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TEMA 10. METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

1. DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE CARBOHIDRATOS

Los carbohidratos que principalmente ingerimos
son en forma de almidón. El almidón está
únicamente formado por glucosas. A nivel de la
boca y las glándulas salivares, encontramos una
enzima (α-amilasa) que degrada el almidón en
componentes de tamaño más pequeño que
llegan al intestino. Otros órganos como el
páncreas y el hígado también segregan esa misma
enzima y colaboran a esa degradación. Nos
quedamos, pues, con disacáridos como la maltosa
a nivel de las células del epitelio intestinal. Allí
disponemos de enzimas disacaridasas que
degradan los disacáridos hasta nivel de
monosacáridos para ser absorbidos por las
células del epitelio intestinal. La celulosa, por
ejemplo, no la podemos degradar ya que no
disponemos de la enzima que la hidroliza y los
disacáridos no pueden ser absorbidos, por lo
tanto, la excretaríamos en forma de heces. Otro
tipo de polímero que ingerimos y también está
formado por glucosas es el glucógeno,
proveniente del músculo esquelético de cualquier animal. Sigue el mismo proceso de degradación y
absorción que el almidón. Los monosacáridos pasarán a través de un transportador hacia el interior de las
células epiteliales. Dependiendo del monosacárido del que se trate, pueden pasar por medio de un simporte
de sodio. Mediante otro tipo de transportador distinto, atravesando el eritrocito, saldrán estos
monosacáridos a la sangre.

El déficit de las enzimas digestivas hidrolíticas de los disacáridos hace que no se puedan degradar y, por
tanto, que se acumulen. Esta acumulación provoca que las bacterias se alimenten, produciendo gases y
ácidos que dan lugar a molestias intestinales, hinchazón de la región abdominal y meteorismo, además de
un descenso del pH, lo cual origina daños en la pared intestinal que puede originar trastornos alimenticios y
malabsorción que puede ser grave si afecta a la absorción de vitaminas.
La acumulación de disacáridos provoca que el bolo alimenticio se vuelva hiperosmótico, por lo que se
expulsan grandes cantidades de agua, provocando diarreas hídricas y originando síndrome de malabsorción.
Algunas intolerancias alimenticias frecuentes son:
Intolerancia a la leche: Se trata de un déficit de lactasa. Puede ser hereditaria o adquirida, como
consecuencia del no consumo de leche en la edad adulta y por tanto de la producción de lactasa. Es típica
en poblaciones asiáticas y africanas, ya que los caucásicos mantienen buena tolerancia debido a los hábitos
alimenticios de la vida adulta.
Deficiencia en sacarasa o isomaltasa: las dos enzimas tienen un control genético común, por lo que suelen
fallar ambas de manera conjunta. Provoca intolerancia al almidón, porque la amilasa pancreática genera
alrededor del 30% de la α-dextrina que no será hidrolizada debido a la mala función de la isomaltasa. Provoca
intolerancia a las frutas debido a su alto contenido en sacarosa y puede provocar la ausencia de
microvellosidades. Normalmente mejora con la edad.

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2. RELACIONES METABÓLICAS Y DESTINOS DE LA GLUCOSA

En el momento en que una molécula de glucosa llega a una célula, primeramente, debe entrar en ella a
través de un transportador. Después de su entrada, el metabolismo de la glucosa difiere entre células: hay
algunas que tienen poca capacidad metabólica (como por ejemplo los eritrocitos) y otras (como por ejemplo
las hepáticas) que tienen gran capacidad metabólica. De esta manera, la glucosa seguirá una vía diferente
según la célula.
No obstante, todas las células de nuestro organismo son capaces de obtener ATP degradando la glucosa, de
una manera u otra. La glucosa, nada más entrar a la célula, lo primero que hace es fosforilarse hasta glucosa-
6- fosfato por una razón: es una molécula mucho más polar que la glucosa sin fosforilar. Nosotros como
humanos no tenemos ningún transportador en la membrana externa de las células que sepa expulsar
glucosa-6-fosfato de la célula, por tanto, es una manera de retenerla dentro de la célula.

En el caso de un eritrocito, esta glucosa fosforilada

mediante la glucólisis da lugar a piruvato y de piruvato
pasa a lactato, porque el eritrocito no dispone de
mitocondrias (reacción de fermentación). También
puede pasar de glucosa-6-fosfato a la ruta de las pentosas
fosfato.

En el caso de las células del tejido cerebral, la glucosa-6-

fosfato puede seguir la ruta de las pentosas fosfato o
pasar a piruvato, que posteriormente se oxidará hasta
CO2 .

En el caso de las células del tejido muscular y cardíaco, la

glucosa-6-fosfato puede tomar varios destinos:
almacenarse en forma de glucógeno o degradarse
mediante dos rutas, la de las pentosas fosfato o la
glucólisis (degradación a piruvato siguiendo el ciclo de
Krebs o fermentación, según la situación).

En las células del tejido adiposo, la glucosa-6-fosfato

tiene las mismas opciones que en el caso anterior, pero
en la glucólisis, posterior a la degradación a piruvato,
tiene que entrar en una ruta de síntesis de lípidos
formando una reserva de grasa.

En las células del parénquima hepático, la glucosa-6-

fosfato tiene varios destinos: almacenarse en forma de
glucógeno, sintetizar glucorónidos (sistema de excreción
de sustancias apolares polarizándolas con ácido
glucorónico, una molécula glucosa con un carboxilo en el
C6 que tiene la función de conjugarse con xenobióticos
para facilitar su excreción) o degradarse mediante la ruta
de las pentosas fosfato, la glucólisis (ciclo de Krebs,
síntesis de lípidos o fermentación) o secretarse a la
sangre en forma de glucosa libre, ya que el hígado es una
de las pocas células que posee una enzima capaz de
desfosforilar la glucosa y permitir su salida de nuevo al
organismo.

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3. GLICÓLISIS
Del griego glykys que significa “dulce” y lysis que significa romper.
Se degrada una molécula de glucosa en una serie de reacciones catalizadas enzimáticamente, dando dos
moléculas del compuesto de tres átomos piruvato. Durante la secuencia de reacciones de la glucólisis, parte
de la energía libre cedida por la glucosa se conserva en forma de ATP Y NADH. Tiene lugar a lo largo de diez
pasos y dos etapas.
La etapa 1 es la fase de captación y preparación. En esta etapa no se genera ATP. Comienza con la conversión
de glucosa en fructosa 1,6-bisfosfato, que se realiza en tres pasos: una fosforilación, una isomerización y una
segunda reacción de fosforilación. La estrategia de estos pasos iniciales de la glucólisis consiste en atrapar la
glucosa en el interior de la célula y formar un compuesto que se pueda escindir fácilmente en unidades
fosforiladas de tres átomos de carbono. La etapa 1 se completa con la escisión de la fructosa 1,6-bisfosfato
en dos fragmentos de tres átomos de carbono. Estas dos unidades de tres átomos de carbono son fácilmente
interconvertibles.
En la etapa 2 se produce ATP cuando los fragmentos de tres átomos de carbono se oxidan a piruvato.

4. FASE PREPARATORIA
Paso 1. Fosforilación de la glucosa
La glucosa es activada para posteriores reacciones
mediante la fosforilación en el C-6 dando glucosa 6-
fosfato; el ATP es el dador de fosforilo.
Este paso es relevante por dos razones: la glucosa 6-
fosfato no puede atravesar la membrana para salir al
medio extracelular porque no es un sustrato para los
transportadores de glucosa y la adición del grupo fosforilo facilita el metabolismo de la glucosa a compuestos
fosforilados de tres átomos de carbono con un elevado potencial de transferencia de fosforilos.
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Esta reacción es irreversible i está catalizada por la hexoquinasa, una enzima que cataliza la transferencia
del grupo fosforilo terminal del ATP a algún nucleófilo aceptor. Para ser activa necesita 𝐌𝐠 𝟐+ porque el
verdadero sustrato del enzima no es el ATP4− sino el complejo MgATP2− . La hexoquinasa se encuentra en
todas las células de todos los organismos. Los hepatocitos también contienen una forma de hexoquinasa
denominada hexoquinasa IV o glucoquinasa que es más específica para la glucosa y se diferencia de otras
formas de hexoquinasas por sus propiedes cinéticas y de regulación.

