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Temario-Inmunologia2022.
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Bioquímica Clínica e Inmunología
3º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia
Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
3º Farmacia. Bioquímica Clínica e Inmunología.
TEMA 1. CONCEPTOS BÁSICOS DE
INMUNOLOGÍA.
1. INTRODUCCIÓN. CONCEPTOS BÁSICOS.
El sistema inmunitario (SI) es el conjunto de células, tejidos y moléculas que reconocen lo propio
de lo extraño. Por tanto, la inmunidad nos confiere protección frente a enfermedades
infecciosas, además de contra procesos tumorales (importante). Ampliamente, el sistema
inmunitario comprende un conjunto de células de diverso tipo y de moléculas especializadas y
responsables de la inmunidad.
La función principal es la lucha o defensa contra patógenos (microorganismos infecciosos),

desarrollo de mecanismos contra procesos neoplásicos… La inmunología en general comprende
la regulación global de la respuesta inmune, la tolerancia, el rechazo de trasplantes,

enfermedades autoinmunes, las reacciones de hipersensibilidad, cómo consiguen evadir la
respuesta inmune de Virus, bacterias, protozoos y parásitos. En definitiva, es muy compleja. La
inmunología pretende producir vacunas contra enfermedades contra las que el sistema inmune
no es eficaz e inducir respuestas inmunes contra los tumores.
El organismo está expuesto a numerosas amenazas que pueden entrar en él y dañarlo. Pueden
ser tanto virus, como helmintos, hongos, toxinas, bacterias, protozoos, un cáncer, o los mismos
procedimientos farmacológicos.
La inmunidad es la protección frente a la enfermedad infecciosa. Comprende la respuesta a

moléculas ambientales, tumores, componentes del organismo…
La respuesta inmunitaria es la reacción coordinada y compleja del SI frente a patógenos y otros.
Un antígeno es una molécula reconocida por el sistema inmune que induce o activa su respuesta
inmunogénica.
Un epítopo o determinante es la unidad más pequeña de un antígeno que es identificada por el

sistema inmune. Un antígeno contendrá múltiples epítopos, normalmente diferentes.
2. INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA.

El sistema inmune innato es nuestra primera línea de defensa, es decir, lo primero que actúa
frente un microbio. Tendremos que disponer de mecanismos como barreras físicas/epiteliales
para luchar contra ese patógeno, que evitan las infecciones. Tenemos también un elenco celular
que eliminan los microbios: fagocito, por excelencia el macrófago, linfocitos NK, las ILC (células
linfocíticas innatas) y las proteínas del complemento. Es rápida, inespecífica y sin selección
clonal.
El sistema inmune adaptativo se desarrolla más tarde y está mediado por linfocitos y sus
productos. Los anticuerpos bloquean las infecciones y eliminan los microbios, y los linfocitos T
erradican los microbios intracelulares. Es más lenta, respuesta específica, confiere memoria y
selección clonal.
Otra célula importante entre el puente de inmunidad innata y adaptativa son las células
dendríticas. Las proteínas del complemento (moléculas especializadas en combatir los
microbios) no son exclusivas de la inmunidad innata, también son relevantes en la adaptativa.
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Requieren de mecanismos previos que seleccionen las células especializadas. Los linfocitos
terminan generando células plasmáticas secretoras de anticuerpos (Ac). Los linfocitos T
requieren de células del SI innato que le presente al antígeno (Ag). En esa transición participan
especialmente las células dendríticas.
3. TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA.
La inmunidad humoral se refiere a la inmunidad
asociada a los fluidos (microbios extracelulares). Dentro
de la adaptativa, el elemento de excelencia serían los
Anticuerpos (secretados por linfocitos B) previa
selección de células plasmáticas.
La inmunidad celular conlleva que los Ag del microbio

puedan estar en el citosol (microbios intracelulares). En
el caso del macrófago, si fagocitara una bacteria no la
lleva al citosol, sino al complejo endosomal. Necesitará
de linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos.
Los linfocitos T se dividen en dos grandes grupos:

linfocitos T cooperadores que secretan citoquinas que
activan macrófago con capacidad de eliminar esos
microbios; y los linfocitos T citotóxicos, que tienen
capacidad de inducir apoptosis en la célula infectada.
La inmunidad se adquiere:
- Mediante infección o vacunación → inmunidad ACTIVA. Selecciona los linfocitos T para

producir Ac o generar linfocitos T cooperadores o citotóxicos que dirigen la respuesta
inmune. Es específica, y además tiene memoria.
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- Mediante la transferencia de Ac o linfocitos de un sujeto inmunizado activamente →

inmunidad PASIVA. Es específica, dirigía contra un patógeno, pero no tiene memoria.
Debe ser con un tratamiento agudo, concreto y puntual.
En el cáncer se están viendo estrategias de inmunidad pasiva con el uso de Ag monoclonales en
puntos reguladores de las células tumorales para evitar que el sistema inmune las mate, vacunas
de ARN m…
4. PROPIEDADES DE LAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS.

a. Especificidad y diversidad.
La respuesta inmune adaptativa es específica frente a un
Ag, pero hay miles de Ag específicos que desencadenan
respuestas. Por ello, requerimos un repertorio
inmunológico de los receptores de linfocitos T y B.
Además, se requiere una enorme diversidad: 109 o 1011. La
diversidad es la capacidad del sistema inmunitario para
responder a una gran variedad de Ag.
b. Memoria.
La selección clonal se refiere a cuando el Ag se une de
forma específica al receptor o inmunoglobulina, cada uno
hace una selección de un clon preexistente de linfocitos
vírgenes específicos, activándolos. En este proceso de
selección se mandan señales de proliferación, la célula se
divide y por tanto se diferencia a lo que conocemos como
células plasmáticas, que producen anticuerpos, y parte se
quedan como células de memoria. La memoria conduce a respuestas rápidas y aumentadas a
exposiciones repetidas a los mismos antígenos.
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c. Otras características de la inmunidad adaptativa.

La respuesta inmune la podemos dividir en primaria y secundaria.
En la respuesta inmune primaria, tenemos un Ag X que entra en contacto por primera vez con
el SI. Los que detectan el Ag inicial son los linfocitos vírgenes, que tienen una respuesta primaria
durante semanas. Esto conlleva a que la generación de células plasmáticas genere linfocitos B
de memoria por si entra el Ag X en contacto por segunda vez con el SI. En la respuesta inmune
secundaria, la pendiente y la curva será mucho mayor, pero las concentraciones de anticuerpos
declinan con el tiempo tras cada inmunización (seguiremos teniendo niveles de Ac durante
meses).
Los antígenos X e Y inducen la producción de diferentes anticuerpos (reflejo de la especificidad).

La respuesta secundaria al antígeno X es más rápida y mayor que la primaria (memoria), y
diferente de la respuesta primaria al antígeno Y (especificidad).
Solo se muestran los linfocitos B, pero se observan las mismas características con las respuestas
del linfocito T.
El tiempo tras la inmunización puede ser de 1-3 semanas para una respuesta primaria y de 2-7
días para una secundaria.
5. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO Y ADAPTATIVO.

Las células plasmáticas como plasmoblastos son productoras de Ac en sangre. Pueden emigrar
a la médula ósea donde se transforman en células plasmáticas productoras de Ac de vida larga.
a. Tipos de células del SI. Recordatorio.
Las células del sistema inmune proceden de precursores pluripotentes de la médula ósea. Puede
provenir del linaje mieloide o precursores eritromieloides. Este linaje incorpora a la mayoría de
células del sistema inmune innato: monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos.

Podemos situar las células dendríticas procedentes del linaje mieloide. También puede provenir
del linaje linfoide: linfocitos T, B y linfocitos NK o células NK.

Las células dendríticas y los macrófagos son un puente entre inmunidad innata y adaptativa.
Las células se van a localizar en sangre y linfa, en órganos linfoides y dispersas en casi todos los
tejidos.
b. Células del sistema inmunitario innato.
Las células que intervienen en el SI Innato serán los granulocitos (neutrófilos, basófilos y
eosinófilos), macrófagos y mastocitos (gránulos que liberan histaminas). Los granulocitos
contienen distintos tipos de gránulos que contienen análogos de lisozima, colagenasa IV,
metaloproteínas…
El macrófago es la célula
residente en los tejidos derivada de
monocito. Fagocita desechos
celulares y materias extrañas.
Implicado en la inflamación crónica.
Célula presentadora de antígenos
(APC).
La célula dendrítica
transporta y presenta antígeno a
células T en los nódulos linfáticos. Es
una célula presentadora de
antígenos (APC).
El neutrófilo fagocita y mata

patógenos invasores, especialmente
bacterias (bactericida).
El eosinófilo defiende frente a parásitos multicelulares.
El basófilo/mastocito libera histamina, leucotrienos y otros mediadores tras la

exposición al antígeno.
APC (presentación de Ag): las células presentadoras de Ag tienen la capacidad de procesar y

exponer Ag a los linfocitos T, que serán la base para que ellos puedan reconocer el Ag concreto.
Es un papel determinante en la transición de Inmunidad innata y adaptativa. Las APC de mayor
trascendencia son las células dendríticas.
c. Células del sistema inmunitario adaptativo.
Las células que intervienen en el SI Adaptativo serán las células NK, linfocitos T y linfocitos B.
Linfocitos: los linfocitos B actúan como productores de Ac (mediadores de la inmunidad

humoral). Los linfocitos T actúan como responsables de la inmunidad celular.
APC: Los linfocitos T necesitan APC; ya sabemos que la principal APC es la célula
dendrítica (inicio de respuesta del linfocito T), aunque también son importantes los macrófagos
(fase efectora de la inmunidad celular). Los linfocitos B también pueden actuar como APC, en
un momento dado, ya que aquellos linfocitos que han encontrado el Ag deben interaccionar
con linfocitos T por lo que necesitan de esta acción. Por último, las células dendríticas
foliculares, presentan Ag, pero con diferente mecanismo, interaccionan con linfocitos B en

secreción de inmunoglobulinas para luchar contra patógenos.
Células efectoras: linfocitos T citotóxicos, al activarse es efector, ya que el linfocito, al

detectar la célula infectada, la va a aniquilar. También actúan como efectores los macrófagos
(fagocitosis y muerte de microbios) y los granulocitos (muerte de microbios).
Los linfocitos T cooperadores cooperan para activar las células efectoras, pero en este caso de
la inmunidad innata. Por tanto, se integra la inmunidad adaptativa con la innata. Liberan
también citoquinas, contribuyendo la acción de granulocitos.
• LINFOCITOS. Únicas células que producen receptores específicos frente a Ag diversos.

Son los mediadores clave de la inmunidad adaptativa.
- Linfocitos B: reconocen o entran en contacto directo con Ag solubles o de la superficie
microbiana sin necesidad de APC. Al activarse se seleccionan los clones, son capaces de
opsonización que facilita la fagocitosis. Se diferencian a células plasmáticas
(productoras de Ac).
- Linfocitos T citotóxicos y T cooperadores: reconocen péptidos intracelulares mostrados
en la superficie celular. Los cooperadores cooperan para impulsar dicha inmunidad.
- Linfocitos T cooperadores: liberan citoquinas que median la inflamación, activan
macrófagos y linfocitos B. También ayudan en completar la activación de los linfocitos
T citotóxicos. Van a ser todos CD4+, pero no todos los CD4+ serán cooperadores.
- Linfocitos T citotóxicos: reconocen células infectadas y tumorales y las aniquilan. Van a
ser CD8+.
- Linfocitos T reguladores: son antiinflamatorios especializados en respuestas asociadas
a Ag a los que no hay que dar respuesta inmunológica. Limitan la activación de otros
linfocitos, especialmente de los T, e impiden la autoinmunidad.
CD: clase de diferenciación. Forma en la que podemos saber qué subtipo concreto de célula
sanguínea estamos estudiando. Todos los linfocitos T son CD3+, pero los colaboradores son
CD4+ y CD8- y los citotóxicos, al contrario, CD4- y CD8+.
➔ Maduración y distribución tisular de los linfocitos.

Todos los linfocitos se originan a través de precursores eritropoyéticos en médula ósea. El
órgano linfático generador, es aquel donde maduran linfocitos B y T. Los linfocitos B maduran
en médula ósea y los linfocitos T maduran en el timo. Los linfocitos vírgenes maduran en sus
respectivos órganos, pero aún no ha tenido lugar el encuentro con el Ag. Para que haya ese
encuentro se tiene que trasladar a órganos linfáticos periféricos, cuya función es concentrar Ag
y linfocitos forzando dicho encuentro y la activación de los linfocitos. Los órganos serán el

ganglio linfático (más importante), además del bazo, tejidos, mucosas y cutáneos. El bazo está
muy vascularizado, los Ag llegarán por sangre en vez de por linfa. En los tejidos como mucosas
o cutáneos es por donde más fácilmente entran los Ag.
Los linfocitos T requieren siempre la presencia de APC para que se active.
➔ Estadios en el ciclo vital de los linfocitos.

Cuando los linfocitos vírgenes reconocen antígenos microbianos y, además, reciben señales
adicionales inducidas por los microbios, los linfocitos específicos frente al antígeno proliferan y
después se diferencian en células efectoras y células de memoria.
6. TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO.

a. Primarios, centrales o generadores.
Se produce la diferenciación de los linfocitos:
➔ Médula ósea. Generación de las células sanguíneas circulantes maduras (eritrocitos,

granulocitos y monocitos), linfocitos, y maduración del linfocito B (humanos). La
proliferación y maduración de las células precursoras en la médula ósea está estimulada
por citocinas.
➔ Timo. Órgano de dos lóbulos que se encuentra en la cavidad superior del pecho. La
función principal es madurar los linfocitos T. Una vez maduros, se transportan a través
de la sangre a los ganglios linfáticos y el bazo. El timo involuciona con la edad.

b. Secundarios o periféricos.
Se inicia y desarrolla la respuesta inmunitaria adaptativa:
➔ Ganglios linfáticos.
El sistema linfático es una red de ganglios y vasos distribuidos por todo el cuerpo que transporta
linfa. Por cuestión de presión, por cada capilar tiende a salir plasma, desechos y Ag. Si ningún
sistema recoge este líquido, nos hincharíamos. Por tanto, drenamos este líquido a través de
conductos linfáticos, para crear un sistema linfático cuya función es esta: drenar linfa (líquido).
Los conductos linfáticos tienden a procesos de vasoconstricción. Ellos mismos presionan linfa
para retornarla a sistema circulatorio. Los conductos siempre llegan a agregados nodulares
distribuidos por todo el organismo llamados ganglios linfáticos. Entorno perfecto para que los
linfocitos T, Ag y APC realicen su encuentro y por tanto se activen y dirijan u orquesten la
respuesta inmune contra el origen de la infección.

Los ganglios linfáticos son agregados nodulares encapsulados de tejido linfático localizados a
lo largo de los conductos linfáticos de todo el organismo donde los linfocitos B y T vírgenes
responden a los antígenos que recogen la linfa de los tejidos periféricos. Poseen vénulas de
endotelio alto (VEH).
Los ganglios linfáticos están formados por una cápsula externa, seguido por corteza (que se
subdivide en corteza externa e interna). La corteza externa se subdivide en folículo linfoide
primario (donde encontramos linfocitos B vírgenes) y folículo linfoide secundario (donde
encontramos linfocitos B activados. Los linfocitos T se localizan en la corteza interna.
En un momento dado se producen interacciones entre unos y otros. Unos inducen moléculas,
otros las reprimen… de forma que hay que regular y ligar receptores para permitir la dirección
adecuada y las interacciones. El ganglio se forma de un sistema reticular hecho principalmente
de tejido conectivo que genera un entramado laberintico que da el soporte óptimo para que los
linfocitos se asienten y se produzca el encuentro de linfocitos B con Ag extracelulares y con
células dendríticas.
La médula es la parte más interna del ganglio. Los linfocitos entran por arterias, como sitio de
entrada al ganglio llamada vénula del endotelio alto.
➔ Bazo.
Órgano muy vascularizado, más grande del sistema linfático, localizado bajo el diafragma.
Cumple la misma función de los ganglios, es decir, respuesta inmune, pero a Ag que proceden
de sistema circulatorio sanguíneo. Además de la eliminación de hematíes viejos o inmaduros.
➔ Tejido linfoide de las mucosas (TLAM o MALT).
Se trata de un órgano no encapsulado situado en la lámina propia y área submucosas de
diferentes tractos: GALT (gastro intestinal, más importante), BALT (respiratorio), NALT (fosas
nasales), SALT (piel), EALT (globo ocular). Es una mucosa asociada a la mucosa gastrointestinal.
Sistema inmunitario mucoso del intestino delgado. En la luz intestinal tenemos bacterias
comensales. La barrera física es una red de células epiteliales estrechamente unidas, con
multitud de vellosidades que se mueven y por tanto facilitan la lucha contra patógenos. Las
células epiteliales secretan moco, protector de la inmunidad innata. Por encima del epitelio
mucoso tenemos la luz intestinal, y, por debajo, la lámina propia donde están las células
concretas de placas de Peyer que poseen células M. La función de estas células es estar en
contacto con luz intestinal y transportar Ag de luz hacia placa de Peyer. Los recogen las células
dendríticas principalmente. Muchos linfocitos de memoria estarán en estos tejidos por ser
resultado de encuentros anteriores. Donde hay mucosas se genera Inmunoglobulina A (IgA)

asociadas a mucosas. Tendremos todas nuestras células inmunes. Bajo la lámina propia hay zona
rica en ganglios linfáticos.
El concepto de Placa de Peyer se refiere a la zona de lámina propia donde se concentran células
inmunitarias.
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La piel es un sistema cutáneo de barrera física clara de defensa frente patógenos. Con dos capas
fundamentales:
- Epidermis. Observamos queratinocitos basales, precursores de queratinocitos, que

tienden a proliferan y, una vez que suben, mueren por apoptosis ya que el citoplasma
de dicha célula se llena de queratina induciendo la rotura celular. Esto conlleva a la
descamación de la piel. Vamos a encontrar dos tipos de células inmune:
o Células de Lengerhans. Células especificas dendríticas cuya función es
presentar Ag, tomando muestras de antígenos para regular la respuesta
inmune.
o Linfocitos T CD8+ citotóxicos. Linfocitos de memoria de encuentros previos.
- Dermis. Encontramos el gran elenco del sistema inmune. Los linfocitos de esta capa
suelen ser CD4+ reguladores, también de memoria. Estarán las grandes APC,
macrófagos, mastocitos... Bajo la dermis, aparece una capa subcutánea de grasa.
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TEMA 2. INMUNIDAD INNATA.

1. INTRODUCCIÓN. CARACTERÍSTICAS GENERALES.
La inmunidad innata es el primer sistema de defensa. Se produce en:
- En los sitios de entrada de los microbios: barrera epitelial de la piel y de los sistemas
digestivo, respiratorio y urinario.
- En los tejidos dañados o infectados: los macrófagos residentes, células dendríticas y
otras células centinelas detectan microbios y células dañadas. Reaccionan secretando
citocinas, que inician la inflamación, y los fagocitos destruyen los microbios y las células
dañadas.
- En la sangre: las proteínas plasmáticas, incluidas las del sistema del complemento,
reaccionan contra los microbios y promueven su destrucción → barreras físicas y
celulares.
1.1 Características de las respuestas inmunitarias innatas (RI).

