SME DE CUSHING

Objetivos del tto:

-Lograr remitir el hipercortisolismo para disminuir la morbi-mortalidad asoc a este sme.
-ID la causa del SC es fundamental para decuar el tto esp a cada etiología
COMORBILIDADES
-El manejo y tto de las comorbilidades asoc son de suma importancia y -Múltiples factores de riesgo CV como HTA, dislipidemia,
deben ser ID y tratadas indpd del tto esp de la etiología intolerancia glucosa/DB2, obesidad visceral, apneas del sueño y
Comorbilidades: esteatosis hepática incrementan el riesgo en 4 veces de muerte
-Alt del mtb de la glucosa por enf cv (IAM, ACV e IC) comparado con la población
-Alt cv general.
-Hipocalemia -El riesgo en px con SC de IAM tiene un hazard ratio (HR) de
-Alt de la salud ósea/ músculo esqueléticas 3,7 y de ACV de 2 comparado con la población general.
-Alt neuropsicológicas y cognitivas -Factores de riesgo como la DBT, HTA y dislipidemia deben
-Infección y sist inmune ser tratados inmediatamente para reducir el riesgo
-Otras perioperatorio.
TRATAMIENTO
-El tto será diferente según la etiología o causa del sme, y debe ser inividualizado según cada px.
CX FCO O MÉDICO RDT O RADIOCX

PRIMERA LÍNEA  CIRUGÍA

-La adrenalectomía es el tto de elección.
-Puede ser unilateral ante un adenoma único, o bilateral en caso de lesiones bilaterales o hiperplasia micro o macronodular.
-La cx transeptoesfenoidal (TSE) es el tto de elección. Sólo en casos de tumores de gran tamaño e invasivos se puede optar por la vía transcraneal
(TC).
-Cirugía de buen pronóstico con logro de remisión de enfermedad en el 60% de los casos
-Alta probabilidad de recurrencia (25-42%) por lo cual requiere control o seguimiento de por vida.

SEGUIMIENTO
-La resección del adenoma hipofisario provoca una dism brusca de ACTH y un hipocortisolismo agudo secundario.
-Cobertura perioperatoria de GC a dosis de estrés. Disminuir la dosis gradualmente.
-Al 5° día monitorizar cortisol plasmático y urinario, el estado clínico del paciente, sustituir con hidrocortisona hasta recuperación de eje H-H,
que puede prolongarse hasta un año (en algunos casos 36 meses)

CRITERIOS DE CURACIÓN
-Concentraciones posquirúrgicas subnormales de cortisol en sangre y orina.
-Recuperación del ritmo circadiano.
-Supresión del cortisol sérico a < 1.8 µg/dL luego de 1 mg de dexametasona.

SEGUNDA LÍNEA  Para px que tuvieron una cx Insuf o no curativa, o para quienes no pudieron operarse
1) Segunda cirugía o re-operación
2) Radioterapia
3) Adrenalectomía bilateral
4) Tratamiento Farmacológico

SEGUNDA CX
-Se indica a px que tengan un resto tumoral con una resección previa incompleta.
-Aumenta la posibilidad de remisión persistente.
-Las desventajas son el hipopituitarismo en casos de Cx TSE.

RADIOTERAPIA
-Está indicada en casos de resto tumoral inabordable por cirugía, cirugía incompleta o enfermedad residual o recurrente, sobre todo en tumores
agresivo-invasivos.
-La RT convencional no es usada actualmente, se dispone de técnicas más seguras, dirigidas a restos pequeños como la radiocirugía. Ésta puede
realizarse con distintos equipos como el acelerador lineal: LINACS o gamma knife y Cyberknife (aún no disponible en nuestro país).
-El comienzo de acción puede ocurrir meses o años posterior a la misma por lo cual mientras tanto utilizamos el tto farmacológico para controlar
el hipercortisolismo a la espera del efecto de acción.
-La tasa de remisión endocrina va del 10-90% y más del 52% de incidencia de nuevos déficits hormonales.

ADRENALECTOMÍA BILATERAL
-Se utiliza en px con EC refractarios a otros ttos previos, o en px con Cushing catastrófico, o en casos de secreción ectópica de ACTH oculta o
metastásica, como tto de emergencia en px con riesgo de vida y que no pueden ser controlados con tto médico.