Paso 2. Conversión de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato

El enzima fosfohexosa isomerasa cataliza la isomerización
reversible de la glucosa 6-fosfato, una aldosa, en fructosa 6-
fosfato, una cetosa. Es una reacción reversible, transcurre en
cualquier de las dos direcciones tal como lo predice la
variación relativamente pequeña de energía libre estándar.

Paso 3. Fosforilación de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfostato

La fosfofructosaquina-1 (PFK-1) cataliza la transferencia
de un grupo fosforilo desde el ATP a la fructosa 6-
fosfato para dar fructosa 1,6-bisfosfato. La reacción de
la PFK-1 es prácticamente irreversible en las
condiciones celulares y constituye el primer paso
comprometido en la ruta glucólica; la glucosa-6-fosfato
y la fructosa-6-fosfato tienen otros destinos posibles, pero la fructosa-1,6-bisfosfato está destinada a la
glucólisis.

Paso 4. Rotura de la fructosa 1,6-bisfosfato

El enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa, también llamado
simplemente aldolasa, cataliza una condensación aldólica
reversible. La fructosa 1,6-bisfosfato se rompe dando dos triosas
fosfato diferentes, el gliceraldehído 3-fosfato, una aldosa y la
dihidroxiacetona fosfato, una cetosa. Aunque la reacción de la
aldolasa tiene una variación de energía libre estándar fuertemente
positiva en la dirección de la rotura de la fructosa 1,6-bisfosfato, a
las bajas concentraciones de reactivos presentes en las células, la
variación de energía libre real es pequeña por lo que la reacción de
la aldolasa es fácilmente reversible.

Paso 5. Interconversión de las triosas fosfato

Solo el gliceraldehido 3-fosfato, puede ser degradada directamente
en las siguientes pasos de la glucólisis. El otro producto, la
dihidroxiacetona fosfato, es convertido rápida y reversiblemente
en gliceraldehido-3-fosfato por la triosa fosfato isomerasa.

5. FASE BENEFICIOSA
La fase de beneficios de la glucólisis incluye los pasos de fosforilación conservadores de energía en los que
parte de la energía libre de la molécula de glucosa se conserva en forma de ATP. La conversión de dos
moléculas de gliceraldehido-3-fosfato en dos de piruvato se acompaña de la formación de cuatro moléculas
de ATP a partir de ADP. Sin embargo, el rendimiento neto de ATP por molécula de glucosa solo es 2.
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Paso 6. Oxidación del gliceraldehido 3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato

Conversión del gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato, catalizada por la gliceraldehido 3-fosfato
deshidrogenasa. El 1,3-bisfosfoglicerato es un acilfosfato, que es un anhídrido mixto formado por el ácido
fosfórico y un ácido carboxílico. Este tipo de compuestos posee un elevado potencial de transferencia de
fosforilos; en el siguiente paso de la glucólisis, uno de sus grupos fosforilo se transfiere al ADP.

Se puede considerar como la suma de dos procesos: la oxidación del aldehido a un ácido carboxílico por
parte del NAD+ y la unión del ácido carboxílico y el ortofosfato para formar el producto acilfosfato.
La primera reacción es bastante favorable, mientras que la segunda reacción es bastante desfavorable. Si
estas dos reacciones se produjesen simplemente una después de la otra, la segunda reacción no tendría
lugar a una velocidad biológicamente significativa. Estos dos procesos tienen que estar acoplados de modo
que la favorable oxidación del aldehído se pueda utilizar para impulsar la formación del acilfosfato

El aceptor de hidrógeno en la reacción de la gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa es el NAD+ . La

reducción del NAD+ tiene lugar mediante la transferencia enzimática de un ion hidruro (: H − ) desde el grupo
aldehido del gliceraldehido-3-fosfato al anillo de nicotinamida del NAD+ , dando el coenzima reducido NADH.
El otro átomo de hidrógeno de la molécula de sustrato aparece en disolución en forma de H+

*Las deshidrogenasas son enzimas que catalizan reacciones de oxidación-reducción, a menudo transfiriendo
un ion hidruro desde una molécula donadora hasta el NAD+, o transfiriendo un ion hidruro desde el NADH
hasta una molécula aceptora.

Paso 7. Transferencia de fosforilo desde el 1,3-bisfosfoglicerato al ADP.

El enzima fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosforilo de alta
energía desde el grupo carboxilo del 1,3-bisfosfoglicerato al ADP, lo cual
conlleva la formación de ATP i 3-fosfoglicerato. Es una reacción
reversible.

Los pasos 6 y 7 constituyen, conjuntamente, un proceso de acoplamiento

de energía en donde el 1,3-bisfosfoglicerato es el intermediario común;
se forma la primera reacción y se transfiere a su grupo acil fosfato al ADP
en la segunda reacción ( que es fuertemente exergónica).

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Paso 8. Conversión del 3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato

El enzima fosfoglicerato
mutasa cataliza un
desplazamiento reversible del
grupo fosforilo entre C-2 y C-3
del glicerato. El Mg +2 esencial.
Este enzima se fosforila
inicialmente en un residuo His.
El fosfoenzima transfiere su
grupo fosforilo al 3-
fosfoglicerato, formando 2,3-
BPG. El grupo fosforilo en C-3
del 2,3-BPG se transfiere al mismo residuo de His del enzima produciendo 2-fosfoglicerato y regenerando la
enzima.

Paso 9. Deshidratación del 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato

La enolasa promueve la eliminación reversible de una molécula de
agua del 2-fosfoglicerato, dando fosfoenolpiruvato, un compuesto
con potencial elevado de transferencia del grupo fosforilo.

Paso 10. Transferencia del grupo fosforilo desde el fosfoenolpiruvato al ADP

Transferencia del grupo fosforilo desde el fosfoenolpiruvato al ADP catalizada por la piruvato quinasa, que
requiere K + y también Mg +2 o Mn+2 . En esta fosforilación a nivel de sustrato, el producto piruvato aparece
en primer lugar en su forma enol y a continuación se tautomeriza rápidamente y de forma no enzimática
para dar la forma ceto, que es la que premdomina a ph 7.

6. REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
En la ruta metabólicas, los posibles puntos de regulación son las enzimas que catalizan reacciones
prácticamente irreversibles.

Músculo
En el músculo esquelético, la glucólisis proporciona ATP fundamentalmente para impulsar la contracción. En
consecuencia, el control primario de la glucólisis muscular es la carga energética de la célula -la proporción
ATP/AMP. A medida que la carga energética disminuye, se estimula la glucólisis.

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HEXOQUINASA: Se inhibe por su producto, la glucosa-6-fosfato. Las concentraciones elevadas de glucosa-

6-fosfato son una señal de que la célula ya no necesita glucosa para obtener energia.
La inhibición de la fosfofructoquinasa provoca la inhibición de esta enzima. Cuando la fosfofructoquina está
inactiva, la concentración de fructosa 6-fosfato aumenta. A su vez, aumentará la glucosa-6-fosfato ya que se
encuentra en equilibrio con esta.

FOSFOFRUCTOQUINASA: Punto de control más importante de la ruta glucolítica ya que la glucosa-6-fosfato

no es solamente un intermediario de la glucólisis. Niveles de ATP inhiben alostéricamente la enzima cosa
que el AMP aumenta la afinidad. Una acidosis también inhibe la actividad de la fosfofructoquinasa porque
aumenta el efecto inhibidor del ATP. El pH puede bajar cuando el músculo está funcionando de forma
anaerobia, produciendo una cantidad excesiva de ácido láctico.

