en piruvato puede ser un proceso tanto
anabólico como catabólico. El tercer destino principal de la glucosa-6P es transformarse, a través
de la vía de las pentosas, y suministrar NADPH para las biosíntesis reductoras y ribosa-5P para la
síntesis de nucleótidos. Las cantidades relativas de estos dos productos pueden ajustarse dentro
de un amplio intervalo por medio de una serie de reacciones muy flexibles que ya hemos visto. La
glucosa-6P puede formarse por movilización del glucógeno o puede sintetizarse por la vía
gluconeogénica a partir de piruvato y aminoácidos glucogénicos. El bajo nivel de glucosa en
sangre estimula la glucógenolisis y la gluconeogénesis en hígado y en riñón, respectivamente.
Estos órganos se distinguen por tener glucosa-6-fosfatasa que posibilita la liberación de glucosa
hacia la sangre.
92
Glucosa
Glucosa-1P Glucosa-6P 6-Fosfogluconato
Glucógeno Fructosa-6P Ribosa-5-P
Piruvato
Figura 1: Destinos metabólicos de la glucosa-6-P
2. Piruvato: este -cetoácido de tres carbonos es otra encrucijada metabólica importante. El

piruvato deriva fundamentalmente de la glucosa-6P, del lactato y de la alanina (figura 2). El
lactato es la forma reducida del piruvato. La fácil reducción del piruvato catalizada por la lactato
deshidrogenasa sirve para generar NAD+, el cual, a su vez, permite que la glucólisis pueda
proseguir en condiciones anaeróbicas. El lactato que se forma en los tejidos,como el músculo en
ejercicio intenso y el eritocito se oxida seguidamente a piruvato, principalmente en el hígado. Lo
esencial de esta interconversión es liberar parte de la carga metabólica del músculo activo al
hígado.
Otra reacción fácilmente reversible, en el citosol, es la transaminación del piruvato (-
cetoácido) a alanina, el aminoácido correspondiente. Por esta vía, varios aminoácidos pueden
entrar en las rutas metabólicas centrales. Inversamente, por esta misma vía, pueden sintetizarse
varios aminoácidos. Así pues, la transaminación constituye la principal conexión entre el
metabolismo de aminoácidos y glúcidos.
Un tercer destino del piruvato es su carboxilación a oxalacetato en el interior de la
mitocondria. Esta reacción, y la posterior conversión de oxalacetato a fosfoenolpiruvato, permite
superar una etapa irreversible de la glucólisis y así sintetizar glucosa a partir de piruvato. La
carboxilación del piruvato es también importante para reponer los intermediarios del ciclo de
Krebs (función anaplerótica). Cuando este ciclo es insuficiente debido a la escasez de
oxalacetato, la síntesis de este compuesto se ve favorecida por la activación de la piruvato
carboxilasa gracias a la acción del acetil-CoA como modulador alostérico positivo. Por otro lado,
cuando el ciclo de Krebs pudiera ser inhibido por la abundancia de ATP, el oxalacetato,
sintetizado a partir del piruvato se desvía hacia la vía gluconeogénica.
El cuarto destino importante del piruvato es su decarboxilación oxidativa a acetil-CoA. Esta
reacción irreversible, realizada en el interior de la mitocondria, es decisiva en el destino de los
átomos de carbono de los glúcidos y de los aminoácidos hacia su oxidación en el ciclo de Krebs o
hacia la síntesis de lípidos. El complejo piruvato deshidrogenasa, que cataliza esta etapa
irreversible, está rigurosamente controlado por múltiples interacciones alostéricas y
modificaciones covalentes. El piruvato se convierte rápidamente en acetil-CoA solamente si se
necesita ATP o fragmentos dicarbonados para la síntesis de lípidos
93
Glucosa-6P Lactato
PIRUVATO
Alanina
Oxalacetato
3-hidroxi-3metil-glutaril-CoA AA cetogénicos
ACETIL-COA
c.cetónicos
colesterol
ac. grasos
CO2
Figura 2: Destinos metabólicos del piruvato y del acetil-CoA en los mamíferos.
3. Acetil-CoA: las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la

decarboxilación del piruvato y la ß-oxidación de los ácidos grasos (figura 2). El acetil-CoA
también puede derivar de los aminoácidos cetogénicos. El destino del acetil-CoA, a diferencia de
muchas moléculas del metabolismo, es muy restringido. El fragmento acetilo puede oxidarse
completamente a CO2 en el ciclo de Krebs. Por otra parte, tres moléculas de acetil-CoA pueden
formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Esta unidad de seis carbonos es una precursora del
colesterol (citosol) y de los cuerpos cetónicos (mitocondria), que son formas de transporte de
acetilos entre el hígado y algunos tejidos periféricos. El tercer destino del acetil-CoA consiste en
su salida al citosol en forma de citrato y allí sintetizar ácidos grasos. Es importante reiterar que el
acetil-CoA en los mamíferos no puede convertirse en piruvato. Como consecuencia, los
mamíferos son incapaces de transformar los lípidos en glúcidos.
¿CUAL ES EL PERFIL METABOLICO DE LOS ORGANOS MAS IMPORTANTES?
Las pautas metabólicas de cerebro, músculo, tejido adiposo e hígado son profundamente
distintas. Veamos cómo se diferencian estos órganos en la utilización de combustible para
satisfacer sus demandas energéticas.
1. Hígado: los productos de la digestión absorbidos en intestino son, a excepción de

triacilgliceroles y colesterol, vehiculizados por la vena porta y ofrecidos en primera instancia al
hígado, el cual está sometido, por esta razón, a un aporte discontinuo de nutrientes, muy variado
en cantidad y calidad, que exige de este órgano una gran ductilidad metabólica. Por lo tanto, este
órgano tiene una posición anatómica estratégica; es el primero que recibe la glucosa exógena y el
primero en recibir la sangre que sale del páncreas con sus hormonas (insulina y glucagon). Por lo
tanto, puede “ver” los niveles de glucosa en sangre y actuar en consecuencia. La actividad
metabólica del hígado es esencial para suministrar combustible al cerebro, músculo y otros tejidos
periféricos. En la siguiente figura (figura 3) podemos ver cómo son captados glucosa,
aminoácidos y lípidos provistos por los alimentos y cuál será su destino. Es importante recordar
que las lípidos llegan al torrente circulatorio por una vía diferente que el resto: mientras que la
glucosa y los aminoácidos pasan directamente desde las células del epitelio intestinal a la sangre
y de allí al hígado vía vena porta, los lípidos contenidos en los quilomicrones son secretadas por
las células intestinales al sistema linfático que drena el intestino y desde allí llegan a la circulación
general, vía conducto torácico.
94
El hígado es el primer tejido que tiene oportunidad de utilizar los nutrientes provenientes
de la dieta; trataremos de entender como los metaboliza.
 ¿Cuáles serán los destinos de la glucosa dietaria una vez que llega al hígado?
- Este órgano puede retener grandes cantidades de glucosa en forma de glucógeno

(glucógenogenesis).
- Puede convertir la glucosa en piruvato por glucólisis. El piruvato obtenido puede ser (previa
transformación en AcetilCoA) oxidado a CO2 en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos o
transformado en grasas.
- Puede ingresar en la vía de las pentosas para la producción de NADPH que será utilizado en
otros procesos de biosíntesis.
- Parte de la glucosa proveniente del intestino, escapa del hígado y circula hacia otros tejidos que
la necesitan.
Figura 3: Utilización de glucosa, aminoácidos y grasa por diversos tejidos en estado de buena
nutrición.
 ¿qué pasará con las proteínas dietarias?
Las proteínas dietarias son hidrolizadas y los aminoácidos que las forman, serán
absorbidos a nivel intestinal, cuyas células usan algunos de estos aminoácidos como fuente de
energía; la mayoría de los aminoácidos son transportados a través de la vena porta, pero el
intestino metaboliza aspartato, asparagina, glutamato y glutamina, y libera alanina, lactato,
citrulina y prolina a la vena porta que los transportará al hígado.
El hígado capta los aminoácidos absorbidos y vehiculizados por el torrente circulatorio,
pero los deja pasar a través de él, a menos que la concentración de los mismos sea lo
95
suficientemente alta, esto es especialmente importante si tomamos en cuenta que los
aminoácidos esenciales son necesarios en todos los tejidos corporales para la síntesis de
proteínas. El hígado utiliza aminoácidos para formar proteínas encargadas del transporte de
ácidos grasos, vitaminas y minerales.
Pero ¿cómo ocurre esto?:

