Cuando hablamos metabolismo de carbohidratos, recuerden que nosotros vimos cómo

la glucosa llega a piruvato recorriendo el proceso de la glicólisis, e incluso como éramos

capaces de oxidar, otros monosacáridos como manosa, fructosa, galactosa por esta vía.

Habíamos visto después como el piruvato era oxidado a acetil coenzima A y cómo ese
acetil coenzima A ingresaba al ciclo de krebs y cómo nos hemos capaces de convertir
todos los equivalentes de reducción que hemos generado a lo largo esta vía que estamos
marcando aquí en eh, ATP por fosforilación oxidativa en la cadena transportadora de
electrones.

También habíamos visto como en condiciones donde el oxígeno está en concentraciones

muy bajas como no podemos realizar las fases aeróbicas como son el ciclo de Krebs y la
cadena de transporte de electrones. En el caso de nuestra células nosotros hacemos
fermentación homoláctica, es decir como el piruvato puede convertirse en lactando.

¿Qué es lo que vamos a ver hoy como parte de las vías? Bueno vamos a ver otros
destinos turísticos a los cuales la glucosa puede acceder verdad. En primer lugar
recuerden que la glucosa ingresa la célula y el primer paso es fosforilarla para anclarla
dentro de esa célula y que no vuelva a salir por el mismo transportador. Entonces la
glucosa anclada dentro de esa célula va a ser la glucosa-6-fosfato.
¿Cuáles son los destinos que esta glucosa-6-fosfato puede recorrer? lo que dijimos
oxidar y generar ATP. Pero también podemos utilizar a esta glucosa-6-fosfato para la
síntesis de glucógeno, que es nuestra forma de mantener reservas de hidratos de
carbono para momentos en los cuales no tenemos acceso al alimento. Y en esos
momentos de caristía, donde nuestro no tenemos acceso al alimento este glucógeno se
puede degradar para volver a generar glucosa y darnos una parte de energía. Entonces
estas dos fases de síntesis y degradación de glucógeno son las vías que vamos a
denominar como glucógeno síntesis y glucógenolisis o degradación de glucógeno.

Por otra parte la glucosa-6-fosfato también en ciertas condiciones puede servir como
intermediario para la síntesis de otros azúcares como el caso de las pentosas y sobre
todo la ribosa-5-fosfato que va a ser sumamente importante para la síntesis de ácidos
nucleicos. Esta digamos, este camino, está vía que recorre para poder generar este tipo
de productos es lo que llamamos la vía de las pentosas.

Asimismo en ciertas oportunidades podemos sintetizar glucosa para uso propio de la

célula a partir de precursores no glicosidicos. Entonces esa vía, básicamente
comparte mucho de los intermedios de las vías glicolíticas pero se recorren el sentido
opuesto. Ese proceso de síntesis de nuevo de glucosa a partir de precursores no
glicosídicos es lo que se denomina la gluconeogénesis y es lo que vamos a ver también
hoy. Entonces vamos a ver metabolismo de glucógeno, vamos a ver gluconeogénesis y
también vamos a ver la vía de las pentosas.
Comencemos entonces cuando una visión general.
¿Porque la glucosa es tan importante?
La glucosa es importante porque es nuestro combustible fundamental y esencial para que
nuestras células obtengan energía y por tanto esencial para la vida y normalmente el
transporte de Glucosa como nuestras células siempre están consumiendo combustible
debe ser continuo, entonces la pregunta de dónde sacamos glucosa

por supuesto la primera respuesta de la dieta de los alimentos cada vez que comemos,
Algún alimento podemos obtener glucosa a partir de la digestión de la absorción de esos
hidratos de carbono presentes en el alimento Pero cuál es el inconveniente cuando
hablamos de ingesta de alimento en realidad no estamos consumiendo alimentos Todo el
día a cada hora a cada minuto de la existencia Entonces el aporte y sobre todo también el
contenido de va a depender del alimento que lijamos, verdad entonces podemos decir que
el aporte de glucosa generado por la dieta es en primer lugar es esporádico. Y en segundo
lugar su contenido variable, entonces el organismo no puede depender exclusivamente
del alimento de la puerta de glucosa, A partir del alimento por eso tenemos mecanismos
diferentes que aseguran que se aporten glucosa sea Correcto en cada momento uno de
esos mecanismo es lo que llamamos la gluconeogénesis y se llaman Neo porque nos
sirve como síntesis de glucosa a partir de precursores no glicosidicos y este tipo de
procedimientos de tipo de síntesis de glucosa va a estar activo sobre todo en épocas de
carestía cuando no tenemos acceso al alimento.
¿Pero cuál es la desventaja? es cierto super útil Cuando no tenemos alimento a mano pero
es importante tener en cuenta que cualquier síntesis de novo de cero va a ser un proceso
bastante lento y que está a veces no va a poder. Responder de manera rápida a los bajones
de glicemia Entonces qué tenemos como mecanismo para poder responder de forma
rápida a esa a esa bajada de glicemia, la degradación de El glucógeno que para nosotros el
hidrato carbono de reserva, Qué ventajas tiene este proceso de lisis del glucógeno que va
a ser una aporte súper rápido y eficiente antes cualquier bajada de eh, de los niveles de
glicemia Pero cuál es la desventaja es rápido nos permite mantener la glicemia lo más
normal posible a pesar de no haber consumido alimento, pero evidentemente las reservas
tienen un límite de duración Entonces cuando se acaban las reservas de glucógeno lo que
nos queda es Recurrir al proceso de gluconeogénesis Entonces ustedes fíjense Cuando
algo es esencial para la vida la célula siempre tienen más de un plan en este caso tenemos
3 Planes distintos para cubrir el aporte de combustible.

Entonces Comencemos con el tema del glucógeno esa manera rápida de reponer glucosa
Cuando estamos lejos del período ingesta de alimento y aquí la pregunta es
¿Dónde están las reservas y cuál es la cantidad la reserva?
van a estar sobre todo en dos tejidos importantes el primero de ellos del hígado y en una
persona más o menos 70 kg de peso, Vamos a tener que dentro de su hígado podemos
tener guardado hasta 400 gr de glucógeno que corresponde más o menos al uno al 2% del
peso fresco de ese órgano el segundo Digamos tejido que guarda glucogeno de manera
importante Por supuesto es el músculo Y en este caso fíjense en el caso del músculo
tenemos casi 100 g de glucógeno guardado en este tejido que corresponde
aproximadamente al 10% del peso fresco de este tejido Recuerden que estos dos órganos
guardan glucógeno, pero el objetivo del uso de esas reservas es diferente en el caso de los
músculos este glucógeno es para uso propio ya que este músculo es de alto consumo
energético mientras que en el caso del hígado todo este glucógeno que tenemos está
siempre digamos guardado con la visión de la exportación a los demás tejidos entonces el
hígado va a ser probablemente el responsable de proveer glucosa a todas las demás
células, en esa fase donde estamos lejos del último alimento la pregunta es entonces
¿cuánto tiempo nos dura la reserva o cuánto tiempo puede durar el aporte de
glucosa sin haber consumido alimentos? pues en esta persona de 70 kilos con estos
datos de glucógeno con una actividad física normal no muy exhaustiva se calcula que la
duración del glucógeno puede ser de hasta 18 horas sin ingerir alimentos lo que significa
que nosotros somos capaces de mantener el aporte de combustible para todas
nuestras células hasta 18 horas sin comer ningún alimento gracias a la reserva del
glucógeno
 1. DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
GLUCÓGENOLISIS
Entonces la pregunta es cómo hacemos para liberar esa cantidad de glucosa en esos
tiempos de carestía lo que vamos a hacer es una vía que se denomina la glucógeno lisis
o la degradación de glucógeno y que básicamente es una vía metabólica que ocurre
en el citoplasma de las células
¿En qué consiste esa vía metabólica?

 Nosotros vamos a tener a un polisacárido muy ramificado como es el caso del

glucógeno y vamos a ir cortando los monosacáridos que forman parte de esta
macromolécula por acción de dos enzimas:
 Una primera enzima va a ser entonces la GLUCÓGENO FOSFORILASA que va a
ser responsable de cortar los extremos lineales
 Y la segunda enzima recuerden que este polímero es un polímero ramificado va
a ser la enzima que llamamos ENZIMA DESRAMIFICANTE que va a ser
responsable de la rotura de esos enlaces alfa-1,6 que forman parte de la
ramificación
Mientras que en el caso de la fosforilasa el enlace glicosidico que se va a romper es el
alfa-1,4
¿cuál es el producto final de la acción combinada estas dos enzimas? GLUCOSA-1-
FOSFATO, esta glucosa-1-fosfato tiene que ingresar a la glicólisis y por supuesto de
esta manera no lo puede hacer entonces necesitamos una enzima que es la
FOSFOGLUCOMUTASA que cataliza una isomerización para convertir la glucosa-1-
fosfato a glucosa-6-fosfato y esta glucosa-6-fosfato entraría al proceso glicólico, ahora
eso pasaría en una célula muscular pero recuerden que si lo que estamos es en el
hígado y el objetivo del hígado es exportar glucosa esta glucosa con ese fosfato no va a ser
capaz de salir a través de la membrana y circular en sangre por tanto necesitamos de
alguna manera sacar este fosfato para liberar glucosa que si va a poder salir a través de
transportadores de membrana entonces en el caso del hígado las células hepáticas
tienen una enzima extra que se llama GLUCOSA-6-FOSFATASA que va a ser responsable
de convertir a la glucosa-6-fosfato en glucosa y esa glucosa es la que va a poder
exportarse entonces esta parte del ciclo que ustedes ven aquí es básicamente el proceso
de lisis del glucógeno