PIRUVATO QUINASA: Cataliza el tercer paso irreversible de la glucólisis. Este último paso produce ATP y
piruvato. El ATP inhibe alostéricamente para reducir la velocidad de glucólisis cuando la carga energética es
alta. La alanina, que se sintetiza a partir de piruvato, también inhibe alostéricamente. Cuando el ritmo de la
glucólisis aumenta, la fructosa 1,6-bisfosfato, el producto del anterior paso irreversible de la glucólisis, activa
la quinasa para que pueda seguir el ritmo cuando le llegue una gran cantidad de intermediarios.

Hígado
Hígado mantiene los niveles de glucosa en la sangre: cuando hay mucha glucosa, la almacena en forma de
glucógeno, y libera glucosa cuando esta escasea. También utiliza glucosa para generar poder reductor para
la biosíntesis, así como para sintetizar un gran número de materiales de construcción para otras
biomoléculas.
HEXOQUINASA: Realmente es la glucoquinasa, una isoenzima de la hexoquinasa. Fosforila solo si abunda la
glucosa, como sería el caso tras una comida. La razón es que la afinidad hacia la glucosa es 50 veces menor.
La baja afinidad da prioridad al cerebro y a los músculos para que utilicen la glucosa cuando su disponibilidad
es reducida y, por otro lado, garantiza que no se desperdicie la glucosa cuando esta abunda. Además, la
glucoquinasa no se inhibe por su producto como ocurre con la hexoquinasa.
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El inhibidor proteico de la hexoquinasa IV es una proteína de unión nuclear que arrastra la hexoquinasa IV
al núcleo cuando la concentración de fructosa 6-fosfato en el hígado es elevada y la libera al citosol cuando
la concentración de glucosa es elevada.

FOSFOFRUCTOQUINASA: En lo que respecta al ATP, la regulación de la fosfofructoquinasa en el hígado es

igual que en el músculo, en el hígado no resulta tan importante, ya que los niveles de ATP en el hígado no
fluctúan como lo hacen en el músculo esquelético. Un pH bajo no es una señal metabólica para las enzimas
hepáticas porque, normalmente, no se produce lactato.
Se inhibe por citrato, uno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Nivel alto de citrato significa que
abundan los precursores de la biosíntesis y no hay necesidad de degradar más glucosa con este propósito.
La fructosa 2,6-bis-fosfato estimula la glucólisis incrementando la afinidad de la fosfofructosaquinasa por la
fructosa 6-fosfato y reduce el efecto inhibidor del ATP. De este modo, cuando abunda la glucosa se acelera
la glucólisis.

PIRUVATO QUINASA: Hay varias isoenzimas. La forma L predominante en el hígado y la forma M en el

músculo y en el cerebro. Las propiedades catalíticas de la forma L también se controlan por medio de una
fosforilación reversible. El glucagón activa la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), la cual fosforila
el isoenzima inactivándolo. Cuando desciende la concentración de glucagón, una proteína fosfatasa
desfosforila la piruvato quinasa activándola. Este mecanismo impide que el hígado consuma glucosa a través
de la glucólisis cuando la concentración de glucosa es baja; en lugar de ello el hígado exporta glucosa.

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7. RUTAS ALIMENTADORAS DE LA GLUCÓLISIS

En el caso de ingerir glucógeno, este para entrar en la glucólisis debe ser hidrolizado por el enzima glucógeno
fosforilasa y la enzima desramificante, obteniendo así residuos de glucosa-1-fosfato. Posteriormente, esta
glucosa-1-fosfato será transformada a glucosa-6-fosfato debido a la acción de la enzima fosfoglucomutasa.

Los polisacáridos y disacáridos de la dieta se hidrolizan a monosacáridos. El almidón es la principal fuente de

glúcidos en la dieta. La digestión comienza en la boca donde la α-amilasa de la saliva hidroliza las uniones
glucosídicas internas del almidón, dando lugar a polisacáridos cortos u oligosacáridos. En el estómago, la α-
amilasa de la saliva es inactivada por el pH bajo pero una segunda forma de α-amilasa, secretada por el
páncreas al intestino delgado, continúa el proceso de degradación. La α-amilasa pancreática da lugar
principalmente a maltosa y maltotriosa y oligosacáridos llamados dextrina límite. La maltosa y las dextrinas
son degradadas por enzimas de las microvellosidades intestinales.

Los disacáridos no pueden entrar en las células sin haber sido previamente hidrolizados a monosacáridos.
Los disacáridos y dextrinas intestinales son hidrolizados por enzimas unidos a la superficie externa de las
células del epitelio intestinal:

En el caso de la fructosa, presente en muchos frutas y verduras en su

forma libre, puede ser fosforilada por la hexoquinasa con presencia de
Mg +2 . . Esto ocurre en los músculos y
riñón de los vertebrados, sin embargo, en el hígado entra por una ruta

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diferente. El enzima hepático fructoquinasa cataliza la fosforilación de la

fructosa en el C-1. La fructosa 1-fosfato forma gliceraldehido y
dihdroxicetona fosfato por la fructosa 1-fosfato aldolasa. La
dihdroxicetona fosfato es convertida en gliceraldehido por el enzima
glucolítico triosa fosfato isomerasa. El gliceraldehido es fosforilado por
el ATP y la triosa quinasa a gliceraldehido 3-fosfato.

En el caso de la la galactosa, primeramente se fosforila en C-1 a expensas

del ATP por la acción del enzima galactoquinasa. La conversión a glucosa
1-fosfato transcurre a través de un derivado azúcar-nucleótido UDP-
galactosa, que se forma cuando la galactosa-1-fosfato desplaza a la
glucosa 1-fosfato de la UDP-glucosa gracias a la enzima galactosa 1-
fosfato uridiltransferasa. (ya se ha formado la glucosa que queremos).
La UDP-galactosa es convertido seguidamente en UDP-glucosa por la
UDP-glucosa 4-epimerasa en una reacción que implica la oxidación del C-
4 por el NAD+ y, a continuación, la reducción del C-4 por el NADH; el
resultado es la inversión de la configuración de C-4.
La UDP-glucosa se recicla a través de otra vuelta de la misma reacción. El
efecto neto de este ciclo es la conversión de la galactosa 1-fosfato en
glucosa 1-fosfato; no hay producción o consumo neto de UDP-galactosa
o UDP-glucosa.

Intolerancia a la lactosa
La intolerancia a la lactosa predomina en la población del norte de Europa y Tailandia. El lactobacillus
fermenta la lactosa a ácido láctico con producción de metano y H2. La intolerancia a la lactosa viene dada
debido a la pérdida de la lactasa intestinal, ya sea porque se ha dejado de fabricar de manera permanente
en el organismo y/o debido a un problema temporal causado por la acción de determinados fármacos.

Galactosemia
Es un defecto genético en la síntesis de la enzima que provoca acumulación de galactosa. En niños, cuando
consumen leche, les provoca vómitos, diarreas y no se desarrollan correctamente. Pueden presentar letargo
y retraso mental. Presentan galactosa en la orina. Diferenciamos tres tipos de galactosemias, según el déficit
de las enzimas:
Galactosa-1-fosfato uridil transferasa: Se acumula galactosa-1-fosfato, generando problemas hepáticos
(ictericia y fallo hepático), daño renal y retraso mental. La galactosa es necesaria para la formación de
cerebrósidos y gangliósidos, que forman las membranas de las células cerebrales.
Galactoquinasa: defecto genético en la síntesis de la enzima y que provoca acumulación de galactosa. La
galactosa sigue otras rutas como la conversión en galactiol, alcohol que se acumula en el cristalino del ojo,
lo que puede provocar hinchazón y pérdida de transparencia, produciéndose cataratas.
Galactosa epimerasa: tiene dos formas, benigna (solo afecta a eritrocitos y leucocitos, manteniendo el
hígado y los fibroblastos una actividad normal) y maligna (más generalizada y afecta principalmente al
hígado).

