DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2019

TRABAJO PRÁCTICO 10

Síntesis y degradación de triacilglicéridos

y cuerpos cetónicos
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LIPOGÉNESIS

En un estado de saciedad o post-ingesta, se produce la síntesis de

triacilglicéridos, proceso que se denomina lipogénesis. Esta vía metabólica tiene al ácido
fosfatídico como intermediario.
Para sintetizar los triacilglicéridos se requiere como sustrato, además de los ácidos
grasos, al glicerol-3-fosfato. En el hígado, el glicerol-3-fosfato es producido por fosforilación
del glicerol, reacción catalizada por la enzima glicerol quinasa o bien por la reducción de la
dihidroxiacetona fosfato (DHAP) proveniente de la glucólisis. El tejido adiposo carece de
glicerol quinasa, y puede producir glicerol 3-fosfato solamente a partir de glucosa
utilizando la dihidroxiacetona fosfato (intermediario de la glucólisis) por la enzima glicerol-
3-fosfato deshidrogenasa. Tanto en el tejido adiposo como en el hígado, los triacilglicéridos
son sintetizados en el citoplasma a partir de glicerol-3-fosfato el cual reacciona con dos
acil-CoA para formar el ácido fosfatídico. La desfosforilación del ácido fosfatídico produce
diacilglicerol. Otro acil-CoA reacciona con el diacilglicerol para formar el triacilglicerol,
reacción catalizada por la diacilglicerol acil transferasa.

Glicerol Glucosa

Glicerol quinasa

Glicerol- 3 P

Ácido fosfatídico

Diacilglicerol

Hígado
Triacilglicerol

VLDL sanguíneas Depósitos en tejido adiposo

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Los triacilglicéridos formados en el tejido adiposo son almacenados en los
adipocitos. En el hígado, en cambio, los triacilglicéridos (sintetizados en el retículo
endoplásmico liso) son empaquetados junto con colesterol, fosfolípidos y proteínas
(sintetizadas en el retículo endoplásmico rugoso) para formar la lipoproteína VLDL. La
principal apoproteína de la VLDL es la apoB100. La VLDL es procesada en el aparato de
Golgi y secretada por el hígado hacia el torrente sanguíneo.

DESTINO DE LOS TRIACILGLICÉRIDOS DE LA VLDL

La enzima lipoproteinlipasa (LPL), que se encuentra unida a la membrana basal de
las células endoteliales de los capilares sanguíneos, degrada los triacilglicéridos de las
VLDL y de los quilomicrones generando ácidos grasos y glicerol.
La apoCII (apoproteína que las VLDL captaron de su interacción con las HDL) activa
la LPL. El bajo Km de la isoenzima LPL muscular permite que el músculo utilice ácidos
grasos aportados por los quilomicrones y las VLDL como fuente de moléculas combustibles
cuando la concentración sanguínea de estas lipoproteínas es muy baja. La isoenzima LPL
de tejido adiposo tiene un alto Km y es más activa luego de una ingesta, cuando los niveles
en sangre de quilomicrones y VLDL son elevados

ALMACENAMIENTO DE TRIACILGLICÉRIDOS EN EL TEJIDO ADIPOSO

Después de una comida aumenta el depósito de triacilglicéridos en el tejido adiposo.

Los adipocitos sintetizan la enzima lipoproteinlipasa (LPL) cuando la relación
insulina/glucagon es alta. Esta enzima degrada los triacilglicéridos tanto de los
quilomicrones como de las VLDL. Los ácidos grasos entran al adipocito y son activados
para formar acil-CoA, que reacciona con el glicerol 3-fosfato para formar triacilglicéridos por
un camino similar al del hígado. Como el tejido adiposo carece de actividad de glicerol
quinasa, no puede usar el glicerol producido por la actividad de LPL. El glicerol generado
se vuelca a la sangre, desde donde es captado por el tejido hepático que lo utiliza para la
síntesis de triacilglicéridos. En el tejido adiposo, el glicerol-3-fosfato es formado a partir de
la glucosa.
Además de estimular la síntesis y liberación de la enzima LPL, la insulina estimula la
captación de glucosa (GLUT4) y su metabolismo en los adipocitos. La insulina activa la
enzima fosfofrutoquinasa 1 mediante el aumento de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato.
También estimula la desfosforilación de la piruvato deshidrogenasa, y por lo tanto el
piruvato producido por glucólisis puede ser oxidado en el ciclo de Krebs. Además, la insulina
estimula la conversión de glucosa a ácidos grasos en el tejido adiposo, aunque el hígado
es el principal sitio de síntesis de ácidos grasos en humanos.