Entonces veamos un poco lo que ustedes ya conocen que es la estructura del polisacárido
en sí esta sería una parte de lo que sería la estructura de glucógeno donde vamos a tener
muchas unidades de glucosa unidas en cadenas lineales por enlace alfa-1,4 y donde vamos
a ver de repente algunas ramificaciones como esta que ustedes ven donde aquí el enlace
glicosidico es alfa-1,6 dentro del glucógeno vamos a tener que el día el inicio del
polisacárido corresponde al extremo reductor y normalmente este extremo reductor está
unido a una proteína que forma parte tanto del músculo como del hígado y que es como
digamos el ancla a partir del cual se construye el glucógeno esa proteína se llama
glucógenina.
¿Qué es lo que queda expuesto entonces con esa estructura de árbol muy
ramificado? lo que va a quedar expuesto son estos extremos que ustedes ven aquí que
son los extremos los reductores entonces la glucógenofosforilasa va a romper estos
enlaces pero tienen la característica de que cuando llega a una distancia de más o menos
4 monosacárido de la ramificación la fosforilasa se detiene es decir no es capaz de cortar
el resto entonces en esa posición cuando tenemos cuatro residuos de monosacárido antes
de la ramificación es la enzima de ramificante la que va a comenzar a cortar a estos a este
bloque, o sea va a transportar este bloque y lo va a unir a una cadena lineal y finalmente
va a romper ese enlace alfa-1,6 con lo cual vamos a tener una cadena super larga que la
fosforilasa va a poder digamos seguir corta.
La glucógeno fosforilasa es esencial para el proceso de la lisis del glucógeno y vamos a ver
algunos detalles importantes, su mecanismo de acción dijimos rompe enlace glicosidicos
alfa.1,4 este el objetivo de rotura pero no es una hidrolasa porque no utiliza al agua como
la molécula para la rotura del enlace, en realidad lo que cataliza una reacción de
fósforolisis utiliza al fosfato como parte del mecanismo de rotura del enlace y por tanto el
producto que sale no es glucosa sino glucosa-1-fosfato, como dijimos la glucógeno
fosforilasa va a elegir siempre extremos no reductores y tienen la capacidad digamos la
característica específica que se detiene cuando está a 4 monosacáridos de un enlace alfa-
1,6 es decir al inicio de la ramificación, por tanto si tuviéramos la glucógeno fosforilasa
trabajando sola sin que hubiera ninguna enzima de ramificante, los productos finales
serían glucosa-1-fosfato y un árbol de glucógeno que ya no se puede podar más donde
cada rama va a tener 4 monosacáridos cerca del inicio de la ramificación, ese árbol que no
se puede poner más es el que se definen como des trina límite.
¿qué tan importante es una enzima y cómo podemos responder eso desde el punto
de vista bioquímico? respondemos eso de la misma manera que pasa en la vida, cuando
nos damos cuenta que algo es importante o alguien es importante cuando ya no está
verdad, entonces en el caso de la glucógeno fosforilasa ¿cómo nos damos cuenta de
que es importante? cuando falla y vemos el resultado, entonces vemos se ve que en una
enfermedad un error innato del metabolismo que recibe el nombre de enfermedad de
Matt Cardle es justamente la causa es que la glucógeno fosforilasa que está presente en el
músculo está deficiente, la ligado funciona pero la del músculo no ¿cuál es entonces el
efecto? cuando el músculo comienza a contraerse y hacer ejercicios físicos y necesitan
energía la fosforilasa va a ser incapaz de romper el glucógeno que está dentro del músculo
entonces no va a liberar glucosa de manera eficiente, con la con lo cual la producción de
energía es el músculo va a ser muy deficiente y eso se manifiesta en el paciente como
debilidad muscular sobre todo después del ejercicio una intolerancia el ejercicio.
El glucógeno tiene una estructura normal las ramificaciones son normales y no hay una
afectación del sistema nervioso ¿por qué? porque básicamente la fosforilasa hepatca si
funciona y entonces permite aportar glucosa otro tejido como el caso de la neurona pero
el mayor defecto se da a nivel del músculo.
No tenemos ha sido siguiendo estos pacientes porque en realidad como no tenemos
glucosa para quemar, no es un déficit de oxígeno la causa del problema, entonces no
tenemos fermentación láctica y por tanto no hay acidosis en este pacientes.

¿Qué sucede en la siguiente fase?

Dijimos que la GLUCÓGENO FOSFORILASA era capaz de encargarse de cadenas largas

como esta que ustedes ven aquí, esto se va a ser capaz de romper este enlace este enlace
este enlace de enlace de enlace (monosacáridos pintaditos en azulcito) hasta que llega
aquí donde este bloque de 4 monosacáridos (amarillitos) que está cerca en la ramificación
de un stop para la fosforilasa.

Entonces ahí comienza a actuar la siguiente encima de esta vía metabólica que se llaman
LA ENZIMA DESRAMIFICANTE gente la enzima de ramificante es una enzima pero tiene
dos actividades enzimáticas en la misma proteína:
- la primera actividad enzimática es la que es capaz de cortar este enlace α(1-4) y
remover estos tres residuos de monosacárido y volver a conectarlos en una cadena
lineal, esa actividad se llama Oligo-α(1-4)- α(1-4)-glucanotransferasa, cuando
se rompemos enlace α(1-4) y transferimos, volvemos a unir a estos 3
monosacáridos a una cadena lineal larga con que nos quedamos ahí con el único
residuo de glucosa que está unido a la cadena por el enlace α(1-6)
- En este caso la segunda actividad de la enzima ramificante que es una actividad
GLUCOSIDASA es responsable de la hidrólisis de la rotura del enlace α(1-6) para
 liberar una glucosa, en este caso no tenemos fosfato, lo que se libera es glucosa
libre ¿Que generamos entonces como resultado? una cadena larga lineal donde
la fosforilasa puede volver a comenzar a hacer su trabajo.
¿Cuál es la importancia de la acción de la enzima desramificante? lo vamos a ver
cuando falla
la enzima digamos, es una disminución en la actividad o una actividad nula de la enzima
desramificante puede verse en una enfermedad que recibe el nombre en la
ENFERMEDAD DE CORI cuál es la característica en este caso la enzima desramificante
que está afectada es sobre todo la enzima que está ubicada a nivel del hígado también
afecta en cierta en cierta porción a células renales entonces qué es lo que vamos a ver que
en ayunas cuando el glucógeno debería digamos liberar glucosa para mantener nuestra
glicemia la fosforilasa va a hacer su trabajo pero va a llegar a la ramificación y cómo la
enzima desramificante está inactiva va a quedarse en la destrina (no se que vrg dijo) al
límite entonces no va a poder liberar toda la cantidad de glucosa que podrían liberar.

¿Cuál es la consecuencia entonces? que en periodo de ayuno prolongado estos

pacientes pueden sufrir hipoglicemia y esa hipoglicemia puede ser bastante severa, puede
ser muy grave. Con respecto a la estructura del glucógeno y la estructura del glucógeno es
anormal porque tiene muchísimas más ramificaciones la que debería tener debido a que
la deramificante no es capaz de digamos quitar estas ramas que eran necesarias de
eliminar.