Fructosuria esencial
Debida al déficit de fructoquinasa, constituye un error metabólico congénito benigno.

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Intolerancia a la fructosa
Se produce por la deficiencia de la aldolasa b (o fructosa-1-fosfato aldolasa) y a la consiguiente acumulación
de fructosa-1-fosfato en el hígado, lo que desregula su funcionamiento y ocasiona alteraciones hepáticas
principalmente. Puede originar hipoglucemia y, además, pérdida de peso, vómitos, hepatomegalia e
ictericia.

8. DESTINOS DEL PIRUVATO EN CONDICIONES ANAERÓBICAS

En condiciones aeróbicas el piruvato se oxida a acetato, el cual entra en el ciclo del ácido cítrico y es oxidado
a CO2 y 𝐻2 O, y el NADH formado por la deshidrogenación del gliceraldehído 3-fosfato se reoxida a NAD+
mediante el paso final de sus electrones al O2 en el proceso de la respiración mitocondrial.

No obstante, en condiciones de hipoxia, como en los músculos esqueléticos muy activos, el NADH generado
en la glucólisis no puede ser reoxidado por el oxígeno. La incapacidad para regenerar NAD+ dejaría a la célula
sin aceptor de electrones para la oxidación del gliceraldehído 3-fosfato, con lo que se detendrían las
reacciones de la glucólisis que producen energía. Por tanto, se ha de regenerar el NAD+ por otra reacción.

Fermentación: Proceso catabólico en que, a diferencia de la respiración, no interviene la cadena respiratoria.

Es un proceso anaeróbico, no puede utilizarse el oxigen del aire como aceptor de electrones.
El aceptor final de electrones y de protones es siempre un compuesto orgánico.
Solo hay síntesis de ATP a nivel de sustrato porque no intervienen los ATP sintasas yno hay quimiosíntesis.
Eso explica la baja producción energética (glucosa, solo produce 2 ATP en vez de 38 ATP).
Son propias de los microorganismos, aunque, la fermentación láctica se lleva a cabo en el tejido muscular de
los animales.

Fermentación alcohólica
Es la transformación de ácido pirúvico en etanol y dióxido de carbono. Se produce cuando determinados
hongos unicelulares del género Saccharomyces que están catabolizando, mediante respiración, un líquido
rico en azúcares, agotan el oxígeno disponible y continúan el catabolismo por medio de la fermentación.
Las levaduras del género Saccharomyces, son anaerobios facultativos, es decir, que cuando hay oxígeno
respiran, y cuando no hay, hacen la fermentación. Los anaerobios estrictos son los organismos que nunca
hacen la respiración aeróbica, por tanto no toleren el oxígeno.
Dependiendo del sustrato y de la especie de levadura, se puede llegar a obtener cerveza, whisky o ron (S.
cerevisiae), vino (S. ellypsoideus), sidra (S. apiculatus) y pan (variedad purificada de S. cerevisiae).
Etapos del proceso de fermentación alcohólica:
Se realiza la glicólisis y se transforma la glucosa en ácido pirúvico.
Se realiza la transformación del ácido pirúvico en acetaldehído y CO2 .El piruvato se descarboxila en una
reacción irreversible catalizada por la piruvato descarboxilasa. Esta reacción es una descarboxilación simple
que no supone la oxidación neta del piruvato. Necesita Mg 2+ y tiene un coenzima unido muy fuertemente,
la tiamina pirofosfato.
El acetaldehído se reduce a etanol a través de la acción de la alcohol deshidrogenasa mediante el poder
reductor proporcionado por el NADH provenimente de la deshidrogenación del gliceraldehido 3-fosfato
Glucosa + 2ADP + 2Pi  2 etanol + 2CO2 + 2ATP + 2H2 O.
Como productos secundarios pueden producirse otras moléculas orgánicas, como por ejemplo, glicerina,
ácido succínico y ácido acético. Esto explica la existencia de numerosos productos.

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Fermentación láctica
Se forma ácido láctico a partir de la degradación de la glucosa. Generalmente, esta fermentación se da
cuando determinados microorganismos inician la fermentación de la lactosa de la leche, echo que la hace
volverse agria y que produce la coagulación de la proteína caseína. Los microorganismos que hacen esta
fermentación son las bacterias Lactobacillus casei, L. bulgaricus, Streptococcus lactis i Leuconostoc
citrovorum de lo cuales se obtienen productos derivaados de la leche, como el queso y el yogurt.
Cuando un animal hace sobreesfuerzo físico, sus células musculares se quedan sin oxígeno para catabolizar
por respiración ácido pirúvico procedente de la glucólisis; y lo degradan por fermentación a ácido láctico. La
acumulación de ácido láctico da lugar a la formación de pequeños cristalles que pinchan el músculo y
producen la agujeta de los músculos.

Etapas del proceso de fermentación láctica:

Se hace la glicólisis, en la que se obtienen 2 ATP y se producen 2 NADH + H + .
El 𝑁𝐴𝐷 + se regenera a partir de NADH mediante la reducción del piruvato a lactato. La reducción está
catalizada por la lactato deshidrogenasa, que forma el isómero L del lactato a pH 7. El lactato formado puede
reciclarse; es transportado por la sangre al hígado, en donde se convierte en glucosa durante la recuperación
de la actividad muscular vigorosa.
Glucosa + 2ADP + 2Pi  2 ácido láctico + 2ATP + 2H2 O.

El equilibrio global de esta reacción favorece fuertemente la formación de lactato, tal como se muestra por
la gran variación de la energía libre estándar. En la glucólisis la deshidrogenación de las dos moléculas de
gliceraldehído 3-fosfato provenientes de cada molécula de glucosa transforma dos moléculas de 𝑁𝐴𝐷 + en
dos de NADH. Debido a que la reducción de dos moléculas de piruvato a dos de lactato regenera dos
moléculas de 𝑁𝐴𝐷+ , no hay cambio neto de 𝑁𝐴𝐷 + o de NADH.

9. GLUCONEOGÉNESIS
Síntesis de glucosa a partir de precursores distintos de carbohidratos. La cantidad de glucosa diaria que
necesita el cerebro es de 120 g, representa la mayor parte de 160 g de glucosa que necesita el organismo
completo cada día. La cantidad de glucosa presente en los fluidos corporales es de 20 g y la que está
disponible en forma de glucógeno es de 190 g. Así, las reservas directas de glucosa son suficientes para
satisfacer las necesidades de glucosa durante un día.

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La glucogénesis es especialmente importante durante periodos de ayuno más largos o en condiciones de

inanición. Se produce mayoritariamente en el hígado y una pequeña parte se produce en los riñones. En el
cerebro, en el músculo esquelético o en músculo cardiaco apenas hay gluconeogénesis.

Se convierte el piruvato en glucosa. Los precursores de la glucosa distintos de los carbohidratos se

convierten primero en piruvato o se incorporan en la ruta como intermediarios más tardios. Los principales
son el lactato, aminoácidos y glicerol.
El lactato lo forma el músculo esquelético mediante fermentación láctica. El lactato se convierte fácilmente
en piruvato gracias a la acción de la lactato deshidrogenasa. Los aminoácidos proceden de las proteínas de
la dieta y, en periodos de inanición, de la descomposición de las proteínas del músculo esquelético.
La hidrólisis de los triacilgliceroles en las células adiposas produce glicerol y ácidos grasos. El glicerol puede
incorporarse a la ruta glucolítica en forma de dihidroxicetona fosfato.

Algunas reacciones tienen que ser diferentes porque el equilibrio de la glucólisis favorece la formación de
piruvato. Es por eso que en la glucólisis hay tres pasos prácticamente irreversibles.