Por ser la primera reacción a los microbios, controlan o eliminan muchos microorganismos
patógenos, atacando cualquier entrada.
Con amplio espectro de acción, participan en la eliminación de las células dañadas del

hospedador e inicia el proceso de reparación tisular.
Estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas y determinan su naturaleza.
Las dos principales respuestas protectoras del sistema inmunitario innato son la inflamación y
la defensa antivírica.
¿Cómo reconocen las células del sistema inmunitario innato los microbios y las células dañadas?
En el Sistema Inmune adaptativo existe una enorme diversidad, del orden de miles de millones
de posibilidades de encontrar un Ag concreto. Sin embargo, en el Sistema Inmune Innato no hay
esta enorme diversidad, debe haber un sistema específico denominado Patrón molecular
asociado a patógenos (PAMP). Este patrón detecta algo considerado común y se crea un
espectro común.
Estos patrones moleculares o PAMP, es lo que reconoce el sistema inmune innato. Vemos
también un Patrón molecular asociado a daño o DAMP, por el cual se liberan sustancias
endógenas con capacidad de activar el sistema inmune. Reconoce aproximadamente 1000
patrones. Los receptores van a encargarse de reconocer esos patrones siendo receptores de
patrones moleculares: PRR. Habrá unos 100 tipos distintos de receptores.
Por tanto, la respuesta innata se activa por el reconocimiento de PAMP, o expresadas en

células lesionadas o muertas (DAMP).
La selección de receptores e inmunoglobulinas de cada sistema son diferentes. En la respuesta

innata, existen en torno a 100 PRR (Receptores de reconocimiento de patrón), existen de
fábrica, no hay selección clonal. En las de la respuesta adaptativa solo hay dos tipos de
Receptores, pero con millones de variaciones, dados por selección clonal (encuentro de Ag
específico con un clon concreto que se une a dicho Ag). Los genes que codifican receptores se
forman por recombinación somática.

Ejemplos de PAMP:
- Manosas de la pared de
levaduras.
- LPS de bacterias Gram –
- Ácido teicoico de

bacterias Gram +
Los PRRs, reconocerán:
- Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), que son

estructuras de patógenos altamente conservadas. Son producto de las
paredes bacterianas.
- Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMPs) que liberan las células
dañadas o necrosadas. Provienen de las células que sufren daños.
Existen 4 familias de PRRs:
➔ Receptores tipo Toll (TLR).

➔ Receptores tipo NOD (NLR).
➔ Receptores de lecitinas tipo C (CLR).
➔ Receptores tipo RIG-1 (RLR).
Se expresan en fagocitos, células dendríticas y otros tipos celulares y se localizan en

membranas celulares (reconocen patógenos extracelulares) en endosomas (detectan invasores
intracelulares como virus) y en el citoplasma (detectan ARN y ADN citoplásmicos y productos
del daño celular).
Entre las aplicaciones del PAMPs, lo encontramos en LPS o lipopolisacárido de las Gram +, que
es un agente muy usado en investigación.
Entre las aplicaciones del DAMPS, está presente en HNGB1
(proteína box 1 de alta movilidad), en proteína asociada a
histonas. Este es el ejemplo típico de DAMPS. Otro de ellos es el
ATP, a nivel intracelular siempre (su liberación es preocupante,
ya que todo lo proveniente de la mitocondria es malo e
inflamatorio). Posibles DAMPS pueden ser: enfermedades
neurodegenerativas asociadas a agregados de proteínas (alfa-
sinucleínas). Los agregados actúan como DAMPS induciendo la
respuesta inmune.
Localización celular de los receptores PRR:
- Extracelular.

o Receptor típico PRR es tipo toll (TLR), reconocen gran variedad de productos
bacterianos.
o Receptores de lectina tipo C, todas las lectinas reconocen carbohidratos. Estos
serán bacterianos.
o Receptores de manosa terminales, reconocen glucoproteínas de bacterias y
hongos.
- Citosólico.
o Receptor tipo NOD (NLR).
o Receptor tipo RIG (RLR) que reconocen ADN vírico. Actúan al poner vacuna ARN
mensajero. También tenemos de ARN.
o Sensor citosólico de ADN (CDS). Reconoce ADN microbiano.
- Endosomal. Receptores tipo
TLR (aparte de membrana
plasmática). Reconocen Ácidos
Nucleicos de microbios
ingeridos.

2. RECEPTORES CELULARES.
2.1 RECEPTORES TLR. Estructura, localización y especificidad.
Es el principal tipo de receptores PRR, con dos localizaciones:
tanto en membrana plasmática como endosomal. Hay 10 tipos.
La estructura típica se compone de una región que reconoce al

ligando, la cual es dominio rico en leucinas; y un dominio
citosólico de señalización tipo TIR, similar al del receptor para la
IL-1 y mediador de señales citoplasmáticas. Cuando el receptor
identifica al ligando, hará que el dominio TIR una proteínas
adaptadoras.
Los TLR de localización

endosómica tienen un dominio de reconocimiento dentro del
endosomal (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9). Reconocen ácidos
nucleicos y moléculas endógenas marcadoras de daño celular
(como islotes HSP, sin metilar típico de genoma bacteriano). No
discrimina entre propios y patógenos.
Los TLR de localización citoplásmica (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5,

TLR6). TLR4 reconocen lipopolisacáridos de Gram – y el resto de

componentes de paredes bacterianas. TLR1 y TLR2 son
heterodiméricas, formando siempre un dímero. TLR6 forma un
dímero con TLR2.
Cuando PAMP se une a receptor TLR

se activan vías de señalización que conducen y estimulan a vías de
producción de factores de transcripción de proteínas mediadoras de
la inflamación y la defensa antivírica. Tras la activación, el dominio
productor de señales, análogo al receptor para IL-1 y toll recluta
proteínas adaptadoras. Así se activan los factores de transcripción
(NF capa B y factores reguladores de interferón o IRF), que conducen
al núcleo, donde hay un aumento de expresión de citocinas,
moléculas de adherencia y coestimuladores; así como producción de
interferón tipo I (IFN alfa/beta).
Cuando hay Inflamación se produce un efecto llamada al lugar de

Inflamación. Promueve especialmente la liberación de producción de
Interferones tipo 1, los implicados en mecanismos antivirales.
2.2 RECEPTORES NOD.

Tienen localización puramente citosólica. Detectan amplio abanico de DAMPS y PAMPS e inician
señales que promueven la inflamación. Se dividen en 4 familias: A, B, C y P, donde NLRP es el
más importante.

La estructura consta de varios dominios:
- Dominio funcional: CARD, BIR y PID. El CARD significa dominio reclutador de caspasas.
El dominio PID es un dominio de pirinas. Son dominios que permiten la interacción con
proteínas, o dominios análogos.
o Dominios de pirinas (PyD)→ permiten interaccionar con proteínas que
contengan el mismo tipo de dominios.
o Dominio NOD1 detecta bacterias de Gram -. Dominio NOD2 detecta bacterias
tanto Gram + como Gram-. Se activan en respuesta a DAMPs y PAMPs.
- Dominio Nacht: se identifica al ligando, cambia la conformación y se autooligomeriza
en respuesta a la unión de nucleótidos, principalmente ATP. Dominio de reconocimiento
de unión al ligando, es decir, dominios ricos en leucina.
Tenemos un dominio Nacht y uno de pirina (PyD) que se unirán al NRLP 3. Las proteínas con
esos dos dominios, llamadas ASC, tienen otro dominio CARD. Si tiene un dominio CARD, a su vez
la proteína ASC, después de unirse al NRLP3 se unirá a otra proteína que también contenga
dominio tipo CARD, es decir, a una caspasa. Sabiendo que algunas de las caspasas son los
ejecutores de los procesos de apoptosis, determinamos que la aquí implicada no ejerce esa
función, ya que es la caspasa 1. Tendrá un dominio CARD y dos dominios llamados grande y
pequeño. Se asocian en el inflamasoma la caspasa y lo anterior nombrado. La caspasa es una
proteasa cuya función es escindir dos citoquinas, y activa dos citoquinas: pro IL 1β y pro IL 18,

para transformarse en IL 1βy IL 18.
2.3 INFLAMASOMA NLRP 3.
El inflamasoma más estudiado es el NLRP3. Por definición es una plataforma molecular de

localización íntegramente citosólica que conducen a la activación de caspasa 1, lo que deriva
en la escisión y activación tanto de pro IL 1β y pro IL 18,
No solo se da en situaciones de infección, sino también en situación de daños, lo que conlleva

que participen entonces en distintas patologías. Un regulador fundamental del inflamasoma es
el ATP (nt), que da la orden de ensamblaje, y debe estar dentro de la célula (si sale es señal de
alarma por daño celular).
Fundamental en el Alzheimer, donde se produce la activación del inflamasoma. El MSU es urato

monosódico, el cual es signo patológico en el proceso de gota, proveniente de la activación de
inflamasoma. Y, además, los ROS o radicales libres.
Resumiendo, cuando NRLP3 inactivo reconoce al ligando, sufre un cambio de conformación (la
proteína se abre y queda expuesto), lo que propicia que el dominio Natch induzca la
autooligomerización del receptor en un proceso dependiente de ATP. A través del ensamblaje
se forma una estructura en forma de rueda. El dominio del interior es el PyD. Los dominios de
pirina (PyD) del NRLP3 tendrán la capacidad de interaccionar con aquellos de la proteína ASC.
Después de unirse ASC, como también posee dominios CARD (dispuestos hacia afuera), va a
reclutar a los dominios CARD de la caspasa 1. Cuando esta se recluta, se dimerizan y se alinean
y por tanto se activan, separándose de la plataforma (función importante del inflamasoma). La
caspasa 1 activa corta y activa pro IL1 β y pro IL 18 a IL 1β e IL 18

Caspasa 1 aunque no tenga función apoptótica, puede inducir muerte de tipo no apoptótica.
En la mayoría de las situaciones de inflamasoma, se activa una muerte dependiente de caspasa
1 conocida como piroptosis. Este proceso está asociado a generación de fiebre (por eso IL 1β es
responsable de fiebre en inflamación). Además, la apoptosis es una muerte inmunológicamente
nula, limpia, no proinflamatoria. Sin embargo, la muerte inmunológica por piroptosis es
extraordinariamente proinflamatoria. Para ello necesitamos un nuevo sustrato llamado
Gasdermina D. Caspasa 1 corta Gasdermina D, generando un fragmento que se inserta en la
membrana formando poros, lo que mata la célula. Se genera una entrada masiva de agua, se
hincha y revienta. En inflamación, las células del sistema inmune terminan suicidándose por
piroptosis generando la liberación del contenido celular, citoquinas… amplificándose la
respuesta inflamatoria, efecto de amplificación de la llamada al lugar de infección muy superior.
NOTA: El corte de IL y Gasdermina D es correlativo para

potenciar la reacción inflamatoria. El efector final de la
piroptosis es Gasdermina D.
2.4 SENSORES DE ADN Y ARN citosólicos.
Son sensores de ADN y ARN de localización citosólica. Los veremos en dos grandes grupos:
- Receptores tipo RIG: sensores de ARN vírico bicatenario. Reconocen secuencias

concretas específicas de ARN vírico y se asocia al adaptador MAVS en la membrana de
la mitocondria. Lo que conlleva la identificación de estos PAMPs en forma de ARN viral
son dos respuestas efectoras:
o Activación del factor transcripcional capa B (gracias a los NOD), lo que es clave
en el desarrollo de procesos inflamatorios.
o Activación de la expresión de interferones tipo 1 (importante), responsables de
la defensa antiviral.
- Receptores sensores de ADN citosólicos: destacaremos los cGAS. Reconocen ADN
bicatenario microbiano y estimulan fuertemente la expresión de Interferones tipo 1.
3. COMPONENTES DE DEFENSA DE LA INMUNIDAD INNATA.
➔ Barrera epitelial. Incluimos la mucosa gastrointestinal y piel.
➔ Barrera celular. Se incluye el elenco de células que participan en el sistema inmune
innato (macrófagos, células dendríticas, granulocitos, células NK, mastocitos).
➔ Proteínas solubles. Sistema del complemento, citocinas de inmunidad innata (IL 1β).
Mecanismos de defensa de la inmunidad innata.
- Externos:
o Barreras físicas. Células epiteliales que secretan moco y están estrechamente
unidas. Barrera de contención de cualquier agente patológico.
o Barreras químicas. Secreción de sustancias bactericidas. Por ejemplo, el
péptido antimicrobiano que liberan los propios queratinocitos o la lisozima.
o Barreras biológicas, como las bacterias comensales.
- Internos:
o Factores solubles. Citoquinas y complemento.
o Factores celulares.
▪ Fagocíticas.
• Mononucleares. Típico macrófago y células dendríticas. Ambas
son APC. (NOTA: dendríticas sobre todo APC, antes que
fagocítica)
• Polimorfonucleares. Neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
▪ Citolíticas. Células NK.
Las superficies epiteliales del cuerpo proporcionan la primera barrera contra las infecciones. La
mayoría de los patógenos no consiguen atravesar estas barreras.
Cuando los patógenos vencen las barreras epiteliales se exponen a los mecanismos internos de
la inmunidad innata.
3.1 Fagocitos mononucleares (monocitos/macrófagos).

Sabemos que el monocito es el precursor inmediato del macrófago, ya que cuando se infiltra en
un tejido un monocito circulante sanguíneo, se transforma en un macrófago. Por lo que hay una
relación estrecha entre monocito y macrófago. Podemos decir entonces que monocitos y
macrófagos son dos estadios diferentes del mismo linaje. Esto se conoce como sistema
mononuclear.
Muchos tejidos tienen grupos de macrófagos residentes que los poblan desde estadios muy
tempranos del desarrollo. Por ejemplo, en el hígado hay población residente de macrófagos en
condición de salud (células de Kupffer). En los pulmones tenemos los macrófagos alveolares.
En el cerebro, tenemos la microglía. En el hueso, tenemos los osteoclastos.
Estos macrófagos no proceden de células precursoras hematopoyéticas de la médula ósea.

Durante el desarrollo embrionario, los primeros precursores, en este caso eritromieloides,
proceden del saco vitelino. Del saco vitelino pasan al hígado fetal, y de ahí en estado adulto se
alojan de forma definitiva en la médula ósea.

Funciones de los macrófagos:
En inmunidad natural, actúan como
➔ Fagocitosis, ingieren y destruyen a los gérmenes, células muertas y detritus tisulares.

➔ Secretan citocinas y quimiocinas que regulan la respuesta inflamatoria aguda.
➔ Inician la reparación de los tejidos.
En inmunidad específica o adquirida:
➔ Inmunidad celular. El macrófago actúa como APC de los linfocitos T, activándolo (células
efectoras). Habrá diferentes entre la presentación de célula dendrítica y macrófago.
➔ Inmunidad humoral, la mediada por Anticuerpos (Ac/Ig). Cuando se secretan Ac, se
unen a patógenos y luego a su vez, hay dos regiones en la IG y una de esas es reconocida
por el macrófago, ayudando al proceso de fagocitosis (células efectoras).

Activación de los macrófagos.
El macrófago se activa cuando empieza a reconocer PAMPs o DAMPs a través de sus receptores
de reconocimiento de patrones. Se activan simultáneamente diferentes receptores
convergiendo diferentes rutas de señalización. El prototipo de receptor es el tipo toll.
El interferón gamma (IFN-γ) es uno de los principales activadores de macrófagos, derivado de

la célula NK, lo que llev a la producción de proteínas que median las funciones inflamatorias y
microbicida de estas células. Representamos otros receptores asociados al proceso de
fagocitosis, que son, por ejemplo: receptores de manosa terminales, receptores de tipo
lectinas, receptor del complemento.
El receptor del complemento detecta fragmentos

activos del complemento que se pueden unir a
patógeno (para que sean reconocidos y que las
células del sistema inmune los fagociten). Todos
estos receptores conducen a vías generales de
activación del macrófago.
La activación por tanto se da por la acción de

citoquinas proinflamatorias (IL-1β, TNF o IL-6)
además de quimiocinas. Tenemos también oxidasa

del fagocito, en complejo NADPH oxidasa. Se
induce además la óxido nítrico sintasa inducida.
Así se activa el proceso de fagocitosis.
Las citocinas proinflamatorias inducen la llamada

del sistema inmune, la oxidasa y el iNOS van a
generar mecanismos de formación de ROS para
acabar con el patógeno que se está ingiriendo y así
completaríamos de forma eficiente la fagocitosis.
El macrófago puede derivar en dos estados de activación: M1 y M2.
➔ Activación clásica o M1. Se induce por LPS e IFN-γ.
Es puramente inflamatoria y desde un contexto tumoral (tumores muy influenciados por el

sistema inmune) es determinante que el estado de polimerización del macrófago puede ser
crítico para que un tumor se contenga o no. Si la polimerización es de tipo M1, tiende a ser muy
favorable (el tumor tiende a evitar que el macrófago se active), pero en contexto de
degeneración es muy negativo. En todas las enfermedades degenerativas, los estados de
polarización proinflamatorios contribuyen de forma decisiva a la degeneración.
➔ Activación alternativa o M2. Se induce por combinación de IL-4 e IL-13.
La combinación de citocinas son las que permiten instruir a las células del sistema inmune. El
M2 será entonces antiinflamatorio, libera factores de crecimiento y ayuda a la reparación
tisular. Esto puede generar procesos de fibrosis. En un contexto degenerativo será bueno, en
general. En contexto de cáncer la adquisición de fenotipo M2 es muy negativo, contribuye de
forma crítica a que el tumor se expanda (genera angiogénesis y todo el soporte para que el
tumor crezca).

3.2 Células dendríticas.
Las células dendríticas van a ser las principales células presentadoras de Ag (APC) hacia
linfocitos T vírgenes. Participan en la instrucción inicial de los linfocitos T, para seleccionar de
forma clonal al linfocito T y que reconozca un Ag específico.
Hay un tipo de estas células que son las células dendríticas plasmacitoides (se parecen a
plasmáticas, pero no tienen esa profusión de procesos que se asemejan a las dendritas). Estas
células estarán en la sangre circulando por torrente sanguíneo. Suelen estar en número escaso.
Contribuyen decisivamente en un tipo específico de interferón.

3.3 Células cebadas o mastocitos.
Los mastocitos son células que contienen gránulos de histaminas. Participan en procesos de
hipersensibilidad, al liberarse histaminas aumenta el flujo sanguíneo y son grandes iniciadores
de todo el proceso inflamatorio.
3.4 Células NK (Natural Killer).

Células asesinas de origen linfoide, pero, a diferencia de los linfocitos B y T no expresan en su
superficie ni Ig ni el receptor TCR (receptor de linfocitos T). Actúan por otros mecanismos, no
tienen capacidad ser reconocimiento antigénico específico como linfocitos B y T.
Su función está mediada por una serie de receptores (tipo lectinas, por ejemplo) que participan
en detectar: aniquilación células estresadas, moribundas e infectadas por virus y células
tumorales. Inducen apoptosis. Otra función será secretar interferón-γ, que es un gran inductor
de la polimerización de macrófagos, que contribuye a eliminación de patógenos fagocitados.
Obligatoriamente hay que activar caspasas apoptóticas para

que se produzca la muerte de la célula (caspasas efectoras, lo
veremos en el tema de apoptosis). Las NK tienen gran cantidad
de gránulos que contienen dos moléculas: perforinas y
grancinas. Las perforinas van a formar como tubos o canales que
se insertan en la membrana de la célula diana gracias al cual se
inyectan al interior celular enzimas proteolíticas (grancinas).
Estas proteasas escinden y activan caspasas apoptóticas.
10
3.5 Sistema de complemento (SC).