Si fuéramos una célula hepática

recuerden que toda la célula en general
el producto final del metabolismo de la
lisis de glucógeno va a ser glucosa-1-
fosfato el producto final del
metabolismo de la lisis del glucógeno
va hacer glucosa-1-fosfato, pero
necesitamos de alguna manera
isomerizar a esa glucosa para dar
glucosa 6 fosfato que va a ser mucho
más fácil de manejar en diferentes vías
metabólicas, ¿cuál es la enzima
encargada de hacer ese proceso isomerización? La fosfoglucomutasa y el mecanismo es
súper interesante; la enzima tiene una serina que está fosforilada en su sitio activo,
entonces en presencia del sustrato que es glucosa-1-fosfato la enzima es capaz de cederle
ese fosfato a la glucosa-1-fosfato y generar entonces glucosa-1,6-bifosfato, el fosfato de la
enzima se transfiere a la posición 6. Una vez que tenemos este intermedio glucosa-1,6-
bifosfato, la enzima a su vez es capaz de remover el fosfato de la posición 1 y restablecer
a la serina fosforilada con lo cual la enzima vuelve a su estado activo para otro ciclo de
catálisis y libera como un producto de reacción a la glucosa-6-fosfato.
Si fuéramos una célula muscular esta glucosa-6-fosfato iría a la glucólisis, pero si somos
un hepatocito esa glucosa-6-fosfato que está en el citosol de las células tienen que tener
como destino la liberación en sangre, entonces necesitamos de alguna manera liberarla
de ese fosfato.
La enzima estrella del hepatocito es la glucosa-6-fosfatasa y esta enzima está ubicada en
un organelo muy peculiar de la célula, no está disuelta en el citosol sino que está en la
membrana del retículo endoplásmico. Por tanto este azúcar fosforilado de alguna manera
tiene que ingresar al lumen del retículo endoplásmico para poder ser sustrato de esta
enzima. El transporte de la glucosa-6-fosfato desde el hepatocito hasta el lumen del
retículo endoplásmico se da a través de transportadores específicos que están en la
membrana, una vez que tenemos al sustrato en contacto con la enzima lo que vamos a
hacer es desfosforilar y generar glucosa y fosfatos.
Tanto la glucosa como el fosfato son compuestos muy polares y por tanto no van a poder
atravesar la membrana del retículo endoplásmico si no tuvieran sistemas de transporte
específico, entonces en la membrana del retículo endoplásmico vamos a encontrar un
transportador de glucosa y un transportador de fosfato que va a ser capaz de sacar estos
productos desde el lumen del retículo endoplásmico al citosol de la célula y una vez que
esta glucosa que está en concentraciones altas aquí dentro del hepatocito y que está en
concentraciones muy bajas en sangre lo que vamos a hacer es un transporte a favor de
gradiente usando un transportador específico de glucosa presente en el hepatocito que es
GLUT-2, entonces la glucosa va a ser capaz de salir del hepatocito y comenzar a circular
en sangre, con lo cual va a nivelar nuestra glicemia en esa fase de ayuno.
Ahora, ¿qué tan importante es la glucosa-6-fosfatasa que está presente en el hígado?
Bueno básicamente si esta enzima estuviera defectuosa y no tuviera una actividad buena
nosotros estaríamos frente a un error innato del metabolismo que forma parte de un
grupo de enfermedades que afectan el metabolismo del glucógeno que se llaman
glucogenosis. El déficit de actividad de glucosa-6-fosfatasa corresponde a la causa de la
enfermedad de Von Gierke, esta es una glucogenosis de tipo 1. ¿Qué es lo que va a suceder
entonces? Gente lo que vamos a ver entonces es que cuando tenemos niveles de glicemia
bajos en el paciente, el hígado que es el que debería liberar glucosa por acción de la
glucosa-6-fosfatasa como tiene esta enzima de digamos en deficiente no va a ser capaz de
realizar este paso con lo cual vamos a tener una acumulación de glucosa 6 fosfatos dentro
del del hígado y no vamos a poder liberar glucosa que le va a pasar al paciente entonces
va a tener hipoglicemia en periodo de ayuno y normalmente esa hipoglucemia puede
llegar a ser muy severa, como la glucosa 6 fosfato se acumula dentro del hígado en vez de
recorrer este este camino puede ser sustrato para la síntesis de otros compuestos.
Entonces, podemos aumentar la concentración de glucógeno dentro de las células
hepáticas con lo cual el tamaño de las células crece y eso también genera un aumento del
tamaño del órgano, entonces se puede ver por ejemplo hepatomegalia que en algunos
casos también se puede ver el mismo efecto a nivel renal, un aumento del tamaño del
riñón, de una deficiencia en su función, incluso se pueden llegar a acumular lípidos dentro
del hígado con lo cual tenemos otra enfermedad más afectando la función hepática, que
es lo que se llama el hígado graso.
¿Qué se suele ver en los pacientes de Von Gierke con el tiempo? se ve que hay un retardo
en el crecimiento, que incluso hay una pubertad tardía, en estos pacientes vamos a tener
hiperlipidemia porque como no pueden movilizar glucosa como combustible ellos van a
comenzar a movilizar lípidos, entonces vamos a tener siempre una concentración de
lípidos muy altos en sangre. Estos pacientes si hacen acidosis láctica, entonces vamos a
tener niveles de lactato altos y las acidosis metabólica pueden ser un riesgo para la vida
del paciente.
El glucógeno tiene una estructura normal pero en vez de en el 400 gramos en un hígado
normal, a lo mejor podemos tener de 600-800 gramos en el hígado un paciente Von
Gierke.
La pregunta es ¿qué hacemos con este paciente? ¿que le damos de tratamiento? El
enemigo número uno de un paciente con Von Gierke, es la hipoglicemia en estado de
ayuno entonces el tratamiento para estos pacientes es darle aportes de alimentos
equilibrados muy a menudo a lo largo del día para evitar la caída de la glicemia y además
de eso gente también alimentarle sobre todo si ustedes se ponen a pensar es durante las
horas de sueño donde probablemente pasamos más horas sin ingerir alimentos, ahí
podemos pasar 6-8 horas sin ingerir alimentos. Entonces en el caso de los pacientes Von
Gierke, hay que darle como por ejemplo un suero glucosado a través de sonda mientras
ellos están durmiendo para evitar el proceso de ayuno y la acidosis láctica durante el
sueño del paciente.
Ahora la degradación del glucógeno que acabamos de describir hasta ahora es una vía que
se dan en el citosol de las células, sin embargo, se ha encontrado que también existe una
vía secundaria que es capaz de degradar glucógeno pero qué ocurre en otra parte en otro
compartimiento subcelular, que es el caso de los lisosomas. No sabemos hasta ahora cuál
es la función, sabemos qué sucede ahí pero no estamos del todo seguro de por qué sucede
ahí, se ha calculado que la degradación dentro de lisosomas corresponde a casi 1% de la
degradación del glucógeno celular y en este caso se conoce que la enzima clave para la
degradación de glucógeno dentro de los lisosomas, se denomina maltasa ácida, que es una
glicosidasa capaz de romper enlaces alfa 1; 4. De vuelta ¿cuál es la importancia de la
enzima? nos damos cuenta cuando esa enzima está fallada, cuando tiene un déficit, el
déficit de maltasa ácida, corresponde a lo que a la causa de lo que conocemos como
glucogenosis de tipo 2 que recibe el nombre de la enfermedad de pompe
 en el caso de la enfermedad de pompe como esta maltasa ácida está deficiente, el
glucógeno que ingresa a los lisosomas no llega a degradarse y comienza a acumularse
entonces el tamaño de los lisosomas dentro de estas células comienza a aumentar por
supuesto no hay ninguna alteración de glucógeno, la estructura es normal, no hay ningún
efecto sobre la glicemia porque en realidad el metabolismo, digamos de la lisis de
glucógeno citosólico en hígado es normal sin embargo los lisosomas tanto en hígado, tanto
en músculo estriado como músculo cardíaco comienzan a crecer en tamaño, aumentan el
tamaño de la célula y eso termina dando también una hepatomegalia e incluso una
cardiomegalia ¿cuál es el problema mayoritario? que estas alteraciones de las células
del músculo estriado y del músculo cardíaco pueden llegar a conducir a la falta de control
de movimiento, a fallas respiratorias y que en algunos casos pueden llegar a generar la
muerte precoz de alguno de los pacientes que están afectados, la enfermedad de pompe
gracias a dios es una enfermedad bastante rara, se describe una frecuencia de
prácticamente 1,40 mil recién nacidos vivos entonces hay pocos niños en el mundo
afectados por esta enfermedad tan devastadora la pregunta es ¿cómo tratamos a estos
niños? hasta el año 2006 no había ningún tratamiento específico lo único que podía
hacerse era digamos que un tratamiento paliativo para tratar que la calidad de vida del
niño sea lo mejor posible hasta que llegue el desenlace final, en el 2006 el FDA aprobó lo
que se llama una una maltasa ácida recombinante que se llaman Mio Saim y que permite
entonces darle la enzima que le falta al niño, esta enzima se inyecta por vía intravenosa y
está marcada, le agregan unas manosas a la estructura de la proteína y esas manosas
hacen posible que esta enzima sea capaz de ingresar a la célula y ubicarse dentro del
lisosoma y comenzar entonces a cumplir su función, ese tipo de procedimiento que yo les
acabo de describir es lo que se llama el tratamiento de reemplazo enzimático ¿por que?
porque el paciente no tiene la enzima, su enzima está fallada y nosotros le damos una
enzima normal que cumple las funciones que no cumple su enzima nativa, la que él
producía entonces este tipo de terapias de reemplazo enzimático es un adelanto
biotecnológico y un éxito tecnológico impresionante y que ha hecho que la calidad de vida
de estos niños sea mucho mejor ¿cuál es la desventaja? dijimos que la enfermedad es muy
rara, hay muy pocos niños que padecen este tipo de patología y la cantidad de dinero que
empleó la empresa farmacéutica en el desarrollo del fármaco es enorme entonces ellos
tienen que recuperar el dinero que emplearon en el desarrollo del fármaco, con lo cual
tenemos el lado negativo del avance que es el costo del tratamiento, para que ustedes
tengan idea el costo del tratamiento de un año, de un niño de pompe en Estados Unidos
puede alcanzar 300 mil dólares al año del costo del tratamiento y recuerden que en estos
niños el tratamiento es de por vida pero bueno por lo menos hay una opción para el
reemplazo enzimático.
Ahora, gente es importante degradar glucógeno porque nos permite sobrevivir a las
etapas de carestía a esa etapa entre alimentación y alimentación, pero es también súper
importante reponer nuestras reservas de glucógeno en las etapas de las vacas gordas,
cuando acabamos de alimentarnos y entonces la pregunta es ¿cómo respondemos
nuestras reservas de glucógeno? lo vamos a hacer por el proceso de glucógenogénesis,
que corresponde al proceso de síntesis del glucógeno, la síntesis de glucógeno también
ocurre en el citoplasma celular.

Y lo que vamos a partir es básicamente de glucosa que ingresa a las células, se fosforila a
glucosa 6 fosfato (G6P) es sometida a la acción de la fosfoglucomutasa para convertirse
en glucosa 1 fosfato (G1P), esta glucosa 1 fosfato (G1P) tiene que ser activada y la
activación conlleva la reacción con un nucleótido que en este caso es UTP gracias a la
acción de una enzima que se llama de UDP-glucosa pirofosforilasa, donde vamos a tener
como grupo saliente al pirofosfato que una vez que se hidrolice, va a generar energía
suficiente para componer o para generar este compuesto activado de la glucosa que UDP-
glucosa, esta glucosa activada va a ser sustrato de una enzima crítica para el proceso de
síntesis del glucógeno, que es la glucógeno sintasa, que va a ser responsable en la síntesis
de enlaces alfa 1-4 y de la generación de cadenas lineales en el glucógeno, pero ustedes
recuerden que el glucógeno es ramificado. Entonces, no podemos generar siempre una
cadena lineal de alguna manera tenemos que generar ramificaciones y allí viene la
segunda enzima que forma parte de esta vía, que es la enzima ramificante, que va a ser
responsable de transferir pedazos de las cadenas lineales para generar nuevas
ramificaciones y volver a restablecer nuestras reservas de glucógeno.

Entonces, con respecto a este proceso, uno de los primeros pasos consiste en el proceso
de generar a este derivado de glucosa activado que es UDP-glucosa. En este caso entonces
gente vamos a necesitar que la glucosa reacciona con un nucleótido para poder generar
esta forma activada de la glucosa que es UDP-glucosa y como dijimos vamos a tener un
grupo saliente muy interesante que es el pirofosfato que cuando se hidroliza para dar
fosfato por acción de la pirofosfatasa, genera la energía suficiente para de alguna manera
empujar el proceso para la formación de este compuesto activado.

Una vez que nosotros tenemos entonces a ese sustrato, la glucógeno sintasa va a hacer
responsables de reconocer a la glucosa activada en forma de UDP, ésta sería una cadena
de glucógeno lineal y vamos a tener por acción de las sintasa, la formación del enlace alfa
1-4 con el agregado de ésta monosacárido con lo cual el glucógeno pasa a ser un glucógeno
n+1, donde va a tener un monosacárido más agregado. Gente, la glucógeno sintasa va a
agregar monosacáridos siempre en el extremo no reductor de las ramificaciones del
glucógeno.