El hígado puede catabolizar aminoácidos, de hecho los aminoácidos son el combustible
utilizado preferentemente por este tejido para satisfacer sus requerimientos energéticos, pero los
valores de Km para cada uno de los aminoácidos correspondientes a las enzimas involucradas en
el catabolismo son lo suficientemente altos y por lo tanto los aminoácidos deberán estar presentes
en un exceso notable antes de que el catabolismo se active. En contraste, las enzimas aminoacil-
ARNt-sintetasas tienen valores de Km mucho más bajos para cada aminoácido, lo cual asegura
que mientras haya aminoácidos disponibles, la síntesis proteica necesaria para el crecimiento y el
recambio proteico no se verá afectado.
Es evidente entonces, que el exceso de aminoácidos puede ser metabolizado según las
necesidades:
- oxidación completa a CO2 y agua para proveer la energía necesaria, ó
- desaminación (recordar que el grupo amino será desviado hacia el ciclo de la urea) y
luego los restos hidrocarbonados se utilizarán como sustratos para la lipogénesis.
 Finalmente: ¿qué pasa con el aporte de grasas a los tejidos?
En este sentido debemos diferenciar, tal como se muestra en la figura, entre grasas
endógenas y exógenas:
- glucosa, lactato, piruvato y aminoácidos pueden ser usados en la lipogénesis hepática y
serán liberados al torrente circulatorio en la forma de VLDL (grasas endógenas). Por lo tanto, en
un individuo bien alimentado el hígado será lipogénico;
- en cambio, las grasas provenientes de los alimentos llegan a la sangre desde el intestino,
en la forma de quilomicrones (grasas exógenas)
2. Cerebro: la glucosa es prácticamente el único combustible utilizado por el cerebro humano,

salvo en un ayuno muy prolongado. El cerebro carece de almacenamiento de combustible y, por
consiguiente, requiere un suministro continuo de glucosa, que entra con facilidad en todo
momento. El cerebro consume aproximadamente 120 g. de glucosa por día, esto es el 60% de la
glucosa total consumida por el organismo completo en estado de reposo. Durante el ayuno
prolongado, los cuerpos cetónicos pueden reemplazar parcialmente a la glucosa como
combustible. Los ácidos grasos no sirven como combustible cerebral porque están unidos a la
albúmina en el plasma y en consecuencia no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. En
realidad, los cuerpos cetónicos son equivalentes a ácidos grasos pequeños solubles que circulan
libres en plasma. Como veremos, el cambio en el uso de glucosa por el de cuerpos cetónicos
tiene como objetivo reducir al mínimo la destrucción de proteínas durante el ayuno.
3. Músculo: los principales combustibles del músculo son: glucosa, ácidos grasos y cuerpos
cetónicos. El músculo difiere del cerebro en que posee un gran almacenamiento de glucógeno.
De hecho, las tres cuartas partes del glucógeno corporal están almacenadas en el músculo. Este
glucógeno se degrada fácilmente generándose, finalmente, glucosa-6P para la utilización por las
células musculares. El músculo, como el cerebro, carece de glucosa-6-fosfatasa, por ello no
puede liberar glucosa a sangre y contribuir al mantenimiento de la glucemia. Es decir, el músculo
retiene la glucosa, el mejor combustible para realizar actividad física. En el músculo esquelético
en ejercicio intenso, la velocidad de la glucólisis excede a la del ciclo de Krebs. La mayor parte del
piruvato formado en estas condiciones se reduce a lactato, y se dirige al hígado, donde se
convierte en glucosa (ciclo de Cori), de esta forma se traslada parte de la carga metabólica del
músculo al hígado (figura 4). Además, en el músculo en ejercicio prolongado, forma gran
cantidad de alanina por transaminación del piruvato. En el hígado, la alanina, al igual que el
lactato, puede reconvertirse en glucosa. La conducta metabólica del músculo en reposo es
96
completamente distinta. En el músculo en reposo, el combustible principal son los ácidos grasos.
Los cuerpos cetónicos sirven también de combustible para el músculo cardíaco. De hecho, el
músculo del corazón consume acetato con preferencia a la glucosa.
Hígado Músculo
GLUCOSA-6P GLUCOSA
Glucógeno Gluconeogénesis Glucólisis
PIRUVATO PIRUVATO
Lactato Lactato Alanina
Alanina
Degradación
Proteica
Figura 4: Intercambios metabólicos entre músculo e hígado
4. Tejido adiposo: Tanto los quilomicrones como las VLDL circulan por el torrente circulatorio
hasta que son atacadas por una enzima extracelular, conocida como lipoproteín lipasa plasmática
producida por las células endoteliales de los capilares, (particularmente abundante en el tejido
adiposo). Los productos de esta acción enzimática son ácidos grasos y glicerol.
Los ácidos grasos son captados por los adipocitos, reesterificados con glicerol-3-fosfato y
almacenados como triglicéridos (TAG) dentro de las células, mientras que el glicerol es
vehiculizado hacia el hígado. Los TAG almacenados en el tejido adiposo constituyen un enorme
depósito de combustible metabólico.
El hígado es el principal centro de síntesis de ácidos grasos, y así el trabajo biosintético
del tejido adiposo consiste en activar estos ácidos grasos y transferir los acil-CoA resultantes al
glicerol. El glicerol-3-P, un intermediario clave, procede de la reducción de la dihidroxiacetona
fosfato, que se forma a partir de glucosa en la vía glucolítica, o del glicerol endógeno sobre el que
actúa una glicerolquinasa (cuya actividad está aumentada en las personas obesas). Las lipasas
hidrolizan los TAG en ácidos grasos y glicerol, siendo la primera etapa regulada por una lipasa
hormono-sensible. Los TAG de las células adiposas están continuamente hidrolizándose y
resintetizándose. El glicerol liberado en la hidrólisis es vehiculizado hacia el hígado. La mayoría
de los ácidos grasos formados en la hidrólisis, si el glicerol-3-P abunda, se reesterifican. Por el
contrario, si el glicerol-3-P escasea, por falta de glucosa, los ácidos grasos se liberan al plasma.
De este modo, el nivel de glucosa en las células adiposas es el principal factor determinante de la
liberación de ácidos grasos a la sangre.
CICLO AYUNO-REALIMENTACION:
En un individuo bien alimentado la dieta aporta los nutrientes necesarios para satisfacer
los requerimientos energéticos. Veremos ahora qué ocurre en el AYUNO CORTO, es decir,
cuando cesa la entrada de combustibles a nivel intestinal.
97
En estas condiciones, la glucógenolisis hepática es indispensable para el mantenimiento
de la glucemia dentro de los valores normales.
La lipogénesis hepática se detiene para permitir que el lactato y aminoácidos sean
desviados hacia la gluconeogénesis contribuyendo a la provisión de glucosa, puesto que su
aporte externo está interrumpido. Como vemos, en estas condiciones el ciclo de Cori es una vía
importante para mantener los niveles de glucosa sanguínea: el lactato producido por glucólisis en
los tejidos periféricos, tales como los glóbulos rojos, es reconvertido en glucosa
(gluconeogénesis) en el hígado y esta glucosa será enviada nuevemente a los tejidos periféricos
que la necesitan.
También cobra importancia el ciclo de la alanina, en el cual los carbonos utilizados para
la gluconeogénesis llegan desde los tejidos periféricos en forma de alanina.
Otro aspecto que debemos remarcar es que, en estas condiciones, el catabolismo de los
aminoácidos para la obtención de energía se verá notablemente disminuído puesto que no existe
el aporte de aminoácidos desde el intestino.
Estas modificaciones de las vías metabólicas predominantes quedan resumidas en la
figura 5.
Figura 5: Interrelaciones metabólicas de los principales tejidos en el estado de ayuno temp rano
Si el AYUNO SE PROLONGA se hace indispensable la gluconeogénesis a partir de aminoácidos