En la gluconeogénesis, los siguientes pasos eluden estas reacciones prácticamente irreversibles de la

glucólisis:
a) El fosfoenolpiruvato se forma a partir del piruvato vía oxalacetato gracias a la acción de la piruvato
carboxilasa y de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

b) La fructosa 6-fosfato se forma a partir de la fructosa 1,6-bisfosfato mediante la hidrólisis del fosfato. La
fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza esta reacción exergónica.

c) La glucosa se forma por la hidrólisis de la glucosa 6-fosfato, en una reacción catalizada por la glucosa 6-
fosfatasa.

1r cambio. Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato

El piruvato es carboxilado por la piruvato carboxilasa para formar
oxalacetato a costa de una molécula de ATP. Luego, el oxalacetato
es descarboxilado y fosforilado por la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa para producir fosfoenolpiruvato, gracias al elevado
potencial de transferencia de fosforilos del GTP.

La piruvato carboxilasa es una enzima mitocondrial y requiere el cofactor vitamínico biotina, un grupo
prostético unido covalentemente que actúa como un transportador de CO2 activado, ya que dona fácilmente
el CO2 a otras moléculas. El grupo carboxilato de la biotina está unido a la cadena lateral de un residuo
específico de lisina por medio de un enlace amida. La carboxilación del piruvato tiene lugar en tres etapas:

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T. 10

En disoluciones acuosas, el CO2 se encuentra fundamentalmente en forma de HCO−3 , que es activado a carboxifosfato
por la adición de un grupo fosfato procedente del ATP. Posteriormente, este CO2 activado se enlaza al anillo de biotina
unido a la piruvato carboxilasa para formar el intermediario carboxibiotina-enzima. Sin embargo, este paso solo puede
producirse en presencia de acetil-CoA. Posteriormente, el grupo carboxilo activado es transferido desde la
carboxibiotina al piruvato para formar oxalacetato.

La PEP carboxiquinasa igual que el resto de enzimas de la

gluconeogénesis están presentes en el citoplasma. Por tanto, el
oxalacetato tiene que ser transportado al citoplasma. Debido a que la
membrana mitocondrial no tiene transportador de oxalacetato, antes de
ser exportado al citosol el oxalacetato formado a partir del piruvato debe
ser reducido a malato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial
a expensas de NADH. En el citosol el malato se reoxida a oxalacetato con
producción de NADH citosólico.
El oxalacetato es convertido entonces en PEP por el enzima
fosfoenolpiruvato carboxilasa. Esta reacción dependiente de 𝑀𝑔2+
requiere GTP como dador del grupo fosforilo.
La reacción es reversible en condiciones intracelulares; la formación de
un compuesto fosfato de alta energía se compensa con la hidrólisis de
otro (GTP).

Cuando el lactato es el precursor gluconeogénico predomina un segundo

rodeo, más corto, del piruvato a PEP. La conversión del lactato en
piruvato en el citosol de los hepatocitos produce NADH. Una vez
transportado el piruvato producido por la reacción de la lactato
deshidrogenasa a la mitocondria, es convertido en oxalacetato por la
piruvato carboxilasa. No obstante, este oxalacetato es convertido
directamente en PEP por una isoenzima mitocondrial de la PEP
carboxiquinasa. A continuación, se transporta el PEP fuera de la
mitocondria para continuar en la ruta gluconeogénica.

2n cambio. Conversión de la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato

Catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1),
dependiente de Mg +2, que promueve la hidrólisis prácticamente
irreversible del fosfato en C-1 (no transferencia de grupo fosforilo
al ADP).

3r cambio. Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa libre

En la mayoría de los tejidos, la gluconeogénesis
termina con la generación de glucosa-6-fosfato
para el almacenamiento en glucógeno. El paso
final de la generación de glucosa libre tiene lugar
fundamentalmente en el hígado, un tejido cuya
función metabólica consiste en mantener los
niveles adecuados de glucosa en la sangre para
que sea utilizada por otros tejidos.
La glucosa libre no se forma en el citoplasma. En vez de ello, la glucosa 6-fosfato se transporta al lumen del
retículo endoplasmático, donde es hidrolizada a glucosa por medio de la glucosa 6-fosfatasa, que se
encuentra unida a la membrana del RE. Posteriormente, la glucosa y el P¡ son transportados de vuelta al
citoplasma mediante una pareja de transportadores.

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T. 10

10. REGULACIÓN GLUCONEOGÉNESIS

Las actividades de las enzimas características de cada ruta
están controladas de forma que ambas rutas no estén muy
activas al mismo tiempo. La velocidad de la glucólisis también
está determinada por la concentración de glucosa, y la
velocidad de la gluconeogénesis está controlada por la
concentración de lactato y de otros precursores de la glucosa.

El primer punto de regulación importante de la ruta de la

gluconeogénesis es la interconversión entre fructosa 6-
fosfato y fructosa 1,6-bisfosfato. Consideremos una
situación en la que se necesite energía, la concentración de
AMP es alta. El AMP estimula la fosfofructoquinasa pero
inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa. Se activa la glucólisis y se
inhibe la gluconeogénesis. Por el contrario, niveles elevados
de ATP y de citrato indican que la carga energética es alta y
que abundan intermediarios biosintéticos. A la vez que el
citrato inhibía la fosfofructoquinasa, mientras que el citrato
activa la fructosa 1,6-bisfosfatasa. Niveles elevados de citrato
indican una situación de mucha energía y la presencia de
precursores para la biosíntesis.

En el hígado, también están reguladas recíprocamente en el punto de interconversión entre

fosfoenolpiruvato y piruvato. La energía glucolítica piruvato quinasa se inhibe por los efectores alostéricos
ATP y alanina, que son señales de que la carga energética es alta y de que abundan los materiales de
construcción. Por el contrario, la piruvato carboxilasa, se inhibe por ADP. Análogamente, el ADP inhibe la
fosfoenolpiruvato carboxilasa. La piruvato carboxilasa se activa por la acetil-CoA que, al igual que el citrato,
es una señal de que el ciclo del ácido cítrico está produciendo energía e intermediarios para la biosíntesis.

Hígado, fructosa-1,6-bisfosfatasa
La fructosa 2,6-bisfosfato se forma a partir de la fructosa-6-fosfato mediante una reacción catalizada por la
fosfofructoquinasa 2 (PFK2), una enzima distinta a la fosfofructoquinasa que cataliza el paso de fructosa 6-
fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato.
La fructosa 6-fosfato se forma mediante la hidrólisis de la fructosa 2,6-bisfosfato por medio de una fosfatasa
específica, la fructosa bisfosfatasa 2 (FBPasa2).
Cuando escasea la glucosa, un aumento del nivel de la hormona glucagón en la sangre desencadena la
cascada de señales del AMP cíclico, lo que da lugar a la fosforilación de la PFK2 por medio de la proteína
quinasa A. Esta modificación covalente activa la FBPasa2 e inhibe la PFK2, con lo que disminuye el nivel de
F-2,6-BP. Predomina la gluconeogénesis. Cabe añadir que la estimulación de la proteína quinasa A por el
glucagón también desactiva la piruvato quinasa.
Cuando la glucosa en sangre es abundante, la concentración de glucagón en sangre disminuye y los niveles
de insulina en sangre aumentan. Ahora no se necesita la gluconeogénesis y se elimina el grupo fosforilo de
la enzima funcional. Esta modificación covalente activa la PFK2 e inhibe la FBPasa 2. El resultado es un
incremento del nivel F-2,6-BP que acelera la glucólisis.

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T. 10

11. RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

La ruta de las pentosas fosfato son una ruta alternativa a la
glucólisis. Es una importante fuente de NADPH, el poder
reductor para la biosíntesis. Además, la ruta cataliza la
interconversión entre los intermediarios de la glucólisis de
tres y seis átomos de carbono y los carbohidratos con cinco
átomos de carbono. Estas interconversiones permiten la
síntesis de las pentosas necesarias para fabricar DNA y RNA,
así como el metabolismo de los azúcares de cinco átomos de
carbono ingeridos en la dieta.