Ahora, la glucógeno sintasa tiene la capacidad de generar una cadena super larga como
ésta o como esta que ustedes ven aquí, pero ustedes recuerden el glucógeno es ramificado,
entonces en la segunda etapa en la enzima ramificante va a reconocer esta región de la
cadena línea larga, va a escindir el enlace alfa 1-4 y va a transferir esa cadena larga de
monosacáridos a otra región, formando y lo va a unir mediante la un enlace glicósidos alfa
1-6.
Con lo cual y si ustedes se fijan aquí
tenemos unanueva
ramificacióndel glucógeno.
Entonces en el caso de la
enzimaramificante, recuerden
vamos a tenerentonces otra vez dos
actividadesenzimáticas;
1-La que corta el enlace alfa 1-4
ytraslada ese fragmento lineal y
2- La que sintetiza unenlace alfa 1-6
para generar la nuevaramificación.
Lo que habíamos dicho, el glucógeno seconstruye a partir de una especie desemilla
proteica que es la Glicogenina, donde una tirosina, el OH de unatirosina de esta
glicogenina esesencial para la incorporación delprimer residuo de glucosa,para que
luegola sintasavaya generando cadenaslinealescomo estas que ustedes ven aquíy
para que luego la enzima ramificante(flecha roja),vaya construyendo esa arquitectura
ramificada. La pregunta es ¿Por qué nosinteresa generar un
oligosacáridosramificado? Porque evidentemente sitenemos más ramificaciones
gente, elnúmero de extremos, no reductores queson estos (flechas blancas), van a ser
más, con lo cual enel momento que necesitemos liberarglucosa vamos a poder
comenzar a cortarla cadena desde muchos extremos y esosignifica para la célula que
vamos apoder liberar muchas glucosa en pocotiempo, entonces ¿Cuál es el mensaje
de laarquitectura ramificada?El mensaje de esa arquitecturaramificada eseficiencia,
eficiencia en la reserva,eficiencia en la liberación cuando laenergía es necesaria.
Regulación del metabolismo del glucógeno.
Si la síntesis del glucógeno y ladegradación del glucógeno ocurren en elcitosol y las
enzimas están en elcitosol,¿Cómo sabe la célula qué hacer,en qué
momento?¿Cómo sabe si tiene quesintetizar glucógeno o degradarlo?Y como
dijimos en todas partes loimportantísimo en las vías metabólicas,no es sólo cómo se
hace la reacción y quéproducto genera, sino sobre cómo seregulan las vías.
Entonces lapregunta es ¿Cómo se regulan las vías desíntesis y degradación de
glucógeno?
Haymuchísimas estrategia, vamos a comenzarpor la estrategia más sencilla que es
laregulación alostérica, las dos enzimas reguladoras clave del metabolismo de
glucógenoincluyen a la Glucógeno fosforilasa enel caso del proceso de degradación
deglucógeno y a la Glucógeno sintasaen el caso de la síntesis de glucógeno,ambas
enzimas pueden estar en su formatensa o en su forma relajada y van atener diferentes
reguladores alostéricos e incluso los reguladores alostéricos pueden ser diferentes
siestamos hablando un hepatocito o siestamos hablando de una célula muscular.
Veamos ¿Cuál es la lógica?Fíjese por ejemplo en este caso(cuadro de liver),
laacumulación de glucosa 6 fosfato y de ATP le van a inactivar o favorecerla forma
tensar de la glucógeno fosforilasa, evitando el proceso de lisis deglucógeno, ¿Por qué?
Gente un aumento de ATPdentro de las células significa que hayalta carga energética,
si yo ya tengomucha carga energética necesito liberarglucosa para seguir quemando
combustible,NO,si yo tengo una acumulación de glucosa 6fosfatos ¿Qué significa eso?
Básicamenteque la glicólisis está saturada por esose está acumulando glucosa 6
fosfato,entonces si ya estáembotellada laglicólisis yo necesito seguir liberandomás
glucosa para quemar más combustible,NO, entonces estos compuestos
soninhibidores(señala G6P y ATP) del proceso dedegradación del glucógeno,tanto en
el hígado como en el músculo, elmecanismo es igual, los reguladores soniguales en
este caso.
Ahora,en el caso específico del hígado nosotros vamos a agregar un regulador
alostéricomás, que es la glucosa, la glucosa cuando se acumula en sangre también va
a ser un regulador alostérico negativo de la fosforilasa, que le va a decir al hígado que
no necesita degradar glucógeno,¿y cuál es la lógica?si nosotros tenemos una
hiperglicemia, si tenemos muchísima glucosa circulando en sangre,¿el hígado necesita
romper sus reservas de glucógeno y seguir exportando más glucosa?NO,no lo
necesita.
Sin embargo, si nos ponemos a mirar en el caso del músculo, en el caso del músculo
vamos a tener activadores alostéricos muy específicos a nivel muscular, que no actúan
de la misma manera en hepatocitos, como por ejemplo el calcio y el AMP, ustedes
recuerden que elAMP es un símbolo de baja carga energética, recuerden que el
músculo siempre es un tejido de mucha contracción, de mucho gasto energético,
entonces el aumento del calcio dentro de la célula muscular , es señal de contracción
activa, entonces estos dos mensajes le están diciendo a la célula que necesita
combustible porque se está contrayendo de manera activa.
¿Que es lo que va a suceder entonces?En presencia del calcio o de AMP la fosforilasa
va a estar activa, y el glucógeno dentro del músculo va a liberar glucosa-1-fosfato, que
luego va a ser empleada como glucosa-6-fosfato dentro de la glicólisis, para recuperar
energía y favorecer el proceso de contracción muscular.
Regulación sobre el proceso de síntesis:¿quién se encarga de regular a la glucógeno
sintasa, si ustedes se fijan aquí glucosa-6-fosfato en ambos casos, tanto en el hígado
como en el músculo,¿qué significa que la glucosa-6-fosfato se esté acumulando? Si la
glucosa-6-fosfato, se acumula significa que la glicólisis está embotellada, si la glicólisis
está embotellada significa que no necesitamos tener energía, que en realidad como
tenían un exceso de energía,¿cuál es la interpretación a nivel de la célula?NO necesito
quemar glucosa, en este momento hay mucha glucosa, entonces en este momento, es
el momento apropiado de ahorrar y entonces lo que va a suceder en este caso es que
la sintasase va a activar y con eso vamos a tener un aumento en nuestras reservas de
glucógeno tanto en el hígado, como en el músculo.
Una cosa súper interesante, que a lo mejor pasó desapercibida,la glucosa-1-fosfato
es aquí un activador de lasintasa, y el mismo compuesto es un inhibidor de la
fosforilasa;¿qué significa eso?Que una misma señal tiene la capacidad de controlar
dos vías metabólicas totalmente opuestas, apagando una y encendiendo la otra,¿cuál es
la belleza de este sistema con una señal múltiples controles metabólicos ? lo que
tenemos es eficiencia del control de las vías metabólicas, entonces de esta manera
favorecemos la síntesis de glucógeno y apagamos la degradación del glucógeno con la
mismísima molécula.
Eso era solamente el sistema de regulación alostérica, pero en realidad, estas dos
enzimas también están reguladas por mecanismos covalentes, y el mecanismo
covalente de elección en este caso para la regulación de la fosforilación de las enzimas ,
imagínense que nosotros estamos en fase de hipoglicemia, la hormona que se va a
liberar es el glucagón, ustedes recuerdan que el glucagón se unía a receptores
acoplados a proteína G, actuaba a nivel de AdenilatoCiclasa, aumentaba los niveles de
cAMP y ¿adivinen a quien activaba? a la Proteín Quinasa A, la Proteín Quinasa A tiene
la capacidad de fosforilar a diferentes proteínas, y dentro de esas Proteínas
Fosforilada, fosforila a una Quinasa de la Fosforilasa que en su forma activa está todavía
más activa, ¿Qué significa eso? que en estas condiciones va a fosforilar a la
glucógenofosforilaza que a su vez en su forma fosforilada está mucho más activa. ¿Cuál es
el mensaje? A hipoglicemia en este momento es apropiado degradar glucógeno para
liberar glucosa y mantener la glicemia normal.
¿Qué sucede en el caso opuesto? si acabamos de merendar una torta de chocolate y tenemos
muchísima azúcar circulando en sangre ¿cuál es la hormona que se va a liberar? Insulina,
si ustedes recuerdan la insulina se unía a receptores RTK y lo que hacía era favorecer la
activación de proteínas fosfatasas. Esta fosfatasa lo que van a hacer es dos cosas,
desfosforilar a la glucógeno fosforilasa y por tanto la van a inactivar y van a desfosforilar
a la quinasa con lo cual todavía van a disminuir menos el agregado de fosfato, ¿cuál es el
mensaje? en presencia de insulina vamos a estar en esta parte menos activa, con lo cual
va a ser el mensaje? en este momento no necesitamos hidrolizar glucógeno.
Ahora si estuviéramos en el músculo, ¿cómo sería el mecanismo de señalización? en el
caso del músculo es la señal, por ejemplo, puede ser adrenalina ¿por qué la señal que va a
controlar la degradación de glucógeno puede ser adrenalina? adrenalina es una hormona
de estrés que se libera cuando estamos frente a una situación de peligro y qué
tenemos que hacer cuando estamos frente al peligro? huir del peligro y huir del peligro
conlleva mucha contracción muscular; entonces imagínense, que estamos frente a una
situación de peligro, la adrenalina está liberada, se va a unir a receptores acoplados a
proteínas G, va a activar la proteína G, va a activar al adenilato ciclasa, va aumentar los
niveles de AMP cíclico, eso va a activar a la protein quinasa A, la protein quinasa A va a
fosforilar a la glicógeno fosforilasa quinasa, y esta quinasa va a fosforilar a la glicógeno
fosforilasa que va a estar activa en esa situación, ¿cuál va a ser el mensaje? degrádate
glucógeno que el músculo necesita glucosa para correr del peligro. Entonces ese es uno de
los mecanismos y el calcio también hace exactamente lo mismo, pero por un método un
poco diferente.

El calcio se une a la calmodulina y tiene un efecto directamente sobre la glucógeno

fosforilasa quinasa y la activa favoreciendo también este mismo mecanismo que ustedes
ven aquí. Entonces ¿cuál es el mensaje en estas condiciones?, necesitamos combustible
para poder huir del peligro.
Este mecanismo de fosforilación no solo regula el proceso de degradación de glucógeno,
también regula a la par el proceso de síntesis del glucógeno. Entonces lo que habíamos
visto hace un momento es en situaciones de hipoglicemia, activación de protein quinasa
A, fosforilación de la fosforilasa quinasa, fosforilación de la fosforilasa y por tanto de
degradación de glucógeno encendida, en on.
Pero lo que faltó en ese esquema es decir, que este sistema de fosforilación a través de
protein quinasa A, también fosforila a otra enzima que en este caso es la glucógenosintasa,
la glucógenosintasa en su estado fosforilado es inactiva, entonces en la misma condición
vamos a encender la degradación de glucógeno, pero a la vez vamos a apagar la síntesis
de glucógeno con la misma señal. Ahora en el cuadro en lila vamos a analizar el efecto
opuesto, acabamos de merendar, tenemos una glicemia súper alta la insulina está
circulando y lo que vamos a tener después circulando y lo que vamos a tener después de
receptores rpk es básicamente la activación de la fosfatasa, de las proteín fosfatasas,
básicamente porque vamos a tener que su inhibidor se inactiva y entonces vamos a tener
a la fosfatasa libre sin su inhibidor y por tanto vamos a tener a esta fosfatasa protein
fosfatasa activa. ¿ Cuál va a ser su acción? va a desfosforilar a la sintasa y por tanto la va
activar con lo cual vamos a tener síntesis de glucógeno, pero también va desfosforilar la
fosforilasa y la va a pagar con lo cual vamos a tener degradación de glucógeno off
.Entonces si ustedes se dan cuenta una misma señal también controla ambos procesos a
la par a través de la modificaciones covalentes.