y glicerol.
A la no llegada de nutrientes desde el intestino se la suma ahora que se ha consumido el
glucógeno hepático, de modo que la situación se torna crítica.
Aquellos tejidos que necesitan glucosa dependen de la gluconeogénesis hepática,
realizada a partir de lactato, glicerol y alanina.
De modo que, los ciclos de Cori y de la alanina son ahora muy importantes; sin embargo
estos ciclos no producen una síntesis neta de glucosa sino que la glucosa sintetizada por el
hígado a partir de lactato y alanina sólo reemplazará la que fue metabolizada y convertida en
estos productos por los tejidos periféricos (por eso son ciclos). Mientras tanto, el cerebro oxida
completamente la glucosa a CO2 y H2O.
98
Por esto en el ayuno prolongado es indispensable que se realice síntesis neta de glucosa
a partir de alguna otra fuente de carbono.
Observando el esquema de la figura 6 podremos analizar las posibilidades.
Pero ¿cuáles podrían ser, entonces, los sustratos para la gluconeogénesis?
- el glicerol obtenido como subproducto de la lipólisis en el tejido adiposo es uno de los sustratos
utilizados para la síntesis de glucosa en este tipo de ayuno.
Es muy importante tener en claro que los ácidos grasos no pueden ser utilizados en los
animales para la obtención de glucosa, ya que el acetil-CoA obtenido por el catabolismo de los
ácidos grasos no puede ser convertido en intermediarios de 3 carbonos de la gluconeogénesis.
- Sin embargo, las proteínas, especialmente las del músculo esquelético, aportan los
aminoácidos con los carbonos necesarios para la síntesis neta de glucosa. Así, las proteínas son
hidrolizadas dentro de las células musculares produciendo aminoácidos. La mayoría de ellos no
son liberados al torrente circulatorio, sino metabolizados dentro de la misma célula. Sólo tres de
estos aminoácidos (alanina, glutamina, y glicina) son liberados en grandes cantidades a la
circulación general, de donde pueden ser captados por el riñón y el hígado que se encargarán de
la síntesis neta de glucosa. De ellos la alanina es cuantitativamente el sustrato más importante
para la gluconeogénesis en estas condiciones.
Figura 6: Interrelaciones metabólicas de los principales tejidos en el estado de ayuno
Como puede verse en el esquema, la glutamina liberada a sangre después de la hidrólisis

muscular, es transformada en alanina por el epitelio intestinal y volcada nuevamente a la
circulación general, llegando luego al hígado.
Es importante tener en cuenta que tanto músculo como riñón oxidan preferentemente
ácidos grasos dejando la glucosa disponible para otros tejidos.
Es evidente que la gluconeogénesis hepática a partir de aminoácidos, en el ayuno
prolongado, está estrechamente ligada a la síntesis de urea, puesto que los aminoácidos
99
transferirán su grupo amino a un alfa-cetoácido antes de ser utilizados como sustrato para la
síntesis de glucosa. Ese grupo amino eliminado tendrá como destino último la síntesis de urea.
Por lo tanto una activa gluconeogénesis será acompañada por un aumento de actividad del
ciclo de la urea.
Como puede esperarse la intervención del tejido adiposo en este ayuno prolongado es
trascendental: recordemos que, justamente esos triglicéridos almacenados en el tejido adiposo,
constituyen la reserva energética más importante del organismo.
En el ayuno prolongado la relación insulina/glucagon es muy baja por lo cual la lipólisis
está muy activada. Esto trae aparejado un aumento de la concentración de ácidos grasos en
sangre que serán utilizados, en lugar de glucosa, por muchos tejidos tales como músculo y
corazón, en los cuales la oxidación de ácidos grasos inhibe la glucólisis. Por su parte, el cerebro
no puede utilizar ácidos grasos como fuente de energía puesto que ellos no pueden atravesar la
barrera hemato-encefálica.
En contraste, en el hígado la oxidación de los ácidos grasos provee la mayor parte del ATP
necesario para la gluconeogénesis. Como hemos visto al estudiar beta-oxidación, en el hígado
una cantidad del acetil-CoA es oxidado completamente en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y el
resto es convertido en cuerpos cetónicos en las mitocondrias hepáticas. Estos cuerpos
cetónicos son liberados a la circulación y pueden servir como fuente de energía para aquellos
tejidos que cuentan con las enzimas necesarias para degradarlos a AcetilCoA e ingresar en el
ciclo de Krebs, produciendo un ahorro notable de glucosa. Es importante remarcar que los
cuerpos cetónicos sí pueden atravesar la barrera hemato-encefálica constituyendo un combustible
alternativo para el cerebro, cuando están presentes en concentraciones suficientemente altas.
Pero debemos tener en cuenta que, los cuerpos cetónicos son incapaces de reemplazar
totalmente a la glucosa como combustible del cerebro.
La presencia de los cuerpos cetónicos en cantidades considerables disminuye

notablemente la proteólisis en músculo esquelético.
De manera que, mientras se mantenga la elevada concentración de los mismos en sangre,

habrá menos necesidad de glucosa y de aminoácidos gluconeogénicos y, por consiguiente,
menos necesidad de utilizar el tejido muscular como fuente de estos aminoácidos.
En la figura 6 puede verse como el trabajo conjunto de hígado, músculo y tejido adiposo
aseguran el aporte de glucosa necesario para el cerebro y eritrocito. El hígado sintetiza glucosa,
el músculo provee el sustrato (alanina) y el tejido adiposo aporta los ácidos grasos que, al
oxidarse, proveen el ATP necesario para la gluconeogénesis hepática.Esta interacción es posible
cuando la relación insulina/glucagon es baja; recordemos que los niveles de glucosa
sanguínea son bajos durante el ayuno, lo cual reduce la secreción de insulina pero favorece la
liberación de glucagon por el páncreas.
En los primeros momentos después de la REALIMENTACIÓN, las grasas son

metabolizadas normalmente pero el metabolismo normal de la glucosa se restablece lentamente.
En la siguiente figura podemos ver que ocurre inmediatamente después que los nutrientes
son absorbidos a nivel intestinal (figura 7).
Como ya dijimos, las grasas absorbidas son metabolizadas tal como lo eran en un
individuo bien alimentado.
La glucosa, en cambio, no es retenida por el hígado y por lo tanto, la síntesis de
glucógeno así como la glucólisis no se restablecen inmediatamente, sino que este tejido continúa
realizando gluconeogénesis durante unas pocas horas después de la realimentación.
¿Cómo se restablece, entonces, el depósito de glucógeno?
Es la gluconeogénesis hepática la que provee glucosa 6-P para sintetizar glucógeno.
Esta gluconeogénesis hepática se realiza a partir de productos (tales como el lactato) obtenidos
por el metabolismo de la glucosa en tejidos periféricos o a partir de aminoácidos específicos
absorbidos en el intestino provenientes de los alimentos ingeridos.
100
Después de haber transcurrido unas pocas horas de una buena realimentación, se
restablece el patrón metabólico estudiado en la figura 3, la velocidad de gluconeogénesis
disminuye mucho, se restablece la glucólisis hepática y el depósito de glucógeno se mantiene por
síntesis directa a partir de la glucosa incorporada en los alimentos.
Por lo que vimos anteriormente, el organismo en su conjunto puede funcionar como un
sistema de control adaptativo, en el que la regulación metabólica se ajusta a las reglas generales
de un sistema termodinámico. Esta capacidad de regulación del organismo recibe el nombre de
homeostasis. En el caso particular de la dieta, ésta actúa como factor desencadenante de la
estimulación o de la depresión de vías metabólicas adaptativas, que responden a la
disponibilidad de los nutrientes y, de ese modo, regulan su flujo en la célula.
Figura 7: Interrelaciones metabólicas de los principales tejidos en el estado temprano de

realimentación
Relación insulina / glucagon y la homeostasis calórica.
¿A qué se refiere el término homeostasis calórica?

