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historia de la inmunologia

Inmunología Médica (Universidad de Pamplona)

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Han pasado aproximadamente200 años desde el nacimiento de la inmunología, periodos de tiempo

que se pueden separar en dos períodos: 1796-1958 y 1959 a la fecha. Este último período se ha
caracterizado por importantes avances en el conocimiento del sistema inmune a nivel molecular.
Veintitrés científicos han obtenido quince Premios Nobel por sus aportes en el campo de la
Inmunología: Boehring, Koch, Erlich, Metchnikoff, Richet, Bordet, Lansteiner, Theiler, Bovet,
Burnet, Medawar, Edelman, Porter, Yalow, Benacerraf, Dousset, Snell, Jerne, Koller, Milstein,
Tonegawa, Doherty y Zinkernagel. En este capítulo se menciona los avances más importantes en
inmunidad, serología, inmunoquímica e inmunobiología, realizados durante los dos siglos de
historia de esta ciencia.

Fuentes de información ubican el origen de la Inmunología inmediatamente después al

descubrimiento de una vacuna contra la viruela por parte del médico rural inglés Edward Jenner;
desde ese aporte medico hace aproximadamente dos siglos la Inmunología ha realizado grandes
avances en distintas áreas tales como Serología, Inmunidad celular, Inmunología molecular e
Inmunogenética; además de inmunofarmacología, la inmunología del cáncer y la inmunología de
trasplante.

La historia de la Inmunología puede dividirse en dos periodos: 1796-1958 y 1959 a la fecha.

1796-1958: en donde aproximadamente treinta y cinco investigadores estuvieron contribuyendo

científicamente en este periodo, cabe resaltar que en 1980 Louis Pasteur realizó investigaciones
sobre la atenuación de vacunas, Otros investigadores de este período fueron Metchnikoff que
investigó la fagocitosis, Koch que realizo aportes sobre hipersensibilidad y Landsteiner que
demostró la existencia de varios sistemas antigénicos en los glóbulos rojos humanos.

1959 a la fecha: este periodo inicia en 1959 con los hallazgos sobre estructura de los anticuerpos
por Porter y Edelman, este periodo también es llamado período de la Inmunología Molecular que
se caracteriza por la velocidad de adquisición de nuevos conocimientos y tecnologías; Entre los
descubrimientos más relevantes de este periodo se encuentran: la obtención de anticuerpos
monoclonales, la genética de las inmunoglobulinas, la descripción de los genes del Complejo
Principal de Histocompatibilidad (MHC). Además se realizó el aislamiento de las moléculas y genes
de los receptores de células T, de citoquinas y de moléculas de adhesión celular.

A continuación hablaremos de alrededor de sesenta científicos que a lo largo de estos 200 años
aportaron investigaciones a la inmunología distribuidos en cuatro áreas (inmunidad, serología,
inmunoquímica e inmunobiología) y ordenados cronológicamente.

Inmunidad:

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 Edward Jenner: En 1796 realizó la inmunización contra la viruela.

