HOMOCISTEÍNA Y RIESGO

CARDIOVASCULAR

Pedro José Villafruela Rodríguez-Manzaneque

Facultativo Especialista Análisis Clínicos CHGUV

 INTRODUCCIÓN
 Los principales factores de riesgo cardiovascular se han establecido a partir de diversos consensos, como
el publicado por el National Cholesterol Education Program en el Adul Treatment Panel III (ATPIII) y en las
guías europeas ↦ Estudios Framingham y PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster Study).
 Tablas de predicción de riesgo coronario (sistemas puntuación) ⇒ impacto factores de riesgo clásicos y
estimación RC en los próximos 10 años (Framingham, SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)).

Modificables Emergentes
o Hiperhomocisteinemia
No modificables o Hipertensión
o Lipoproteina(a)
o Diabetes
o PCR
o Edad o Dislipemia (CT ⇑, c-LDL ⇑, c-HDL ⇓,
o Fibrinógeno
o Sexo apoB100/ApoA1 >1)
o tPA
o Antecedentes familiares o Sedentarismo
o PAI-1
o Obesidad
o Partículas densas pequeñas c-LDL (c-
o Hábito tabáquico
LDL/ApoB-100 < 1,3 o TGL/c-HDL > 2)
 Tablas de Framingham
calibradas para su uso en la
población española
(estimación del riesgo de
acontecimiento coronario
(angina, infarto de miocardio
con o sin síntomas, mortal o
no) a 10 años

Tabla de cálculo de riesgo cardiovascular según el sistema SCORE

( riesgo de desarrollar una ECV mortal en los próximos 10 años).
Guías 2011 de la Sociedad Europea de Cardiología de prevención
de la enfermedad cardiovascular en la práctica clínica.
HOMOCISTEÍNA

 La Hcy (C4H9N1O2S1), ácido2-amino-4-sulfamil-butanoico, es un aminoácido no esencial.

 Grupo sulfhidrilo que le confiere alta reactividad.
 Masa molar ↦ 135,186 g/mol.
 HOMOCISTEÍNA

 Síntesis ⇒ desmetilación intracelular de la metionina (aa esencial)

aportada por las proteínas de los alimentos, principalmente las de
origen animal.
 Requerimientos nutricionales ⇒ 0,9 g/día de metionina.
 Papel de la homocisteína ⇒ procesos de metilación/desmetilación
(metilación ARN y ADN, biosíntesis de colina, creatina,
catecolaminas y diversas proteínas y fosfolípidos).
 HOMOCISTEÍNA

 Metabolismo ⇒ La Hcy, potencialmente toxica para la célula, es vertida al torrente sanguíneo

manteniéndose sus concentraciones plasmáticas dentro de unos límites estrechos a través de dos vías
principales de eliminación: transulfuración y remetilación.

Las concentraciones de Hcy

están influidas por las de
ácido fólico, VB12 y VB6 junto
a la actividad de los enzimas
 HOMOCISTEÍNA

 Formas moleculares ⇒ 99% Hcy es oxidada en el plasma y el 1% queda como monómeros en forma
reducida.
 Fracción ligada a proteínas (albúmina): representa el 70-80%.

Fracción libre: dímeros homocisteína-cisteína y homocisteína-homocisteína (homocistina),

homocisteína-tiolactona (perdida molécula de agua)+ monómeros en forma reducida.

En la medición de la concentración de Hcy se incluye el conjunto de todas las

moléculas mencionadas y su medida es la que tiene interés clínico
 HOMOCISTEÍNA

 Valores de referencia⇒ La mayor parte de los estudios

realizados en los países occidentales encuentran unos valores
de referencia poblacionales de Hcy, calculados
estadísticamente entre 5 y 16 μmol/L (percentiles 2,5 y 97,5)
Guías americanas y europeas: recomiendan utilizar como
valor discriminante en relación al RCV una concentración de
12 μmol/L.
 Guía de práctica clínica de la National Academy of Clinical Refsum H, et al. Clin Chem. 2004