El SC se compone de proteínas circulantes y de membrana con papel en la lucha antimicrobios.
Muchas de estas proteínas tendrán actividad proteolítica y cuando se produce la activación del
complemento se irá produciendo una activación secuencial de esa actividad proteolítica
(cascada enzimática). Esto se verá con mas detalle en T6.
4. CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA.
Hemos llegado al gran protagonista de la respuesta inmune general→ citoquinas. Las citoquinas
son proteínas que van a mediar la respuesta inmune inflamatoria y además regulan la
comunicación entre los distintos tipos de células inmunitarias. Es decir, es el sistema o forma
de comunicación entre células inmunes, reconocido por células diana, lo que conlleva una
respuesta efectora determinada. Normalmente la respuesta se basa en un conjunto o grupo de
citoquinas, que, además, sirve para la comunicación con otros tipos celulares.
Las citoquinas típicamente inflamatorias serán: IL-1β, IL-6 y TNF (factor de necrosis tumoral). El
proceso inflamatorio se caracteriza porque lo primero que se induce es el reclutamiento al lugar
de la lesión de células sanguíneas (neutrófilos y monocitos). Esto lo median IL-1β y TNF junto
con quimiocinas. Por otro lado, los dos grandes efectores de fiebre son IL-1β y TNF por acción

directa en el hipotálamo. De nuevo, IL-1β, TNF y IL-6 inducen especialmente a nivel hepático la
síntesis de reactantes de fase aguda (CRP o proteína reactiva C).
Generan el choque séptico, asociado siempre a infecciones bacterianas y seminales

(septicemia). Esto de está dando también en casos de Covid-19, por la elevación masiva de estas
citoquinas (TNF) que pueden inducir tipos de muertes que generan muchas disfunciones, las
cuales terminan conduciendo a fallo multiorgánico. Hay una bajada importante de la presión
arterial y además se producen una coagulación intravascular diseminada junto con importantes
alteraciones metabólicas (condición potencialmente mortal).
Las citoquinas se liberan en pequeñas cantidades, en respuesta a los receptores PRR. Suelen
actuar en lugar cercano al entorno donde se liberan, especialmente en células vecinas. Es lo que
se conoce como mecanismo paracrino, es decir, en entorno reducido en células cercanas a la
que lo libera. Aunque también puede actuar sobre la propia célula a la que lo libera,
conociéndose como mecanismo autocrino.
Destacamos el IFN-γ, liberado por células NK, cuya función es inducir la polarización M1 de
macrófagos.
4.1 PROCESO DE INFLAMACIÓN.

El proceso comienza cuando se produce un daño y se da la orden para reclutar en el lugar de la
lesión células leucocitos, normalmente de neutrófilos de forma simple. En una inflamación
siempre se va a producir rubor, tumor, calor, dolor y pérdida de función.
A partir de un corte entra un agente patógeno. Vemos que en la dermis ya hay células inmunes,
macrófagos, células dendríticas, células NK, linfocitos (sobre todo CD4+)... Ya sabemos que el SI
Innato detecta patrones moleculares, cuando eso pasa, activa factores de transcripción que
terminan induciendo la expresión de citocinas. Por tanto, al entrar el microbio, se activan las
células del sistema inmune y se empiezan a liberar mediadores implicados en el proceso de
inflamación. Serán principalmente IL-1β, TNF y quimiocinas. Estos van a hacer un efecto,
11
añadido a la liberación de histaminas y prostaglandinas, que conlleva un aumento del flujo

sanguíneo. Es decir, todo conduce a que al lugar de la lesión se favorezca la llegada de células
del sistema inmune, favoreciéndose que se extravasen moléculas implicadas en la respuesta
inmune (proteínas del sistema del complemento/Ig).
La infiltración se produce:
Los macrófagos detectan un patógeno y liberan los inductores iniciales del reclutamiento (IL-
1β, TNF y quimiocinas). Esto produce cambios en la expresión en las células endoteliales de lo
que se llaman proteínas de adhesión vascular. Es decir, las células endoteliales van a expresar
proteínas de adhesión vascular. Por ejemplo: expresión de selectinas y ligandos de integrinas
en las células epiteliales. Las células sanguíneas (monocitos y neutrófilos) estarán equipadas
con ligandos de selectinas e integrinas.
Estas moléculas ejercen su función cuando el

monocito llega y así reconoce y une las
selectinas. Las selectinas median la unión débil
de la célula inmune. Esto facilita un proceso
(Rolling) que es la rodadura del leucocito. Se
debe producir una infiltración, que para que se
produzca debe actuar la integrina al ligando de
integrinas. Si la selectina media la unión débil
que permite la rodadura, para que se infiltre
deben actúan estos ligandos de integrinas. Esto
impulsa la diapédesis (infiltración). Las uniones
estrechas también se están degenerando, lo
que facilita que las células inmunes se infiltren
al lugar de la lesión.
12

4.2 PROCESO DE FAGOCITOSIS.

La fagocitosis es el proceso de ingestión de partículas mayores de 0.05
micras. Para que se produzca se necesitan receptores implicados en el
proceso: receptores de manosa terminales, receptores de tipo lectinas,
receptores de complemento, receptores de Ig y receptores basurero
(receptores scavenger o SR).
Cuando esos receptores reconocen el patógeno que quieran fagocitar, la

membrana se extiende, engloba al patógeno y lo interioriza, formando el
fagosoma con el patógeno global fagocitado. Para destruirlo, el fagosoma
se debe fusionar con lisosoma con enzimas hidrolíticas necesarias para
acabar con el patógeno. Esto sería el fagolisosoma. En un macrófago se
activa la oxidasa (NADPH oxidasa), la óxido nítrico sintasa inducible y se
generan radicales libres de oxígeno y nitrógeno. Esto se conoce como
estallido respiratorio que conducen a la eliminación del patógeno.
4.3 DEFENSA ANTIVÍRICA.
Mediada por interferones de tipo I, que son

especialmente IFN-α y INF-β. Otra fuente

importante de IFN tipo 1 son las propias células infectadas por virus, ya
que están enfocados en la defensa antiviral. El gran productor de IFN tipo
1 son las células dendríticas plasmacitoides.
Los IFN tipo 1 se unen a su receptor y actúan en múltiples vías:
➔ Activa la actividad ARNasa que propicia la degradación de

ácidos nucleicos y degradación ARN vírico.
➔ Inhibe la síntesis de proteínas de la célula huésped.
➔ Inhibe los propios mecanismos de replicación a partir de los
ácidos nucleicos y del ensamblaje.
5. MICROGLÍA.
La microglía son células fundamentales vitales, responsables del sistema inmune innato del
cerebro o SNC. Ramón y Cajal la definió como tercer elemento. Pío del río Hortega definió la
técnica, considerado como el que identifica la microglía, su etiología y funciones.
Es una célula extremadamente ramificada, considerados macrófagos del sistema nervioso,

aunque tiene mucha más repercusión. La inervación de la microglía se produce a partir de
precursores eritromieloides que se originan en el saco vitelino durante la etapa embrionaria.
En etapa embrionaria la microglía inerva el cerebro y van a poblarlo. Se genera la enorme
complejidad de las conexiones sinápticas del SN, donde juega un papel muy relevante.
Básicamente se basa en eliminar sinapsis no funcionales.
13

A nivel patológico, serán la clave de enfermedad degenerativa. Aproximadamente, casi la mitad
de los que estamos a día de hoy tenemos probabilidad de padecer Alzheimer. Enfermedad que
actualmente NO tiene cura.
De forma general, en las enfermedades neurodegenerativas se destaca que hay daño y por tanto
activación de la microglía. En la gráfica observamos unos genes o polimorfismos. El
polimorfismo es la forma de un gen que se asocia a mayor riesgo de padecer una enfermedad.
Ahora hay muchos genes identificados que provocan Alzheimer, y cada vez hay más probabilidad
de padecerlo. Hoy día se están asociando e identificando los genes asociados a enfermedades
neurodegenerativas (la más preocupante, el Alzheimer). Los genes (presenilinas y ATP) son
genes asociados a la Alzheimer familiar, están asociados a Aβ (precursor del péptido β-
amieloide). El gen asociado con mayor potencia a Alzheimer es el Apoe4 (gen con mayor riesgo
de Alzheimer, importante). ApoE, cuando hay acumulaciones de Aβ, el fenotipo que más expresa
es la microglía. Más del 50% de todos los genes de riesgo asociados a la enfermedad del
Alzheimer son específicos de las células de la microglía. La microglía es el actor fundamental en

la transición de la patología desde la patología Aβ a la patología Tau. Debe haber algo en el
sistema que haya que la patología Aβ transicione a patología Tau. La microglía intenta parar o
contener esa transición. Hay muchos genes asociados específicos de la microglía que aumentan
el riesgo de Alzheimer.
14
3º Farmacia Bioquímica Clínica e Inmunología.
Tema 3. INMUNIDAD ADAPTATIVA.

PARTE 1: Captura de Antígenos y presentación a
linfocitos.
1. INTRODUCCIÓN: Ag reconocido por linfocitos T.
El elemento central de este tema será el complejo mayor de
histocompatibilidad.
Tenemos linfocitos B, que sabemos que reconocen Ag porque tienen
Inmunoglobulinas (Ig) ancladas a la membrana, lo que hace que
puedan reconocer Ag de distinta naturaleza, y de forma directa. Sin
embargo, también tenemos linfocitos T, que no tienen capacidad de
reconocer Ag, salvo que una APC le presenten Ag de naturaleza
peptídica.
El elemento fundamental será el complejo mayor de

histocompatibilidad (MHC). Es el complejo donde se ubican la
mayoría de los genes, de enorme trascendencia el HLA.

En esta figura vamos a ver que hay dos tipos de MHC: de clase I
y de clase II, que explicaremos posteriormente.
Los linfocitos T reconocen a través de sus receptores TCR

antígenos peptídicos unidos y mostrados por las moléculas del
MHC de las células presentadoras de antígenos (APC).
Tenemos las principales vías de entrada de los

patógenos: piel, tubo digestivo y vías respiratorias. Entra
el patógeno, y el Ag de dicho patógeno como tal, puede
llegar vía linfática a ganglios linfáticos, pero también,
puede llegar al torrente sanguíneo, siendo el destino
natural para el reconocimiento Ag el bazo (muy
vascularizado y complementa la presentación Ag).
Tenemos también una célula dendrítica, una célula típica

presentadora de antígenos, que va a poseer por tanto un
MHC. Si esta célula pilla el Ag en la zona de lesión, se va a
desplazar directamente al sistema linfático, para llegar a
ganglio linfático (órgano por excelencia de la presentación
de antígenos) periférico donde recirculan los linfocitos T
vírgenes.
Como ejemplo tenemos una célula de Langerhans (célula

dendrítica), que pilla el Ag si hay daño en la piel y se dirige
directamente hacia órganos linfáticos.
2. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad.

Los dos tipos que existen de MHC:
➔ MHC Clase I. Lo expresan todas las células. Es decir, todas las

células tienen capacidad de presentación antigénica. Sólo
reconocen o se asocian a linfocitos que tengan el correceptor
CD8+, por lo que sólo pueden presentar Ag a linfocitos T
citotóxicos.
MHC clase I solo puede presentar Ag a los linfocitos T
citotóxicos CD8+.
➔ MHC Clase II. Se expresa restringido a células presentadoras
de Ag APC (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B). Solo
asociados a linfocitos T cooperadores (CD4+).
2.1 Papel fisiológico de la presentación del antígeno asociado al MHC.

Todos vemos lógico que cualquier célula sea infectada, pero debemos tener un sistema
específico que permita a la célula infectada mandar la señal al sistema inmune. Cualquier célula
tiene la capacidad de procesar esos Ag virales y exponerlos al MHC I, ya que una célula infectada
solo expondrá ese Ag a un linfocito T citotóxico, siendo la consecuencia del reconocimiento
eliminar ese Ag patógeno (CD8+ va a producir apoptosis). Previamente ese CD8+ se ha tenido

que instruir en el ganglio linfático. El linfocito CD8+, previo reconocimiento de ese Ag viral,
empezará a reconocer todas las células infectadas (debe haber selección clonal de ese linfocito
T). La defensa celular mediada por estos linfocitos es fundamental. El Ag estará en el citosol (los
péptidos virales se forman ahí).
El MHC II se encarga principalmente de recolectar las APC. Siempre están escaneando y

“vigilando” en busca de Ag patógenos. Si se da el reconocimiento, la célula dendrítica se dirige
al ganglio linfático. El reconocimiento siempre será por fagocitosis y se dirigirá al compartimento
endolisosomal (los Ag se concentran en ese sistema). En el lugar de la infección se reconocen
dos dianas celulares:
- Un macrófago fagocita a una

bacteria, pero antes necesita un
estímulo del CD4+ para activarse,
para que ese macrófago tenga
capacidad de erradicación de los
patógenos ingeridos.
- Estimulación para que el linfocito
B presente el Ag. El linfocito T
colaborador (mediante liberación
de citocinas) da el ambiente
necesario para que se transforme
en células plasmáticas
productoras de Ac.

2.2 Principales células presentadoras de Ag (APC).

Vamos a ver a qué niveles expresan MHC II.
- Célula dendrítica. Es la APC de referencia. En estas células los niveles de este complejo
estarán constitutivamente elevados siempre, ya que deben están constantemente
preparadas para procesar y exponer Ag. Además, la expresión del complejo aumenta
durante el proceso de infección. Llevan la instrucción inicial.
- Macrófagos. Los macrófagos residentes no expresan de entrada los MHC II. Esto es
debido a que la instrucción inicial la lleva siempre una célula dendrítica. Pero en
infección, el macrófago aumentará los niveles de expresión de MHC II, adquiriendo la
capacidad de presentación de Ag. Llegan los CD4+ y se facilita el proceso de activación
proinflamatorio por el estallido respiratorio para que los macrófagos terminen
aniquilando a los patógenos que han infectado.
- Linfocitos B. Expresión constitutiva también. En el momento de la presentación, el
linfocito tiene que expresarlo para ser capaz de presentar el Ag a un subtipo CD4+ para
que se consuma su transformación en células plasmáticas.

2.3 Jean Dousset y su implicación en MHC.
Este hombre fue premio Nobel de Medicina (1980). Él hacía experimentos con ratones en los
que realizaba trasplantes de órganos, y de los cuales siempre había rechazo. Consigue
identificar una región concreta en cromosoma. El nombre del MHC, histocompatibilidad,
proviene del rechazo del trasplante de órganos.
El MHC es el complejo más polimorfo que tenemos, lo que conlleva que en términos de
constitución de los complejos MHC I y II, ninguna persona comparta los mismos complejos. Es
decir, ninguno responde igual al mismo Ag que nos puede generar un patógeno. Influye en la
expresión genética.
El MHC humano se denomina HLA, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. Herencia
codominante.

2.4 Estructuras de las moléculas del MHC Clase I.
El MHC clase I está formado por dos cadenas peptídicas: cadena α, con tres dominios diferentes,
y una segunda proteína denominada β2-microglobulina. Casi todas las proteínas que componen
el complejo MHC, se codifican en el complejo HLA, fuera del MHC (aunque hay alguna
excepción).
Hay enlaces disulfuro que unen los dominios de la cadena α, pero no hay enlace disulfuro que
ligue la cadena α con la proteína β2-microglobulina, ya estas se unen por enlace no covalente.
Los dominios variables de la α2 generan una hendidura donde se va a unir el péptido. La enorme
variabilidad de los genes HLA se concentra en la zona de la hendidura. Todo será igual menos
la hendidura, para que tengamos la capacidad de tener hendiduras diferentes que cubran un
amplio espectro de Ag posibles. Así tenemos la seguridad de que algún miembro tenga la
capacidad de responder de forma eficiente y presentar ese antígeno. La hendidura es capaz de
unir péptidos de entre 8-11 aa, y además un complejo clase I será capaz de unir diversos

péptidos. La estructura plana bajo la hendidura se consigue mediante láminas beta, que da la
base a la hendidura. La parte superior se forma de espirales α-hélice que va a permitir una gran
capacidad de adaptación a la entrada y cierre con el Ag.
Los dominios α3 son inmunoglobulínicos. Este dominio es el que va a interaccionar con la

molécula correceptora CD8+.
La β2-microglobulina va a inducir un cambio conformacional de la cadena α para que se pueda

formar la hendidura de unión al péptido.
2.5 Estructuras de las moléculas del MHC Clase II.