En el caso de la insulina es importante

tener en cuenta entonces con un poco
más de detalle que normalmente el
mecanismo de acción tiene que ver con
señalización mediada por PIP3 a través
de PDK-1 y la proteín quinasa B (PKB)
donde vamos a tener entonces esos
procesos de inactivación de la
glucógeno sintasa quinasa, que
entonces van a mantener a la glucógeno
sintasa sin fosforilar en su estado
activo, verdad? Además de PP1 que es
la proteín fosfatasa 1 que ustedes ven aquí, que también se ve favorecida en presencia de
insulina que va a desfosforilar a la glucógeno sintasa que estuviese fosforilada inactiva y
la va a volver a su forma activa, entonces la insulina por una parte inhibe a la quinasa por
otra parte activa a la fosfatasa para tener como resultado glucógeno sintasa en On y por
tanto síntesis de glucógeno. Ahora otra cosa importante además del efecto de la insulina
por estas vías, vamos a tener algunos efectores alostéricos que tienen actividad sobre la
proteín fosfatasa, por ejemplo niveles de glucosa altos son efectores positivos sobre la
protein fosfatasa, niveles de glucosa-6-fosfato alto son efectores positivos sobre la proteín
fosfatasa y por supuesto lo que ya dijimos la insulina también va a activar a esta enzima.
Ahora, hormonas como el caso del glucagón o la adrenalina que se segregan en
condiciones de baja glucosa van a tener un efecto de inhibición sobre esta proteín
fosfatasa, cómo lo habíamos esquemas anteriores.

Entonces ¿Cuál es el siguiente nivel de control de las vías metabólicas ? El control de la

expresión génica, entonces la insulina y el glucagón también tienen un efecto en la
expresión de los genes que codifican
para ciertas enzimas .Entonces quiero
que se fijen aquí, qué es lo que hace la
insulina sobre cierto genes, aumentan
la expresión de hexoquinasa,
fosfofructoquinasa, fíjense por tanto en
presencia de insulina como es mucho
combustible, podemos pegarnos el lujo
de quemar combustible para generar
energía entonces podemos hacer
glicólisis. Pero además de eso gente, no
lo vimos todavía pero también va a ser
capaz de encender a enzimas
encargadas de la vía de las pentosas
que normalmente está asociada a la
producción de NADPH, el NADPH es
una equivalente de reducción que
sobre todo es necesario para
reacciones biosíntesis.

Si nosotros tenemos mucho

combustible si tenemos mucha
energía celular, podemos darnos
el gusto de construir cosas, de
construir moléculas, si ustedes
se fijan aquí no lo vimos todavía
lo vamos a ver un poco más
adelante pero la insulina
también aumentan la expresión
de genes que tienen que ver con
procesos de síntesis de ácidos
grasos, de síntesis de
triglicéridos. ¿Por qué? Porque
la presencia de insulina
básicamente nos da el mensaje: estamos en la etapa de las vacas gordas, podemos invertir
en la síntesis de moléculas.

Entonces, la regulación metabólica y la glicemia son esenciales cuando nosotros tenemos

niveles de hiperglicemia vamos a tener liberación de insulina, esta insulina va a favorecer
la entrada de glucosa al hígado a través de transportadores GLUT 2 con lo cual va a
aumentar la concentración de glucosa, dentro del hígado. Además de eso va a favorecer la
acción de proteincinasa B que es lo que va a hacer es inhibir a la glucógeno sintasa quinasa
por tanto va a favorecer la forma desfosforilada de la sintasa y va a aumentar la actividad
de la glucógeno sintasa con lo cual hacemos qué cosa, aumentamos la síntesis de
glucógeno. Además como ustedes vieron en la gráfica anterior, el aumento de la insulina
va a hacer que tengamos más hexoquinasas, más PFK 1, más piruvato quinasa con lo cual
vamos a favorecer el proceso de glicólisis y la liberación de energía necesaria para los
procesos de síntesis

La insulina va a favorecer la actividad de la proteinfosfatasa, eso va a aumentar todavía

más la actividad de la glucógeno sintasa, pero a su vez va inhibir a la glucógeno fosforilasa
con lo cual vamos a tener una disminución o una inhibición del proceso de degradación
de glucógeno.
Por la otra parte si estamos en una condición de hipoglicemia, vamos a liberar glucagón,
AMP cíclico, vamos a activar proteínquinasa A, esta proteínquinasa A va favorecer la
fosforilación de la glucógeno sintasa y la va a inactivar no es necesario sintetizar, si no
tenemos glucosa circulando. El aumento de la proteínquinasa A va a favorecer la
fosforilación de la glucógeno fosforilasa y va a poner en on el proceso de liberación o de
degradación del glucógeno, pues si tenemos poca glucosa fuera alguien tiene que
recuperar esos niveles de glucosa y va a ser el hígado. La proteinquinasa A va a fosforilar
a enzimas como PFK 2, lo que van a hacer es básicamente de alguna manera controlar a
través de efectores alostéricos como la fructosa-1,6-bifosfato que va a estar disminuida
en concentración y vamos a tener una disminución de PFK 1 con lo cual vamos a
disminuir el proceso glicolítico, si no tenemos glucosa, no podemos darnos lujos de
quemar glucosa.

Entonces ustedes pueden ver aquí como los procesos de señalización a través de los
efectores alostéricos, a través de la modificación covalente, a través de la expresión de
genes se conecta de una manera muy fina para que el metabolismo reaccione frente a las
necesidad energética de la célula.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE GLUCÓGENO

Ahora el metabolismo glucógeno es tan importante que las fallas en las enzimas del
metabolismo glucógeno son la causa de trastornos del metabolismo bastante importantes,
verdad que son las denominadas glucogenosis. Nosotros vimos con ustedes, hablamos de
por ejemplo la enfermedad de Von Gierke que está aquí, que es una glucogenosis de tipo
1 debido al déficit de la glucosa-6.fosfatasa. Hablamos de la enfermedad de Pompe es una
glucogenosis de tipo 2, hablamos de la glucogenosis de tipo 3 que es la enfermedad de
Cori, hablamos de la glucogenosis de tipo 5 que es mcArdle. Pero evidentemente, hay
muchas otras glucogenosis que probablemente ustedes lo van a ver un poco más adelante
en su carrera profesional, no nos da el tiempo para desarrollarlas todas pero para que
ustedes vean que el metabolismo glucógeno es extremadamente importante.

3. Gluconeogenesis(Sintesis de Glucosa a partir de precursores no glicosídicos)

Ahora ¿qué pasa después de las 18 horas? y ya nos gastamos toda la reserva de
glucógeno, ¿cómo hacemos ahora para mantener la glucosa dentro de nuestra célula?
Tenemos que hacer mano al proceso de
síntesis de glucosa a partir de precursores
no glicosídicos que recibe el nombre de

gluconeogénesis una
formación de novo, una
síntesis de novo de glucosa.

Eh, la gluconeogénesis fue

descubierta, gracias a los
trabajos de dos científicos, eh,
de apellido cori, un una pareja
de científicos que recibieron el
premio Nobel en 1947 por este
descubrimiento, ellos se
dieron cuenta que el
metabolismo de la glucosa a
nivel del músculo, eh, en condiciones de baja concentraciones de oxígeno terminaba
haciendo fermentación domo láctica y generaba lactato, pero ese lactato era capaz de de
pasar a sangre ser captado en el hígado y el hígado tenía las enzimas necesarias para
sintetizar a partir del lactato, piruvato y usar a este piruvato para la síntesis de nueva
glucosa, que era luego exportada para volver a cubrir los requerimientos de éste
combustible de diferentes células, incluyendo la célula muscular, entonces éste proceso
cíclico con el cual el músculo cede lactado y el hígado es capaz de sintetizar glucosa a partir
de algo que no era hidrato de carbono, es lo que recibe el nombre de la gluconeogénesis.
Eh, como ustedes vende en el año 2004 Gerty y Carl que eran los esposos, cori, eh, fueron
designados como un, como un hito de la historia nacional química de la de por la sociedad
química de Estados Unidos verdad, gracias a este descubrimiento que ellos hicieron,

entonces el descubrimiento de cori, lleva a conocer el proceso que se llama

gluconeogénesis, ¿en qué consiste la gluconeogénesis? Es como la vía en sentido
opuesto del proceso glicolítico, comenzamos en piruvato y llegamos a glucosa, la
pregunta, es, eh, en esta vía de sentido opuesto ¿Cuáles son los sustratos y cuáles son
los semáforos? ¿Cuáles son las enzimas que vamos a usar? Muchos de los sustratos y
productos y enzimas que vamos a usar en el proceso gluconeogénesis son compartidos
con el proceso glicolítico, excepto algunos.

Ahora la pregunta es ¿Cuáles son

las fuentes, de qué precursores no
glicosídicos podemos generar
glucosa?, ¿Cuáles son las fuentes
de carbono? Bueno, lo vimos en el
caso del músculo, la glicólisis
muscular generan lactato y el lactato
es capaz de ser, eh, convertido a
glucosa en el hígado ¿Pero qué
otras fuentes de carbono?, eh, si
hacemos catabolismo de
aminoácidos como el caso de la
alanina o el catabolismo del
aspartato o de la asparagina, podemos
generar como producto piruvato y
oxalacetato, y éstos dos esqueletos
carbonados se pueden usar para el proceso de
gluconeogénesis. Si lo que hacemos es
catabolizar triacilgliceroles, triglicéridos
vamos a generar como producto, glicerol y
propionato, y estos productos pueden usarse
para la síntesis de glucosa que normalmente
forman parte del resultado del catabolismo
ácidos grasos de cadena impar, entonces
todos estos compuesto que ustedes ven aquí
sirven para construir glucosa, eh, a partir de
estos esqueletos raros.

Como dijimos, el proceso de Glucólisis, el que ustedes ya conocen las 10 reacciones yo

comienzo en glucosa, termino en piruvato, ustedes recuerden que cuando hablamos de la
glicólisis mucha de sus reacciones eran reversibles, estaban cerca del equilibrio, excepto
tres puntos, el punto catalizado por la hexoquinasa, el punto catalizado por la
fosfofructoquinasa uno y el punto catalizado por la piruvato quinasa, porque esa
reacciones eran irreversibles y con un delta G muy negativo, entonces ¿qué es lo que
sucede?, si yo quiero recorrer esta misma carretera pero en sentido opuesto, yo puedo
usar todas las reacciones que eran reversibles sin ningún problema, la diferencia es que
voy a meter más producto(PEP) para forzar la reacción hacia el sustrato(2 PG) para ir
desde el sentido inverso de la
glucólisis, sin embargo, no
puedo hacer eso en ninguna
de las reacciones
comprometidas.