 Louis Pasteur: En 1880 describió la primera vacuna atenuada, Observó que de los cultivos
viejos del bacilo del cólera, inoculados en aves no provocaban la enfermedad, describió
que la incubación de Bacillus anthracis a 42°C hacía perder la virulencia del bacilo y en
1885 desarrolló una vacuna contra la rabia, atenuando el virus causante de la enfermedad.
 Elie Metchnikoff: Obtuvo el Premio Nobel en 1908 porque realizó las observaciones
iniciales sobre células fagocíticas de estrella de mar, que le permitieron desarrollar la teoría
de inmunidad celular, Después siguió investigando sobre fagocitosis en el Instituto Pasteur
en París.
 George Nuttall: En 1888 demostró que la sangre desfibrinada era bactericida por sí misma
y sugirió que en dicho fenómeno participaría una sustancia termolábil presente en el suero.
 Emil Von Behring: Obtuvo el Premio Nobel en Medicina en 1901 demostró que la
inmunidad contra la difteria y el tétano se basaba en antitoxinas y demostró que la
administración pasiva de sueros antitoxina diftérica y antitoxina tetánica, podían curar
estas enfermedades. Creó así una estrategia terapéutica que sería usada más tarde en
otras patologías.
 Paul Ehrlich: Obtuvo el Premio Nobel en 1908, desarrolló varias tinciones citoquímicas en
tejidos; desarrolló las tinciones más usadas en hematología para teñir las células
sanguíneas; En 1897 hace su primera contribución a la inmunología describiendo un
método para estandarizar la preparación de toxina y anti-toxina diftérica; Hizo
contribuciones teóricas sobre la formación de anticuerpos; postuló la hipótesis de las
cadenas laterales. También planteó algunos mecanismos en la patogenia de hemólisis
inmune. Más adelante hizo importantes aportes en el tratamiento de tripanosomiasis y
sífilis.
 Almroth Wrigth y Stewart Douglass: En 1903 demostraron que ciertas sustancias presentes
en el suero, que denominaron opsoninas, favorecían la fagocitosis de bacterias.
 Gastón Ramon: En 1923 observó que al tratar las toxinas con formaldehido, éstas perdían
sus efectos nocivos y conservaban la actividad antigénica. Los toxoides resultantes
comenzaron a usarse como vacunas.
 Max Theiler: Obtuvo el Premio Nobel en 1951, Demostró que la Fiebre amarilla era
causada por un virus filtrable; luego obtuvo virus atenuados y logró inmunizar contra esta
infección. Sus estudios permitieron obtener la actual vacuna contra la Fiebre amarilla.
 Alick Isaacs y Jean Lindenmann: En 1957 describieron el interferón.

Serología:

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 Max Grüber y Herbert Durham: En 1896 demostraron la reacción de aglutinación del Vibrio
cholerae y del bacilo de la tifoidea por antisueros específicos.
 Georges Widal: En 1986 desarrolló la prueba de serodiagnóstico para fiebre tifoidea.
 Rudolf Krauss: En 1987 observó que los filtrados de cultivos bacterianos o los extractos de
bacterias lisadas, precipitaban con antisueros bacterianos.
 Jules Bordet: Obtuvo el Premio Nobel en 1919; Hace importantes contribuciones al
entendimiento del mecanismo bactericida mediado por complemento; En 1899 describe el
fenómeno de hemólisis específica. Luego, junto a Octave Gengou, describe el fenómeno
de fijación de complemento y sus posibilidades diagnósticas.
 August Von Wassermann: En 1906 desarrolló la prueba de fijación del complemento para
el diagnóstico de la sífilis.
 Albert Coons: En 1942 desarrolló una técnica de marcación de los anticuerpos basada en
la unión covalente del isotiocianato de fluoresceína.
 Robin Coombs: En 1945 desarrolló la prueba de antiglobulinas.
 Örjan Ouchterlony, Jacques Oudin y Stephen Eleck: Entre 1946 y 1948 desarrollaron
pruebas de inmunodifusión.
 Pierre Grabar y Curtis Williams: En 1953 modificando la prueba de inmunodifusión en gel,
desarrollaron la técnica de inmunoelectroforesis.
 Rosalyn Yalow: Obtuvo el Premio Nobel en 1977, junto a su colaborador Solomon Berson,
estudiaron las causas de la resistencia a la insulina en la diabetes. Demostraron la
formación de anticuerpos anti-insulina; el complejo antígenoanticuerpo lo pudieron medir
desarrollando un método inmunorradiométrico de competencia en que marcaban con un
isótopo el antígeno. Este método ha servido de base a las técnicas de radioinmunoanálisis
actualmente usadas para la detección de diferentes antígenos en el orden de los
nanogramos o picogramos.

Inmunoquímica:

 Paul Ehrlich: revisar sus hallazgos en la parte de inmunidad.