Biochemistry sugiere concentraciones deseables no > 10

μmol/L.
10-15 μmol/L ⇾ intermedias o límites
15-30 μmol/L ⇾ altas
≥ 30 μmol/L ⇾ muy altas
 HOMOCISTEÍNA
CONSIDERACIONES PREANALÍTICAS

Preparación del Extracción de la muestra Espécimen Estabilidad de la muestra

paciente
o Ayunas (ingesta o Obtención : venopunción.
copiosa y rica en
proteínas puede
aumentar su o Postura: Realizar la extracción
concentración de sangre con el paciente
hasta un 10-15% a sentado (hemoconcentración
las 6-8 horas). postural puede incrementar su
concentración relativa ).
o Venostasis: debe evitarse la
venostasis prolongada
(torniquete máximo un minuto).
o Tipo: plasma o suero.
o NUESTRO LABORATORIO: TUBO
DE CITRATO TRISÓDICO (9:1).
o Centrifugar antes de 1h en centrifuga
refrigerada o poner muestra en hielo
o a 4ºC hasta máximo 4h (para evitar
liberación de la Hcy de los hematíes).
o No emplear muestras hemolizadas o
fuertemente lipémicas.
o Una vez separado el plasma
de los hematíes, la Hcy es
estable 3 días a temperatura
2-8ºC y 3 meses a -20ºC
(homogeneizar la muestra
tras la descongelación). Las
muestras pueden
congelarse-descongelarse
hasta 3 veces.

CONSIDERACIONES ANALÍTICAS
Variabilidad biológica
o Variabilidad biológica
intraindividual (CVI) de la Hcy
es del 8,3% y la
interindividual (CVG) del
33,5%.
o La imprecisión < 6,2% y la
inexactitud < 12,9%.
o Cambio significativo entre
dos medidas > 25-30%.
Métodos de medida
o Cromatográficos :líquida mediante detección
electroquímica o fluorescencia, la cromatografía liquida
tandem masas y la cromatografía de gases-masas.
o Inmunoenzimáticos: enzimático con lectura
espectrofotométrica, el inmunoanálisis
quimioluminiscente, el inmunoanálisis fluorescente y la
nefelometría/turbidimetría.
HOMOCISTEÍNA
Estandarización
o La mayoría de los fabricantes
proporcionan calibradores con
valores asignados trazables al
material deferencia standard
(SRM-1955) del National Institute of
Standards and Technology de EEUU
(NIST) lo que ha permitido
disminuir la dispersión de los
resultados entre los diferentes
métodos.
 HOMOCISTEÍNA

CONSIDERACIONES ANALÍTICAS
 Método analítico empleado: Inmunoturbidimetría con partículas de latex (sistema de coagulación IL). Se
desarrolla en tres etapas.

1ª Etapa de reducción: reducción de la Hcy plasmática, como mezcla de formas disulfuradas y

ligada a proteínas generándose Hcy reducida libre

2ª Etapa enzimática: conversión enzimática de la Hcy libre a SAH por acción de la SAH hidrolasa
en presencia de exceso de adenosina

3ª Etapa de aglutinación: aglutinación competitiva de las partículas de latex anti-SAH, con la SAH
y el conjugado

Medida del descenso de la luz transmitida causado por los agregados

(grado de aglutinación inversamente proporcional a la concentración de Hcy)
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA

Causas Causas
genéticas fisiológicas

Causas Otras
adquiridas causas
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA

 Causas genéticas ⇒

 Deficiencia en cistationina-β-sintasa (homocistinuria clásica): herencia autosómica recesiva.

Hiperhomocistinemia severa (> 100 µmol/L) en homocigosis. 0,3-1% de la población es portador de
un defecto en uno de los alelos. Retraso mental, arteriosclerosis precoz y tromboembolismo venoso
y arterial. El tratamiento vitamínico (vitaminas grupo B) disminuye o evita la aparición de ECV.

 Deficiencia en metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR): herencia autosómica recesiva. La

mutación más frecuente es la C.677T>T (sustitución de citosina por timina en el nucleótido 677).
Hiperhomocisteinemia moderada.