El MHC Clase II se forma de dos cadenas peptídicas similares: α y β, las dos codificadas en el
complejo HLA. Se forma una hendidura de unión al péptido, contribuyendo ambas cadenas para
formarla. En la anterior estructura, la cadena α se adaptaba para generar el sitio de unión al
péptido. En este caso, acomoda péptidos de ente 10-30 aa. Asimismo, la variabilidad que se da
en el complejo se restringe específicamente a la zona de hendidura de unión al péptido, lo
demás será constante. Los dominios son de tipo inmunoglobulínicos, que serán los que
interaccionen con el correceptor CD4+.
La estructura de unión es una base plana de lámina beta, con laterales de α-hélice que permiten
la adaptación al péptido.
2.6 Genes del HLA.
Vamos a ver los genes que codifican los complejos en HLA.
Como hemos visto antes, en el MHC clase I, solo la cadena α se localiza dentro del complejo HLA.
Esta cadena puede ser expresada por tres genes diferentes: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Esto se
denomina sistema multigénico o poligénico. Estos tres genes codificarán la cadena α del

complejo. Se expresan todos los genes, el que toque, para así ofrecer la máxima variabilidad
posible. Así se ve el número de variantes polimórficas que hay para cada uno de estos genes.
En MHC clase II tenemos dos cadenas, α y β. Estas cadenas están codificadas por los genes HLA-
DP, HLA-DQ y HLA-DR, cada uno de ellos a su vez tienen genes de las cadenas para expresar esas
dos cadenas. Es decir, cada gen tiene además dos variantes (α y β) que se pueden combinar
entre sí. Sería entonces un sistema polimórfico y poligénico.
Sabemos que los linfocitos T generan un receptor específico para cada tipo de Ag, pero no es la
situación de MHC, cada MHC va a reconocer un espectro de péptido, aunque en ambos casos
hay enorme diversidad para el reconocimiento.
Forman un complejo muy

poligénico con más de 250 genes,
y más de 9000 alternativas (alelos
HLA)

2.7 Propiedades de los genes y de las proteínas del MHC.
Características Significado
Genes polimórficos: Es una cuestión de evolución, alguno debe Las proteínas del MHC son las más
Muchos alelos diferentes tener la combinación adecuada para poder polimórficas de los mamíferos.
en la población. captar péptidos de origen patógeno.
Expresión codominante: Heredamos un complejo HLA del padre y
Se expresan dos alelos otro de la madre. Aquí se pueden expresan
parentales de cada gen indistintamente genes de un cromosoma o
del MHC. del otro, para asegurar cuanta más
variabilidad mejor. Si heredamos solo de un
progenitor, en algún caso defectuoso, no
podemos compensarlo con el otro
progenitor. Codominancia.
Tipos de células que Todas las células son susceptibles de ser
expresan el MHC infectadas. Reconocidos por CD8+, los
- Clase I: todas las citotóxicos acabaran con esa célula
células infectada.

nucleadas.
- Clase II: células Linfocitos CD4+ interactúan con estas

dendríticas, células.
macrófagos,
linfocitos B.
2.8 Características de la unión del péptido a las moléculas del MHC.
Característica Significado
Especificidad amplia Cada MHC es capaz de unir un espectro de
Ag, lo que le da especificidad amplia
Cada molécula del MHC Cada molécula de complejo solo puede

muestra un péptido a la vez presentar un péptido. Cada linfocito T
responde a un solo péptido unido a una
molécula de MHC.
Las moléculas del MHC se Sólo tiene capacidad de reconocimiento

unen solo a péptidos. peptídico, la capacidad de reconocer
glúcidos, lípidos y ácidos nucleicos lo tienen
las Ig o Ac.
Las moléculas de las clases I y Las moléculas del complejo proporcionan

II del MHC muestran una vigilancia inmunitaria de los microbios
péptidos procedentes de en diferentes localizaciones (clase I,
diferentes compartimentos citosomal y Clase II, endolisosomal).
celulares.
La expresión estable en la Si un complejo de MHC no es capaz de unir
superficie de la molécula del de forma satisfactoria un péptido, se va a
MHC exige un péptido unido. degradar. Debe haber péptidos unidos con
una suficiente y buena constante de
disociación para que pueda exponer a la
membrana.
Tasa de separación muy La presentación antigénica se produce en

lenta. tiempo suficiente como para que el sistema
inmune pueda reconocer esa presentación

Vamos a ver cómo se va a producir la carga del péptido en cada una de las dos clases de MHC:
- Procesamiento de Ag citosólicos para ser mostrados en moléculas de clase I MHC.
Este es el caso típico de una infección vírica. Un virus infecta a célula y esa célula debe ser capaz
de avisar al sistema inmune de que está afectada por un virus de clase determinada. El virus
toma el control de la maquinaria tradicional y empieza a sintetizar proteínas para generar
nuevos viriones.
En este caso, tenemos algo que nos une los dos sistemas (clase I y II), típico de una célula
dendrítica que es capaz de interiorizar células infectadas por virus, ya que al final se debe
producir esa presentación por ejemplo en ganglios linfáticos. Por tanto, tenemos virus en el
compartimento endolisosomal y las células APC son capaces de derivar parte de esos péptidos
o Ag desde el compartimento endolisosomal al citosólico→ esto se conoce como presentación
cruzada de Ag. Dada cuando hay esta transición de antígenos.
A continuación, las proteínas deben ser escindidas en péptidos del tamaño adecuado para que
puedan encajarse en el MHC. La generación de esos péptidos se consigue mediante degradación
proteolítica (marcado por ubiquitina) en el proteosoma. El proteosoma degradará esas
proteínas de patógenos (virales) en péptidos del tamaño adecuado para que puedan encajar en
los genes.
Posteriormente, se transportan esos péptidos desde el citosol al RE (al lumen). Esto se consigue
mediante la participación de un transportador llamado TAP (transportador asociado al
procesamiento de antígenos). En el RE es donde se va a producir la síntesis del complejo MHC

clase I, mediante el ensamblaje entre cadena α y β2-microglobulina. Este proceso requiere
participación de chaperonas, proteínas que catalicen enlaces disulfuro, etc.
El péptido que encaje con afinidad fuerte sufrirá cambio conformacional en la cadena pesada y
estabilizará al MHC. Los MHC reconocen amplio espectro de péptidos, habrá péptidos tanto
propios como de patógenos. Se formará un macro complejo que termine de fomentar la unión
específica del MHC clase I a su Ag adecuado.
Lo siguiente es que, por el sistema de secreción, vesículas de transferencia, el MHC I se

transporte al Aparato de Golgi, y de ahí por vesículas específicas, se termine transportando a
membrana plasmática. Aquí se queda a la espera de que linfocito T CD8+ reconozca de forma
específica ese péptido. La molécula correceptora CD8+ interacciona directamente con la
molécula MHC clase I, para que así se produzca el reconocimiento adecuado. Este complejo
podrá exponer péptidos propios, que no son reconocidos por los linfocitos T. Si esto ocurriera,
habría problemas de autoinmunidad. Las perforinas abren los poros y aniquilan las enzimas.
- Procesamiento de Ag interiorizados para ser mostrados en moléculas de clase II MHC. Reservados todos los derechos.
Nos centramos en APC con capacidad fagocítica. Estas células llevan a los Ag al compartimento
endolisosomal, donde se produce la carga entre MHC clase II y el péptido. Tenemos que
dirigirnos a donde se sintetice MHC clase I (por acoplamiento de las cadenas). En el lumen del
RE van a coincidir los dos MHC (clase I y II), entonces, ¿cómo evitamos que el MHC clase II una
péptidos de origen citosólico? Se consigue ya que la proteína cadena invariable ocupa el lugar
donde debería unirse un péptido, por lo que durante la unión no se puede unir en el RE ningún
Ag que derive de compartimento citosólico.
En el aparato de Golgi, mediante vesículas exocíticas, sale y se termina fusionando con el

endolisosoma. El endolisosoma, tiene un ambiente hidrolítico (hay enzimas hidrolíticas, una de
ellas la catepsina). Estas enzimas colaboran en presentación de los péptidos y, además, escinden
parte de la cadena invariable. Esta cadena invariable tiene una zona que termina unida a MHC
clase II, debido a la acción hidrolítica de catepsinas. Esto genera un fragmento denominado CLIP
(péptido de la cadena invariable de clase II). Mientras CLIP esté unido a MHC II, no se podrán
unir los péptidos procedentes del sistema de captación.
Recordemos que la proteína codificada para el gen DM es HLA- DM, que cataliza una apertura
del MHC II para que se libere CLIP. Cuando se una el péptido adecuado se transporta por vesícula
exocítica a la membrana plasmática mientras espera que algún linfocito CD4+ reconozca
específicamente ese péptido.
2.9 Comparación de características de las vías de procesamiento de Ag.
NOTAS:
➔ Eritrocitos no expresan
MHC clase II.
➔ APC son las grandes
células que expresan MHC tipo
II. Además de las que sabemos,
también encontramos epitelio
tímico: en el timo, es donde se
produce maduración linfocitos
T (ahí ocurre una presentación
de Ag propios, se produce la
gran selección). Linfocitos T
que pueda unir con alta
afinidad Ag propios serán
eliminados por apoptosis.
➔ La cadena invariable
evita que se una el péptido en el
retículo y la proteína DM quita
CLIP fomenta la unión.

3. IMPORTANCIA DE GENES EN HLA.

- Papel en presentación y reconocimiento de antígenos por linfocitos T.
- Papel en la definición de diversidad como seres víricos. Asociado al enorme grado de
polimorfismo de distintos genes ubicados en HLA, cuyo fin es garantizar que al menos
un individuo o grupo tenga la capacidad de reconocer antígenos que vengan de un
patógeno que pueda ser muy perjudicial. La diversidad persigue esa capacidad.
- Papel del rechazo de injertos o trasplantes. En los procesos de instrucción de linfocitos,
enseñamos a reconocer lo propio de lo ajeno, participando de forma activa las proteínas
del complejo MHC.
- Estudios de paternidad. Las posibilidades de que compartamos las mismas variantes
polimórficas son nulas. Cada complejo engloba muchos genes, y cada uno de ellos es
extraordinariamente polimórfico, lo que hace que casi nadie comparta las mismas
variantes polimórficas que codifiquen para clase I y II.
- Estudios de migraciones de poblaciones humanas.
Uso del sistema HLA en medicina legal y forense:
Vemos cinco variantes polimórficas de cinco

genes codificados de HLA de un padre y una
madre para saber si un hijo es hijo o no del
matrimonio.

Se ha llegado a utilizar en pruebas de
identificación de sospechosos.
Estudios de asociación entre HLA y

enfermedades:
Muchas variantes polimórficas

estarán asociadas a enfermedades
autoinmunes. Nuestra capacidad
de presentación de Ag radica en
nuestra capacidad de reconocer lo
propio cómo ajeno. Un ejemplo
clásico es DM tipo I, además de
artritis reumatoide, celiaquía,…
10

TEMA 4. INMUNIDAD ADAPTATIVA.

PARTE 2: RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO.
1. RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE Ag DE LINFOCITOS.
Acabamos de ver cómo se presenta el Ag por los MHC, y nos centraremos ahora en cómo los
linfocitos T reconocen los Ag. Ya sabemos que los linfocitos B reconocen los Ag mediante Ig
asociadas a membranas (Ag situados fuera de las células); mientras que los linfocitos T lo hacen
mediante complejo TCR (Ag transportados desde el interior celular).
Aparece la Ig unida a un Ag y el TCR unido al MHC.
- Funciones de transmisión.
Las colas citoplasmáticas tanto de la Ig como del

TCR son muy cortas. Es por eso que ni Ig ni TCR
pueden iniciar ruta de señal al citosol. esto
implican la participación de otras proteínas que
dan nombre a los complejos: en el primer caso,
BCR (linfocitos B) y, en el segundo caso, TCR
(linfocitos T). Las proteínas implicadas en

señalización de Ig serán Igα y Igβ. En el caso de TCR
serán CD3 y ζ (dseta).
- Formas del Antígeno.
Las Ig reconocen todo (proteínas, lípidos, glúcidos, ácidos nucleicos). Cuando Ig reconoce a
péptido (no fragmentado) y se une a la parte más proximal, se habla de epitopos
conformacionales.
En el caso del TCR, solo reconoce péptidos, ya que necesitan el complejo MHC. Hay bastantes
analogías entre TCR e Ig. Los epítopos deben ser lineales porque se debe encajar en la
hendidura.
- Diversidad.
Gran parte del éxito del sistema inmune radica en la diversidad. Si el MHC reconoce un amplio
espectro de péptidos, en el caso de linfocitos T y B, el reconocimiento es específico, debemos
tener un clon específico para cada Ag concreto. En caso de Ig llega a 1011 y 1016 en TCR.
- Funciones efectoras.
En caso de Ig, por secreción de Ac, en el momento en que seleccionamos el clon específico del
linfocito B, este mismo empieza a secretar este Ac, del mismo tipo que el que inicialmente estaba
anclado a la membrana. Esto lo realiza diferenciándose de las células plasmáticas que serán
grandes productoras de Ac.
El TCR no tienen funciones efectoras como tales, según linfocito irá asociado a otras moléculas.

2. ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS.
Su estructura consiste en dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras
(L), que a su vez están unidas a puentes disulfuro. Es decir, hay puentes
disulfuro que unen las cadenas H y que unen la cadena H con L.
Solo hay dos tipos de cadenas L: κ y λ.
Existen regiones V (variables) y C (constantes) en la estructura de la Ig.
La gran variabilidad de las Ig le confiere la gran capacidad de unir un

número ilimitado de Ag.
La flexibilidad de las moléculas de Ac reside en la región bisagra. Le permite vascular, abrirse o

cerrar para poder adaptarse a la unión con los Ag.

La estructura de la Ig se caracteriza por la presencia de dos dominios de tipo globular: dominios
globulares de tipo inmunuglobulínicos. Podemos decir que una cadena ligera va a poseer dos
dominios de este tipo, mientras que las cadenas pesadas van a poseer cuatro o cinco de estos
tipos de inmunoglobulinas.
Vamos a definir dos regiones diferenciadas:
Región Fab, es la fracción que va a unir al

Ag, donde se produce la unión. Cada Ig posee dos
regiones Fab en cada uno de sus brazos. Por tanto,
al menos las Ig secretadas va a ser capaz de unir dos
Ag.
Región FC, es la fracción cristalina

(funciones efectoras). Muchas células del sistema
inmune poseen receptores específicos de
reconocimiento de esta región FC. Aquí hablamos ya
de Ig secretadas. Las células inmunes que tengan
estos receptores van a poder unir el Ac (la región
que no une al Ag), ya que el brazo de unión al Ag
puede estar a la vez en contacto con el patógeno, lo
que puede mediar las reacciones de opsonización
que promueven la fagocitosis de ese patógeno.
- Dominios tipo inmunoglobulínicos.
Estos dominios promueven Ac. La estructura consta de dos capas de láminas plegadas β, cuyas
hebras se unen mediante asas cortas helicoidales que sobresalen de la estructura de la Ig. Tres
de estas asas se ubican en lo que se conoce como regiones determinantes de la
complementariedad (CDR). Una región CDR comprende tres de esas asas helicoidales cortas que
unen fragmentos contiguos de estas láminas plegadas β. Estas tres CDR serán las que estén
implicadas en la unión del Ag. Y, además, intuimos que estas tres asas CDR es donde se va a
generar la enorme diversidad entre los tipos de Ig. La región variable se ubica en esta zona
terminal, porque es la que va a estar más directamente implicada en la unión del Ag.
2.1 Isotipos o clases de Anticuerpos.
Tenemos dos tipos de Ig:
➔ Ig asociada a la membrana. Inicialmente, cuando hablamos de linfocito T virgen,
tenemos Ig asociadas a membrana.
➔ Ig secretada. Cuando se asocia un clon de linfocitos T, llegando al lugar de infección, lo
que se promueve es la secreción de Ig.
Estructuralmente no se diferencian casi en nada, salvo que una presenta una cola o trozo extra
que hace que se pueda o no anclar a la membrana plasmática.
Antes hemos comentado que hay dos tipos de cadenas ligeras (κ y λ). Pero, además, tenemos 5
clases de Ig que se basan en la cadena pesada: Ig M, D, G, E y A, que tienen características
diferentes. Es más, a su vez, algunas de estas clases de Ig tienen distintas subclases. Por ejemplo,
tenemos 4 subclases de IgG y dos de tipo A.

Tendremos entonces 9 tipos de Ig (importante)→ 4 subtipos IgG (G1, G2, G3, G4), dos subtipos
IgA (A1 y A2), IgM, IgD y IgE. Cinco posibles tipos de cadenas pesadas y dos únicos tipos de
cadena ligera).
Ya veremos el mecanismo de activación del clon de linfocitos T, se van a producir cambios de

clase, con la capacidad de formar células plasmáticas secretoras de Ac. Cuando se genera
linfocito T virgen siempre va a ser reconocido por dos tipos específicos de Ig asociadas a la
membrana (IgM y IgD).
Encontramos a las Ig secretadas adquiriendo una disposición característica. La IgM se asocia en

forma de pentámeros, lo que implica 10 lugares de unión a Ag; y la IgA está en forma dimérica,
aunque también se puede encontrar en forma monomérica y trimérica. El resto, son
monoméricas. Lo que se deduce de esta tabla es que las Ig son bastante diferentes entre sí en
cuanto a sus funciones. Veremos desde linfocitos vírgenes hasta efectores:
- IgM: reconocen para receptores linfocitos vírgenes (siempre tendrán IgM y D) y

participan en activación del complemento.
- IgD: receptor para el Ag del linfocito T virgen. Selecciona el Ag para activar y seleccionar
un clon determinado, que habrá que proliferar y diferenciar células plasmáticas.
- IgA: primera línea de contención en inmunidad en mucosas.
- IgE: papel importante en la defensa contra parásitos y helmintos. En reacciones de
hipersensibilidad, tiene la capacidad de interaccionar con mastocitos y liberar
histamina, se asocia entonces a reacciones de alergia.
- IgG: gran inmunoglobulina. Principal arma en forma de Ig para combatir las infecciones.
Participan en reacciones de opsonización (se une al patógeno que es reconocido por
células inmunes y es capaz de fagocitarlas), en activación del complemento, inmunidad
neonatal, citotoxicidad celular dependiente de Ac, inhibición por retroalimentación de
linfocitos B, etc.
3. ANTICUERPOS MONOCLONALES (MAB).
Muchos fármacos terminan en -mab y esto se refiere a que son
anticuerpos monoclonales. Vamos a explicar la generación de
un MAB desde el punto de vista clínico.
Lo primero que se hace es inmunizar un animal, normalmente

un ratón humanizado. Este ratón consiste en que, cualquier
gen que nos interese (gen murino), por ingeniería genética, se
quita y se sustituye por uno humano. Esto se puede llevar a
nivel de enorme diversidad, donde podemos hacer que un
ratón humanizado desarrolle respuesta inmune similar a la
humana.
La tecnología que se utiliza para ello es Knock-in (un animal

Knock-out es un animal al que se le elimina un gen,
consiguiendo poder estudiarlo; un animal Knock-in es aquel al
que se le añade un gen). Mediante tecnología CRISPR Cas9,
podemos quitar e insertar genes.
Inmunizamos al animal humanizado contra la proteína que nos

interese (por ejemplo, proteína Spike Covi-19) y el ratón irá
produciendo Ac e Ig tipo A y G para esa proteína. Se sacrifica el
animal y se saca el bazo, donde encontramos una gran cantidad
de linfocitos B, que se pondrán en cultivo. Pondremos en
cocultivo con otro cultivo celular de mieloma (cáncer de
linfocitos B). Cuando tenemos un cáncer de un fenotipo celular
concreto, las células adquieren cierto grado de inmortalidad,

proliferan de forma indiscriminada y suelen tener las vías de apoptosis inhibidas, por lo que
podemos amplificarlas de forma increíble. A estas células inmortalizadas se les quita un gen
(nock-out) que les impide crecer en presencia de un agente o fármaco concreto. Pero, si
ponemos en cocultivo las células del mieloma con las células productoras de Ac, tienden a
fusionarse formando un hibridoma, aumentando la dotación cromosómica y aportando el gen
que hemos quitado al mieloma. Es decir, el hibridoma sí puede crecer en presencia del fármaco
“tóxico”.
Tras la generación de hibridomas, se van disminuyendo y se intenta llevar a cada uno a pocillos
individuales, donde se pueden ir midiendo si hay o no producción de Ig, mediante una técnica
ELISA. Si detectamos un hibridoma que produzca de forma eficiente un tipo de Ac, lo
seleccionamos, conociéndose como anticuerpos monoclonales.
El MAB, al introducirlo en un organismo, va a inhibir la actividad biológica de la proteína sobre

la que va dirigida.
Los MAB se generan en el laboratorio (mediante ingeniería genética) y se usan ampliamente en

la investigación, diagnóstico y tratamiento. Vamos a ver ejemplos:
➔ CD20: proteína implicada en diferenciación de linfocitos B. Si tenemos un linfoma de

linfocitos B, nos interesaría la administración de Ac anti CD20. Pero también hay
enfermedades de origen autoinmune que están en gran parte mediadas por linfocitos

B, en este caso también podemos usar anti CD20 por ejemplo en artritis reumatoide o
esclerosis múltiple.
➔ Anti IgE: como hemos dicho, IgE está asociada a reacciones de hipersensibilidad. Si
bloqueamos la función de esta Ig, se puede administrar en crisis como asmas alérgicas.
➔ Anti IL-6 y TNF: dos citoquinas prototipos de tipo proinflamatorias (además de IL-1β).
En situaciones clínicas con gran componente inflamatorio, interesa inhibir los
mediadores de la inflamación, como en artritis reumatoide.
➔ Anti TNF: pacientes de Crohn o colitis ulcerosa, en el ingreso se inyecta anticuerpos anti
TNF, muy eficientes para controlar brotes muy intensos tipo inflamatorios.
➔ Dianas CTL4, PD-L1 y PD-1: han supuesto un gran avance o revolución en inmunoterapia
del cáncer. Hay coestimuladores positivos y negativos, estos tres son de tipo inhibidor.
Las células tumorales han desarrollado sistemas de expresión de estas moléculas para
reprimir las funciones efectoras de células del sistema inmune. Concretamente, CTL4 se
utiliza en casos de melanoma.
➔ VEGF (GF: factor de crecimiento). En este caso es factor de crecimiento endotelial
vascular. El proceso de angiogénesis es la generación de nuevos vasos sanguíneos. Los
tumores utilizan el factor VEGF para generar angiogénesis. Si usamos Ac específicos
contra VGF cortamos la capacidad angiogénica de los pulmones. Efectivos en tumores.
➔ EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico, evitando acción proliferativa del
factor.
4. RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO DEL LINFOCITO T (TCR).