Independientemente de la situación a la que esté sometido un organismo (bien alimentado,
ayuno o privación más severa de alimento), el nivel sanguíneo de los combustibles que al
metabolizarse aseguren una cantidad equivalente de ATP no caerán por debajo de ciertos límites.
Esto estará determinado por los cambios en la relación insulina/glucagon.
101
Mientras los niveles de glucosa en sangre son siempre mantenidos dentro de límites muy
estrictos, la concentración de ácidos grasos y cuerpos cetónicos es mucho más variable sin que
esto produzca consecuencias graves.
Pero ¿por qué la variación de la glucemia es tan perjudicial?:
El cerebro presenta una dependencia absoluta de glucosa para su producción de ATP,

por lo tanto si los valores de la glucemia caen por debajo de 1,5 mM, el paciente puede entrar en
estado de coma por falta de producción de ATP, y hasta morir si la situación no se revierte
rápidamente (tener en cuenta que la glucemia normal promedio se estima en 6.1mM).
La hiperglucemia, por otra parte, también presenta riesgos muy serios y debe ser
controlada para evitar el coma hiperglucémico, cuyas consecuencias inmediatas serán la
hiperosmolaridad, la glicosilación de ciertas proteínas, la pérdida de glucosa por orina, entre otras
tan graves como éstas.
¿COMO SE MANTIENEN LOS VALORES DE GLUCEMIA NORMAL DURANTE UN AYUNO

PROLONGADO?
Para llegar a estas conclusiones, se estudiaron los cambios producidos en el origen de la
glucosa circulante en pacientes obesos sometidos a ayuno prolongado con fines terapéuticos.
Se obtuvo, entonces, la siguiente gráfica que muestra los efectos de esta privación de
alimentos sobre los procesos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis calórica, en
función del tiempo de duración del ayuno.
Para su explicación dividiremos este tiempo en 5 fases
 Fase I o de buena alimentación: En esta fase la glucosa proviene de los carbohidratos de la
dieta, por lo cual los valores de glucemia descienden a medida que los distintos tejidos captan
glucosa del torrente circulatorio para cubrir sus necesidades energéticas. Como no se repone
esta glucosa consumida por una nueva ingesta y la glucemia puede entrar peligrosamente en
valores críticos, sobreviene la segunda etapa.
 Fase II: surge ahora la necesidad de mantener esos niveles por glucógenolisis hepática, es
decir que el glucógeno es el depósito de reserva de uso inmediato aunque, debemos recordar
que esta reserva es minúscula comparada con el depósito de grasas. A medida que este
suministro de glucosa se hace crítico, comienza a activarse la gluconeogénesis hepática a
partir de lactato, glicerol y alanina.
 Fase III: Esa gluconeogénesis hepática que comenzó en la fase anterior se torna realmente
importante y se constituye en la principal fuente de glucosa sanguínea. Es importante notar
que estos cambios ocurren aproximadamente a las 20 horas de ayuno, dependiendo
lógicamente del nivel de bien alimentado haya estado el individuo antes de iniciar el ayuno, de
cuanto glucógeno hepático se dispone y de la actividad física realizada durante la privación de
alimentos que aumentaría aún más el requerimiento energético.
 Fase IV: Después de varios días de ayuno la dependencia de la gluconeogénesis no es tan

marcada (por eso en la gráfica decrecen los valores que muestran la glucosa proveniente del
proceso de gluconeogénesis). Los cuerpos cetónicos han alcanzado concentraciones lo
suficientemente altas como para ser captados y utilizados por el cerebro, satisfaciendo parte
de sus necesidades energéticas (recordar que la glucosa sigue siendo su combustible
preferencial aunque disminuya su consumo para adaptarse a la situación). El riñón contribuye
en esta fase realizando una significativa gluconeogénesis, tratando de compensar el
decrecimiento de esta actividad por parte del hígado.
 Fase V: Cuando el ayuno es realmente prolongado (más de 20 días), el aporte de glucosa por
gluconeogénesis es cada vez menor y por lo tanto las necesidades energéticas de casi
todos los tejidos del organismo son cubiertas por la oxidación de ácidos grasos y/o cuerpos
102
cetónicos. Mientras la concentración de los cuerpos cetónicos se mantenga, no se activará en
forma notable la proteólisis muscular con lo cual se asegurará la conservación de proteínas
musculares, enzimas y otras proteínas indispensables para la vida. Esta situación continúa
hasta que prácticamente se hayan consumido los depósitos de grasas, después de lo cual el
único camino a seguir será el consumo de las proteínas musculares, comprometiendo el
normal funcionamiento del organismo.
Figura 8: Las cinco fases de la homeostasis de la glucosa en el ser humano

¿COMO VARIAN ESTAS INTERRELACIONES METABOLICAS ENTRE LOS TEJIDOS ANTE
ESTADOS FISIOLOGICOS O PATOLOGICOS EN LOS QUE SE PRODUCEN CAMBIOS
NUTRICIONALES Y HORMONALES?
Existen determinadas situaciones que resultan absolutamente predecibles a partir de lo

que aprendimos referente al ciclo normal ayuno-realimentación; por ejemplo, es claro que en el
rápido crecimiento durante la infancia, los aminoácidos no serán catabolizados puesto que serán
desviados prioritariamente hacia la síntesis proteica.
Por supuesto, también existen situaciones no totalmente aclaradas aún, como por ejemplo
103
los cambios que ocurren en la vejez, aunque parece deberse a una marcada disminución de la
sensibilidad de la mayoría de los tejidos a la variación hormonal, lo que les impide responder
normalmente para adaptarse a los cambios producidos.
De todas formas, vamos a ocuparnos de algunas situaciones que nos parecen

interesantes:
a. Situaciones fisiológicas:
1) Embarazo y lactancia
b. Situaciones patológicas:
2) Diabetes Mellitus: a- Tipo 1

b- Tipo 2
3) Estrés
1) EMBARAZO Y LACTANCIA:
a) Embarazo
Antes de estudiar los cambios necesarios producidos en el metabolismo materno,
debemos puntualizar que el feto debe ser considerado como un tejido adicional que también
necesita un determinado aporte energético.
El embarazo es un sistema integrado materno-fetal, de manera tal que el crecimiento del
feto es asegurado aún en condiciones de estrés ambiental. Las modificaciones físicas y
funcionales del embarazo involucran a todos los sistemas orgánicos. La secreción primaria de la
placenta es la gonadotrofina coriónica humana (HCG), la cual disminuye después de los cuatro
meses de gestación, secretándose, entonces, una segunda hormona: la lactógeno placentaria
(HLP), que desarrolla el tejido mamario y modula el metabolismo materno. La HLP actúa como un
antagonista de la insulina, interfiriendo con la entrada de glucosa a la célula, e inhibiendo la
formación de glucógeno. Tal inhibición reduce la utilización de glucosa por la madre, aumentando
la disponibilidad para el feto. Además, HLP es un agente lipolítico, que causa lipólisis y aumento
de los ácidos grasos libres por la madre. Esta conversión del metabolismo materno de la
utilización de glucosa a los ácidos grasos libres brinda mayor disponibilidad de glucosa al feto.
Esta conversión es sumamente ventajosa ya que los requerimientos de combustibles del feto en
desarrollo se satisfacen fundamentalmente por el consumo de glucosa. Se calcula que el índice
de utilización de glucosa por el feto a término es de 6 mg/kg/min, más elevado que el de 2
mg/kg/min del adulto. Además de la transferencia de glucosa, los aminoácidos son transportados
en forma activa a través de la placenta para la síntesis de proteína fetal y, posiblemente, también
para procesos oxidativos.
En resumen, el siguiente esquema (figura 9) nos permite reconocer que el feto usará
principalmente glucosa para obtener energía. Sin embargo también consume aminoácidos,
lactato, cuerpos cetónicos y ácidos grasos .
Es importante notar que el LDL-Colesterol presente en la sangre materna es
imprescindible como precursor de esteroides placentarios.
Durante el embarazo se producen modificaciones del ciclo normal ayuno-alimentación. En
la etapa post-prandial, es decir después de las comidas, la embarazada moviliza los nutrientes
incorporados en la dieta más rápidamente que una no embarazada, entrando mucho antes en la
etapa de ayuno fisiológico que sigue. Esto se produce porque el feto consume en gran medida la
glucosa y los aminoácidos ingeridos; este consumo puede ser tan importante que, en algunos
casos producen una marcada hipoglucemia en la madre. Como resultado del metabolismo
acelerado del feto, los niveles plasmáticos de glucosa, aminoácidos e insulina caen rápidamente,
mientras que el aumento del glucagon circulante estimula la lipólisis y la cetogénesis. Cuando la
madre se realimenta, vuelven a crecer los niveles de glucosa e insulina, y se produce una
simulada resistencia a la insulina exógena.
La continua extracción de glucosa y aminoácidos persiste durante períodos de ayuno
104
¿COMO VARIAN ESTAS INTERRELACIONES METABOLICAS ENTRE LOS TEJIDOS
ANTE ESTADOS FISIOLOGICOS O PATOLOGICOS EN LOS QUE SE PRODUCEN
CAMBIOS NUTRICIONALES Y HORMONALES?
Existen determinadas situaciones que resultan absolutamente predecibles a partir de

lo que aprendimos referente al ciclo normal ayuno-realimentación; por ejemplo, es claro que
en el rápido crecimiento durante la infancia, los aminoácidos no serán catabolizados puesto
que serán desviados prioritariamente hacia la síntesis proteica.
Por supuesto, también existen situaciones no totalmente aclaradas aún, como por
ejemplo los cambios que ocurren en la vejez, aunque parece deberse a una marcada
disminución de la sensibilidad de la mayoría de los tejidos a la variación hormonal, lo que
A
les impide responder normalmente para adaptarse a los cambios producidos.
B
U
De todas formas, vamos a ocuparnos de algunas situaciones que nos parecen
FO
interesantes:
l-
a. Situaciones fisiológicas:
a
1) Embarazo y lactancia
uc
b. Situaciones patológicas:
B
2) Diabetes Mellitus: a- Tipo 1
ly
b- Tipo 2
ra
3) Estrés metabólico
G
a
1) EMBARAZO Y LACTANCIA:
ic
ím
a) Embarazo
qu
Antes de estudiar los cambios necesarios producidos en el metabolismo materno,

debemos puntualizar que el feto debe ser considerado como un tejido adicional que también
io
necesita un determinado aporte energético.