 Friedrich Obermayer y Ernst Pick: En 1906 observaron que la nitrificación o yodación de
las proteínas, modifican su especificidad serológica.
 Svante Arrhenius: En 1907 acuñó el término inmunoquímica. La primera contribución
importante, en esta rama de la inmunología, fue el estudio de los haptenos.
 Karl Landsteiner: Obtuvo el Premio Nobel en 1930; estudiando anticuerpos antieritrocitarios
identificó el sistema antigénico ABO en los glóbulos rojos . Posteriormente, en 1926, con
Philip Levine describe el sistema MNP y en 1940 con Alexander Wiener describe el

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sistema Rh. Landsteiner fue el primero en demostrar que la poliomielitis se podía producir
en primates no humanos y uno de los primeros en hacer la misma observación en sífilis.
Por otra parte, contribuyó a entender las bases químicas de las interacciones antígeno-
anticuerpo.
 John Marrack: En 1934 propuso un nuevo modelo de reacción antígeno-anticuerpo,
basado en la polivalencia, es decir la presencia de varios sitios de combinación, de cada
uno de ellos.
 Michael Heidelberger y F.E. Kendall: En 1935, diseñaron una técnica de precipitación
cuantitativa que permitió expresar la cantidad de anticuerpos en mg de proteína por ml, en
lugar de usar el método de titulación.
 Elvin Kabat y Arne Tiselius: En 1938 demostraron que los anticuerpos están en la fracción
gamma-globulina del suero.
 Rodney Porter y Gerald Edelman: Obtuvieron el Premio Nobel en 1972, Recibieron el
Premio Nobel por sus trabajos en la estructura química de los anticuerpos
(inmunoglobulinas). Ambos trabajaron con la misma inmunoglobulina, hoy conocida como
IgG, pero cada investigador la trató con diferentes métodos analíticos. Luego Porter y
colaboradores demostraron que cada molécula de inmunoglobulina estaba formada por
dos cadenas H y dos cadenas L. Posteriormente Porter, Edelman y otros investigadores
realizaron la primera secuenciación aminoacídica parcial de las cadenas de los
anticuerpos. En 1969 Edelman y colaboradores realizaron la secuenciación aminoacídica
completa de la molécula de inmunoglobulina, lo que ayudó a definir sus diferentes
dominios funcionales.

Inmunobiología:

 Robert Koch: Obtuvo el Premio Nobel en 1905 inicialmente investigó sobre el Bacillus
anthracis en un pequeño pueblo de Alemania y luego trabajó en el Instituto Koch en Berlín.
Hizo contribuciones en metodología de cultivo y aislamiento bacteriano, y publicó los
famosos postulados de Koch para probar la etiología. Hizo aportes en varias enfermedades
pero fueron sus aportes en relación a tuberculosis: descripción del Micobacterium
tuberculosis y la reacción de tuberculina (fenómeno de hipersensibilidad retardada), los
que le hicieron merecedor del Premio Nobel.
 Charles Richet: Obtuvo el Premio Nobel en 1913, interesado en la fisiología estudió el
efecto del veneno de invertebrados marinos sobre mamíferos. Junto a Paul Portier
describió la Anafilaxia. Así mostró que los mecanismos protectores de la inmunidad
también podrían causar enfermedad.
 Karl Landsteiner: revisar sus hallazgos en la parte de inmunoquímica.