Su estructura se forma de dos cadenas: α y β, y con presencia de dominios tipo
inmunoglobulínicos, con región variable y región constante. Por analogía con Ac, la variabilidad
varía ligeramente si hablamos de sintetizar cadena pesada o ligera. El proceso de ambos es
análogo de lo que se da en síntesis de cadenas α y β del TCR. Tenemos que ver cuál se asemeja

a pesada y cuál a ligera. La cadena pesada se asemeja a cadenas β. Las cadenas ligeras y cadenas
α compartirán mecanismos de recombinación para generar la variabilidad en Ig o TCR.
Dominios inmunoglobulínicos (dominio de Ig): dos capas de láminas plegadas β cuyas hebras
adyacentes se unen en asas cortas helicoidales. Tres de ellas serán responsables de unión al Ag.
Estas tres corresponderán a la zona hipervariable y la que le da gran variabilidad.

Realmente el TCR se parecería a la región Fab de las Ig (de forma estructural). El TCR solo
reconoce el péptido (a diferencia de Ig) mediante la presentación del MHC.
Volvemos a ver la estructura del MHC. Tenemos una base plana de

cadena plegada β y dos hélices α que se adaptan al péptido que se una,
lo abraza para unirlo. El péptido se une a las asas hipervariables
también presentes en el TCR.
El TCR como tal no tiene dominios presentes en citoplasma, lo que

impide que por sí mismo transmita señal. Necesita de proteínas
presentadoras que integren el complejo TCR: CD3 y ζ. CD3 es una
proteína formada por tres cadenas polipeptídicas (ε, δ, γ) que se
agrupan pares (δε y γε).
Las colas citoplasmáticas de CD3 y ζ tienen dominios

ITAM, cuya característica básica es que tienen residuos
susceptibles de ser fosforilados. Los mecanismos de
fosforilación como reguladores covalentes representan uno de los mecanismos de
transmisión de señal más importantes. Los mecanismos reguladores asociados
metabolismo son más sencillos que los que ocurren en el proceso de diferenciación
y supervivencia.
Por último, tenemos la presencia de moléculas correceptoras: CD8 o CD4. Tienen

que acoplarse e interaccionar con MHC.
- Diferencias entre moléculas de TCR y BCR.
5. PRODUCCIÓN DE RECEPTORES DIVERSOS PARA EL Ag.
Como se genera la diversidad tanto de globulinas como de receptores TCR. Tenemos un
potencial de diversidad en torno a 1011 (miles de millones de posibilidades a la hora de generar
tipos de Ig y TCR). Como tenemos 20 tantos mil genes, debe haber mecanismos que propicien
esa enorme diversidad.

El primero que veremos es la RECOMBINACIÓN SOMÁTICA.
Intervendrán dos enzimas fundamentales conocidas como RAG1 y RAG2. Vamos a ver cómo
codifican los genes tanto cadenas pesadas como ligeras.
En las cadenas pesadas, encontramos cuatro tipos de segmentos, los cuales son: segmentos V
(variable), segmentos D (diversidad), segmentos J (joining/unión) y segmentos C (constantes).
Estos segmentos V, D y J van a codificar la porción variable de la cadena pesada que une el Ag
y los segmentos C (9 tipos, igual tipo de Ig) definen que tengamos un tipo u otro de Ig.
Aparecen como 50 segmentos V (aproximado), unos 30 de segmentos D y, de forma más

reducida, unos 6 de segmentos J.
El proceso de recombinación somática de cadena pesada se conoce como recombinación V, D,

J
En las cadenas ligeras, la organización es parecida. Aquí no existen los segmentos D, solo
aparecen segmentos V, J y C.
El proceso de recombinación somática de cadena ligera se conoce como recombinación V, J (no

hay segmentos D).
Este proceso, a groso modo, consiste en que RAG 1 y 2 coge un tipo de segmento V, otro de
segmento D y otro de segmento J, nos da una combinación con mucha diversidad, la idea es
unir esos 3 segmentos (proceso mediado por esas enzimas). Todo lo que queda entre medio de
los segmentos, lo elimina. En cadena ligera ocurre lo mismo, solo que no aparece segmento D,
se genera una recombinación V, J.
El sistema para los TCR es igual. La cadena pesada (V, D, J) de la Ig desde punto de vista de
organización génica sería similar a cadena β del TCR. El gen que codifica la cadena β tendrá
segmentos V, D y J. Se da el mismo proceso de recombinación V, D, J. La cadena α del TCR será
igual que la ligera, seguirá una recombinación V, J.
La recombinasa RAG realiza el proceso de unión de los segmentos V, D y J o V y J.
Cuando se sintetizan Ig asociadas a membrana siempre se empieza por Ig tipo M. La primera es

Cμ que codifica cadena IgM, la siguiente la Cδ que codifica cadena IgD. Las dos primeras que
identificamos tienen sus segmentos constantes más proximales a V, J.
Tenemos la cadena pesada, con muchos segmentos V, segmentos J y segmentos C →

recombinación V, D, J.
RAG inicialmente, la recombinación que comienza lo hace por dos pasos, siempre empieza por
recombinación D, J. Forma una especie de horquilla grande, alinea ambos segmentos, se cortan
y se pegan. Por tanto, hay dos posibilidades que pueden ocurrir:
➔ Coge al azar un segmento D y otro J (ejemplo: D3J2). Recombina/fusiona ambos

segmentos.
➔ Al completar la unión, RAG elige al azar un segmento V y lo recombina con el previo
unido D, J. Hay posibilidades claras como V1D1J1 u otras cualquiera como VnD3J2. Esta
recombinación es invariable, se reordena el ADN. Es decir, la línea madre de la que

partimos tiene todos los segmentos, pero cuando se elige un clon, ese clon concreto que
se genera al azar, tiene su ADN de forma permanente. Todo lo que está en medio se va
a eliminar, lo que queda fuera de la horquilla (no se elimina de la célula madre
hematopoyética, sino de un clon generado). Los segmentos constantes no se tocan de
entrada.
Ya tenemos los 3 segmentos recombinados. Ahora ocurre un proceso de transcripción del ADN,
formando un ARN mensajero. Splicing alternativo (corte y empalme)→ consiste en pegar sobre
ARN el lugar de combinación VDJ con la región constante en ARNm.
➔ Cμ nunca cambia, siempre empezamos a sintetizar IgM cuando se produce la
generación de estos linfocitos T vírgenes.
➔ La zona VDJ corresponde con la zona específica, las asas de la estructura de la proteína
(CDR3) determinan el lugar de unión especifico al antígeno.
Si en cadena ligera solo hay segmentos V y J, de forma

directa solo hay recombinación en segmentos V, J por
las RAG. Se pegan los segmentos, se genera el ARN por
transcripción, el corte y empalme del ARNm y unimos el

VJ a región C que codifica cualquier cadena. Por último,
el proceso de traducción, incorporándose en zona
específica la zona región variable asociada al
reconocimiento del Ag.
Lo dicho en Ig es asemejable a TCR:
Los reordenamientos de los genes de las cadenas α y β

del TCR en los linfocitos T son similares a los de las
cadenas L y H de la Ig, respectivamente.
Esta es la generación de diversidad de Ig y TCR según la recombinación somática (diversidad

combinatoria). La diversidad de la unión maximiza las variaciones en las regiones CDR3 del
receptor proteínico para el Ag, porque CDR3 es el lugar de recombinación VJ y VDJ.
El otro proceso que influye en la diversidad es la DIVERSIDAD DE UNIÓN. Se aumenta la

diversidad metiendo y quitando nucleótidos al azar sin patrón fijo. En este proceso influye:
- Exonucleasa: quita nucleótidos al azar en zonas de VDJ.

- Desoxirribonucleótido transferasa terminal (TdT): añade nucleótidos al azar entre la
unión se los segmentos VD o DJ previamente recombinados.
- Cambios en nucleótidos en asas de horquilla. Cuando actúa la RAG y pliega el ADN (se
necesitan las dos RAG, uno actúa con un segmento D y otro con J), para ello tiene
primero que cortar (lo que queda en medio se separa), formando en medio unas asas
de horquilla, que hay que rellenar para complementar con el segmento que se pliega.
La idea es incorpora nucleótidos en las asas de horquillas que se ocasionan en los
procesos de recombinación de los segmentos
En RAG hay secuencias RSS en dominios: secuencia

señal de recombinación. Cuando unamos los dos
segmentos, las dos regiones RSS quedan a modo
complementarios facilitando el proceso de pegarlos y
separar el resto.

RAG reconocen RSS y a partir de ahí pliegan. A nivel del
RSS se separan y se forman las asas de horquillas que
rellenamos con nucleótidos nuevos.
Entran en juego varias enzimas que forman un complejo, se forma una unión de señal, se
complementan las dos RSS y se separan para su eliminación. Se unen los dos segmentos, se
incorporan nucleótidos en medio y aumenta la diversidad.
6. MADURACIÓN Y SELECCIÓN DE LINFOCITOS B.

El HSC es la célula madre hematopoyética, los genes con todos sus segmentos. Vamos a ver
cómo se genera un clon de linfocitos B.
Iniciamos el proceso por recombinación DJ de la cadena pesada, generando el pro-linfocito B.
El siguiente paso, tras el reordenamiento VDJ de la cadena pesada, es generar la cadena ligera,
para ello une la cadena pesada a un sustituto de cadena ligera exponiéndolo a membrana,
conocido como pre- BCR. Aquí aún no ha empezado la recombinación VJ de la cadena ligera.
Pasamos de pre-B grande a pre-B pequeña. Aquí comienza la recombinación VJ, es decir, la
síntesis de la cadena ligera. Como esta cadena ligera hay que acoplarla, interioriza la cadena
pesada para consumar la generación de esa Ig que se expone en membrana. Se desplaza el
sustituto de cadena ligera por la cadena ligera real fruto de la recombinación VJ. Esto se conoce
como pre-B pequeño.
El siguiente paso tras síntesis de CL que sustituye al sustituto, se expone en membrana. La

primera Ig que se sintetiza en linfocito B virgen será IgM. El proceso se repite para expresar no
solo IgM, sino añadir IgD (no se sabe bien por qué, pero es el segmento Cδ el que sigue al Cμ,
que codifica para IgD), obteniendo linfocito B maduro.
Durante este proceso se generan procesos de selección. Si no somos capaces de que el clon
concreto genere una cadena pesada concreta, se sacrifica por apoptosis. El proceso seguiría con
síntesis de cadena ligera; si hay éxito y se genera la Ig adecuada, continuamos, sino, sacrificamos
la célula. Por último, se hará una selección según el grado de afinidad de las Ig con antígenos
propios, si se une con afinidad a Ag propios se elimina porque daría problemas de
autoinmunidad. Si se une con poca afinidad continuamos el proceso.
10
Se genera un linfocito B con

expresión de IgM e IgD,
capaz de responder al Ag en
tejidos linfáticos
periféricos.
El último paso será la

formación de células
plasmáticas productoras de
Ac.

7. MADURACIÓN Y SELECCIÓN DE LINFOCITOS T.
Se parte de una célula madre progenitora hematopoyética.
En el primer estadio tenemos pro-linfocitos T doblemente negativos (CD4- y CD8-).
A continuación, se inicia la recombinación VDJ de la cadena β y se une a otra cadena sustituta

de la cadena α denominada pre-Tα. Aquí se genera un pre-linfocito T. Este pre-TCR es muy
importante, ya que va a generar señales tanto de supervivencia, proliferación y la
recombinación VJ de la cadena α.
Al sintetizar la cadena β si en una primera instancia se falla (primer locus), se puede ir al segundo
locus, aunque si falla ahí se sacrifica la célula. Si se expresa la cadena β, también se mandan
señales para reprimir su síntesis en el segundo locus. Esto se conoce como exclusión alélica.
Al final, el pre-TCR se sintetiza, por lo que en la cadena α se va a generar un linfocito T doble

positivo (CD4+ y CD8+).
11
El destino de los linfocitos T doblemente positivo va a definir el simple encuentro con el Ag. El
encuentro con el tipo de MHC (tipo I o II) va a marcar que sea CD4+ o CD8+. De igual manera, si
hay reconocimiento débil con MHC clase I, se generará un linfocito T CD8+.
Si no hay reconocimiento de ningún tipo, se sacrifican por apoptosis (células inútiles). Si los
reconocimientos con el Ag son muy fuertes y pueden generar problemas de autoinmunidad
también se sacrifican.
Al menos una subpoblación de linfocitos T que conllevan una unión de Ag se diferencian como
linfocitos T reguladores. Estos median sobre todo la tolerancia a Ag propios, bacterias
comensales, patógenos de la piel…
12


PARTE III: INMUNIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T.
1. INTRODUCCIÓN.
Como ya hemos visto anteriormente los linfocitos T son responsables de la respuesta adaptativa
celular. Se identifican por el marcador del linaje CD3. Todos expresan TCR y un correceptor (de
modo alternativo y excluyente): el 60% CD4 (linfocitos T CD4+ o cooperadores Th) y el 40% CD8
(linfocitos T CD8+ o citotóxicos).
- Linfocitos T CD4+ o cooperadores Th. Reconocen antígenos proteicos fagocitados
presentados por moléculas de MHC II de APC profesionales. Secretan citocinas.

- Linfocitos T CD8+ o citotóxicos. Reconocen antígenos proteicos citosólicos presentados
por moléculas MHC I de APC y matan a células.
En ambos tipos hay linfocitos Tregs con función reguladora.

2. FASE DE LAS RESPUESTAS DE LINFOCITOS T.
El objetivo del tema es ver cómo se produce la activación, los tipos de linfocitos T CD4, etc.
Los linfocitos T recirculan continuamente entre la sangre y la linfa hasta encontrar el antígeno
específico.
Los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos en los órganos linfáticos periféricos secundarios
(ganglios, bazo o MALT). Lo primero que ocurre cuando seleccionamos un linfocito T es la
proliferación clonal para poder luchar contra Ag de patógeno concreto. Tenemos una citoquina
clave y crítica en este proceso de proliferación de linfocitos T, la cual actúa por mecanismo
autocrino → IL-2. Esto implica que el propio linfocito T después de reconocer un Ag vía MHC-
APC, libera IL-2 que va a unirse a receptores presentes en el propio linfocito T. Esto induce su
proliferación y diferenciación en células efectoras y de memoria.
Se produce la migración de linfocitos T efectores al lugar de la infección.

En los tejidos infectados las células T efectoras se activan por
los mismos Ag y realizan sus funciones efectoras.
En resumen, cuando una célula dendrítica presenta un

antígeno peptídico a un linfocito T virgen en los tejidos
linfoides periféricos, los linfocitos T producen IL-2 y expresan
receptores para la IL-2, lo que induce su proliferación y
diferenciación en células efectoras (que median la inmunidad
celular), y células de memoria (que sobreviven durante
periodos largos).

3. RECEPTORES Y LIGANDOS IMPLICADOS EN LA RESPUESTA DEL
LINFOCITO T.
La primera columna de la tabla son moléculas que expresan linfocitos T; la última columna
corresponde a ligandos expresados en las APC.
- TCR. Se une al MHC.

- CD3 y CDζ. Dos proteínas implicadas en la señalización de linfocitos T, caracterizados
por poseer dominios tipo ITAM.
- CD4 o CD8. Moléculas correceptoras que definen el tipo de linfocito. Interaccionan con
el propio MHC.
- CD28, CTLA-4 y PD-1. Moléculas coestimuladoras o coinhibidoras. Además de la
interacción central en reconocimiento de Ag, debe haber otras interacciones L-R que
pueden ser:
o Tipo activador/estimulador. Par B7 (tipos B7-1 y B7-2) con correceptor CD28.
Los ligandos se expresan en APC. Los mismos ligandos pueden unir otro receptor
que puede ser inhibidor.
o Tipo inhibidor.
▪ El mismo ligando anterior (B7) puede unirse a otro receptor formando
par inhibidor: B7 con correceptor CTLA-4 (Antígeno 4 de linfocito T
citotóxico).
▪ Ligando tipo PD-L expresado en APC con receptor PD-1 (muerte
programada).
Todos los ligandos son expresados en APC, aunque los PD-L pueden ser
expresados por células tumorales.
- LFA-1 (Ag primero de función asociada a linfocito). Realmente es una integrina, cuya
función básica es de adherencia. Si esta tiene su ligando en APC (ICAM-1), posibilita en
ambas células la unión firme de ligando-receptor que propicia que las demás
interacciones se puedan producir. (Importante).
La activación de los linfocitos T necesita una segunda señal (coestimuladores en las APC,
citosinas…)
APC presenta vía MHC el Ag al TCR. Ya sabemos que el linfocito T expresa CD28 (se une a B7-
1/2), pero la APC no expresa B7, lo que conlleva una anulación de la capacidad de actividad de
ese linfocito T. Este se conoce como ANERGIA. Es decir, hay antígenos, que si no inducen la
expresión de moléculas coestimuladoras en APC, no van a propiciar una respuesta inmune
adecuada.
Por otra parte, si la APC sí expresa el ligando B7, lo que

propicia que el linfocito T pueda ser eficientemente
activado. Los adyuvantes inducen la expresión de ligandos
coestimuladores.
Estos coestimuladores lo expresan las APC, ya sabemos que

los dos prototipos de APC son macrófagos y células
dendríticas. Si los macrófagos no están activados, no
expresan los ligandos coestimuladores, necesitan de una
activación (ya estudiada). Las células dendríticas sí
expresan de forma constitutiva esos coestimuladores, por
lo que se convierte en la mejor APC en presentación de Ag
a los linfocitos T vírgenes por ejemplo en ganglios linfáticos.