Es decir , yo no puedo usar la

misma enzima , no puedo dar
la vuelta a la reacción.
Entonces en el caso del
proceso de
gluconeogénesis, vamos a
usar enzimas , productos y
sustratos iguales en la
mayoría de las reacciones a
excepción de éstos tres
puntos:

1. En la reacción de
conversión de piruvato a PEP
(se refiere a ).
2. En la rx de conversión de
Fructosa 1,6 bifosfato a F6P.
3. En la reacción de conversión de G6P a glucosa y en la reacción de conversión de
glucosa y fosfato a glucosa.

Aquí (se refiere a la reacción piruvato→PEP) vamos a tener una reacción de dos
etapas con dos enzimas diferentes, la primera etapa es la conversión de piruvato
a OAA donde tendremos gasto de energía(se consume 2 ATP) porque estamos
sintetizando ósea generando enlaces por acción de la enzima Piruvato
carboxilasa. Ésta enzima para poder catalizar la reacción requiere como cofactor
a la biotina y como dador del grupo carboxilo(COO-) al bicarbonato(HCO3-). En la
segunda etapa el oxalacetato(OAA) se convierte a piruvato por acción de la PEP
Carboxiquinasa , aquí volvemos a gastar 2 equivalentes a ATP osea GTP.

Entonces después de estas dos reacciones somos capaces de convertir piruvato a

PEP por lo que seguimos toda la vía glicolítica común hasta llegar a la fructosa 1,6
bifosfato , aquí la conversión a fructosa 6 fosfato(F6P) va sera catalizada por la
enzima fructosa 1,6 bifosfatasa. Seguimos en el camino común y en la última
reacción que es la conversión de glucosa 6 fosfato(G6P) a glucosa es catalizada por
la enzima glucosa 6 fosfatasa, que es la misma enzima que usted ya conocieron
que estaba dentro del retículo endoplásmico , por tanto gente la glucosa 6 fosfatasa
es una enzima típica del hígado. Entonces , ¿dónde podemos hacer
gluconeogénesis por preferencia? en el hígado el órgano que realiza
gluconeogénesis por preferencia , se sabe que también el riñón, puede hacer un
pequeño proceso de gluconeogénesis .Pero es el hígado el que va a hacer este
proceso para cumplir con la función de su vida, que es generar glucosa para
exportación hasta en época de vacas flacas.

Entonces aquí si ustedes se fijan, vamos a consumir equivalentes de

reducción(NADH + H+) y por supuesto también vamos a consumir ATP y GTP en
el proceso de gluconeogénesis ya que es un proceso de inversión costoso a nivel
celular.

Volvemos entonces a decir que los tres

puntos donde vamos a tener enzimas
exclusivas de la gluconeogénesis, son el paso
de glucosa 6 fosfato a glucosa, donde vamos a
tener a la glucosa 6 fosfatasa, el paso de
fructosa 1,6 bifosfato a fructosa 6 fosfato por
acción de la fructosa bifosfatasa . Y la
conversión de piruvato a PEP que se daba en
esas dos etapas, donde vamos a tener a la
Piruvato carboxilasa y al PEP carboxiquinasa
..Gente aquí la pregunta es ¿quién regula
esta vía? los puntos de regulación son éstos
tres(se refiere a G6Pasa , FBPasa y
Piruvato carboxilasa + PEPCK) que son los
puntos comprometidos, pero ustedes
recuerden Cuál es el punto preferido para
regular una vía metabólica los puntos de las
primeras etapas entonces en el caso de la
gluconeogénesis, la piruvato carboxilasa es probablemente una de las más
importantes para la regulación de la vía.
 Lanzadera malato aspartato

Ahora ustedes recuerdan lo que dijimos al inicio que uno de los esqueletos carbonados
que puede usarse para generar, síntesis de glucosa, podría ser el oxalacetato, verdad, Pero
ustedes Recuerden que el oxalacetato forma parte del ciclo de krebs y está dentro de la
matriz de la mitocondria, sin embargo, el proceso de gluconeogénesis se lleva a cabo en el
citosol, la pregunta es ¿Cómo hace este oxalacetato para salir al citosol? cuando tiene que
ser empleado para el proceso gluconeogénesis. Aquí tenemos otra vez a la lanzadera
malato aspartato que nosotros la vimos si no me equivoco ayer en la clase de ayer, donde
vamos a usar a esos sistemas de enzimas, que son capaces de convertir a un compuesto
en otro, gracias a que ese segundo compuesto puede salir de la membrana por
transportadores, en este caso vamos a tener que el aspartato en presencia de un alfa ceto
ácido, como el caso oxalacetato vamos a tener dos reacciones posibles, transaminación o
reducciones. La dos reacciones posibles en el caso acetato la reducción está en presencia
de NADH para generar malato y que el malato pueda salir. Una vez que está el mandato
en el citosol, la malato deshidrogenasa lo va a convertir en oxalacetato y este oxalacetato
en el citosol puede servir para la síntesis de glucosa en condiciones de bajo aporte de
glucosa. Una cosa interesante chicos es que el consumo de alcohol afecta el
funcionamiento de esta lanzadera. El etanol sobre todo consumido en concentraciones
elevadas puede aumentar los niveles de NADH, entonces en esa condiciones el NADH en
el citoplasma van a favorecer la conversión de oxalato a malato y este malato va a tender
a entrar a la matriz por tanto no vamos a tener un aporte suficiente oxalacetato en el
citoplasma para poder seguir haciendo un gluconeogénesis, entonces sobre todo en
paciente con etilismo crónico. Se puede ver una falla hepática y de otros tejidos debido a
que no hay un aporte de glucosa apropiado, debido al efecto que tiene sobre estas
lanzaderas

Bueno entonces ahora la pregunta es gente si la glicólisis y la gluconeogénesis suceden en

el citosol y las enzimas son compartidas

¿Cómo saber la célula que hacen en un momento dado? verdad Entonces la respuesta
está en La regulación. Sí, nosotros tenemos condiciones en las cuales tenemos glucosa.
Digamos glucosa accesible esa glucosa, va a empujar a los productos va a generar
productos en esta vía por la ley de acción de masa lo que se va a favorecer entonces el
proceso glicolítico. Además de eso ustedes recuerden si hay ciertos reguladores como el
caso de la fructosa 2,6- bifosfato va a favorecer la actividad PF k1 y entonces eso va
favorecer el proceso glicólico, ustedes recuerden que teníamos también inhibidores
alostéricos de esta enzima como acaso de citrato o el ATP eran señales de alta carga
energética, no necesitamos quemar glucosa, si ya tenemos una acumulación de alta carga
energética, ahora, la pregunta en el caso opuesto no tenemos glucosa porque ya se agotó,
no nos estamos alimentando y se agotaron las reservas de glucógeno, entonces
necesitamos fabricar glucosa, por otra parte la vía que necesitamos activar es esta de aquí
(flecha roja que esta entre glucosa y F6P). Entonces si ustedes se dan cuenta en esas
condiciones evidentemente vamos a tener nivel de carga energético bajo entonces vamos
a tener AMP presente con lo cual ustedes van a ver,que vamos a tener por ejemplo o en
este caso, vamos a necesitar puntos reguladores, como dijimos en el caso de la piruvato
carboxilasa, vamos a ver una acumulación de acetil coenzima A ¿Qué significa eso? la
pregunta que tiene que tiene que ver la acetil coenzima A con este punto de regulación,
en el caso de la acetil coenzima A esta va a acumularse sobre todo cuando comenzamos a
movilizar acidos grasos, nosotros quemamos acidos geasos solo cuando ya no tenemos
combustible hidratos de carbonos circulando en cantidad suficiente y ese exceso acetilco
encima va a ser uno de los puntos que va a encender a la piruvato carboxilasa que es el
punto clave para realizar el proceso de gluconeogénesis.

Ahora si ustedes se fijan en ese esquema hablamos de la fructosa-2,6-bifosfato, nosotros

habíamos visto que este compuesto era como una vía alternativa, que salía del proceso
glicolítico y que estaba, eh? Digamos, eh, catalizada la vía de conversión de fructosa-6-
fosfato a fructosa-2,6-bifosfato y viceversa por una misma de enzima, que es la enzima
llamada PFk2 y la enzima tenía la capacidad de fosforilar a la fructosa-6-fosfato para
generar fructosa-2,6-bifosfato, pero también tenía la capacidad de desfosforilar, entonces
tenemos las dos actividades en una misma enzima. Ustedes recuerden que estas dos
actividades se controlaban mediante modificación covalente, si nosotros tenemos a la
enzima desfosforilada, vamos a activar a pfk2 y en esta condición de vamos a favorecer a
procesos glicolítico sin embargo, si la enzima está fosforilada, vamos a favorecer a la
actividad bifosfatasa con lo cual los niveles de 2,6bifosfatos van a ser bajos y entonces
vamos a favorecer el proceso de la gluconeogénesis. Entonces, recuerden que es lo que
vamos a ver en estos casos, en el nivel de ayuno, los niveles fructosa-2,6-bifosfatos, caen
y entonces lo que nosotros favorecemos es el proceso de gluconeogénesis. Sin embargo
en el proceso posprandial cuando acabamos de ingerir alimento los niveles de fructosa-
2,6-bifosfatos aumentan y lo que vamos a favorecer es el proceso glicolítico.

Esto es lo que acabamos de decir cuando

tenemos hipoglicemia y estamos
segregando glucagón y hay un aumento de
cAMP, vamos a favorecer procesos de
fosforilación esa fosforilación va activar el
dominio fosfatasa y va inactivar el dominio
quinasa pfk2, ¿Cuál va a ser el resultado?
disminución de fructosa-2,6-bifosfato y
como esta, está disminuida, vamos a inhibir
a PFk1 y a la glicólisis y vamos a favorecer
la acción de la FBPase con lo cual vamos a
favorecer el proceso de la gluconeogénesis
que tiene totalmente sentido porque si la
glucosa está baja en sangre nosotros
tenemos que sintetizar glucosa de alguna
manera.
¿Cuáles son los sustratos para el proceso de gluconeogénesis? como dijimos , la
conversion de piruvato a OAA que venga de cualquier lugar va a poder continuar con el
proceso de la de la vía de gluconeogénesis, pero también el glicerol , el ¿ El Lactato por
qué?porque se puede convertir a piruvato , ¿El glicerol por qué? porque viene del
metabolismo de los lípidos, porque puede convertirse al glicerol 3 fosfato y entrar a
esta(señala la glucólisis) vía metabólica.
Entonces vamos a ver qué diferentes tejidos van a aportar compuestos que van a ser
capturados por el hígado y que van a tener como opción final generar glucosa para volver
a exportar glucosa para los demás órganos . Dijimos en el caso de la gluconeogénesis, uno
de los pasos importantes de la regulación es la del piruvato carboxilasa donde el
activador alostérico importantes es el acetil coenzima A (Acetil CoA) que se acumula en
el hígado sobre todo cuando hay mucha degradación de ácidos grasos .