Fase oxidativa
El resultado neto es la producción de NADPH, un reductor para las reacciones biosintéticas, y de ribosa 5-
fosfato, un precursor de la síntesis de nucleótidos.
Comienza con la oxidación del carbono 1 de la glucosa 6-fosfato, una reacción catalizada por la glucosa 6-
fosfato deshidrogenasa. Esta enzima es muy específica para el NADP + y lo reduce a NADPH al tiempo que
deshidrogena la glucosa 6-fosfato. El producto de la deshidrogenación es la 6-fosfoglucono-δ-lactona.
El siguiente paso consiste en la hidrólisis de la 6-fosfoglucono-δ-lactona mediante una lactonasa específica
para generar 6-fosfogluconato.
A continuación, este azúcar de seis átomos de carbono se descarboxila oxidativamente por medio de la 6-
fosfogluconato deshidrogenasa produciendo ribulosa 5-fosfato.
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T. 10

Las reacciones precedentes generan dos moléculas de NADPH y una molécula de ribulosa 5-fosfato por cada
molécula de glucosa 6-fosfato oxidada. Posteriormente, la ribulosa 5-fosfato se isomeriza a ribosa 5-fosfato
por medio de la fosfopentosa isomerasa.

La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y el estrés oxidativo

El NADPH generado por la ruta de las pentosas fosfato desempeña un papel decisivo a la
hora de proteger a las células de las especies reactivas del oxígeno (ROS). Las especies
reactivas del oxígeno generadas durante el metabolismo oxidativo provocan daños en todo
tipo de macromoléculas y, en última instancia, pueden llegar a causar la muerte celular. De
hecho, las ROS están implicadas en una serie de enfermedades humanas. El glutatión
reducido (GSH), un tripéptido con un grupo sulfhidrilo libre, combate el estrés oxidativo
reduciendo las ROS a formas inocuas. Una vez cumplida su tarea, el glutatión se encuentra
en su forma oxidada (GSSG) y se tiene que reducir para regenerar el GSH. El poder reductor
lo aporta el NADPH generado en la ruta de las pentosas fosfato gracias a la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa. De hecho, las células con niveles reducidos de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa son especialmente sensibles al estrés oxidativo. Este estrés es más intenso
en los glóbulos rojos porque, al carecer de mitocondrias, no disponen de una forma
alternativa de generar poder reductor.

Fase no oxidativa
En los tejidos en los que se requiere principalmente NADPH, las pentosas fosfato producidas en la fase
oxidativa de la ruta se reciclan a glucosa 6-fosfato. En esta fase no oxidativa la ribulosa 5-fosfato se epimeriza
en primer lugar a xilulosa 5-fosfato:

A continuación, en una serie de de reordenamientos de los esqueletos carbonados, seis azúcares fosfato de
cinco carbonos se convierten en cinco azúcares fosfato de seis carbonos, completando el ciclo y permitiendo
la oxidación continua de glucosa 6-fosfafo con producción de NADPH. La ribosa 5-fosfato se convierte en
gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-fosfato gracias a la transcetolasa y a la transaldolasa.

a) La xilulosa 5-fosfato y la ribosa 5-fosfato reaccionan formando gliceraldehido 3-fosfato y sedoheptulosa 7-fosfato.
b) El gliceraldehido 3-fosfato y la sedoheptulosa 7-fosfato reaccionan formando fructosa 6-fosfato y eritrosa 4-fosfafo.
c) La xilosa 5-fosfato y la eritrosa 4-fosfato reaccionan formando fructosa 6-fosfato y gliceraldehido 3-fosfato.

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T. 10

Dos enzimas únicos de la ruta de las pentosas fosfato actúan en estas interconversiones de azúcares.
La transcetolasa cataliza la transferencia de un fragmento de dos carbonos (C-1 y C-2) desde un dador cetosa
a un aceptor aldosa. En su primera aparición, transfiere C-1 y C-2 de la xilulosa 5-fosfato a la ribosa 5-fosfato,
formando el producto de siete carbonos sedoheptulosa 7-fosfato. El fragmento de tres carbonos restante
de la xilulosa es el gliceraldehido 3-fosfato.
La transaldolasa elimina un fragmento de tres carbonos de la sedoheptulosa 7-fosfato y se condensa con
gliceraldehido 3-fosfato, formando fructosa 6-fosfato y la tetrosa eritrosa 4-fosfato.
Ahora la transcetolasa vuelve a actuar formando fructosa 6-fosfato y gliceraldehido 3-fosfato a partir de la
eritrosa 4-fosfato y la xilulosa 5-fosfato. Dos moléculas de gliceraldehido 3-fosfato formadas por dos
repeticiones de estas reacciones pueden convertirse en una molécula de fructosa 1,6-bisfosfato y
finalmente, la FBPasa-1 y la fosfohexosa isomerasa convierten la fructosa 1,6-bisfosfato en glucosa 6-fosfato.
El ciclo está ahora completo: seis pentosas fosfato se han convertido en cinco hexosas fosfato.

12. DESTINO DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO

La glucosa 6-fosfato se metaboliza tanto por la ruta glucolítica como por la ruta de las pentosas fosfato. La
concentración citoplasmática de NADP+ desempeña un papel crucial a la hora de determinar el destino de
la glucosa 6-fosfato.
La velocidad de la ruta de las pentosas fosfato se controla mediante el nivel de NADP+, el aceptor de
electrones en los pasos de oxidación de la ruta de las pentosas fosfato. Cuando hay un exceso de NADPH, la
cantidad de NADP+ en las células es pequeña. A concentraciones bajas de NADP+, la actividad de las tres
enzimas que participan en el paso de oxidación es reducida porque hay menos agentes oxidantes que
impulsen la reacción hacia delante. El efecto inhibidor de los niveles reducidos de NADP+ se intensifica por
el hecho de que el NADPH, que en el citoplasma del hígado se encuentra a una concentración 70 veces mayor
que el NADP+, compite con el NADP+ a la hora de unirse a la enzima, evitando así la oxidación de la glucosa
6-fosfato.
La fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato está controlada fundamentalmente por la
disponibilidad de los sustratos.

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T. 10

MODO 1: Glucosa 6-fosfato + ATP  ribosa 5-fosfato + ADP + H+

La necesidad de ribosa 5-fosfato es mayor que la de NADPH. Por ejemplo, las células que se están dividiendo
rápidamente necesitan ribosa 5-fosfato para sintetizar los nucleótidos precursores del DNA. La mayor parte de la
glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato mediante la ruta glucolítica. Después, la
fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato convierte dos moléculas de fructosa 6-fosfato y una molécula de
gliceraldehído 3-fosfato en tres moléculas de ribosa 5-fosfato.

MODO 2: Glucosa 6-fosfato + 2 𝐍𝐀𝐃𝐏+ + 𝐇𝟐 0  ribosa 5-fosfato + 2 NADPH + 2 𝐇+ + 𝐂𝐎𝟐

Las necesidades de NADPH y ribosa 5-fosfato están equilibradas. En estas condiciones, ocurre la fase
oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato.

MODO 3: Glucosa 6-fosfato + 12 𝐍𝐀𝐃𝐏+ + 7 𝐇𝟐 0  12 NADPH + 12 𝐇+ + 6 𝐂𝐎𝟐 + 𝐏𝐢

La necesidad de NADPH es mayor que la de ribosa 5-fosfato. En este caso, la glucosa 6-fosfato se oxida
completamente a CO2. En esta situación hay tres grupos de reacciones activos. En primer lugar, la fase
oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato forma dos moléculas de NADPH y una molécula de ribosa 5-
fosfato. A continuación, la ribosa 5-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato
mediante la fase no oxidativa. Por último, se vuelve a sintetizar glucosa 6-fosfato a partir de fructosa 6-
fosfato y gliceraldehído 3-fosfato mediante la ruta de la gluconeogénesis.