Los miembros de las familias B7 y CD28 actúan como segunda señal para estimular (o inhibir)
las respuestas de linfocitos T.
La parte superior es lo que expresan las APC y la inferior, los linfocitos.
El par B7 CD28 (principal par activador), donde B7-

1 tiene más afinidad por CD28 y el B7-2 más
afinidad con CTLA-4 (inhibidor). Puede haber
reactividad cruzada según los niveles de expresión
del ligando receptor.
CTLA4, en general, son inhibidores de la activación
de linfocitos T (no solo reguladores).
Par ICOS-L ICOS (coestimulador inhibidor),

implicado en activación de linfocitos T (general).
El último par seria PDL que une PDL 1, presente en

linfocito T y que media la inhibición. Los ligandos
pueden ser expresados por las APC pero también
por células tumorales, lo que las convierte en
tratamiento para pacientes con cáncer.

Aplicación terapéutica: los Ac que bloquean CTLA-4
o PD-1 aumentan las respuestas inmunitarias a los tumores en los pacientes con cáncer.
Checkpoint inhibitors: si se produce la unión B7-CTLA4, expresado con linfocito T, no va a

permitir generar una respuesta a esas células. La inhibición de ataque a células tumorales se
evita usando Ac monoclonales de tipo Anti CTLA4. Esto propicia la unión de B7 al CD28
activando la respuesta contra el Ag tumoral.
Otro gran Ac es PDL, que pueden ser expresado por células tumorales. Al usar Ac contra PDL,
evitamos que células tumorales puedan reprimir su ataque por linfocito T que esté
reconociendo el Ag.
Esto es la base
fundamental de
inmunoterapia.
4. VÍAS BIOQUÍMICAS DE LA ACTIVACIÓN

DEL LINFOCITO T.
De entrada, se activa c-Fos, un gen de inducción temprana. Se
expresa IL-2 (induce proliferación), entre otras, y tienen que
activarse muchas rutas de señalización que inducen las
moléculas necesarias para que el linfocito T prolifere y se
active.
1- Reconocimiento de complejos péptido-MHC.
Los dominios ITAM eran susceptibles de ser fosforilados. La
Lck es una protein quinasa asociado al CD4, por lo que es la
proteína que fosforila los dominios ITAM. Para que el
reconocimiento del Ag posibilite que la actividad de Lck
fosforile los dominios ITAM, tenemos que conseguir que los
dominios ITAM se acerque a la proteína Lck. Esto se logra mediante
la formación de un agrupamiento de distintos TCR entre sí (cluster),
lo que posibilita que la actividad cinasa del Lck pueda fosforilar al
dominio ITAM.

A continuación, cuando los dominios ITAM se fosforilan, se le da un
elemento de encaje a otra proteína adaptada, debido a que la
proteína tiene unos huecos donde se adaptan los fosfatos del
dominio fosforilado. Así se permite la interacción con la proteína→
la proteína que se adapta es ZAP70 (proteína asociada a ζ, siendo Z
quien posee dominios ITAM). Es decir, se une a ZAP70 y la proteína
se activa.
- Cascada de señalización tras activación del linfocito T.
Ahora comienzan las rutas de señalización. La que primero se activa es la ruta de señalización
de fosfolipasa C γ (PLC-γ). Actúa sobre sustratos de lípidos de membrana, produciendo un
aumento del calcio citosólico. El Ca tiende a activar enzimas, una de ellas calcineurina, que
propicia la acción de un primer factor transcripcional denominado NFAT (factor nuclear de
linfocitos T activados). Induce la expresión de distintos genes, uno de ellos la expresión de IL-2.
Otra ruta que se activa es la señalización asociada a la proteína RAS, relacionada con el cáncer.
RAS activa ERK y JNK que se conocen como MAP cinasas, y estas a su vez activan factores de
transcripción (generan la expresión de más moléculas muchas de ellas implicadas en
proliferación). Por ejemplo, NF-kB y AP-1.
La última ruta que se nombra es la ruta de la fosfatidilinositol-3cinasa (PI-3 cinasa), que conduce
y actúa sobre proteína Akt. mTOR (regulador central negativo del proceso de autofagia)
implicada en la inducción de la expresión de numerosas proteínas implicadas en proliferación,
supervivencia, autofagia, a nivel metabólico… Dirigen la célula a poder actuar de forma eficiente
contra patógenos concretos.

La activación del linfocito T se asocia
también a un cambio en el metabolismo
celular:
➔ Los linfocitos T vírgenes utilizan

bajas cantidades de glucosa para
generar energía en forma de ATP
mediante fosforilación oxidativa
mitocondrial.
➔ Tras la activación del linfocito T, la
captación de glucosa aumenta
mucho y las células cambian a
glucólisis anaeróbica (se evita el
uso mitocondrial).

- Expansión clonal y declinación de la respuesta de linfocitos T.
Por ejemplo, al infectarnos con COVID, acostumbrados a oír la proteína Spike (para vacunas);
pero en una inmunidad natural, se presenta un mayor abanico de Ag, que implica que el que
pase la enfermedad tenga una inmunidad de memoria más amplia que la solo mediada por la
vacuna. No quiere decir que la vacuna no ejerza acción perfectamente viable.
Aproximadamente a la semana de infección

obtenemos el pico de máxima producción de
linfocitos. Del 10 al 20% de todos los linfocitos
estén seleccionados para luchar contra ese
patógeno. Puede haber aumento de hasta 10
mil veces de ese linfocito. Además, tenemos
siempre más CD8 que CD4, ya que quien actúa
de forma directa contra patógeno es CD8, el
CD4 es más regulador y amplificador de
procesos de respuesta inmune.
5. DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS T VÍRGENES EN LINFOCITOS

EFECTORES.
Lo que sabemos es que en un ganglio linfático se va a producir la selección de un clon

determinado de un linfocito CD4+ con su Ag específico, lo que conlleva su activación y el
comienzo de sus mecanismos específicos.
El CD4, cuando se produce el encuentro con la APC, se va a poder diferenciar en cuatro tipos
diferentes de linfocitos T CD4+:
➢ Th1. Si la APC libera IL-12, el linfocito T CD4 se diferencia a Th1.

➢ Th2. Si la APC libera IL-4, el linfocito T CD4 se diferencia
a Th2.
➢ Th17. Si la APC libera un factor de crecimiento TGFβ
(factor de crecimiento transformante beta) junto con
IL-6 (TGFβ/IL-6), se fomenta la diferenciación de
linfocito T CD4 a Th17.
➢ Tfh (linfocitos T cooperadores foliculares). Estos se
quedan en los ganglios linfáticos. Participarán en el
proceso de activación y producción de Ig por parte de
linfocitos B.
El perfil citocínico que libera la APC es lo que determina que

un linfocito T CD4 se diferencie en estos tipos. Cada tipo estará
especializado en un tipo de concreto de lucha contra distintos
patógenos. Los linfocitos Th1, Th2, Th17 son los efectores, van
a abandonar los ganglios linfáticos y se van a dirigir a los
lugares de infección.
5.1 Migración de linfocitos T vírgenes y efectores.
¿Qué delimita que los linfocitos T vírgenes se queden en los ganglios linfáticos y los efectores se

dirijan al lugar de infección?
La migración está mediada/controlada por principalmente tres tipos de moléculas: selectinas,

integrinas y quimiocinas.
• Linfocitos T vírgenes.
o Selectina L. En los linfocitos T se expresa selectina L, las selectinas median la
unión débil al endotelio, lo que les permite rodar y dirigirse a las zonas
concretas de linfocitos.
o Integrina β2. Permiten uniones fuertes y la extravasación a las zonas donde se
asientan.
o CCR7. Ligando de quimiocina. El hecho de que exprese o no CCR7 va a hacer que
esté en la zona o se pueda ir. Este ligando atrae quimiocina CCL19 o CCL21.
• Linfocitos T activados (efectores y de memoria).
o Ligandos de selectinas E y P. Son selectinas alternativas complementarias que
diferencian entre hablar de un ganglio linfático (selectina L) o del lugar de
infección (ligandos de selectinas E y P). Las Selectinas E y P promueven uniones
débiles, permiten el rolling de linfocitos para anclarse y realizar diapédesis hacia
la zona donde debe atacar.
o Integrinas β1 y β2.
o CXCR3.
NOTA: Los dos últimos no son importantes, solo saber que expresa otro tipo de quimiocina.
Con esto nos hacemos una idea de los mecanismos de atracción y mantenimiento de las distintas
poblaciones de linfocitos en los distintos compartimentos (ganglio linfático o sitio de infección).

6. SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T EFECTORES COOPERADORES CD4+.
Nos interesa la especialidad de cada subpoblación.
Tener clara qué citocina libera cada una de las subpoblaciones, esta citocina media en gran
medida la respuesta inmune.

• Th1 – IFN-γ. IFN γ es un enorme activador de macrófagos. La función real de Th1 es la
defensa contra microorganismos patógenos intracelulares. Pueden generar problemas
de autoinmunidad y procesos de inflamación crónica.
• Th2 – IL-4, IL-5, IL-13. También actúa sobre macrófagos (de forma diferente), sobre
eosinófilos, mastocitos y sobre linfocitos B, pero lo hace estimulando la producción
específica de IgE. Th2 está volcado en la lucha contra helmintos y parásitos
extracelulares. La IgE se asocia a reacciones de hipersensibilidad o alergia.
• Th17 – IL-17, IL-22. Libera mayoritariamente IL-17, de ahí su nombre. En general tienen
un espectro amplio, atrae neutrófilos, monocitos… y además tiene la capacidad de
atraer leucocitos para el efecto llamada de neutrófilos y monocitos. Su función es
complemento del Th1, por lo que actúa sobre patógenos, bacterias y hongos
extracelulares. La función se centra en los epitelios, donde tendrán los principales
contactos de infecciones contra esos patógenos.
• Tfh – IL-21, IFN-γ o IL-4. Focalizadas en estimular la producción de Ac sobre linfocitos
B. Implicada en procesos de autoinmunidad.

7. ACTIVACIÓN CLÁSICA DE MACRÓFAGOS POR Th1.

Hemos nombrado ya que la función del Th1 es reconocer patógeno intracelular especialmente
mediante la activación de macrófagos. La citocina que define al Th1 es la liberación de IFN-γ.
Tenemos a continuación el encuentro con APC, la activación y diferenciación a linfocitos Th1.

Nos centraremos en cómo el Th1 va a poder estimular una activación específica del macrófago.
Se traduce una nueva molécula, fundamental en estos procesos:

CD40. También es importante en la activación de linfocitos B. Si
interacciona con un macrófago, este inicialmente no está activado,
pero adquiere la capacidad (cuando ingiere un patógeno) de dirigir
al patógeno al compartimento endolisosomal, donde se procesa y
se generan antígenos que se presentan vía MHC II. El Ag que presenta
debe ser reconocido por el linfocito T que ha sido activado por el
mismo Ag. El linfocito T se va a activar en el ganglio linfático, donde
se selecciona el clon y se dirige al sitio de infección, donde estarán
los macrófagos que se encargarán de fagocitar al patógeno que
genera la infección.
Cuando se produce ese encuentro, se induce la expresión de

ligandos CD40L por parte de linfocitos Th1, que desencadenan la

liberación de citocinas que define linfocitos T Th1, que serán IFN-γ.
Esto en el macrófago conlleva la activación M1 o clásica del
macrófago. Las consecuencias de esta activación generalmente es
capacitar al macrófago que fagocita esa bacteria pero que necesita
un empuje para que pueda realmente eliminarla. Para ello
estimulaban la producción de especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno (peroxinitritos). Los radicales libres son especies superreactivas, atacan todo el
material biológico concentrado en los endolisosomas. Son capaces de estimular también la oxido
nitrico sintasa, fuente de óxido nítrico a partir de la cual se generan los ROS.
Los macrófagos típicos M1 son los típicos proinflamatorios, por lo que siempre liberan IL-1, TNF,
IL-6, con efecto llamada mediante la expresión y liberación de quimiocinas. También producen
IL-12, que delimita que los linfocitos T CD4, cuando se encuentran con el Ag se diferencien a
Th1. Se generan las citocinas en el ambiente que propician que formemos moléculas
especializadas. Es decir, se fomenta la especialización de linfocitos.
Cuando el macrófago se activa estimula la expresión de coestimuladores B7-1 y B7-2, que

refuerzan la respuesta de encuentro con linfocitos.

8. ACTIVACIÓN ALTERNATIVA DE MACRÓFAGOS POR Th2.
Hemos visto que Th2 se especializa en la lucha contra helmintos y parásitos. La estrategia es
más diferente y compleja que la anterior.
Tenemos Ag asociados a infecciones de helmintos que propician que se generen este tipo de
linfocitos Th2. Tenemos nuestros linfocitos proliferados que expresan IL-4, IL-5 y IL-13. Cada una
tendrá una función diferenciada de las otras. La expresión simultánea de IL-4 e IL-13 activan al
macrófago en un tipo de activación diferente a la anterior, en este caso activación alternativa
del macrófago o M2. Esta activación de entrada hará que se liberen factores de crecimiento,
algunos de ellos estimularán la expresión en fibroblastos de la síntesis de colágeno. Esto tiene
un sentido puramente reparador, es decir, si estimulamos el colágeno intentamos
reacondicionar la matriz extracelular, que se verá afectada en algún tipo de infección. Donde
ocurra este proceso de estimulación o síntesis de componentes de la matriz se corre un riesgo
por generación de fibrosis. La fibrosis no es más que una cicatriz en el tejido, que lo hace tejido

no funcional. Por ejemplo, fibrosis pulmonar tras pasar una neumonía por el COVID.
La liberación de IL-4 propicia que los linfocitos B produzcan y liberen IgE, aunque también IgC4.
El tipo E es muy importante, es la que está especializada en la lucha contra estas infecciones
parásitas. Tras la infección por un helminto, la IgE actúa como opsonina (opsonizar: recubrir la
superficie, en este caso del helminto). Por tanto, la IgE se une al helminto a través de sus
regiones especificas de unión al Ag.
El mastocito, o las células inmunes en general, en determinadas circunstancias expresan

receptores que reconozcan la región cristalina de un tipo concreto de Ig. Recordemos que el
Ac tenía dos regiones: Mab (une al Ag) y FC (fracción cristalina). Cada cadena pesada tiene un
tipo de FC diferente, lo que quiere decir que si tenemos un receptor que reconozca la FC de la
IgE, va a pegarse al receptor tipo FC del mastocito. El mastocito se desgranula liberando su
contenido rico en His. La His actúa como vasodilatador y con propiedades quimiotácticas de
atracción de células de sistema inmune al lugar de infección.
La IL-4 que fomenta la diferenciación de

Th2, promueve la liberación de IgE. La
IL-5 promueve la expresión de
receptores Fc específicos contra la IgE,
que a su vez está unida al helminto. El
eosinófilo libera proteínas
extremadamente tóxicas para los
helmintos.
Por último, tenemos secreción de moco

intestinal y aumento del peristaltismo.
10
➔ ACTIVACIONES DE LOS MACRÓFAGOS (recordatorio).
M1 inducida por IFN-γ, además de ligandos de

receptores tipo toll. Por ejemplo, el polisacárido es un
enorme componente de bacterias Gram -. Este
macrófago M1 es extremadamente proinflamatorio,
para combatir infecciones bacterianas. Se generan ROS,
IL-1, IL-6, TNF… Si activamos demasiado este fenotipo,
podemos tener una tormenta de citocinas mortales.
M2 inducida por IL-13 e IL-4. Libera factor crecimiento
transformante β (TGF-β), además de IL-10 que es
antiinflamatoria. Como es una polarización
antiinflamatoria, tiene efecto reparador. Si tenemos
hiperactivación, podemos sufrir cuadros crónicos de
fibrosis.
Implicación en el cáncer. El cáncer es capaz de dirigir la activación del macrófago hacia el M2,
dándole cobertura (angiogénesis, factores de crecimiento,…) y apoyo al crecimiento del tumor.
Si conseguimos que los macrófagos se polaricen a M1, será muy beneficioso. Para vencer de
manera determinante a los tumores, debemos tener de aliado al sistema inmune. Una activación
exacerbada del tipo M1 puede estar asociada a la inducción de procesos neurodegenerativos.

9. LINFOCITOS Th17.
Especializados en infecciones bacterianas y hongos extracelulares.
Centrado en la acción a nivel de las barreras epiteliales. Se liberan dos
citocinas diferenciadas: IL-17 e IL-22, con función diferente y
complementaria.
IL-17 estimula distintos tipos de leucocitos para que liberen citocinas

proinflamatorias y quimiocinas con objeto de reclutar y llamar a los dos
grandes fagocitos profesionales: neutrófilos y macrófagos. Como los
macrófagos sanguíneos están en forma de monocitos, se reclutan
monocitos y neutrófilos. Induce también la generación de péptidos
antimicrobianos conocidos como defensinas.
IL-22 provoca la acción directa sobre epitelio. El epitelio, cuando hay

infección, tiende a dañarse teniendo que tener una gran capacidad
regenerativa. IL-22 estimula el crecimiento y la recuperación de la
permeabilidad de las células epiteliales, a la producción de moco como
sistema defensivo físico y estimula la liberación de defensinas.
10. ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T CITOTÓXICOS.

Los linfocitos CD8+ pretenden identificar una célula infectada que presenta su Ag vía MHC I.
Como el CD8 está seleccionado previamente, si reconoce el Ag, la respuesta será implacable,
induce la muerte concreta y específica de esa célula.
11
- Mecanismos de destrucción de las células diana por CTL.

Los dos sistemas principales por los cuales un linfocito CD8 mata a la célula son:
➢ Sistema perforina-granzima.
Las perforinas son liberadas por el linfocito CD8 mediante dos sistemas:
• La perforina forma poros en la membrana de la célula por el cual entran las granzimas.
Las perforinas se polarizan (acoplan), se insertan en la membrana, forman el poro y a
través del cual la granzima (proteasa) entra directa a la célula.
• La célula receptora endocita moléculas de perforina y granzima. En el endosoma, las
perforinas se van a agrupar formando los poros desde dentro. Del endosoma comienzan
a fluir moléculas de granzima directas al citosol. La granzima activa moléculas de
caspasas efectoras (llamados de forma común caspasas asesinas, ya que inducen
muerte celular por apoptosis). La caspasa efectora es caspasa-3, termina ejecutando,
cuando se activa, a la célula.

➢ Fas-FasL. Ruta de apoptosis extrínseca (se explica en tema de apoptosis), que termina
conduciendo a la activación de caspasa-3.
➢ Mediado por TNF-α. Cuando estimula el receptor puede generar acciones muy diversas:
supervivencia, apoptosis, necroptosis. Puede estar pero no entraremos en detalle. La
acción de TNF asociada a muerte es MUY complicada.
12


PARTE IV: INMUNIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS B.
1. CARACTERÍSTICAS GENERALES RESPUESTA HUMORAL.
Los linfocitos B son los responsables de la respuesta inmune humoral.
Los linfocitos B vírgenes expresan IgM e IgD, que actúan como Receptores de Ag, receptores
específicos que son seleccionados inicialmente cuando entran en contacto con el Ag. Tras
reconocer Ag, se activan, proliferan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de Ac (de
todas las clases menos IgD) y células de memoria.
Los Ac secretados son las moléculas efectoras de la inmunidad humoral, capaces de destruir
microorganismos extracelulares (son como flechas en espacios abiertos).
Las respuestas de Ac frente a Ag pueden ser dependientes o independientes de linfocitos T. La

respuesta frente a Ag proteicos requiere de la colaboración de linfocitos T.
Existe una respuesta humoral primaria y otra secundaria.
2. FASES Y TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES .

Tenemos un linfocito B virgen, con sus dos receptores de Ig: IgM e IgD. Estos linfocitos
reconocen un antígeno de un patógeno cualquiera, se activa y se prolifera. Se genera una célula
plasmática que secreta IgM (R asociado a membrana), ya que tiene capacidad de reconocer un
Ag concreto. Pero IgM es un Ac limitado en funciones, lo primero que se secreta en la primera
infección. En los estadios finales de la respuesta primaria se empiezan a tener IgG. En respuesta
secundaria, predominará IgG (Ac mucho más multifuncionales, y con más capacidad de
combatir).
Si expresamos IgM en membrana y secretamos en forma de IgG, se produce un cambio de

isotipo o cambio de clase. Fundamental para mejorar la respuesta asociada a Ig.
Cuando tenemos IgG de mayor afinidad que el secretado, lo que ocurre es que se produce una
maduración de la afinidad. La zona variable de reconocimiento Ag de todas las Ig es común
independientemente de la clase de Ig. Lo que conseguimos en el proceso es intentar mejorar la
afinidad de la Ig y así incrementar la diversidad.
Podremos generar siempre linfocitos B de memoria para poder generar la respuesta secundaria.

3. RESPUESTAS INMUNITARIAS.
• Respuesta dependiente de linfocitos T.
La naturaleza del Ag delimita que sea o no dependiente de linfocitos T. Las respuestas
dependientes de linfocitos T requieren Ag tipo proteicos (péptidos).
Se producen cambios de clase y maduración de afinidad, por lo que los linfocitos T CD4 serán
críticos para que se den estos procesos, así como la generación de células plasmáticas de vida
larga.
Aparecen linfocitos B foliculares, el linfocito B “que conocemos”. Es decir, tenemos un ganglio

linfático que es donde, de forma óptima, se producen los encuentros con los Ag proteicos, aquí
se diferencian dos zonas: folículos (zona de linfocitos B) y zona de linfocitos; por lo que linfocitos
B y T están en compartimentos diferentes dentro del ganglio. Pero, ambos deben encontrarse
para llevar a cabo el reconocimiento.

Más del 90% de las reacciones de linfocitos B son tipo proteica.
• Respuesta independiente de linfocitos T.

Estas respuestas irán asociadas a Ag naturaleza no proteica (lípidos, polisacáridos, ácidos
nucleicos…) con una característica común: han de ser antígenos multivalentes, que no estén
aislados, con estructuras en tándem, que se repitan de forma secuencial.
Por ejemplo, en la pared bacteria habrá muchas moléculas de PS distribuidos. Para que se
produzca una respuesta de un Ag no proteico (independiente de T) ese mismo Ag tiene que ligar
multitud de receptores, es decir, se deben unir numerosas Ig presentes en la membrana del
linfocito B. Por eso se necesita que la estructura esté repetida.
La respuesta la median linfocitos B1, que están concentrados en mucosa y cavidad peritoneal,
tienen capacidad der reconocer distintos Ag, no son específicos, tienen reconocimiento débil.
No aparecen en ganglios linfáticos.
Se producen IgM, cuya función es activar el complemento y funcionar como opsonina, siendo
una respuesta más limitada, simple y transitoria.
4. TRASMISIÓN DE SEÑALES DEL Ag EN LINFOCITOS B.

Necesitamos de dos moléculas de Ig activadas para que reconozcan un Ag concreto de un
patógeno concreto. Recordemos que las moléculas de señalización de linfocitos B eran Igα e Igβ,
las cuales poseían dominios ITAM, susceptibles de ser fosforilados por las cinasas. Estas
enzimas son Fyn, Lyn y Blk, simplificamos llamándolas como Src (familia de cinasas). Cuando dos
o más Ig unen el Ag, provoca que las Src se aproximen a los dominios ITAM, haciendo que lo
fosforile, y permitiendo que encaje otra proteína (cinasa), denominada Syk, equivalente a ZAP70
de linfocitos T.
Las proteínas adaptadoras conducen a la vía asociada a Ras. Syk activan proteínas Ras, cinasa
que promueve proliferación, liga nucleótidos de Guanina… y además, activa la ruta asociada a
fosfolipasa Cγ (PLCγ). Todo esto conduce a la activación de distintos factores de transcripción
como Myc, NFAT, NFkB, AP-1. Implicadas en supervivencia, proliferación y diferenciación.
Normalmente se necesita la participación de otros receptores, implicando una primera señal y

una segunda. La primera señal es lo que hemos visto antes (reconocimiento específico del Ag).
La segunda señal la media otro tipo de receptores. Tenemos un complejo BCR que reconoce al
Ag de una bacteria, y una C3d, proteína asociada al complemento.
Cuando veamos el complemento, sabremos que una proteína clave es C3, que se escinde en dos
moléculas: C3d y C3a. C3d es vital en el complemento, actúa como opsonina uniéndose a la

superficie de microbios. C3b se degrada en C3c y C3d mediante el Factor I. Las opsoninas deben
ser reconocidas por receptores, en este caso del complemento, CR2. La estimulación simultánea
de BCR y CR2 potencia la señalización de activación del linfocito B.
Puede intervenir otros receptores como TLR (tipo toll), que actúa como segunda señal.
A: primera señal.
B: segunda señal
5. RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA.

- Primaria.
Partimos de linfocito B virgen, es una respuesta lenta. No llega al nivel de producción de Ac de

la respuesta secundaria. La Ig mayoritaria es IgM, en fase final hay algo de cambio de clase
produciendo IgG, y poco de maduración de afinidad.
Normalmente la inmunización se da tras 5-10 días.
- Secundaria.
Partimos de linfocito B memoria, es una respuesta rápida. Hay capacidad para expresar todos
los tipos de Ig y, en condiciones concretas, nos podría interesar hacer un cambio de clase.
Predominarán los distintos tipos de IgG, la maduración de afinidad se da sobre todo en esta
respuesta. Se da la máxima respuesta.
La inmunización se consigue a los 1-3 días.

➔ Consecuencias funcionales de la activación temprana
del linfocito B por Ag.
Cuando el Ag es reconocido por una Ig, aumenta la supervivencia

y proliferación. Se produce también una presentación de
antígenos. Esto le permite el encuentro e interacción por los
linfocitos T CD4, que delimitan las grandes respuestas de la Ig.
Aumento de la expresión de receptores de citocinas, críticos para

los cambios de clase. Para que respondan esas citocinas, tienen
que expresar los receptores de citocinas.
Aumento de la expresión de CCR7, ya que como linfocitos B y T

están en compartimentos diferentes, llega un momento en que
se deben aproximar, consiguiéndolo mediante liberación de
quimiocinas y sus receptores.
El objetivo siempre es la generación de células plasmáticas que

secreten Ig y puedan hacer sus funciones.

6. RESPUESTAS DE Ac DEPENDIENTES DE LINFOCITOS T

COOPERADORES.
Los linfocitos B se suelen establecer en la
zona del folículo, y los linfocitos T están en
las zonas de linfocitos T, extrafoliculares.
La médula endotelial es por donde entran

ambos tipos de linfocitos hacia sus
compartimentos, los cuales estarán dirigidos
por las secreciones de citocinas y sus
receptores, selectinas, integrinas...
El proceso dependiente de linfocitos T es el

que ocurre mayoritariamente, siempre
asociado a Ag proteicos.
6.1 Presentación de Ag por los linfocitos B a los linfocitos T cooperadores.
La primera condición es que deben reconocer el mismo Ag (no vale cualquier CD4), solo el CD4
que reconoce específicamente ese Ag. Recordemos que los linfocitos T reconocen los Ag a través

de las APC. La célula dendrítica es el que toma y procesa el Ag y lo presenta a linfocitos T
cooperadores. El linfocito B no necesita ningún APC.
Cuando se producen los encuentros CD4 y linfocitos B, se estimulan respuestas de quimiocinas

receptoras y fuerzan a que se encuentren en un punto entre estos dos poros. El linfocito B se
desplaza a región extrafolicular al igual que linfocito T, marcados por la unión del mismo Ag. El
encuentro es crítico, de entrada podemos decir que genera la formación de las primeras células
plasmáticas de vida corta, con capacidad de secreción de Ig.
Posterior al encuentro, el linfocito B va a retornar al folículo. Para que se produzcan los

encuentros se tiene que producir un reconocimiento por parte del CD4 a través del MHC II
expresado y que presenta el Ag, a su vez seleccionado por el encuentro previo con el mismo Ag.
Cuando se produce la unión Ag-Ac por parte del linfocito B, lo

va a endocitar, y procesa el Ag vía MHC II. Es decir, el linfocito
B fomenta que se produzca el encuentro.
RESUMEN. El linfocito T CD4 reconoce el Ag de la célula

dendrítica. Se produce el encuentro con el linfocito B. Por otro
lado, el linfocito B ha reconocido el mismo Ag (ocurre a la vez
en compartimentos distintos). El linfocito B interioriza el
complejo Ag-Ac, lo procesa y lo presenta vía MHC II. El
reconocimiento se hace a través del MHC II. Este le presenta
el Ag al TCR previamente seleccionado para reconocer este
Ag.

De aquí surge el concepto de haptenos (surge en vacunas). Un hapteno es un Ag de naturaleza
no proteica y que por si mismo no tendrá la capacidad de producir una gran respuesta en
termino de generar buenas Ig dependientes de T. Para generar buenos Ac contra un polisacárido
bacteriano (como ejemplo de Ag), conjugamos el Ag a una proteína. La Ig reconoce al
polisacárido y lo endocita, procesa la proteína y lo presienta vía MHC II al linfocito T, lo que
permite generar buenas Ig.
NOTA: el proceso por definición que siguen los polisacáridos es independiente de T, lo que
genera solo IgM, con respuesta limitada. Conjugando el PS con una proteína, conseguimos
solventar la respuesta, fomentando el encuentro con el linfocito T, que estimula la generación
de cambio de clase y maduración de afinidad que hace que formemos mejores Ig.
Los principales procesos que conllevan mejoras de Ig se asocian al encuentro entre linfocitos
T y B.

6.2 Mecanismos de activación de los linfocitos B mediados por linfocitos T
cooperadores.
Lo linfocitos B expresan de forma constitutiva CD40L, sin embargo, linfocito T no lo expresa. La
expresión de CD40L depende de B7-1, B7-2 y el receptor CD28. La unión induce la expresión de
CD40L, importante ya que impulsa proliferación, crítico para este proceso. La proliferación va
intrínsecamente ligado a un proceso clave: maduración de afinidad (mutaciones). CD40
pertenece a la familia de TNF, el ligando CD40L es un análogo estructural de FASL, molécula
trimérica, por lo que promueve la trimerización de receptor CD40, lo que impulsa el proceso de
proliferación.
Una de las proteínas implicadas en la unión de CD40 y CD40L es la proteína TRAF. Por ejemplo,
el virus del Epstein-Barr (mononucleosis) puede ocasionar linfomas, ya que infecta a las células
B, genera proteínas citoplasmáticas, estimula TRAF (molécula de señalización) y hace que la
célula entre en proliferación incontrolable.
Cuando se produce el encuentro MHC II- TCR también se impulsa la expresión de receptores de
citocinas por parte de linfocitos B. Se produce el reconocimiento Ag, vía MHC II TCR y la unión
CD40-CD40L. El linfocito T libera citocinas que reconoce receptores específicos de linfocito T.
Las citocinas dirigen el cambio de clase o isotipo especifico que se va a dar. Por tanto, la
señalización CD40-CD40L va intrínsecamente asociada a maduración de afinidad; mientras que
la liberación de citocinas que se unen a sus receptores van a dirigir el cambio de clase. No nos
podemos quedar en IgM, necesitamos dirigir y generar otro tipo de Ig mejor capacitadas (IgM
solo activa el complemento).
6.3 Cambio de clase.
Cuando se generan linfocitos vírgenes se producen recombinaciones VDJ (se quedan fijo en el
ADN). A la derecha tenemos las 9 regiones constantes implicadas en la síntesis de las regiones
constantes de las cadenas pesadas de las Ig. Un tipo especifico por cada tipo de Ig. El orden es
vital, los primeros que aparecen son los que sintetizamos siempre como receptor de membrana
(IgM y IgD: Cμ y Cδ), después aparecen cuatro Cγ (de tipo G), Cε y Cα de IgA.

En cada región prima de las constantes encontramos región S (región de cambio). Cμ y Cδ solo
tienen una región de cambio (Sμ), ya que cuando se sintetiza, la primera Ig siempre son IgM e
IgD, mediante corte y empalme a partir del ARN que se transcribe.
El cambio de clase está asociado a una enzima inducida por la interacción linfocito B y T: AID
(desaminasa inducida por activación).
Vamos a explicar el proceso con un ejemplo:
Vamos a seleccionar un fragmento (γ1), se genera cambio de clase para generar IgG1. La AID se
inserta en los dos fragmentos S: el más próximo a VDJ (Sμ) y el que está en región 5’ de la zona
donde se hace el cambio de clase (Sγ1). Estas enzimas inducen fragmentación del ADN, es decir,
daña esos fragmentos, poniendo en marcha la maquinaria de reparación del ADN. Recombina
esos dos fragmentos y forma un bucle de todo lo que queda entre esos dos fragmentos,
eliminándose. Los dos fragmentos S se recombinan formando un nuevo fragmento S. La Ig que
se sintetiza obligatoriamente es de tipo G1.
Siempre que haya más regiones S al extremo 3’, se podrían hacer más cambios de isotipos. El
límite sería llegar al que codifica para IgA. La figura muestra un nuevo cambio de isotipo a IgE
(si nos interesa). El fragmento recombinado se vuelve a recombinar con el que esté próximo al
5’, se elimina lo que queda en medio; tendremos la Fc ε próxima a VDJ.
En definitiva, los cambios de isotipo se basan en la eliminación de los Fragmentos constantes

por las Ig que estén entre medio del segmento VDJ con la que queramos sintetizar.
Las citocinas delimitan los cambios de isotipo, asociadas
al encuentro linfocito B-T. Por ejemplo, Th2 que liberan IL-
4, enfocados a la lucha contra helmintos, proceso
asociado a IgE. IL-4 favorece el cambio de isotipo a IgE.
BAFF (factor activador de linf B). No hay citocinas puras

que limiten el cambio de isotipo, sino combinaciones de
ellas.
IgM no tiene cambio de isotipo, no habría citocina

implicada. La respuesta primaria va asociada a la síntesis
de IgM y conforme se desarrolla, se producen los primeros
cambios de clase y generamos las primeras IgG.
6.4 Maduración de afinidad.

Mutaciones espontáneas que se producen durante el proceso de proliferación de linfocitos B,
debido a que la recombinación VDJ las favorecen.
Tenemos fragmentos VDJ que codifican las 3 asas de Ig implicadas en reconocimiento de Ag:
CDR1, CDR2 y CDR3.
En cuanto a la respuesta primaria y secundaria, en la primaria apenas hay mutaciones, es lo que

hace que tengamos distintas versiones de Ig. Por cada ciclo de proliferación se acumulan nuevas
mutaciones. En respuesta secundaria el proceso se amplifica.

Kd se refiere a la afinidad de esas Ig en los

fragmentos. Se intenta que conforme se
acumulen las mutaciones, la Ig tenga mayor
afinidad.
Si son mutaciones espontáneas, ¿cómo
garantizamos que conlleve un aumento la
afinidad?
No se garantiza, puede incluso ocurrir que disminuya la afinidad. Es decir, cuando las células
empiezan a proliferar generamos multitud de células B, algunas con peores Ig y otras con
mejores; entre medio tendremos afinidades intermedias. El sistema ha evolucionado para poder
seleccionar aquellos linfocitos B que expresen mejores Ig.

Interacciones T-B
Se produce el encuentro inicial entre CD40 y CD40L, citocinas… y al dar la orden de proliferación
del linfocito B, promueve que se dirija al folículo, donde prolifera. Esa gran proliferación genera
dentro una zona concreta denominada zona oscura (llena de células). Se van a generar linfocitos
con distintas afinidades, debemos seleccionar los mejores (maduración de afinidad).
Abandonan las zonas de proliferación pero siguen dentro del folículo, dirigiéndose a la zona
clara. Los linfocitos B empiezan a tener capacidad de secreción de Ig. En la zona clara tendremos
Ig de distintas afinidades hacia el Ag madre (el encuentro madre se produce en el folículo). En la
zona clara entonces tenemos gran heterogeneidad de Ig con afinidades diferentes. Se unen al
Ag las de mayor afinidad, formando complejos de Ag-Ac de afinidad alta.
Intervienen las células dendríticas foliculares. Esta célula no es una APC, pero expresa
receptores Fc, el cual se une a la Fc del Ac que está unido al Ag. Esta célula une el complejo Ag-
Ac, que será reconocido por linfocito B que tengan las Ig de mayor afinidad.
El linfocito B que reconoce y procesa el Ag y lo presenta a través de una célula dendrítica

folicular, por su naturaleza tiende a endocitarla (Ig al Ag), presentándolo vía MHC II. Lo presenta
a Thf (linfocitos T cooperadores foliculares), que le aporta supervivencia. Aquellas que no hayan
conseguido los encuentros, se mueren.
NOTA: todas estas células están programadas para morir, salvo que el encuentro les hagan
generar otras proteínas que impidan que ocurra ese proceso.
Al final, solo seleccionamos los linfocitos B de afinidad alta.

➔Tabla comparativa entre la respuesta
dependiente e independiente de T.
La respuesta secundaria solo está asociada a la

respuesta dependiente de T, ya que van a generar
células de memoria de vida larga.
7. FUNCIONES EFECTORAS DE LOS Ac.

De forma general, ya hemos visto que la Ig es capaz de
neutralizar no solo patógenos, sino incluso toxinas. Además,
en las tipo IgG es importante la opsonización, mecanismo
fundamental para que el macrófago pueda unirse,
reconocerlo y fagocitar. Otro aspecto es la citotoxicidad
celular dependiente de Ac. Por último, hablaremos de la
activación del complemento. Parte de su activación es un
sistema de inmunidad innata; pero, hay uno de los
mecanismos de activación que depende de Ac.
Hay que tener claro que NO todas las Ig actúan con los
mismos mecanismos. De lejos, la Ig más completa en
términos de eficiencia e inmunidad es la IgG.
10
Las funciones efectoras de las cuatro serán las siguientes:
➔ IgG.
Es capaz de neutralizar microbios y toxinas, es la Ig que tiene capacidad de opsonizar

patógenos, es decir, adherirse su superficie para facilitar su fagocitosis. Además, es una de las
Ig que junto con la IgM que participan en la activación clásica del complemento. Responsable
de la inmunidad neonatal, es la única con capacidad de atravesar y llegar a la placenta.
Participa en la inhibición de la retroalimentación de la activación de linfocitos B. Se trata de un
mecanismo de control en la función efectora de las células plasmáticas, es decir, las células
plasmáticas al activarse no pueden secretar Ac de forma desregulada. Las IgG da ese sistema de
inhibición para cortar funciones efectoras cuando realicen su función.
➔ IgM.
Es la primera que se libera en la respuesta primaria. Su función es muy limitada, solo participa
en vía clásica de activación del complemento.
➔ IgA.
Ig típica asociada a inmunidad en mucosa, presente en tracto gastrointestinal y respiratorio,

neutralización de microbios o patógenos y toxinas.