LIPÓLISIS

Generalmente, los lípidos son almacenados en forma de gotas lipídicas, con un

núcleo de colesterol esterificado y triacilglicéridos rodeado por una monocapa de
fosfolípidos. La superficie de estas gotas está recubierta con perilipinas, proteínas que
restringen el acceso a los lípidos contenidos en la gota, previniendo la movilización lipídica
inoportuna.
Cuando, en función de las señales hormonales, hay una necesidad de energía
metabólica (ayuno, ejercicio prolongado, etc.), se movilizan las reservas de triacilglicéridos
almacenados en el tejido adiposo y los ácidos grasos son transportados a aquellos tejidos
(músculo esquelético, corazón, corteza adrenal) en los que se oxidan ácidos grasos para
producir energía.

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Los ácidos grasos son transportados en la sangre por la albúmina y llegan hasta el
músculo, hígado y otros tejidos para ser oxidados, liberando energía. Durante el ayuno, el
acetil-CoA producido por -oxidación de los ácidos grasos en el hígado es convertido en
cuerpos cetónicos, los cuales son liberados a la sangre y sirven como fuente de energía
para otros tejidos. El glicerol derivado de la lipólisis en los adipocitos es usado por el hígado
durante el ayuno como fuente de carbono para la gluconeogénesis.

REGULACIÓN DE LA LIPASA HORMONA SENSIBLE (LHS)

El glucagon, secretado en respuesta a una disminución de la glucemia, activa sus
receptores específicos en las membranas de los adipocitos. El mecanismo de transducción
de señales incluye la activación de la proteína Gs, AMPc y PKA. La PKA fosforila a la
perilipina A y esta proteína fosforilada moviliza a la Lipasa Hormono Sensible (LHS) desde
el citosol hacia la superficie de la gota lipídica donde puede comenzar a hidrolizar los
triacilglicéridos liberando los ácidos grasos. La PKA también fosforila a la LHS aumentando
su actividad. La LHS activada hidroliza el enlace éster de los triacilglicéridos liberando los
ácidos grasos y glicerol.
La actividad de la LHS también es aumentada por catecolaminas, hormona de
crecimiento, ACTH y corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la acción de las
anteriores.

Hormona Adenilato
ciclasa

Transportador
de AG

Beta-oxidación, ciclo
de Krebs, cadena de
transporte de
electrones

Gota
lipídica

Albúmina
Ácidos grasos
TAG ADIPOCITO MIOCITO

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REGULACIÓN DE LA LIPÓLISIS

La lipólisis es estimulada por el frío, el ejercicio, el glucagon y la hipoglucemia a

través de la activación hipotalámica del sistema simpático, cuyas terminales liberan
noradrenalina en los tejidos efectores, estimulando al receptor -adrenérgico.
La lipólisis es inhibida por insulina, que estimula a la fosfodiesterasa, que degrada al
AMPc. La insulina promueve la internalización de los receptores -adrenérgicos
(provocando resistencia a la acción lipolítica de las catecolaminas).
El volumen del tejido adiposo está en equilibrio dinámico. Depende de la relación
entre la lipogénesis y la lipólisis que sufren una regulación múltiple: hormonal, metabólica y
nerviosa. La puesta en marcha de la lipogénesis o de la lipólisis son, en última instancia,
consecuencia de cambios en la actividad de la LPL y de la LHS, cuya actividad es regulada
por catecolaminas, insulina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, colecistoquinina,
hormona de crecimiento, cortisol, ACTH, esteroides sexuales, parathormona, etc. Sin
embargo, estas hormonas no tienen igual acción en todos los territorios adiposos. Algunas
localizaciones son más sensibles que otras a los mismos estímulos, determinando
diferencias en la respuesta regional.

CETOGÉNESIS: SÍNTESIS DE CUERPOS CETÓNICOS

Los cuerpos cetónicos son un grupo de compuestos de bajo peso molecular: β-

hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Para la síntesis de estos compuestos, que ocurre
en el hígado, 2 moléculas de acetil-CoA reaccionan para formar acetoacetil-CoA en una
reacción catalizada por la tiolasa. Otra molécula de acetil-CoA reacciona con el acetoacetil-
CoA, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) y liberando a la coenzima A
(CoASH). La enzima que cataliza esta reacción es la hidroximetil-glutaril-CoA sintetasa
(HMG-CoA sintetasa). Esta enzima es inducida durante el ayuno y es inhibida por CoA-SH.