El segundo activador alostérico es la fructosa 2,6 bifosfato que actuará como activador
de la fructosa 1,6 bifosfatasa que es el segundo punto regulador de esta vía, pero
recuerden que el punto clave es siempre el primero o el más temprano que está ubicado
en la vía metabólica.

Acciones hormonales sobre la disponibilidad de sustratos oxidables.

Ahora , si ustedes se dan cuenta, hablamos de glucagón , insulina , adrenalina , hablamos

de muchas hormonas que están regulando nuestro acceso al combustible . Entonces la
pregunta es ¿cómo actúan esas hormonas? ¿y por qué actúan? ¿Por qué tenemos
tantas hormonas que regulan el metabolismo? por lo siguiente ciertos tejidos como
sobre todo el sistema nervioso es sumamente exigente frente al combustible que usa para
mantenerse activo .
Entonces el hecho que ustedes estén pensando y respirando en este momento depende
básicamente de este(señala el cerebro) centro de control, este centro de control tiene
más neuronas que la vía láctea para que tengan una idea y esas neuronas consumen una
cantidad ingente de glucosa por día .Por tanto , nosotros debemos asegurar el aporte de
glucosa para nuestro centro de control que es el sistema nervioso . Ahora , ¿de dónde va
a venir la glucosa? La glucosa va a venir de la dieta , del glucógeno hepático y cuando se
acaba eso , vendrá de la gluconeogénesis.

¿Cuáles son los puntos claves ? ustedes saben que la glucosa en ayunas normalmente
tiene que estar entre 70 a 100 . Ahora , si nosotros bajamos por debajo de 70 comenzamos
la fase hipoglucemia donde vamos a tener algunas sesiones de alarma, al acercamos al
70 donde comenzaremos a liberar glucagón , cerca de 60 vamos a comenzar a producir
incluso cortisol que es una hormona que aparece ante situaciones de estrés .

Cuando los niveles de glucosa están por debajo de 50 o cercano a 40 mg/dL ya podemos
ver síntomas más graves como el dolor de cabeza , confusión y lenguaje entrecortado ¿Por
qué? porque la cantidad de combustible de nuestro sistema nervioso no es suficiente
para mantener nuestras funciones más elevadas , que son la concentración del habla , el
pensamiento y en algunos casos si la hipoglucemia es muy grave podemos ver
convulsiones e incluso puede generar la muerte si la hipoglucemia es demasiado grave .

Porque debido a que este(señala la escala de glicemia) parámetro es tan crítico para el
funcionamiento de nuestros tejidos vamos a ver qué diferentes glándulas segregan
diferentes hormonas para el control . Como dijimos, en el caso del cortisol sobre todo
tiene un efecto en la estimulación de la gluconeogénesis . En el caso de la adrenalina su
efecto mayoritario se da sobre la lisis de glucógeno sobre todo a nivel muscular para
poder huir del peligro en el caso del glucagón se tendrá un efecto tanto sobre el proceso
de la lisis de glucógeno como tambien el favorecimiento del proceso gluconeogenesis

Entonces nosotros si tuviéramos

que comparar a estas hormonas
peleándose por...¿qué procesos
van a controlar? podemos decir
que el glucagón y la adrenalina que
se segregan en condiciones de
hipoglicemia van a favorecer el
proceso de lisis de glucógeno para
compensar la hipoglicemia, de la
síntesis de glucosa a partir de
precursores no glicosídicos cuando
el glucógeno ya está agotado y por
supuesto que en estas condiciones,
si se mantiene en estas condiciones,
vamos a favorecer la degradación
de ácidos grasos que van a terminar
generando cuerpos cetónicos, los
cuerpos cetónicos son la última
opción como combustible para el
sistema nervioso, entonces estas
hormonas lo que tratan de hacer es entonces suplementar energía en condiciones de
vacas flacas. Sin embargo, si acabamos de alimentarnos y tenemos niveles de glucosa altos
o hiperglicemia, la insulina que es la hormona que se segrega en estas condiciones va a
disminuir la lisis de glucógeno porque no necesitamos liberar glucosa si ya tenemos
mucha circulando, va inhibir el proceso de la gluconeogénesis, NO necesitamos sintetizar
glucosas si ya tenemos mucha circulando en sangre, va inhibir el proceso de la lipólisis, es
más va a favorecer la síntesis y la reserva y el crecimiento del tejido adiposo, porque
estamos en épocas de vacas gordas y también por lo tanto como no degradamos lípidos
en estas condiciones tampoco vamos a sintetizar cuerpos cetónicos.
Entonces gente, en el caso de la insulina y el glucagón que son las dos hormonas claves en
el control del metabolismo de hidratos de carbono, ustedes recuerden, son ambas
hormonas proteicas, ambas sintetizadas en el páncreas en el caso la insulina en las
células beta y en el caso del glucagón en las células alfa, ambas responden a los niveles
de glicemia en la insulina va a ser secreta en hiperglicemia, el glucagón va a ser
secretado en hipoglicemia. Y ustedes van a ver que la respuesta celular a estas dos
hormonas va a ser diferente, la INSULINA favorece la captación de glucosa por la célula,
la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteína, la síntesis de lípidos y inhibe todos los
procesos de degradación,mientras que en el caso del GLUCAGÓN favorece todos los
procesos de degradación e inhibe el proceso de síntesis de glucógeno.

¿Cuáles son los mecanismos de acción de ambas hormonas? en el caso del glucagón a
través receptores acoplados a proteínas G, adenilato ciclasa y PKA, en el caso de la insulina
a través de receptores con actividad tirosin quinasa (RTK) y digamos señalización
mediada por PKB y por otros mecanismos derivados de los RTK. Entonces si ustedes
pueden ver aquí vamos a tener un mecanismo de regulación bastante complejo.

4 . Vía de las pentosas fosfato o vía del fosfogluconato

Okay gente, que nos queda por ver nos queda por ver LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
que también recibe el nombre de la vía del fosfogluconato.

Esta vía conocida como la vía de las pentosas, se descubrió de forma experimental porque
se había puesto sobre todo glóbulos rojos en presencia de fluoruro que en principio
deberían inhibir la glicolisis. Entonces la glucosa teóricamente no debería consumirse,
pero ellos veían que estos glóbulos rojos seguían consumiendo en menor proporción, pero
seguían consumiendo glucosa, entonces la única respuesta era tiene que haber otra vía
que consume glucosa, que no sea la glucólisis o la glicólisis estaba bloqueada verdad. Ellos
fueron capaces de marcar a los
sustratos de manera radioactiva y se
dieron cuenta que la ramificación de la
vía estaba en una etapa temprana de la
glicólisis y era básicamente la glucosa-
6-fosfato el punto e partida. ¿que
sabemos hoy en día acerca de la vía de
las pentosas? La vía de las pentosas
ocurre en el citoplasma de la célula,
tiene como objetivo producir pentosas
sobre todo para la síntesis ácido
nucleico y también producir
equivalentes de reducción en forma de NADPH, para procesos de biosíntesis. Esa
biosíntesis puede ser la síntesis de ácidos grasos, de colesterol, de hormonas, de óxido
nítrico y también sobre todo cómo poder reductor para combatir especies reductoras
reactivas de oxígeno (señala ERO), es decir radicales libres. Entonces este tipo equivalente
de reducción (señala NADPH) es sumamente importante como defensa antioxidante así
mismo nos sirve para convertir azúcares con fosfatos de diferentes números de carbono
y lo vamos a ver ahora.

Características de la via

¿Qué características tiene la vía? Ocurre en el citosol, tiene dos fases una fase oxidativa y
una no oxidativa. A partir de un mol de glucosa se van a generar dos moles de NADPH, un
mol de ribosa y un molde CO2. No consumen ni genera ATP. No es una vía con un objetivo
energético. La mayoría de las reacciones son reversibles, es decir, que su regulación está
sobre todo, a través de la ey de acción de masas, por tanto que sucedan en un sentido o en
otro, va a depender de cuánto producto o cuántos sustratos le cargamos a una reacción y
sobre todo es una vía con altísima actividad en células que se dedican a procesos de
síntesis, como que, los hepatocitos que sintetizan ácidos grasos, los adipocitos que
sintetizan ácidos grasos, las gónadas que sintetizan hormonas, los eritrocitos que
sintetizan diferentes proteínas para su conformación y las células mamarias sobre todo
 sumamente activa durante el
proceso de lactancia, porque tienen
que sintetizar proteínas hidratos de
carbono, todos lo componentes de la
leche materna.

¿Dónde se ramifica la vía y como

sucede? Bueno, si ustedes ven esta
sería la glicólisis convencional de
glucosa a glucosa-6-fosfatos,
etcétera. La ramificación de las via
de las pentosas se inicia en la
glucosa-6-fosfato que en la primera
fase oxidativa se descarboxilasa, genera equivalentes de reducción en forma de NADPH y
un azúcar de 5 carbonos que es la ribulosa-5-fosfato y en una segunda fase no oxidativa
vamos a tener un intercambio de varios azúcares fosfatos con la salida del producto
estrella que es la ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos y finalmente la
integración de azúcares fosfato, como la fructosa-6-fosfato y el gliceraldehido-3-fosfato
que pueden, vuelven a conectarse al proceso de la vía glucolítica.
¿Cuáles son las reacciones? las reacciones son estas que ustedes ven aquí. En la primera
fase vamos a tener sobre todo la generación de NADPH en las reacciones 1 y 3 que están
catalizadas por deshidrogenasas y a su vez el
producto final desde las fases oxidativas las
ribulosa-5-fosfato. Si ustedes se fijan en las fases no
oxidativas lo que vamos a tener es combinaciones
de azúcares de diferentes números de carbono, a
través de transcetolasas, transaldolasas que van a
generar una estequiometría bastante curiosa, por
aquí por ejemplo, pueden fijarse tenemos un azúcar
de 5 carbonos más otro de 5 carbonos, que me va a
dar como producto uno de siete (señala S7P) y uno
de tres (señala GAP) después aquí tenemos siete más tres que me van a dar 6 (señala F6P)
y 4 (señala E4P), aquí tenemos 6 (señala F6P) y 4 carbonos (señala E4P) que me van a dar
por ejemplo seis(F6P) más 3 carbono (GAP), etcétera.