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 Clemens Von Pirquet y Bela Schick: En 1905 estudiaron la Enfermedad del suero. Pirquet
realizó varios aportes sobre la alergia que siguen siendo válidos.
 Paul Ehrlich: revisar sus hallazgos en la parte de inmunidad.
 Carl Prausnitz y Heinz Küstner: En 1921 publicaron sus observaciones sobre la reagina,
una sustancia de tipo anticuerpo presente en el suero y asociada con procesos alérgicos.
Hoy se acepta que la reagina corresponde a la IgE.
 Félix Haurowitz: En 1930 formuló la teoría del molde o plantilla para la formación de
anticuerpos.
 Daniel Bovet: Obtuvo el Premio Nobel en 1957, trabajo en la respuesta del sistema
nervioso autónomo a varios productos químicos. Se interesó en sustancias que pudieran
oponerse a la acción de la histamina y desde allí surgieron drogas antihistamínicas para el
tratamiento de alergias (Asma y Fiebre del heno)
 Macfarlane Burnet y Peter Medawar: Obtuvieron el Premio Nobel en 1960, Alrededor de
1950 Burnet junto con proponer una teoría sobre la formación de anticuerpos (teoría de la
selección clonal), postuló que la respuesta inmune se desarrolla tardíamente durante la
vida embrionaria e involucra un sistema de reconocimiento de lo propio y lo extraño. En
otras palabras planteó que el autorreconocimiento (tolerancia a los antígenos propios)
sucede en la vida neonatal por contacto de las células formadoras de anticuerpos con
nuevos antígenos; cuando el feto sintetiza estas células por primera vez. Peter Medawar
inicialmente se interesó en la reparación de tejidos y problemas asociados a los
trasplantes. Algunos años después comprobó la teoría postulada por Burnet en
experimentos realizados en ratones
 Ernest Witebsky: En 1956 estableció los criterios para demostrar la existencia de una
enfermedad autoinmune.
 George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf: Obtuvieron el Premio Nobel en 1980 por
sus trabajos en moléculas genéticamente determinadas en la superficie celular y que
regulan las reacciones inmunológicas. George Snell desarrolló cepas congénicas de
ratones, las que sólo se diferencian en un locus génico. Junto con Peter Gorer,
comprobaron que los genes controlan la síntesis del antígeno II, denominado
posteriormente H-2; hoy conocido como Complejo Principal de Histocompatibilidad, clase II
(MHC-II) (ver capítulo 8). Además demostraron que de estos antígenos depende el éxito o
el fracaso de los injertos entre ratones congénicos. En los experimentos que condujeron a
estos fundamentales hallazgos participó Gustavo Hoecker S, profesor e inmunólogo
chileno, y Premio Nacional de Ciencias 1989. Jean Dausset descubrió que los pacientes
que reciben múltiples transfusiones sanguíneas producen isoanticuerpos contra los
leucocitos del dador. Dichos anticuerpos reaccionan con los antígenos de superficie de los

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leucocitos del dador (HLA, «human leukocyte antigen») o con el mismo antígeno en los
leucocitos de otras personas. Poco después se relacionó la producción de una respuesta
inmune a los HLA con los rechazos de injertos. Baruj Benacerraf y colaboradores
demostraron que otros genes presentes en el locus del Complejo Principal de
Histocompatibilidad, en la región I, también participan en el control de la respuesta
inmune.
 César Milstein, George Köhler y Nils Jerne: Obtuvieron el Premio Nobel en 1984, en la
década del setenta desarrollaron la metodología para obtener anticuerpos monoclonales.
Henry Kunkel y colaboradores mostraron que los mielomas, tumores de células
plasmáticas producían anticuerpos monoclonales; en 1962 Michael Potter mostró que
dicho tumor podía ser inducido en ratones y otros mostraron que podían crecer
indefinidamente en cultivo. En 1974 Köhler inició un postdoctorado en el laboratorio de
Milstein en Cambridge; ambos emprendieron la tarea de inmortalizar células formadoras de
anticuerpo por fusión con células de mieloma, con el propósito de estudiar las bases
genéticas de la diversidad de los anticuerpos. Para ello usaron una línea celular mutante
de mieloma deficiente en la enzima hipoxantina fosforibosiltransferasa; células que mueren
en un medio que contiene hipoxantina, aminoptirina y timidina (medio HAT), pero las
células híbridas (hibridomas) sobreviven, pudiendo ser seleccionadas. Éstas sintetizan
anticuerpos con una única especificidad (anticuerpos monoclonales) en forma indefinida.
Los anticuerpos monoclonales han sido una poderosa herramienta en el estudio molecular
de diversas macromoléculas y su aplicación se realiza tanto en ciencias básicas como en
clínica. Nils Jerne realizó varias contribuciones a la inmunología. Principalmente hizo
aportes teóricos. En 1955 fue el primer científico moderno que planteó la teoría selectiva
para la formación de los anticuerpos, en la cual el antígeno selecciona el anticuerpo a partir
de un repertorio preformado. En 1971 postula una hipótesis sobre el desarrollo de
especificidades del repertorio de células T; dice que el principal estímulo para que los
linfocitos se dividan en el timo son los antígenos MHC. En 1974 desarrolla la teoría más
importante; predijo que cada molécula de anticuerpo tiene una región inmunogénica
específica llamada marcador idiotípico, que estimularía la formación de un segundo
anticuerpo que reaccionaría con ese marcador y así sucesivamente (red idiotipo-anti-
idiotipo), pudiendo representar uno de los principales mecanismos reguladores de la
respuesta inmune.
 Susumu Tonegawa: Obtuvo el Premio Nobel en 1987, recibió el Premio Nobel por sus
trabajos en biología molecular de los genes de inmunoglobulinas, mostrando cómo se
genera la diversidad de las inmunoglobulinas. Tonegawa y Hozumi confirmaron la hipótesis
de Dreyer y Bannett; demostraron que en el DNA embrionario los segmentos génicos V y