En la siguiente reacción la HMGCoA liasa cataliza la ruptura de HMG-CoA para

formar acetil-CoA y acetoacetato.

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El acetoacetato tiene 3 destinos posibles. Puede pasar directamente a la sangre o

bien puede ser reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a un segundo
cuerpo cetónico, el hidroxibutirato, el cual pasa a la sangre. Esta reacción de la
deshidrogenasa es fácilmente reversible y sirve para interconvertir estos dos compuestos
los cuales pasan a la sangre y van desde el hígado a otros tejidos donde son utilizados
como moléculas combustibles, es decir, son oxidados para proveer energía. El tercer
destino del acetoacetato es su decarboxilación. En esta reacción se libera CO2 y se forma
acetona. La acetona no se metaboliza y como es volátil se espira por los pulmones.
La relación NADH/NAD+ determina la cantidad relativa de acetoacetato y -
hidroxibutirato que son producidos. Los humanos generalmente, producen más -
hidroxibutirato que acetoacetato.

CETOLISIS: OXIDACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS

Los cuerpos cetónicos proveen combustible para los tejidos particularmente durante
el ayuno. Cuando se liberan ácidos grasos del tejido adiposo, por la hidrólisis de los
triacilglicéridos, el hígado puede utilizar estos ácidos grasos para sintetizar cuerpos
cetónicos los cuales son captados por tejidos tales como músculo y riñón, donde son
oxidados.
Durante el ayuno, el nivel plasmático de los cuerpos cetónicos (cetonemia) se eleva
y en casos de inanición los cuerpos cetónicos pueden ser oxidados en el sistema nervioso,
reduciendo la cantidad de glucosa requerida por este tejido.

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El acetoacetato puede entrar a las células
directamente o puede ser generado dentro de ellas por
oxidación del β-hidroxibutirato. Esta reacción catalizada
por la -hidroxibutirato deshidrogenasa, produce NADH
cuya reoxidación genera ATP, por fosforilación oxidativa.
Por lo tanto, se produce más energía por oxidación del -
hidroxibutirato que por oxidación del acetoacetato.
La activación de acetoacetato se produce en las
mitocondrias y es catalizada por la succinil-CoA
acetoacetato-CoA transferasa. Como el nombre lo
sugiere, en esta reacción se transfiere CoA desde el
succinil-CoA, un intermediario del ciclo de Krebs, a
acetoacetato. Los productos de esta reacción son
acetoacetil-CoA y succinato.
Aunque el hígado produce cuerpos cetónicos, no
los utiliza porque no hay en el hígado actividad
significativa de tiotransferasa.
La -cetotiolasa, la misma enzima involucrada en
la -oxidación, cataliza la ruptura de acetoacetil-CoA. Un
mol de acetoacetil-CoA produce 2 moles de acetil-CoA,
las cuales entran en el ciclo de Krebs.

En resumen, los ácidos grasos liberados de los triacilglicéridos del tejido adiposo
sirven como principal combustible para el organismo durante el ayuno. Estos ácidos grasos
son completamente oxidados a CO2 y H2O por algunos tejidos. El hígado oxida ácidos
grasos, convirtiendo la mayoría del acetil-CoA en cuerpos cetónicos, los cuales llegan por
la sangre a los tejidos periféricos. En estos tejidos los cuerpos cetónicos son oxidados a
CO2 y H2O y se genera ATP.
La cantidad total de energía obtenida por oxidación parcial de ácidos grasos en el
hígado y el envío de los cuerpos cetónicos a otros tejidos para su oxidación completa, es la
misma cantidad de energía que se obtiene por oxidación completa de los ácidos grasos en
un único tejido. La ventaja ganada por la formación de cuerpos cetónicos es que:
1.- El hígado obtiene la energía requerida para realizar procesos, tales como
gluconeogénesis, de la oxidación parcial de los ácidos grasos y además forma
cuerpos cetónicos
2.- Otros tejidos utilizan estos cuerpos cetónicos como combustible
3.- Durante el ayuno prolongado, el cerebro puede oxidar cuerpos cetónicos, reduciendo
su dependencia absoluta de glucosa. Consecuentemente, durante el ayuno, la
gluconeogénesis disminuye, y las proteínas musculares, las cuales proveen amino
ácidos como fuente de carbono para la producción de glucosa, no son degradadas.