Entonces la estequiometría de la fase no oxidativa incluye combinaciones de esta,

¿verdad? cinco más cinco para dar siete más tres, siete más tres para dar seis más cuatro
o cinco más cuatro para dar seis más tres y la sumatoria final es que tenemos 3 azúcares
de 5 carbonos para generar 2 azúcares de 6 carbonos y uno de 3.
 ¿Dónde regulamos la vía de las
pentosas? la vía de las pentosas se
regula en la primera enzima de la vía,
en la fase oxidativa, que es la glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es
capaz de oxidar a la glucosa-6-fosfato
a 6-fosfogluconolactona para
generar un equivalente de reducción
de en forma de NADPH, esta enzima
(glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) es
inhibida por productos, si yo tengo una acumulación de NADPH, el mensaje es que ya no
necesito seguir produciendo más, entonces inhibo esta primera reacción de la vía y ojo su
gen o sea, podemos tener más proteínas, más enzima y favorecer la vía de las pentosas en
presencia de insulina, ¿Por qué en presencia insulina? porque significa que tenemos
mucha glucosa, que la glicólisis va a estar digamos en cierta manera muy favorecida,
vamos a tener muchas moléculas de glucosa-6-fosfato y algunas de esas moléculas de
glucosa-6-fosfato van a poder escaparse a la vía de la pentosa, insulina recuerden significa
que tenemos mucha carga energética y podemos darnos el lujo de procesos de síntesis
como lo que hacemos en la vía de las pentosas.

El NADPH es súper importante en

el control de especies reactivas de
oxígeno, como lo son el ion
superóxido, el ion peróxido, los
radicales hidroxilo, todos estos
compuestos o estas especies, estas
especies reactivas tienen la
capacidad de interaccionar con la
membrana y de reaccionar con
proteínas, alterar su estructura
oxidar, toda esa estructura y
entonces causar daño en el
funcionamiento celular, pues
nosotros tenemos diferentes niveles con los cuales luchamos contra el estrés oxidativo,
por ejemplo tenemos enzimas capaces de tratar de inactivar a esas especies reactivas de
oxígeno como la superóxido dismutasa, la catalasa y sobre todo hay una molécula
súper importante en la lucha del estrés oxidativo que es el glutatión, el glutatión si ustedes
recuerdan era un tripéptido que tenía un extremo, o sea tenía una cisteína de por medio
con un grupo sulfhidrilo que podía estar en su estado reducido, es decir con el grupo de
SH, o podría estar en su estado oxidado formando puentes de disulfuro. entonces por
ejemplo en este caso unión hidroperóxido en presencia de glutatión gracias a la acción de
glutatión peroxidasa, va a ser inactivado para dar un alcohol y agua, pero como
consecuencia el glutatión que estaba en su forma reducida va a terminar en su forma
oxidada para que nosotros podamos seguir defendiéndonos de las especies reactivas de
oxígeno, nosotros necesitamos sin falta recuperar al glutatión en su forma reducida y
¿Quién es la encargada de recuperar a glutatión? la enzima denominada glutatión
reductasa, en lo cual vamos a emplear como cofactor al NADPH, entonces imagínense por
eso es importante la vía de las pentosas porque me va a permitir mantener mis niveles de
lucha contra las especies reactivas de oxígeno de manera óptima.

Ahora ¿qué sucede si la vía las

pentosas falla? por ejemplo si hay
una disminución en la actividad de
la Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa que era el punto
clave en la regulación de la vía de
las penosas, vamos a tener una
disminución de los niveles de
NADPH, vamos a tener una
disminución de los niveles de
glutatión reducido y por tanto
vamos a ser muy susceptibles al
estrés oxidativo y eso se ve incluso en los glóbulos rojos y se puede ver en el microscopio
mediante este tipo de estructuras, el glóbulo rojo normal, debería ser esférico, debería se
bicóncavo en la parte central, pero evidentemente todas estas manchas que ustedes ven
que se llaman cuerpos de Hans que no son normales, son básicamente proteínas
precipitadas e insolubles que hacen que la estructura del rojo sea muy inestable y que
entonces estos rojos se puedan romper de manera fácil ¿cuál es el problema si se
rompen los rojos? El paciente sufre anemia hemolítica, normalmente en los pacientes
con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, entonces esta anemia hemolítica se va
disparar cuanto más hay estrés oxidativo ¿quiénes pueden ser algunos compuestos
que generan estrés oxidativo? Algunos fármacos, por ejemplo algunos antibióticos
como el cloranfenicol o el sulfametoxazol son responsables de un aumento de los radicales
libres y por tanto pueden favorecer la anemia hemolítica en estos pacientes. El
paracetamol que todos tomamos sin que nos pase nada, en un paciente que tiene una
disminución de la actividad glucosa 6 fosfato deshidrogenasa puede causar una anemia
hemolítica. La primaquina que es una droga que se usa para tratar el paludismo también
puede conducir a una anemia hemolítica en estos pacientes. El consumo de ciertos
porotos de una especie específica de habas puede llegar a generar también anemia, en ese
caso le llamamos ‘favismo’ a la enfermedad. Y por supuesto cualquier infección en la cual
nuestro sistema inmune trata usar estas especies reactivas contra las bacterias al final el
paciente va a terminar rompiendo sus rojos y generando anemia hemolítica.

¿Qué es lo que va a suceder entonces? Sí tenemos la vía las pentosas activa y la glucosa
convertida en glucosa 6P, es sustrato la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa para dar 6
fosfogluconato vamos a generar NADPH, el NADPH necesario para regenerar el glutatión
de su forma oxidada a su forma reducida y el glutatión a su forma reducida esencial para
lidiar con especies reactiva de oxígeno como el caso del agua oxigenada. ¿Qué sucede
aquí? El paciente tiene una disminución en la actividad está enzima, los niveles de NADPH
no son suficientes, no podemos reciclar glutatión, no podemos luchar con el agua
oxigenada, entonces el agua oxigenada puede hacer oxidar a componentes del eritrocito
y generar esos cuerpos de genes.
La anemia hemolítica por déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa tiene mutaciones
que tienen efectos diferentes sobre la actividad enzima por ejemplo, podemos hablar de
enfermedades de tipo 1, 2, 3 y 4 donde se ve que la diferencia es el porcentaje de actividad
residual de la enzima, cuanto más chico es el porcentaje de la enzima activa más severa
son las los síntomas, por ejemplo en el caso de algunas personas donde tenemos por lo
menos entre 10 y 60% de actividad los síntomas son muy moderados y pueden vivir bien,
sin embargo si la actividad es por debajo del 10% vamos a tener anemia política episódica
o crónica bastante severa en estos pacientes.

Entonces gente si ustedes se dan cuenta el metabolismo de hidratos de carbono está súper
conectado y tiene que ver con miles de mecanismos de regulación así que es super
importante que los puedan leer con mucha atención.

Preguntas

1- El uso de aminoácido como sustrato para la síntesis de glucosa, no afectarían las

proteínas? si, pero sabes cuál es el asunto cuando pasamos muchísimos días sin consumir
alimentos y ya agotamos nuestra síntesis de glucógeno y ya estamos movilizando
prácticamente todos nuestros lípidos. La última opción que nos queda es comenzar a
degradar proteínas, y entonces esas proteínas también tienen la posibilidad de
convertirse en glucosa, entonces vos te das cuenta que el organismo se prepara para las
etapas de eucaristía más graves, verdad? Entonces para que ustedes tengan ni idea con
los mecanismos de vivir de la gluconeogénesis y de la cetogénesis, un humano puede vivir
40 días en ayuno, sin consumir ningún alimento, gracias a estos mecanismos de
salvaguarda, de mantenernos vivo hasta que consigamos el siguiente alimento. Ahora
otra cosa que hay que tener en cuenta con respecto a tu pregunta, es un una cuestión
importante respecto al tema de proteico, nosotros si ustedes se dan cuenta cuando
hablamos hidratos de carbono, cuando hay un exceso hidrato de carbono, guardamos en
forma de glucógeno, no vimos todavía lípidos. Lo vamos a ver un poco más adelante, pero
cuando hay un exceso de lípido o de energía. Nosotros guardamos ese exceso en forma
triglicéridos, entonces aumentamos nuestro tejido adiposo, entonces depositamos
guardamos el exceso, en el caso de las proteínas, nosotros no guardamos el exceso de las
proteínas. Nosotros usamos solamente lo que necesitamos para reponer. Nuestras
proteínas de la célula que se están muriendo y que se tienen que reponer. Entonces, ¿ qué
pasa con el exceso de proteína que estamos consumiendo? ese exceso de proteína se
tiene que degradar porque nosotros no lo guardamos y la degradación de proteínas lleva
dos fases quitarle el grupo amino que se elimina en forma de urea y se va con la orina y
quedarnos con el esqueleto carbonado de la aminoácido que tratamos de usar como
intermedio metabólico para otras cosas, entonces en el caso de una dieta con un exceso
proteico él es que le toca carbonado se va a usar para la síntesis de glucosa sin tocar la
proteína que vos ya tenías en tu célula porque es lo que está haciendo degradar el exceso
de la proteína consumida.

Y lo que acabo de explicarte es el fundamento de la famosa dieta cetogénica, ustedes

habrán escuchado todo el mundo quiere bajar mágicamente de peso para el verano dentro
de 5 días, estas dietas están súper de moda low Carb no como ningún gramo de hidrato
de carbono o muy poco, y me puedo comer todo el asado que yo quiera verdad, entonces
qué estoy haciendo estoy en el primer día que me muero hambre, porque lo único que
quiero es un pan con mermelada y no puedo comer, en ese primer día, en esa primera 18
hora de Low Carb de 0 Carb yo voy a votar en la reserva de mi glucógeno. Quién va a
comenzar a activarse? mi gluconeogénesis, y como me estoy comiendo mucha proteína, la
proteína que yo no utilice para reponer las proteínas de mi célula, voy a degradarla y el
esqueleto carbonado, voy a usar para síntesis de glucosa por gluconeogénesis y asi se
pierde peso.