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C estaban separados. Luego Tonegawa, Gilbert y Maxam mostraron, en diferentes células,

que estos dos genes estaban aún separados por DNA no codificante (intron). Más
adelante, Tonegawa y Philip Leder, encontraron que la secuencia amininoacídica de la
región V de la cadena L tenía más aminoácidos que los codificados por los segmentos
génicos V. Tonegawa y colaboradores pronto encontraron el segmento restante que
llamaron J (“joining”, unión). Posteriormente Tonegawa y Leroy Hood describieron que en
el caso de la región variable de las cadenas H, intervenía otro segmento génico adicional a
V y J que denominaron D (“diversity”, diversidad) (ver capítulo 6). Los trabajos de
Tonegawa han tenido repercusión en el conocimiento de la variabilidad genética de los
receptores de linfocitos T (TCR).
 Peter Doherty y Rolf Zinkernagel: Obtuvieron el Premio Nobel en 1996, se les otorgó el
Premio Nobel por la demostración de la restricción MHC en el reconocimiento de antígenos
virales sobre células infectadas, por parte de los linfocitos T citotóxicos. En la década del
setenta Doherty y Zinkernagel realizaron experimentos en un sistema in vitro que permitía
medir la capacidad de células efectoras de destruir células blanco infectadas por virus;
utilizaron el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) que infecta ratones. Cuando los
dos tipos celulares (linfocito T citotóxico y célula blanco) pertenecían a la misma cepa de
ratón, la muerte fue eficiente. En cambio cuando ambas células pertenecían a ratones con
diferente haplotipo MHC, la destrucción de las células blanco generalmente no ocurre.
Ellos concluyeron que la célula efectora debía reconocer dos señales sobre la célula
infectada, una derivada del virus y otra de las moléculas MHC presentes en la célula
blanco.
 Charles Janeway, Rusian Medzhitov y Paula Preston-Hurlburt: comunicaron la existencia
en humanos de la proteína Toll, homóloga a la descrita en Drosophila y que induce
respuesta inmune natural y adquirida. Se trata de una proteína de transmembrana que
presenta un dominio extracelular rico en leucina y otro citoplasmático homólogo al que
presenta el receptor de interleuquina 1 (IL-1R). Ambas proteínas transducen señales a
través de NF-kB. Este hallazgo ha significado el primer ejemplo de una conexión a nivel
molecular entre el sistema inmune innato y adaptativo.

Para concluir es importante conocer cuales investigaciones inmunológicas y sus respectivos

autores nos permitieron semejantes avances en la ciencia y la medicina quienes son muy
cambiantes, gracias a estas investigaciones también se pueden establecer líneas del tiempo que
nos permitirían saber cuál era la calidad de vida en distintas décadas, la taza de enfermedad y de
mortalidad a la que se enfrentó la humanidad en ese tiempo.

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