B
El embarazo es un sistema integrado materno-fetal, de manera tal que el crecimiento

del feto es asegurado aún en condiciones de estrés ambiental. Las modificaciones físicas y
de
funcionales del embarazo involucran a todos los sistemas orgánicos.

La gestación tiene lugar desde la implantación del cigoto en el útero hasta el momento del
ra
parto. Desde el punto de vista metabólico, durante la gestación existen dos etapas bien
ed
diferenciadas: 1) en los dos primeros tercios, predomina una fase denominada anabólica,
en la que la gestante aumenta su peso corporal debido a una lipogénesis activa que
át
permite el acúmulo de tejido adiposo; y 2) en el último tercio, el metabolismo materno se

invierte y entra en una fase denominada catabólica, en la que tiene lugar la movilización de
C
la reservas maternas a través de la placenta para asegurar el correcto crecimiento del feto.
Es importante destacar que durante estas dos fases existen variaciones en las hormonas
gestacionales y placentarias, que tienen efecto en la concentración y la sensibilidad a la
insulina para dar lugar a niveles de glucosa maternos adecuados.
La principal hormona responsable del depósito de lípidos es la insulina, cuyo

comportamiento sufre modificaciones como resultado del medio hormonal propio de la
gestación. Las altas concentraciones de estrógenos y progesterona que ocurren durante la
gestación temprana, producen hiperplasia de las células ß de los islotes de Langerhans del
1
páncreas. Como consecuencia de ésta hiperplasia se observa también un aumento de la
secreción de insulina en respuesta a los alimentos. La hiperplasia y el exceso de insulina
producen, en la primera mitad de la gestación, efectos anabólicos de depósito de
triglicéridos en el tejido adiposo. Este depósito es el responsable del aumento del tejido
adiposo que se observa en los primeros trimestres del embarazo. La insulina, además
promueve, el ingreso de glucosa y de aminoácidos a las células, la síntesis de glucógeno,
la síntesis de proteínas y el depósito de triglicéridos. Por otro lado, la insulina inhibe la
degradación de glucógeno, la degradación de las proteínas y la lipólisis.
La placenta es un órgano productor de hormonas como estrógenos, progesterona,

hormona lactógeno placentaria (HLP), factores de crecimiento, etc. La secreción primaria
A
de la placenta es la gonadotrofina coriónica humana (HCG), la cual disminuye después de
B
los cuatro meses de gestación, secretándose, entonces, una segunda hormona: la
U
lactógeno placentaria (HLP), que desarrolla el tejido mamario y modula el metabolismo
FO
materno. El lactógeno placentario, es una hormona catabólica para la madre y anabólica
para el feto, contribuyendo a proporcionar los nutrientes necesarios para su desarrollo
l-
(glucosa, ácidos grasos libres, aminoácidos). Entre otras acciones produce: estímulo de
lipólisis y cetogénesis materna, estímulo de crecimiento fetal, aumento de la función insular
a
pancreática y empeoramiento de la resistencia periférica insulínica. La placenta actúa como
uc
barrera reguladora del paso de nutrientes y hormonas de madre a feto. La glucosa
atraviesa la placenta por difusión facilitada y los aminoácidos lo hacen por transporte activo.
B
Los ácidos grasos libres cruzan la placenta en pequeñas cantidades por difusión facilitada
ly
(por varias proteínas transportadoras), dependiente de gradiente, y son reesterificados a
triglicéridos en los adipocitos del feto. Los cuerpos cetónicos cruzan la placenta por
ra
difusión.
G
En la segunda mitad del embarazo se presenta hiperinsulinemia posprandial por

a
resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en el embarazo se debe a los efectos

ic
contrainsulínicos de hormonas como cortisol, hormona de crecimiento placentaria y de HLP.

ím
Los efectos contrainsulínicos (antagonistas de la insulina) de estas hormonas inhiben: el

ingreso de glucosa a las células; la síntesis de glucógeno; la glucólisis y se activan la
qu
glucogenolisis, la proteólisis en el músculo y la gluconeogénesis a partir de los

aminoácidos. Además, HLP es un agente lipolítico, que causa lipólisis y aumento de los
io
ácidos grasos libres por la madre. Estas acciones tienen como objeto aumentar la
B
concentración plasmática de glucosa, preservándola para el consumo por órganos como el

cerebro materno; y suministrar las cantidades adecuadas de glucosa y de nutrientes al feto
de
(figura 9). La madre modifica entonces su fuente energética para mantener un flujo de
glucosa y otros nutrientes al feto. La elevada resistencia a la insulina durante la segunda
ra
mitad de la gestación hace que el ascenso de la glucemia plasmática tras la ingesta de

ed
hidratos de carbono sea significativamente mayor en mujeres gestantes que en no

gestantes favoreciendo, por tanto, la hiperglucemia postprandial.
át
C
Se calcula que el índice de utilización de glucosa por el feto a término es de 6

mg/kg/min, más elevado que el de 2 mg/kg/min del adulto. Sirve como sustrato para
mantener la producción fetal de energía y propiciar su depósito como glucógeno y tejido
adiposo. Además de la transferencia de glucosa, los aminoácidos son transportados en
forma activa a través de la placenta para la síntesis de proteína fetal y, posiblemente,
también para procesos oxidativos. El feto recibe un aporte adecuado de aminoácidos
provenientes de un aumento de la proteólisis materna o utilizando proteínas plasmáticas de
la madre. Los aminoácidos favorecen la síntesis proteica y el crecimiento fetal.
Los ácidos grasos libres intervienen en la formación de las membranas celulares, en
el desarrollo del tejido adiposo y, los ácidos grasos esenciales, intervienen en la formación
2
de prostaglandinas y tromboxanos (de las familias omega 3 y 6). El cerebro fetal se
desarrolla precozmente y el 60% de su material estructural son los lípidos, por lo tanto,
existe una relación entre el estado nutricional de la madre y el aporte de nutrientes durante
el embarazo. El 70% del número total de neuronas se divide antes del nacimiento a término
y los ácidos grasos esenciales desempeñan un papel determinante. La placenta tiene un
transporte preferencial a finales del tercer trimestre, de ácido araquidónico (AA) y
docosahexaenoico (DHA), pues los mecanismos de desaturación y elongación son
inmaduros en el recién nacido a término. La deficiencia de estos lípidos en el RN
pretérmino afecta fundamentalmente el desarrollo cerebral y de la retina.
En resumen, el siguiente esquema (figura 9) nos permite reconocer que el feto usará
A
principalmente glucosa para obtener energía. Sin embargo, también utiliza aminoácidos,
B
lactato, cuerpos cetónicos y ácidos grasos.
U
FO
a l-
uc
B
ly
ra
G
a
ic
ím
qu
io
B
de
ra
ed
Figura 9: Embarazo
át
Es importante notar que el LDL- Colesterol presente en la sangre materna es

imprescindible como precursor de esteroides placentarios.
C
Durante el embarazo se producen modificaciones del ciclo normal ayuno-