➔ IgE.
Ig implicada en defensa mediada por eosinófilos y mastocitos contra helmintos, en ambos

termina ocasionando la desgranulación.
• ACCIÓN NEUTRALIZANTE.
Puede ocurrir que una Ig se una a patógenos en la

barrera epitelial, impidiendo que el patógeno se
pueda infiltrar o atravesar esta primera barrera física
de defensa (de I. Innata).
Si hay una alteración del epitelio, el patógeno podrá

entrar. El siguiente nivel de entrada tendrá un tipo de
receptor por el cual entrará. Si la Ig se une al patógeno
será incapaz de hacer el reconocimiento del receptor
por el cual entra. Un ejemplo es el asociado al Covid
19, cuyo receptor de entrada es la ACE2, a partir del
cual se cuela el virus. Anticuerpos neutralizantes se
unirían de forma específica al Covid-19 con objeto de
perder su capacidad de infectar a células vía
reconocimiento ACE2.
Otra situación sería si el Ac se une a la toxina, bloquea

la unión de la toxina al receptor celular.
• OPSONIZACIÓN.
La opsonización es la capacidad de cubrir la superficie de los patógenos. Los Ac van a reconocer

algún tipo de Ag que se repite de manera sistemática en la cubierta del patógeno.
11

La opsonización va implícitamente ligado a fagocitosis. Es por eso que los receptores que
deberán estar en la superficie de macrófagos serán tipo Fc (fracción cristalina), siempre de tipo
Fcγ, que serán los que reconozcan la región Fc de las IgG, que están implicadas en ese proceso.
Una vez el reconocimiento, entra el receptor Fc con la región Fc del Ac, se activa en ese
macrófago el proceso de fagocitosis.
• CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE Ac (CCDA).
Mediada específicamente por células NK. La célula NK reconoce donde quiera que a su vez haya
marcado el Ac (marcar=opsonizar). La NK tiene capacidad lítica, y cuando se une al patógeno, lo
reconoce. Su función consiste en la expresión de receptores específicos contra la Fc de IgG, los
cuales se activan y matan a las células opsonizadas con Ac.

Célula NK reconoce un Ac unido a patógeno, lo que conlleva mecanismos de muerte
anteriormente vistos: granzima-perfonina y vía Fas-FasL.
• MEDIADAS POR IgE.
La IgE, aparte de estar implicada en reacciones de hipersensibilidad, está especializada en lucha

de parásitos y helmintos. Esta inmunidad la media linfocitos Th2, que liberan IL-4, IL-5 y IL-13.
La IL-4 inducía la liberación de IgE por parte de células plasmáticas. La IgE se une a la superficie
de un helminto, la IL-5 estimula la expresión de receptor FCε (de la IgE). Tras esta adherencia,
se produce la degranulación del eosinófilo, lo que libera proteínas que resultan tóxicas a los
parásitos.
Hay otra célula afectada que participa

activamente, los mastocitos, que
provocaban la degranulación con
liberación de histamina. Esto conlleva
efectos vasodilatadores, con gran
afluencia de células inmune.
12
8. SISTEMA DEL COMPLEMENTO.

El complemento es un conjunto de proteínas plasmáticas. Se vio que el complemento
complementaba las funciones de las Ig. Se comprobó que si el suero se calentaba (siendo las Ig
termorresistentes), la acción complementaria del complemento desaparecía.
Hay tres vías distintas de activación del complemento: vía clásica, vía de la lectina y vía
alterativa.
De estas tres, solo la clásica está asociada a una activación dependiente de anticuerpos. Por
tanto, si solo esta depende de Ac, la vía de la lectina y la alternativa son sistemas de inmunidad
innata, y no adaptativa como la clásica.
Las funciones clásicas del complemento son:
- Actuar como opsoninas, de forma que marcan las Ig para facilitar el proceso de
fagocitosis.
- Destrucción persé, es decir, inducir la lisis real del patógeno.
- Reclutamiento de células inflamatorias e inmunocompetentes, mediado por
anafilotoxinas
Independientemente de la vía por la que se empiece, todo converge en la activación de C3

convertasa (proteasa). De forma general, las proteínas del complemento se tienden a escindir

por convertasas, generando dos fragmentos: C3b (de mayor tamaño) y C3a (menor tamaño,
suelen actuar como anafilotoxinas).
Los primeros refuerzos van encaminados a activar convertasa C3. Se forman complejos entre
distintos miembros del complemento, los propios productos de escisión terminan generando
esa primera C3 convertasa.
El paso crítico será la escisión de C3 en C3a y C3b. C3a actúa como anafilotoxina, actuando
como mediador inmune, y C3b actúa como excelente opsonina y como elemento decisivo para
acoplarse a C3 convertasa para activación de la convertasa C5. La activación de esta convertasa
será el paso último de la activación del complemento común a las tres vías, formando un poro
que se inserta en el patógeno provocando la lisis. Es decir, es el sistema por el cual el
complemento genera lisis celular.
8.1 VÍA ALTERNATIVA.
La proteína que inicia esta vía es C3. C3 siempre estará presente, tiene un dominio tioéster
enterrado en la molécula, lo importante es que tiende a sufrir una hidrólisis espontánea,
generando los dos fragmentos a los que nos hemos referido antes: C3a y C3b. Cuando se genera
C3b, el dominio tioéster queda expuesto al exterior. La molécula es muy lábil y reactiva, solo
produce activación de complemento si encuentra membranas de patógenos donde se pueda
unir sobre grupos amino o hidroxilos (de polisacáridos o péptidos de patógenos), generando
enlaces tipo tioéster. Paso necesario para generar la activación alternativa.
Es decir, hidrolizamos C3, se genera C3b y C3a, y C3b se une mediante enlace tioéster a
membranas de diferentes patógenos (opsonina).
C3b se une de forma covalente a superficies microbianas y se une al factor B. Sobre la unión
actúa una proteasa denominada factor D, y escinde el factor B, el cual se va a convertir en Bb
(ha sido escindido por factor B). La convertasa C3 sería la unión de C3b con Bb. Esta unión se
13

estabiliza con una proteína denominada properdina, cuya función entonces es estabilizar
convertasa C3 de la ruta alternativa (típica pregunta de examen). Con eso conseguimos generar
una maquinaria muy eficiente de escisión de todos los C3, por tanto, se generan muchas C3a y
C3b. C3a son fragmentos pequeños que actúan como anafilotoxinas, se encargan de
activación/amplificación del sistema inmune. C3b lo primero que hace es funcionar como
opsonina, se pega por toda la superficie del patógeno para promover la fagocitosis. Algún
fragmento de C3b se unirá a su vez a la convertasa C3 (C3b+Bb) formando unión C3b, Bb y C3b.
Acabamos de generar la convertasa C5. Esta está

implicada en la generación de los poros necesarios
para provocar la lisis de la célula. La convertasa C5
escinde a C5 generando fragmentos C5a y C5b.
C5a es una potentísima anafilotoxina y C5b estará
implicado en el paso final. En el camino se generan
muchas anafilotoxinas.

8.2 VÍA CLÁSICA.
Inicia el proceso una proteína grande C1q, la cual puede tener hasta 6 dominios globulares.
Estos dominios se extienden a modo paraguas, uniéndose a un tallo central a través de dominios
tipo colágeno, de triple hélice. Los dominios globulares tendrán la capacidad de reconocer
regiones Fc de las IgG e IgM (las que participan en activación del complemento).
IgG soluble no es capaz de unirse al complemento. IgG unida al Ag provoca un cambio

conformacional de la Ig que expone la región Fc, siendo ahora capaz de unirse al complemento.
IgM soluble (plana) no es capaz de unirse a C1q, solo cuando haya dos moléculas de IgG lo
suficientemente cercanas para que puedan unirse a los dominios globulares. IgM es
pentamérica, por lo que cuando se une a superficie de un Ag (repetido en tándem), sufre un
plegamiento de su estructura que favorece que sus regiones Fc puedan ser reconocidos por los
dominios globulares.
Una molécula de IgM pentamérica podría ya iniciar la activación del complemento, mientras que
en IgG, tendrán que estar suficientemente cercanas para que el dominio pueda interaccionar
con dos regiones Fc de microorganismos.
14
En la estructura de C1q se incorporan C1r y C1s,
ambas proteasas. Cuando C1q una a IgG o IgM a su
vez unidas a Ag, va a ser capaz de escindir C1r y se
activa. C1r va a actuar sobre C1s, a partir de lo cual se
activa C1s. C1s activa va a actuar sobre dos sustratos:
C4 y C2.
Si C4 se escinde, se forman dos componentes: C4a, que puede actuar como anafilotoxina y C4b,
que puede actuar como opsonina, pero también será el origen para formar convertasa C3. Esto
dependerá del segundo sustrato C2. C2 es escindida por C1s generando dos fragmentos: C2a de
MAYOR TAMAÑO (es una excepción, los demás A son de menor tamaño), el que se ancla a C4b.

La unión C4b2a sería convertasa C3. Esta convertasa escinde mucha cantidad de C3: C3a
(anafilotoxina) y C3b (opsonina). Lo que define la transición de convertasa C3 a C5 es la unión
específica de C3b. Por tanto, algún fragmento C3b se unirá al C4b2a, generando C4b2a3b,
siendo esta convertasa C5. La convertasa C5 escinde cantidad masiva de C5 en C5a que actuará
como anafilotoxina. C5b no actúa como opsonina, estará implicada en la última etapa de la
activación de complemento.
8.3 VÍA LECTINA.
Mediada por dos proteínas diferentes pero similares estructuralmente a C1q, que son: lectina
de unión a manosa y ficolinas.
La lectina de unión a manosa se puede conocer como MBL. Recuerda a las proteínas C1q, tienen
hasta seis dominios globulares, se unen a tallo central tipo triple hélice. Si el C1q tenía
subunidades C1r y C1s proteasas, estas tienen proteínas tipo MASP con función proteasa (serin
proteasas asociadas a MBL). Estas proteínas son secretadas principalmente por macrófagos, en
15

ruta de inmunidad innata. Las lectinas de unión a manosa reconocen

específicamente manosas terminales presentes en polisacáridos. Las ficolinas
reconocen glucanos que terminen en residuos de N-acetilglucosamina.
Estos dos ligandos son muy comunes en bacterias y en hongos, estarán implicados
en la defensa contra estos patógenos.
Lo primero es que se da es que se deben unir los dominios globulares a sus
ligandos. Partiendo de ahí, actúan las MASP (proteasas) escindiendo C4 y C2. Se
termina formando el complejo C4b2a (convertasa C3), que escinde mucho C3 para
formar mucho C3a y C3b, la cual actúa como opsonina y alguna termina uniéndose
al complejo C4b2a para formar la convertasa C5 (C4b2a3b). Esta hidrolizará C5

para formar muchas cantidades de C5a (anafilotoxinas) y C5b (opsonina y
activación complemento).
8.4 ÚLTIMOS PASOS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.
El último paso será dependiente de la formación de C5b por la C5 convertasa.
C5a será la anafilotoxina más potente de todas. C5b recluta otras proteínas del complemento:
C6, C7, C8 y C9. Primero se unen C6 y C7, después se incorpora C8, que es la primera molécula
que se adentra en la superficie del patógeno. El complejo C5b, C6, C7 y C8 es un paso obligado
para que se reclute y polimerice C9. C9 se polimeriza formando una estructura en forma de
poro o pozo insertado en la membrana del patógeno. La unión de todo se conoce como
complejo de ataque a la membrana o MAC. La apertura de muchos poros en la membrana hace
que entren iones, agua, solutos… provocando la lisis del patógeno.
16

8.5 FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO.

- Opsonización y fagocitosis.
Algunos fragmentos del complemento actúan como opsoninas, y a su vez estarán implicadas en
fagocitosis. Las principales opsoninas asociadas al complemento serán C3b, C4b e iC3b. iC3b es
un fragmento inactivado de C3b, procede de él y está mediado por el factor I que genera iC3b
y en el paso siguiente, C3d. En fagocitos deberá haber receptores que reconozcan los
fragmentos de opsoninas.
Los principales receptores del complemento serán CR-1, CR-2, CR-3 y CR-4. CR-1 reconoce
específicamente a C3b y C4b (con menor afinidad puede reconocer iC3b), promoviendo la
fagocitosis de lo que esté opsonizando cualquiera de estos fragmentos. CR-2 potencia
enormemente la activación de linfocitos B, que reconocía el fragmento C3d; además es el
receptor del virus Epstein-Barr (anécdota). CR-3 se conoce como Cd11b y CR-4 se conoce como
Cd11c, los cuales son integrinas y reconocen iC3b e ICAM-1. El efecto del iC3b conlleva opsonina
y fagocitosis. El efecto de ICAM-1 lo asociamos a moléculas de adhesión vascular, se ancla al
endotelio vascular para infiltrarse al tejido, implicado en diapédesis de monocitos, neutrófilos…
- Citólisis mediada por complemento. Se forma MAC cuyo mecanismo es de citólisis.

- Estimulación de las reacciones inflamatorias.
Actúan como anafilotoxinas C3a, C4a y C5a (la más potente). Si se producen grandes cantidades

de estas proteínas o lo inyectas vía sistémica (experimento) provocan un shock anafiláctico.
Estas moléculas provocan contracción del músculo liso, inducen o aumentan la permeabilidad
vascular, inducen la expresión de proteínas de adhesión vascular que facilitan reclutación e
infiltración de células inmunes (monocitos y neutrófilos) y provoca degranulación de
mastocitos, que conlleva liberación de histamina, que provoca vasodilatación, e incluso TNF. Es
decir, orquestan una respuesta inflamatoria.
17

9. VACUNACIÓN.
Jenner, allá por el siglo XVIII, experimentó inoculando pústulas de la viruela vacuna en un niño.
A partir de ahí les confería protección a la enfermedad.
Nos centramos en Pasteur, padre de la microbiología. Inoculando pollos con la bacteria del
Cólera aviar. Se olvidaron de inocular el cultivo, y el cultivo, días después, se inactivó, pero
seguía viable. Inyectaron el cultivo de bacterias atenuadas en los pollos, los cuales tenían
síntomas, pero no desarrollaron la enfermedad. Pasteur pensó que protegían a esos pollos
contra ese cólera aviar. Pasado un tiempo, inocularon los pollos con la cepa totalmente viable
de colera aviar y resultaron inmunes. Surgió el término de vacuna.
Existen tres métodos de elaboración vacunas:
- Microorganismos atenuados o inactivados. En poliomielitis, a veces aparecieron casos

de polio porque no estaban bastante atenuados.

- Proteínas u otros componentes del microorganismo . No produce la enfermedad. Se
estudia para Covid-19.
- Basadas en material genético.
o Adenovirus modificados. No replican, no producen infección. Utilizada por
AstraZeneca en Covid-19.
o ARNm. Incluye información de una proteína del patógeno. En Covid-19.
9.1 Vacunas contra la Covid-19 de ARNm.
Inyección a nivel intramuscular. La célula estrella de mediación inmune de entrada es una APC,
célula dendrítica por excelencia. La célula dendrítica endocita el ARNm y lo dirige al
compartimento endolisosomal. En este compartimento tenemos receptores innatos TLR 3, 7 y
8, que reconocen moléculas de ARN y desarrollan respuesta antiviral con IFN-I (α y β). Esto
provoca una gran activación y maduración de la célula dendrítica, aumentando capacidad de
presentación de Ag.
Los receptores darán ordenes de inhibir traducción, degradar y acabar con ARNm. Aún así, una
pequeña proporción de ARNm llegara al compartimento citosólico. Este ARNm en el citosol se
va a traducir a proteína (Spike protein). A continuación, se degrada vía proteosomal. Los
péptidos se llevan al retículo.
Se produce carga en MHC I, habrá gran

presentación en linfocitos CD8 (potente
activación). Parte de esta proteína termina
llegando al compartimento lisosomal: por
microautofagia o autofagia mediada por
chaperonas e incluso se pueden incorporar en la
estructura del ARNm secuencias detectadas para
llevarlas directamente al lisosoma (secuencias de
señalización lisosomal). Fundamental para que se
presente vía MHC II a linfocitos CD4. De algún
modo, el Ag debe llegar hasta linfocitos B. La
propia célula dendrítica puede por exocitosis dar
péptidos para que sean reconocidos por un clon
concreto de linfocito B.
Se generan buenos Ac.
18

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Bioquímica Clínica e Inmunología

Reservados todos los derechos.

TEMA 1. CONCEPTOS BÁSICOS DE

La función principal es la lucha o defensa contra patógenos (microorganismos infecciosos),

Reservados todos los derechos.

La inmunidad es la protección frente a la enfermedad infecciosa. Comprende la respuesta a

La respuesta inmunitaria es la reacción coordinada y compleja del SI frente a patógenos y otros.

Un epítopo o determinante es la unidad más pequeña de un antígeno que es identificada por el

2. INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA.

La inmunidad celular conlleva que los Ag del microbio

Los linfocitos T se dividen en dos grandes grupos:

- Mediante infección o vacunación → inmunidad ACTIVA. Selecciona los linfocitos T para

- Mediante la transferencia de Ac o linfocitos de un sujeto inmunizado activamente →

4. PROPIEDADES DE LAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS.

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c. Otras características de la inmunidad adaptativa.

Los antígenos X e Y inducen la producción de diferentes anticuerpos (reflejo de la especificidad).

Reservados todos los derechos.

5. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO Y ADAPTATIVO.

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Reservados todos los derechos.

El neutrófilo fagocita y mata

El eosinófilo defiende frente a parásitos multicelulares.

El basófilo/mastocito libera histamina, leucotrienos y otros mediadores tras la

APC (presentación de Ag): las células presentadoras de Ag tienen la capacidad de procesar y

Linfocitos: los linfocitos B actúan como productores de Ac (mediadores de la inmunidad

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Células efectoras: linfocitos T citotóxicos, al activarse es efector, ya que el linfocito, al

• LINFOCITOS. Únicas células que producen receptores específicos frente a Ag diversos.

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➔ Maduración y distribución tisular de los linfocitos.

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Los linfocitos T requieren siempre la presencia de APC para que se active.

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6. TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO.

➔ Médula ósea. Generación de las células sanguíneas circulantes maduras (eritrocitos,

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➔ Tejido linfoide de las mucosas (TLAM o MALT).

Se trata de un órgano no encapsulado situado en la lámina propia y área submucosas de

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- Epidermis. Observamos queratinocitos basales, precursores de queratinocitos, que

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TEMA 2. INMUNIDAD INNATA.

1.1 Características de las respuestas inmunitarias innatas (RI).

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Estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas y determinan su naturaleza.

Por tanto, la respuesta innata se activa por el reconocimiento de PAMP, o expresadas en

La selección de receptores e inmunoglobulinas de cada sistema son diferentes. En la respuesta

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Los PRRs, reconocerán:

- Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), que son

Existen 4 familias de PRRs:

➔ Receptores tipo Toll (TLR).

Se expresan en fagocitos, células dendríticas y otros tipos celulares y se localizan en

Localización celular de los receptores PRR:

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La estructura típica se compone de una región que reconoce al