MODO 4: 3 Glucosa 6-fosfato + 6 𝐍𝐀𝐃𝐏+ + 5 𝐍𝐀𝐃+ + 5 𝐏𝐢 + 8 ADP 

5 piruvato Glucosa 6-fosfato + 3 𝐂𝐎𝟐 + 6 NADPH + 5 NADH + 8 ATP + 2 𝐇𝟐 0 + 12 𝐇+

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T. 10

Se necesita NADPH y ATP. Alternativamente, cuando se necesita poder reductor y ATP, la ribosa 5-fosfato
formada durante la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato se puede convertir en piruvato. La
fructosa 6-fosfato y el gliceraldehído 3-fosfato procedentes de las reacciones no oxidativas de la ruta de las
pentosas fosfato se incorporan a la ruta glucolítica en lugar de reconvertirse en glucosa 6-fosfato.

13. GLUCÓLISIS Y CÁNCER

En primer lugar, la glucólisis aerobia genera ácido láctico que, posteriormente, es secretado. Se ha
demostrado que la acidificación del entorno tumoral facilita la invasión del tumor e inhibe el ataque del
sistema inmunitario al tumor. En segundo lugar, la mayor captación de glucosa y la formación de glucosa 6-
fosfato proporciona sustratos para otra ruta metabólica, la de las pentosas fosfato, que genera poder
reductor para la biosíntesis. Además, la ruta de las pentosas fosfato, junto con la glucólisis, produce
precursores para el crecimiento, como por ejemplo, los nucleótidos.

Las células cancerosas crecen más rápidamente que los vasos sanguíneos
que les suministran alimentos; por tanto, a medida que crecen los
tumores sólidos, la concentración de oxígeno de su entorno disminuye.
En otras palabras, empiezan a experimentar hipoxia, una insuficiencia de
oxígeno. El uso de la glucólisis aerobia hace que el crecimiento celular
dependa menos del oxígeno.

La propia hipoxia intensifica el crecimiento del tumor activando un factor

de transcripción, el factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF-1 ).
El HIF-1 incrementa la expresión de la mayoría de las enzimas glucolíticas
y de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT3. Estas adaptaciones
de las células cancerosas permiten al tumor sobrevivir hasta que puedan
crecer los vasos sanguíneos.
El HIF-1 también incrementa la expresión de moléculas señal, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), que facilita el crecimiento de los vasos sanguíneos que suministrarán nutrientes a las
células. Sin los nuevos vasos sanguíneos, un tumor dejaría de crecer y entones o bien moriría o bien
mantendría un tamaño pequeño que le haría inofensivo. Se están haciendo esfuerzos para desarrollar
fármacos que inhiban el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores.

14. CICLO DE CORI

Durante períodos de actividad extrema en la que no se puede
transportar suficiente oxígeno al músculo para oxidar piruvato: Los
músculos utilizan la glucosa del glucógeno para generar ATP para la
fermentación láctica. De glucosa se obtiene piruvato y de piruvato
lactato. Así, el lactato sanguíneo aumenta considerablemente
durante el ejercicio intenso.
Durante el período de recuperación, el lactato va al hígado y por
gluconeogénesis, vuelve a convertirse en glocosa. Finalmente, la
glucosa se vierte a la sangre y vuelve al músculo para restablecer
las reservas de glucógeno.

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T. 10

15. DESCOMPOSICIÓN DEL GLUCÓGENO

Glucógeno: Polímero de residuos de glucosa muy
grande y ramificado. La mayoría de los residuos
de glucosa están unidos mediante enlaces
glicosídicos α-1,4 y las ramificaciones, que se
encuentran cada 10 residuos, se crean por medio
de enlace glicosídicos α-1,6. El glucógeno no está
tan reducido como los ácidos grasos y, por consiguiente, no contiene tanta energía. Sin embargo, no se
almacena todo el exceso de combustible en forma de ácidos grasos en vez de en forma de glucógeno porque
la glucosa rápidamente movilizada a partir del glucógeno es una buena fuente de energía para la actividad
intensa y repentina. A diferencia de los ácidos grasos, la glucosa liberada puede suministrar energía en
ausencia de oxígeno y puede, aportar energía para realizar actividades anaeróbicas.

Los dos lugares donde se almacena principalmente el glucógeno son el hígado y el músculo esquelético. La
concentración de glucógeno en el hígado es mayor que en el músculo, pero, en total, se almacena más
glucógeno en el músculo esquelético porque en el organismo hay más cantidad de músculo esquelético que
de tejido hepático. Durante el ayuno nocturno, la glucosa se va dosificando a partir del hígado para
mantener la función del cerebro durante la noche. Por el contrario, en el músculo estos procesos están
regulados para satisfacer las necesidades energéticas del propio músculo.

Paso 1. La enzima que rompe los enlaces α-1,4 es la

glucógeno fosforilasa. Cataliza la extracción secuencial de
residuos de glucosa a partir de los extremos no reductores de
la molécula de glucógeno. Escinde su sustrato añadiendo
ortofosfato (P¡) para generar glucosa 1-fosfato.

La ruptura de un enlace mediante la adición de ortofosfato se denomina fosforólisis. Esta reacción es

diferente de la hidrólisis de enlaces glucosídicos ya que en la fosforólisis se conserva parte de la energía del
enlace glucosídico en la formación del éster fosfato. El ortofosfato rompe el enlace glicosídico entre el C-1
del residuo terminal y el C-4 del residuo adyacente. Concretamente, escinde el enlace entre el átomo de
carbono C-1 y el átomo de oxígeno glicosídico, con lo que se mantiene la configuración a del C-1 de la glucosa
1-fosfato recién liberada. La glucosa 1-fosfato liberada puede convertirse fácilmente en glucosa 6-fosfato,
gracias a la enzima fosfoglucomutasa.
La ruptura fosforolítica del glucógeno es ventajosa desde el punto de vista energético porque el azúcar que
se libera ya está fosforilado.

Paso 2. La fosforilasa no puede romper los enlaces glicosídicos α-

1,6 presentes en los puntos de ramificación. La fosforilasa deja de
romper los enlaces α-1,4 cuando llega a un residuo situado a cuatro
posiciones antes de un punto de ramificación. Otras dos enzimas,
una transferasa y una α-1,6 glucosidasa, reestructuran el glucógeno
para que pueda seguir siendo degradado por la fosforilasa.
Transferasa: Desplaza un bloque de tres residuos de glucosa de una
rama externa a otra. Esto hace que solo un residuo de glucosa
quede unido mediante un enlace glicosídico α-1,6.
α-1,6 glucosidasa o enzima desramificante: Hidroliza el enlace
glicosídico α-1,6, con la que se libera una molécula de glucosa.

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T. 10

La glucosa libre se fosforila mediante la hexoquinasa, una enzima glucolítica.

El hígado, que no el músculo, contiene glucosa 6-fosfatasa, una enzima hidrolítica. Esta enzima escinde el
grupo fosforilo para formar glucosa libre y ortofosfato.

14. SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

El punto de inicio de la síntesis de glucógeno es la glucosa 6-fosfato. Es captada la glucosa primeramente por
los eritrocitos, convirtiéndose glucolíticamente en lactato; este a continuación captado por el hígado y
convertido en glucosa 6-fosfato mediante gluconeogénesis. Para iniciar la síntesis de glucógeno, la glucosa
6-fosfato se convierte en glucosa 1-fosfato en la reacción de la fosfoglucomutasa.
El glucógeno se sintetiza por medio de una ruta que utiliza la uridina difosfato glucosa, UDP-glucosa, en vez
de la glucosa 1-fosfato como dador de la glucosa activada. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de la glucosa
1-fosfato y del nucleótido uridina trifosfato (UTP) mediante una reacción catalizada por la UDP-glucosa
pirofosforilasa. Esta reacción libera los dos residuos fosforilos más externos del UTP en forma de pirofosfato.
El átomo de carbono C-1 de unidad de glucosa de la UDP-glucosa está activado, ya que su grupo hidroxilo se
encuentra esterificado al componente difosfato del UDP.
Esta reacción es fácilmente reversible. Sin embargo, gracias a la pirofosfatasa inorgánica, el pirofosfato se
hidroliza rápidamente in vivo para formar ortofosfato. La hidrólisis prácticamente irreversible del pirofosfato
impulsa la síntesis de UDP-glucosa.