alimentación. En la etapa post-prandial, es decir después de las comidas, la embarazada
moviliza los nutrientes incorporados en la dieta más rápidamente que una no embarazada,
entrando mucho antes en la etapa de ayuno fisiológico que sigue. Esto se produce porque
el feto consume en gran medida la glucosa y los aminoácidos ingeridos; este consumo
puede ser tan importante que, en algunos casos producen una marcada hipoglucemia en la
madre. Como resultado del metabolismo acelerado del feto, los niveles plasmáticos de
glucosa, aminoácidos e insulina caen rápidamente, mientras que el aumento del glucagon
circulante estimula la lipólisis y la cetogénesis. Cuando la madre se realimenta, vuelven a
3
crecer los niveles de glucosa e insulina, y se produce una simulada resistencia a la insulina
exógena.
La continua extracción de glucosa y aminoácidos persiste durante períodos de ayuno
materno, lo mismo que durante la alimentación. En consecuencia, la respuesta materna a la
inanición se caracteriza por un descenso acelerado y exagerado de la glucosa en sangre.
La hipoglucemia materna produce hipoinsulinemia y un aumento concomitante de la cetosis
por inanición. Además, está acentuado durante el embarazo el descenso de la alanina
plasmática, como consecuencia de la transferencia de alanina al feto. El rápido aumento de
la glucemia después de administrar alanina exógena indican que los mecanismos
gluconeogénicos maternos se mantienen intactos. De tal manera, la hipoglucemia materna
del embarazo se inicia por la extracción fetal de glucosa y se perpetúa por la transferencia
A
al feto de precursores gluconeogénicos.
B
La cetosis por inanición del embarazo reviste especial interés en vistas de las
U
posibles consecuencias adversas de la hipercetonemia para el feto. Sobre la base de datos
FO
indirectos, es probable que las cetonas maternas sean transferidas al feto, donde se han
encontrado en tejido encefálico fetal, las enzimas necesarias para la oxidación de las
l-
cetonas. La hipercetonemia durante el embarazo es nociva para el desarrollo neurológico
del feto y ha sido asociada a malformaciones congénitas.
a
Estas observaciones subrayan la importancia de evitar períodos de ayuno y dietas
uc
irracionales con gran restricción de hidratos de carbono durante el embarazo.
Como es lógico, el cuadro se agrava en mujeres embarazadas diabéticas, haciendo
B
que el control de la glucosa sanguínea en estos pacientes sea muy difícil.
ly
b) Lactancia.
ra
La leche humana es el alimento ideal en los primeros meses de vida del niño. La
G
composición de la leche humana está adaptada, al igual que en cada especie, a las
necesidades nutricionales del recién nacido. Además de los nutrientes necesarios para el
a
crecimiento de los recién nacidos (proteínas, grasas, hidratos de carbono, minerales,

ic
vitaminas), la leche humana es fuente de toda una serie de compuestos con actividades
ím
bioquímicas y fisiológicas de gran importancia para el desarrollo y crecimiento de

numerosos órganos y tejidos del recién nacido, y numerosos factores de defensa
qu
(inmunológicos) contra antígenos y agentes patógenos. Así, la leche humana contiene

hormonas y factores de crecimiento, enzimas, proteínas y péptidos bioactivos, nucleótidos y
io
poliaminas, oligosacáridos (prebióticos), probióticos, ácidos grasos poliinsaturados de

B
cadena larga, y un largo etcétera. Estudios recientes sugieren que, muchas de estas
sustancias, tienen actividad moduladora del metabolismo; es decir, favorecen una
de
programación metabólica adecuada y la protectora contra enfermedades metabólicas. La

lactancia exclusiva ha demostrado disminuir el riesgo de padecer diabetes, hipertensión,
ra
obesidad, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.

ed
Desde las últimas etapas del embarazo, las hormonas secretadas en ese estado,
inducen a la lipoproteínlipasa en la glándula mamaria promoviendo el desarrollo de células
át
secretoras de leche, preparándose para su función posterior. Los esteroides circulantes en

C
la sangre materna bajan bruscamente después del parto, con la expulsión de la placenta.
Esto suprime la acción inhibitoria que tienen sobre la prolactina y, ahora, ésta hormona,
estimula la producción de leche. Así comienza la llamada lactogénesis.
La glándula mamaria durante la lactación es un tejido muy activo, donde ocurren
profundos cambios y procesos metabólicos involucrados en la síntesis y secreción de los
componentes de la leche. En la lactogénesis la prolactina estimula la captación de
aminoácidos, la síntesis de caseína y -lactoalbúmina, la captación de glucosa y la síntesis
de lactosa, así como de los ácidos grasos de la leche.
4
La leche materna humana contiene aproximadamente un 4% (peso/volumen) de
triglicéridos (TG), que constituye aproximadamente la mitad de las calorías de la leche. La
glándula mamaria puede obtener los ácidos grasos para sus TG a partir de: los ácidos
grasos ligados a la albúmina, los quilomicrones, las VLDL y la síntesis de novo. El ritmo de
la síntesis de novo de los ácidos grasos (a partir de la glucosa) es máximo tras una comida
rica en hidratos de carbono y mínimo durante el ayuno. En la glándula mamaria hay una
tioesterasa específica, que permite la síntesis de ácidos grasos de 8, 10 y 12 carbonos.
Luego TG son fabricados por las células alveolares de la glándula mediante la vía del
glicerol-3-fosfato, semejante a lo que ocurre en el hígado. Conforme los TG son
sintetizados en las células secretoras, se fusionan en gotitas lipídicas en el citosol y se
desplazan hacia la membrana plasmática apical. Allí se forman glóbulos grasos envueltos
A
por la membrana plasmática y son secretados.
B
U
Los sustratos para la síntesis del disacárido lactosa son: la UDP-galactosa, que se
FO
sintetiza en la glándula mamaria, y la glucosa plasmática. La reacción que ocurre es la
siguiente:
a l-
uc
B
ly
ra
G
Analicemos ahora la siguiente figura:

a
ic
Hígado
ím
Prolactina
Glucosa
qu
LPL
Amino ~PTH
ácidos
io
Vena porta
B
Grasa
de
Lactosa
VLDL
Proteínas (caseína
ra
Ácidos grasos y lactoalbúmina)

ed
Quilomicro Triacil-glicéridos
nes
át
Vasos
linfáticos
C
Glándula
mamaria
Tejido adiposo
Figura 10: Lactancia
Podemos notar que durante la lactancia las mamas utilizan la glucosa para la
síntesis de lactosa y triacilglicéridos y, por supuesto como su principal fuente de energía. Al
mismo tiempo, captan aminoácidos para la síntesis proteica, mientras que los quilomicrones
5
y VLDL proveen los ácidos grasos para la síntesis de triacilglicéridos. Se descuenta que
estos compuestos son aportados por los alimentos. En este estado, la glándula mamaria,
también secreta una hormona similar a la parathormona, a la que se le adjudica algún papel
trascendente en la obtención de calcio y fósforo a partir del intestino y del hueso.
Cuando esto último no ocurre, para poder obtener estos sustratos debemos recurrir a
la activación de procesos tales como: proteólisis, gluconeogénesis y lipolisis, lo que termina
causando la desnutrición materna que a su vez secreta una leche muy deficiente.
2) DIABETES MELLITUS:
A
La diabetes mellitus es un conjunto de enfermedades caracterizadas por una
B
concentración elevada de glucosa plasmática secundaria a alteraciones en la secreción de
U
insulina, en la acción de la insulina, o ambas. Las personas con diabetes no producen la
FO
insulina necesaria; con la deficiencia de insulina, aparece hiperglucemia (aumento de la
glucosa plasmática).
l-
a) Diabetes Mellitus tipo 1:
a
uc
El defecto primario es la destrucción de las células β pancreáticas, que usualmente
B
conduce a deficiencia absoluta de insulina y origina hiperglucemia, poliuria (micción
excesiva), polidipsia (sed excesiva), pérdida de peso, deshidratación, anomalías de los
ly
electrólitos y cetoacidosis.
ra
La Diabetes Mellitus(DM)-1 representa del 5 al 10% de todos los casos

G
diagnosticados de diabetes. Las personas con DM-1 dependen de la insulina exógena para
evitar la cetoacidosis y la muerte. Es también conocida como infanto-juvenil, puesto que
a
ic
suele aparecer en la infancia o adolescencia, aunque no está limitada a estos pacientes.