 Deficiencia en metionina sintasa: hiperhomocisteinemia severa por actividad alterada de la enzima

debido a alteración genética del metabolismo de la vitamina B12 (estará asociado a acidemia
metilmalónica).
 HOMOCISTEÍNA
HIPERHOMOCISTEINEMIA
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA

 Causas fisiológicas ⇒

 Edad: las concentraciones al nacer están en torno a 5 µmol/L aumentando paulatinamente con la
edad siendo el doble en adultos que en niños.

 Sexo: las cifras en hombres son superiores a los valores en mujeres incrementándose tras la
menopausia hasta alcanzar los valores de los hombres (reflejo efecto de las hormonas sexuales y
mayor masa muscular en los varones).

 Embarazo: la concentración disminuida por hemodilución y por la reducción de la albúmina

plasmática.
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA

 Causas adquiridas ⇒ relacionadas con el estilo de vida

 Deficiencia nutricional de folato: es la principal causa de hiperhomocisteinemia moderada (75%).

 Deficiencia nutricional de vitamina B12 y B6: causas importantes de elevación moderada de Hcy
debido a su implicación como cosustratos en su metabolismo.

 Contenido proteico: menor importancia ya que aunque supone aumento de la metionina también
aporta VB12 previniendo la posible hiperhomocisteinemia.

 Otros: el sedentarismo, el tabaco, café o alcohol pueden aumentar ligeramente sus

concentraciones.
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA
 Otras causas⇒

 Situaciones clínicas: se producen elevaciones en IRC (2-3 veces), hipotiroidismo (aumento

moderado), cáncer o enfermedades inflamatorias crónicas (por aumento de la demanda
vitamínica) y en enfermedades hepáticas (disminución de la remetilación).

 Fármacos: se producen elevaciones por fármacos que interfieren en su metabolismo o en la

absorción y metabolismo de folato, VB12 y VB6.
Fármacos Causa
Metotrexato y algunos antiepilépticos Interacción en la absorción y metabolismo del ácido fólico
Ácido nicotínico, teofilina Antagonistas VB6
Colestiramina Interferencia en la absorción de VB6 y VB12
Andrógenos Aumento síntesis de creatinina
Ciclosporina Disminución FG
 HOMOCISTEÍNA

HIPERHOMOCISTEINEMIA
 HOMOCISTEÍNA

HOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

• 1969 ⟾ El posible papel patogénico de la Hcy empezó a considerarse a partir de que
McCully observara en la alta prevalencia de enfermedad vascular que presentaban los
pacientes con homocistinuria clásica.

• Posteriormente muchos estudios apoyan la hipótesis de que la hiperhomocistinemia

se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, de enfermedad Kilmer McCully, jefe de
Laboratorio de los Servicios de
cerebrovascular, arteriopatía de extremidades inferiores y trombosis arterial y venosa. Medicina y Patología del
Centro Médico del
Departamento de Veteranos
de Guerra de EE UU.

• Esta relación es independiente a la de otros factores de riesgo clásicos.

• Además, interactúa con otros factores de riesgo como la diabetes, hipertensión o

tabaquismo.

• El riesgo se incrementa de forma gradual con el aumento de los valores plasmáticos.

 HOMOCISTEÍNA

HOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Concentraciones de Hcy
superiores al percentil 80 se
asocian a un aumento del
riesgo cardiovascular de 2,2
veces respecto a los individuos
con valores en el p80

Un incremento de 5 µmol/L en la
concentración de Hcy se asocia a
un aumento del 50% en la
mortalidad CV.

Welch G et al. NEJM 1998,


HOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR
International Society of Arteriosclerosis ⇒ En los
pacientes con riesgo de padecer la enfermedad se
debe medir las concentraciones de Hcy, Lp(a) y
PCR-hs.
No se recomienda en
población general
HOMOCISTEÍNA
Si la concentración de dos de ellas es superior al valor
discriminante (Lp(a) > 300 mg/L, Hcy > 12 μmol/L,
PCR-hs > 3 mg/L), se considera que el nivel de riesgo
estimado debe aumentarse una categoría sobre el
obtenido con los factores de riesgo convencionales ⟾
mayor agresividad terapia.
Indicada en poblaciones de
riesgo intermedio
 HOMOCISTEÍNA

HOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

El tratamiento de la hiperhomocistinemia con terapias vitamínicas (combinaciones

ácido fólico, VB12 y VB6).
 HOMOCISTEÍNA

RESULTADOS HOMOCISTEINA

Actividad HOMOCISTEINA Porcentaje por servicio

900 45% 42%
800 40%
841 35%
700 760 789
30%
Determinaciones

600
25%
500 20% 16% 16%
400 15% 10%
427 10%
300 5% 4% 3%
5% 2% 2%
200
0%
100
0
2017 2018 2019 2020
Año
 HOMOCISTEÍNA

RESULTADOS HOMOCISTEINA

Porcentaje por sexo

70%

60%

50%
Porcentaje

40%

30% Hombres
59%
Mujeres
20% 41%
10%

0%
Hombres Mujeres
Sexo
 HOMOCISTEÍNA
RESULTADOS HOMOCISTEINA

Hcy Hombres Hcy Mujeres

1% 1%

15% 10%
Hcy <12 µmol/L 12% Hcy <12 µmol/L
Hcy 12-14,9 µmol/L Hcy 12-14,9 µmol/L
18%
Hcy 15-30 µmol/L Hcy 15-30 µmol/L
66% Hcy >30 µmol/L Hcy >30 µmol/L
77%
 HOMOCISTEÍNA
RESULTADOS HOMOCISTEINA

Hombres Hcy ≥ 12 µmol/L (por edades) Mujeres Hcy ≥ 12 µmol/L (por edades)
50,00% 46% 46% 70%
62%
45,00%
60%
40,00%
35,00% 50%

30,00% 40% 34%

25,00%
30%
20,00%
15,00% 20%

10,00% 8%
10% 4%
5,00%
0,25% 0%
0%
0,00%
0-15 años 16-45 años 46-65 años >65 años
0-15 años 16-45 años 46-65 años >65 años
 HOMOCISTEÍNA
RESULTADOS HOMOCISTEINA

Hombres Hcy ≥ 12 µmol/L Mujeres Hcy ≥ 12 µmol/L

38%

24% 23% 29% 30%

15%

Diabetes (Glucosa ≥ 126 Hipercolesterolemia CKD-Epi < 60 mL/min Diabetes (Glucosa ≥ 126 Hipercolesterolemia CKD-Epi < 60 mL/min
mg/dL y/o HbA1c > 6,4%) (Colesterol Total > 200 mg/dL y/o HbA1c > 6,4%) (Colesterol Total > 200
mg/dL) mg/dL)
 HOMOCISTEÍNA

RECOMENDACIONES
• No medir la concentración de Hcy en la población general como método de cribado para la
identificación del riesgo cardiovascular, pues no hay ninguna razón que lo justifique.

• Determinar la concentración plasmática de Hcy en los familiares de primer grado de los pacientes con
hiperhomocisteinemia, ya que este trastorno muestra una clara agregación familiar.

• Medir la concentración de Hcy en pacientes con enfermedad cardiovascular prematura para

descartar una posible homocistinuria.

• Medir la concentración de Hcy en los individuos con riesgo cardiovascular intermedio o alto por haber
demostrado en esta población un valor añadido en la estimación del riesgo cardiovascular.

• Medir la concentración de Hcy en pacientes con enfermedad renal, por ser una situación de alto
riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.
 HOMOCISTEÍNA

RECOMENDACIONES

• Medir la concentración de ácido fólico o vitamina B12 en los pacientes con hiperhomocisteinemia,
por la alta sensibilidad de la Hcy como marcador del déficit de los mismos.

• Utilizar como valor discriminante la concentración de Hcy de 12 μmol/L, ya que este es el límite a
partir del cual se relaciona con el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.

• Respecto a las consideraciones preanalíticas: las muestras de sangre deben ser centrifugadas antes
de 1 hora o conservadas en frío un tiempo máximo de 4 horas hasta la centrifugación.

• Respecto a las consideraciones analíticas: utilizar métodos que hayan certificado sus materiales con
el de referencia SRM-1955 del NIST.
Muchas gracias por vuestra atención