TTO FCO
DROGAS DE ACCIÓN CENTRAL A NVL HIPOFISARIO:
-Tienen como objetivo disminuir la secreción de ACTH y así
disminuir el hipercortisolismo consecuente.
-Están indicadas en px con resto tumoral hipofisario, con
enfermedad persistente o que no son candidatos a la cx.
-Disponemos de un agonista dopaminérgico como Cabergolina,
análogos de somatostatina multireceptor como el pasireotide o
inhibidores de CRH como el ácido retinoico o agentes alquilantes
quimioterápicos para tumores agresivo-invasivos como la
temozolomida.

PASIREOTIDE
-El pasireotide es un análogo de rc de somatostatina.
-Es una droga multi ligando, uniéndose a 4 subtipos de Rc con alta afinidad por el SSTR5. Existe una formulación de uso subcutáneo 2 veces por
día y una forma LAR o de larga acción de aplicación mensual.
-Reduce la ACTH a nivel central.
-Los EA son hiperglucemia en 73% y motivo de suspensión en 6%.

CABERGOLINA
-Análogo dopaminérgico muy utilizado en los tumores hipofisarios secretores de prolactina con muy buena tolerancia y eficacia. Los adenomas
corticotropos expresan rc para Dopamina D2 y por lo cual se ha postulado para su utilización.
-La dosis utilizada es entre 1 -3 mg /sem. Se inicia con dosis de 0,5 mg/sem, o sea un comprimido VO. Los EA son mareos, cefalea, astenia y
gastrointestinales.
Induce una rta completa o parcial en el 51% de los px, y en 27% de px tratados luego de un promedio de 22.2 meses
DROGAS QUE ACTÚAN A NVL ADRENAL PARA DISMINUIR LA PROD DEL CORTISOL
-Los inh de la esteroidogénesis adrenal, como el ketoconazol (KTZ), levoketoconazol, osilodrostat, metirapona, mitotane y etomidato.
-Están recomendados en el preqx de un px con EC muy sintomático, y/o ante enf persistente post Cx o sea como segundo tto y a la espera del
efecto radioterápico.
-Estas frenan la producción de cortisol a nivel adrenal; son los más utilizados en el SC de cualquier etiología
KETOCONAZOL
-Es la droga que disponemos y de amplia
experiencia en nuestro medio, bloquea la
producción de esteroides por inhibición
en múltiples sitios enzimáticos.

OTRAS
-La metirapona la cual es muy utilizada
en Europa y Estados Unidos. No está
disponible en nuestro país actualmente.
-Otras menos utilizadas y con acción
adrenolítica o inhibidora de la
esteroidogénesis como el mitotane de uso
por VO que actúa a nvl de la célula
adrenal cortical inhibiendo la 11 y 18-
beta-hidroxilasa, la 3-betahidroxi-
esteroidedeshidrogenasa y la CYP11A1. Causa destrucción mitocondrial y necrosis de las células adrenocorticales, lo cual lo hace útil para tto del
cáncer adrenal.
-El etomidato de uso endovenoso es utilizado en casos graves que requieren rápida reducción de la cortisolemia. Inhibe la 11-beta-hidroxilasa y
menos potentemente la 17,20-liasa.

DROGAS DE ACCIÓN A NVL PERIFÉRICO PARA EVITAR LA ACCIÓN DEL CORTISOL

-Son los antagonistas de la acción periférica de los GC como el mifepristone. Indicado en aquellos con Diabetes o Intolerancia a la glucosa que
no son candidatos a la Cx o post a la misma.

TERAPIAS TARGETS PARA ACTH ECTÓPICO

1) Antagonistas del Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) como el gefitinib

2) El ácido retinoico que reduce la síntesis de ACTH a nivel central por inhibición indirecta de CRH y por ende disminuir el hipercortisolismo.

3) Inhibidores de las ciclinas como el roscovitine que es un análogo purina, induce detención del ciclo celular, y en tumores corticotropos en
humanos inhibe la transcripción de POMC y la expresión de ACTH a través de la vía ciclina E/CDK2.

CONCLUSIONES

-El tto del Síndrome de Cushing debe ser individualizado teniendo en cuenta todos los ttos disponibles.
-La cirugía ofrece beneficios inmediatos, pudiendo revertir el hipercortisolismo. Es costo efectivo comparado con ttos médicos crónicos. Aunque
no siempre es exitosa.
-El tto médico o farmacológico permite mantener al px en un estado de eucortisolemia con mejoría en su calidad de vida, pero no es curativo,
ayuda a controlar la enfermedad.
-A excepción de px con adenoma adrenal que pueden ser curados con la cirugía, la alta tasa de recurrencia de esta enfermedad hace que estemos
frente a px con una enfermedad crónica.