Cualquiera que sea el desencadenante, la DM-1 precoz se identifica primero por la
ím
aparición de autoinmunidad activa (autoanticuerpos) dirigida contra las células β

pancreáticas y sus productos.
qu
Es una enfermedad compleja caracterizada por un patrón anómalo en el uso del

io
combustible metabólico: superproducción de glucosa por el hígado e infrautilización por

otros órganos.
B
En esta enfermedad la insulina está presente en muy bajos niveles plasmáticos o

de
directamente ausente. De esta forma, cuando se absorbe la glucosa a nivel intestinal

después de una ingesta, como la relación insulina/glucagon no aumenta, el exceso relativo
de glucagon produce disminución de la Fructosa 2,6 BP en hígado, inhibiéndose la
ra
glucólisis y estimulando la gluconeogénesis. Al faltar insulina, la síntesis de lípidos se

ed
encuentra disminuida. La caída resultante del nivel de malonil-CoA activa a la carnitina

aciltransferasa I. El resultado es un eficaz transporte de los acil-CoA de ácidos grasos hacia
át
la matriz mitocondrial, para su oxidación a acetacetato. Por lo tanto, el hígado permanece

C
en su actividad gluconeogénica y cetogénica y falla en su función de regulador de los

niveles de glucosa sanguínea. Como podemos deducir, la hiperglucemia se produce, en
parte, por la incapacidad de los tejidos con diabetes tipo I (especialmente el músculo) para
captar y metabolizar la glucosa sanguínea en ausencia de insulina, y en parte, por la
acelerada gluconeogénesis hepática a partir de los aminoácidos provenientes de las
proteínas musculares, que mantiene la hiperglucemia aún en los períodos de ayuno
fisiológico. En esta patología hay un cambio en la utilización de combustible desde
azúcares a grasas: la glucosa, más abundante que nunca, es rechazada.
Parece difícil entender la hipertrigliceridemia característica, ya que la síntesis de
ácidos grasos está muy disminuida en el diabético, aunque parece ser el resultado de una
6
pobre actividad de la lipoproteínlipasa plasmática en los capilares del tejido adiposo, puesto
que la síntesis de esta enzima depende de la inducción por insulina.
Por otra parte, ya que los valores de la relación insulina/glucagon permanecen muy
bajos se produce un descontrol en la lipólisis en el tejido adiposo (a nivel de la lipasa
hormono sensible). Esto aumenta mucho los niveles de ácidos grasos libres que serán
oxidados muy activamente por beta-oxidación hepática, pero gran parte del acetil-CoA no
puede entrar al ciclo de Krebs porque no hay suficiente oxalacetato para la condensación,
por lo tanto, se producirá un aumento en la producción de cuerpos cetónicos en ese tejido.
A concentraciones elevadas desbordan la capacidad renal de mantener el equilibrio ácido-
base y se produce una situación muy peligrosa conocida como cetoacidosis. Un diabético
no tratado puede entrar en coma por descenso del pH sanguíneo y deshidratación.
A
Es importante tener en cuenta que no todos los ácidos grasos captados por el
B
hígado serán catabolizados por las vías de beta-oxidación y cetogénesis; una parte será
U
esterificada y utilizada en la síntesis de VLDL, estas son liberadas a la circulación general
FO
más rápidamente de lo que pueden ser atacadas e hidrolizadas por la lipoproteínlipasa
plasmática; además debemos recordar que la cantidad de esta enzima depende de que la
l-
relación insulina/glucagon sea alta, y este no es el caso en la diabetes.
Estas desviaciones del metabolismo normal se muestran en el diagrama
a
correspondiente:
uc
B
Glucó
Glucógeno
ly
ra
Glucosa
Glucagon
G
Lactato
a
Amino Glucosa
ic
ácidos (se acumula)

ím
Grasa Cuerpos cetónicos

qu
(se acumulan)
Alanina
io
VLDL Ácidos grasos

B
(se acumulan)
Grasa
de
Triacilgliceroles
(se acumulan)
Quilomicrones
ra
ed
át
proteína
C
Figura 11: Diabetes Mellitus tipo 1
Debe quedar claro que no es una enfermedad que afecta solamente el metabolismo
de los hidratos de carbono, sino que también produce anormalidades en el metabolismo de
grasas y proteínas en tales pacientes.
Cuando los niveles de glucosa en sangre sobrepasan la capacidad de reabsorción
del túbulo renal, la glucosa se excreta por orina. El agua acompaña a la glucosa excretada,
7
de modo que el diabético no tratado, en su fase aguda, padece hambre y sed. La pérdida
de glucosa vacía los depósitos de azúcar, lo que facilita la lisis de grasas y proteínas.
En el diabético no tratado se observan numerosas complicaciones producidas por
desórdenes que tienen una misma patogénesis. El cristalino, nervios periféricos, células de
Schwann, glomérulo y, posiblemente, los capilares de la retina contienen una aldolasa
reductasa que reduce la glucosa a sorbitol y requiere NADPH. Esta enzima tiene un
elevado Km para glucosa, por lo tanto, este camino es cuantitativamente importante en una
hiperglucemia. En animales diabéticos se han observado severos daños causados por la
acumulación de sorbitol en cristalino, nervios y glomérulo.
Por lo tanto, la enfermedad no tratada convenientemente se caracteriza por
hiperglucemia, hiperlipoproteinemia (con aumento tanto de quilomicrones como de VLDL),
A
episodios de severa cetoacidosis y serias alteraciones en diversos tejidos.
B
Si bien la insulina no cura la diabetes, es muy utilizada para desviar el curso de la
U
enfermedad, puesto que su administración en la dosis correcta favorece la captación de
FO
glucosa por los tejidos e inhibe gluconeogénesis, lipólisis y proteólisis.
l-
Hemoglobina A1c : indicador de glucemia
Durante los 120 días de vida media de un eritrocito, la glucosa, la glucosa 6-P y otros
a
azúcares reaccionan de modo no enzimático para formar derivados conjugados estables
uc
con los grupos -amino de las cadenas  de la hemoglobina, dando como resultado una
B
hemoglobina glicosilada denominada Hb A1c. Los hematíes de todos los seres humanos
contienen una pequeña proporción de Hb A1c. De la misma manera se produce la
ly
glicosilación de proteínas plasmáticas (sobre todo albúmina).
Es habitual en la clínica, en el control de la diabetes tipo 1, el dosaje de estas
ra
proteínas glicosiladas. Se basa en que la glicosilación de la hemoglobina y las proteínas

G
séricas no requiere catálisis enzimática y por lo tanto depende de dos factores: 1) la

concentración de la glucosa plasmática y 2) el tiempo de exposición a la glucosa. Esto
a
permite evaluar retrospectivamente la condición metabólica de un diabético, debido a que

ic
refleja la media acumulativa de las 6-8 semanas previas a la toma de muestra y no

ím
depende ni del ayuno ni de la administración de insulina. La Hb A1c constituye el 6.8% de la

hemoglobina total de individuos normales. Aumentos entre 8 y 12% reflejan un mal control
qu
de la diabetes, y por sobre el 12% muestran que el paciente estuvo expuesto a

hiperglucemias severas y prolongadas durante las 6 a 8 semanas previas a la toma de
io
muestra.
B
de
b) Diabetes mellitus Tipo 2:
La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) puede explicar entre el 90 y el 95% de todos los
ra
casos diagnosticados de diabetes. Los factores de riesgo para la DM-2 incluyen factores
ed
medioambientales y genéticos, entre ellos historia familiar de diabetes, edad avanzada,

obesidad, en particular obesidad intraabdominal, inactividad física, antecedentes de
át
diabetes gestacional, prediabetes y raza o etnia.

C
La DM-2 se caracteriza por la combinación de insuficiencia de las células β y

resistencia a la insulina. Los niveles de insulina endógena pueden ser normales, bajos o
altos, pero resultan inadecuados para superar la resistencia a la insulina simultánea; como
consecuencia se produce hiperglucemia. Esta resistencia a la insulina puede entenderse
como un defecto en el que los tejidos fallan en su respuesta a la presencia de insulina: en
algunos pacientes se encuentra que está disminuido el número de receptores para la
hormona, mientras que en otros la unión de la hormona al receptor es normal pero no lo
son las respuestas posteriores tales como la activación del transporte de glucosa.
8
Inicialmente se produce un aumento compensador de la secreción de insulina
(hiperinsulinemia), que mantiene las concentraciones de glucosa en el intervalo normal o
prediabético. En muchas personas, el páncreas es incapaz de seguir produciendo la
insulina necesaria, aparece hiperglucemia y se establece el diagnóstico de diabetes.
La hiperglucemia se manifiesta primero como una elevación de la glucosa sanguínea

posprandial (después de una comida), causada por resistencia a la insulina al nivel celular,
y seguida por una elevación de las concentraciones de glucosa en ayunas.
Al disminuir la secreción de insulina aumenta la producción de glucosa hepática, con
lo que aumentan los niveles de glucosa sanguínea preprandial (en ayunas). La respuesta
de la insulina también es inadecuada para suprimir la secreción de glucagón, con el
A
resultado de hipersecreción de glucagón y aumento de la producción hepática de glucosa.
B
La resistencia a la insulina se demuestra también en los adipocitos, donde conduce a
U
lipólisis y elevación de los ácidos grasos libres circulantes. En particular, la obesidad
FO
intraabdominal, caracterizada por acumulación de un exceso de grasa visceral alrededor y
dentro de los órganos abdominales, origina un flujo aumentado de ácidos grasos libres
l-
hacia el hígado y conduce a un aumento de la resistencia a la insulina. El aumento de
ácidos grasos causa mayor disminución de la sensibilidad a la insulina al nivel celular, altera
a
la secreción de insulina por el páncreas y aumenta la producción de glucosa por el hígado
uc
(lipotoxicidad).
B
En el diagrama siguiente se pueden discutir las diferencias con el caso anterior:
ly
ra
Glucó
Glucógeno
β)
G
Glucosa
a
Insulina
ic
Glucosa
ím
Amino
Grasa (se acumula)
ácidos
qu
io
VLDL
B
Triacilgliceroles
de
(se acumulan) Lipotoxicidad