La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena creciente de
glucógeno. La unidad de glucosa activada de la UDP-glucosa se transfiere al grupo hidroxilo del C-4 de un
residuo terminal de una cadena de glucógeno para formar un enlace glicosídico α-1,4.

La glucógeno sintasa no puede iniciar de novo una nueva cadena de glucógeno. Requiere un cebador,
habitualmente una cadena de (α 14) poliglucosa que tenga como mínimo ocho residuos de glucosa. Esta
función de cebador la desempeña la glucogenina, la cual actúa por sí misma como cebador sobre el que se
ensamblan nuevas cadenas y también como catalizador de su ensamblaje. El primer paso en la síntesis de
una nueva molécula de glucúgeno es la transferencia de un residuo de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo
hidroxilo de la Tyr de la glucogenina catalizada por la actividad glucosiltransferasa intrínseca de la proteína.
La cadena naciente se extiende mediante la adición secuencial de otros siete residuos de glucosa, cada uno
de ellos proveniente de la UDP-glucosa; las reacciones son catalizadas por la actividad de alargamiento de la
cadena de la glucogenina.

Una enzima ramificante, también llamada amilo (14) a (16) transglucosilasa forma enlaces α-1,6 ya que
la glucógeno sintasa no es capaz. El enzima ramificador cataliza la transferencia de un fragmento terminal
de seis o siete residuos glucosilo desde el extremo no reductor de una rama de glucógeno que tiene al menos
once residuos al grupo hidroxilo en C-6 de un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno
en un punto más interior. La glucógeno sintasa puede añadir más residuos de glucosilo a la nueva rama.
El efecto biológico de la ramificación es que la molécula de glucógeno sea más soluble al tiempo que se
aumenta el número de extremos no reductores. Esto aumento el número de sitios accesibles tanto para la
glucógeno fosforilasa como para la glucógeno sintasa, enzimas que solo actúan en extremos no reductores.
22
T. 10

14. REGULACIÓN DEGRADACIÓN GLUCÓGENO

La glucógeno fosforilasa del músculo esquelético se presenta en dos formar interconvertibles: una forma
catalíticamente activa, la glucógeno fosforilasa a, y la glucógeno fosforilasa b, que es menos activa. La
fosforilasa b predomina en el músculo en reposo, pero durante el ejercicio la adrenalina desencadena la
fosforilación de un residuo específico de Ser de la fosforilasa b, convirtiéndola en la forma más activa
fosforilasa a.

El segundo mensajero cAMP, aumenta su concentración en

respuesta a la estimulación por adrenalina (en el músculo) o por
glucagón (en el hígado). La concentración elevada de cAMP inicia
una cascada enzimática, en la que un catalizador activa a un
catalizador, que activa un catalizador. El aumento en la AMPc activa
la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA). A continuación la
PKA fosforila y activa a la fosforilasa b quinasa, que cataliza la
fosforilación de residuos de Ser en cada una de las dos subunidades
idénticas de la glucógeno fosforilasa, activándola y estimulando la
degradación de glucógeno. Cuando el músculo vuelve a estar en
reposo, un segundo enzima, la fosforilasa a fosfatasa, también
denominada fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1) elimina el grupo
fosforilo de la fosforilasa a, convirtiéndola en la forma menos
activa, fosforilasa b.

En el músculo, además de la regulación de la fosforilasa mediante

la modificación covalente, existen dos mecanismos de control
alostérico. El 𝐂𝐚+𝟐 , la señal para la contracción muscular, se une a
la fosforilasa b quinasa y la activa provocando la conversión de fosforilasa b en la forma a activa. El Ca+2 se
une a la fosforilasa b quinasa a través de su subunidad δ, la calmodulina.
El AMP, que se acumula durante el ejercicio muscular, se une a la fosforilasa, activándola y acelerando la
liberación de glucosa 1-fosfato a partir de glucógeno. Cuando los niveles de ATP son los adecuados, el ATP
bloquea el centro alostérico al que se une el AMP, inactivando la fosforilasa.

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En el hígado está regulada también hormonalmente (por fosforilación/desfosforilación) y por mecanismos

alostéricos. Cuando los niveles de glucosa en sangre vuelven a la normalidad, la glucosa entra en los
hepatocitos y se une a un centro alostérico inhibidor de la fosforilasa a. Esto también produce un cambio
conformacional que expone los residuos fosforilados de Ser a la PP1, lo que cataliza su desfosforilación e
inactiva la fosforilasa.

15. REGULACIÓN SÍNTESIS GLUCÓGENO

Al igual que la glucógeno fosforilasa la glucógeno sintasa puede existir en las formas fosforilada y
desfosforilada. Su forma activa, glucógeno sintasa a, está sin fosforilar. La fosforilación de los hidróxidos de
las cadenas laterales de varios residuos de Ser de ambas subunidades transforma la glucógeno sintasa a en
la glucógeno sintasa b, que es inactiva a menos que esté presente su activador alosotérico glucosa 6-fosfato.

La glucógeno sintasa es notable por su capacidad de ser fosforilada en varios residuos por al menos 11
proteínas quinasa diferentes. La quinasa reguladora más importante es la glucógeno sintasa 3 (GSK3), que
añade grupos fosforilo a tres residuos de Ser cerca del carbono terminal de la glucógeno sintasa, lo que
produce una fuerte inactivación. La acción de la GSK3 es jerárquica; no puede fosforilar la glucógeno sintasa
hasta que otra proteína quinasa, la caseína quinasa II (CKII), ha fosforilado primero la glucosa sintasa en un
residuo cercano, hecho que se denomina cebado.
En el hígado la conversión de la glucógeno sintasa b a la forma activa está promovida por la PP1. La PP1
elimina los grupos fosforilo de los tres residuos de Ser fosforilados por la GSK3. La glucosa 6-fosfato se une
a un sitio alostérico de la glucógeno sintasa b, con lo que consigue que el enzima sea un sustrato mejor para
la desfosforilación por la PP1, consiguiendo así su activación.

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Una de las vías mediante las que la insulina desencadena cambios intracelulares es la activación de una
proteína quinasa (PKB o proteína B) que, a su vez, fosforila e inactiva la GCK3. Además, la glucógeno
fosforilasa también puede afectar a la desfosforilación de la glucógeno sintasa: la glucógeno fosforilasa en
su forma activa inhibe directamente la PP1, impidiendo que active la glucógeno sintasa.

16. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO

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17. SÍNTESIS DE LACTOSA

18. SÍNTESIS DE GLUCORONATO Y VITAMINA C

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Síntesis de vitamina C
La molécula de D-glucoronato se reduce gracias a la acción de la enzima glucoronato reductasa y a la
presencia de NADPH para dar lugar a L-gulonato. El L-gulonato mediante la acción de la enzima
aldonolactonasa es transformado en L-gulonolactona, la cual mediante la acción de otra enzima diferente,
la gulonolactona oxiada, se oxida para dar lugar a la molécula de L-ácido ascórbico o vitamina C.
Este proceso de síntesis los humanos no somos capaces de realizarlo porque no disponemos de las enzimas
necesarias, por ello debemos ingerir la cantidad adecuada de vitamina c diaria.

Glucoronidación de fármacos y toxinas

Biosíntesis de oligosacáridos ligados a los grupos sanguíneos O, A, B

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