QM
ra
Grasa
ed
át
proteína
C
Figura 12: Diabetes Mellitus tipo 2
La hiperglucemia es debida, en este caso, principalmente a una pobre captación de

glucosa por los tejidos periféricos, especialmente el músculo. Es también importante notar
que, en este tipo de diabetes, no se produce cetoacidosis debido a que no hay descontrol
en la lipólisis en el tejido adiposo.
En cambio, sí se observa hipertrigliceridemia resultante de un incremento en las
VLDL sin hiperquilomicronemia (distinguir la diferencia entre ambos términos). Esto último
9
se explica por la aceleración de la síntesis hepática "de novo" de ácidos grasos y de VLDL
más que por una liberación excesiva de ácidos grasos por el tejido adiposo.
4) ESTRÉS METABÓLICO:
El estrés puede ser causado por lesiones, cirugías, deficiencia renal, quemaduras,
infecciones, entre otras causas.
Es característica la elevación de los niveles sanguíneos de cortisol, glucagon,
catecolaminas y hormonas de crecimiento. Se observa una resistencia a la insulina. La
velocidad del metabolismo basal y los niveles sanguíneos de glucosa y de los ácidos
grasos libres aumentan. No obstante, la cetogénesis no se acelera, como ocurre en el
A
estado de ayuno. La reserva intracelular de glutamina muscular disminuye y esto da lugar a
B
una reducción de la síntesis de proteínas y a un incremento de su destrucción. Puede ser
U
muy difícil revertir esta destrucción de proteínas.
FO
Se ha propuesto que el balance nitrogenado negativo de estos pacientes es mediado
por proteínas sintetizadas por monocitos y linfocitos como: interleukina 1, interleukina 6,
l-
factor de necrosis tumoral (TNF), entre otros; muchos de ellos son pirógenos endógenos
que causan fiebre.
a
uc
La interleukina 1 activa la proteolisis en el músculo esquelético, mientras que la
B
interleukina 6 estimula la síntesis de ciertas proteínas hepáticas conocida como reactantes
de fase aguda (fibrinógeno, complemento, alfa 2 macroglobulina) que juegan un rol muy
ly
importante en la defensa contra las agresiones e infecciones. El otro factor nombrado
(TNF), deprime la síntesis de grasa en el adipocito, previniendo la entrada de grasas
ra
circulantes, ya que inhibe a la lipoproteínlipasa y estimula la lipólisis, de ahí resulta la

G
pérdida de peso en infecciones crónicas.

a
ic
ím
Cortisol
Catecolaminas
qu
Grasa
(+)
Glucagon
io
(+) (+) (-)

B
Ácidos grasos VLDL

de
Glucó
Glucógeno (se acumulan)
Factor de necrosis tumoral

ra
Glucosa
ed
Glucosa
Urea (se acumula)
át
Interleukina 1
C
Reactantes de
fase aguda
Alanina (+) proteína
(+)
Interleukina 6
AA
Figura 13: Estrés
10

Bioquimica Bibliografia 2020

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BIOQUÍMICA GENERAL Y BUCAL ,FOUBA

HIDRATOS DE CARBONO: ESTRUCTURAS

Una de las patologías de la cavidad bucal asociada más estrechamente con el

Nomenclatura de los glúcidos:

 Algunos monosacáridos de importancia biológica:

Galactosa: esta aldohexosa raramente se encuentra libre en la naturaleza, en general está

Manosa: es la aldohexosa integrante de oligosacáridos asociados a glicoproteínas (asociaciones

Fig. 1: Estructuras del gliceraldehído y de la dihidroxicetona. Las designaciones L y D para el

Por convención, en las formas desarrolladas, el D- gliceraldehído, se representa con el hidroxilo

Fig. 2: Configuraciones de las aldosas

Fig. 3: Configuraciones de las cetosas

Pero ¿Qué consecuencia trae aparejada la presencia de carbonos asimétricos en las

 Aldosas y cetosas forman hemiacetales cíclicos

Fig.5: Ciclación de la glucosa

Fig. 6: Formas anoméricas de la D-glucosa

α de la D – glucosa pf= 146ºC poder rotatorio= +112,2º

Fig. 7: Formas anoméricas de la D-fructosa

 Representación de los azúcares. (Fig. 8)

Fig. 8: Representación de la glucosa: a) estructura de Fisher. b) Formula de Haworth;

Formulas de Haworth: se representan los anillos piranosa y furanosa como un plano y

Conformaciones silla o bote y sobre: la representación de Harworth no es enteramente

 Derivados biológicamente importantes de los monosacáridos.

Desoxiazúcares: Son derivados de monosacáridos producidos por pérdida de oxígeno de uno de

Esteres fosfóricos: en muchas reacciones metabólicas se producen ésteres de monosacáridos

D-gliceraldehido- Dihidroxiacetona- α-D-fructosa-6-fosfato

α-D-glucosa-1-fosfato α-D-glucosa-6-fosfato α-D-fructosa-1,6-bisfosfato

Fig. 10: Ésteres fosfóricos

Fig. 11- Aminoazúcares

Los aminoazúcares se representan combinados como derivados N-acetilados en varias

El aminoazúcar conocido como α-D-glucosamina (normalmente N-acetilada) es componente de

- Azúcares ácidos: Resultan de la oxidación de monosacáridos por medio de oxidantes fuertes,

Fig. 12: Azúcares ácidos

1. Ácidos aldónicos: bajo la acción de oxidantes suaves la función aldehído se oxida a

2. Ácidos aldáricos o sacáridos: se obtienen por oxidación enérgica de ambos carbonos

3. Ácidos urónicos: En condiciones controladas, con el carbono 1 protegido se obtiene

Fig. 13- Azucares alcoholes

- Acetales: Como ya vimos, los monosacáridos presentan estructuras hemiacetálicas cíclicas.

α-D-glucosa Metanol α-D-metilglucósido

Fig. 14: Obtención de un derivado O-glicosídico

Carácter reductor de los monosacáridos:

 Algunos disacáridos de importancia biológica:

- Maltosa (azúcar de malta): procede de la hidrólisis de amilosa catalizada por la enzima

Carácter reductor: es importante notar que

Fig. 15: Anómero β de la maltosa

Carácter reductor: la lactosa posee un carbono anomérico libre en el resto de la glucosa,

Fig. 16: Anómero β de la lactosa

- Celobiosa: Es producto de la degradación del polisacárido estructural celulosa y, al igual que

Carecer reductor: Lo mismo que en la maltosa, el segundo residuo de glucosa tiene el

Fig. 17: Anómero β de la lactosa

- Sacarosa (azúcar de caña o de remolacha):

Carácter reductor: La configuración de los

Fig. 18: Sacarosa

Algunos polisacáridos son polímeros de un solo tipo de monosacáridos y reciben el nombre de

 Homopolisacáridos de importancia biológica:

- Amilosa: consiste en numerosas unidades de D- glucosa formando largas cadenas

Fig. 19: Cadena lineal de amilosa con enlaces glicosidicos α (1→ 4)

Fig. 20: Arrollamiento helicoidal de la amilosa

Fig. 21: Cadena ramificada de amilopectina

Fig. 22: Esquema de un polímero de glucosa en el que se muestra su aspecto arborescente.

Glucógeno: es la forma de almacenamiento de glucosa en las células animales. En los

Estructuralmente es semejante a la amilopectina ya que es una molécula ramificada de

Fig. 23: Esquema de un segmento de la molécula de celulosa. Nótese los puentes de

Esta estructura confiere la rigidez y resistencia característica de las paredes celulares de