CLASE REGULACION ERITROPOYESIS

Factores de

transcripción que dirigen el desarrollo en el área eritroide más relevantes son: GATA-1, GATA-2,
EKLF.

Factores de transcripción celular eritroide actúan con menor o mayor intensidad

dependiendo del estado de maduración en el que se encuentran, junto con estos factores
están las citoquinas es esta la combinación en un ambiente inductivo hematopoyético que
genera la regulación de la masa de glóbulos rojos, la homeostasis (lo mismo que se
produce se debe destruir en una proporción)
Citoquinas:

 Eritropoyetina (muy importante)

 Stem Cells Factor (actúa de manera prematura en la eritropoyesis)
 IL-9
 IL-3 (presente en todo el desarrollo de las líneas hematopoyéticas)
 TPO, Trombopoyetina (glicoproteína similar a eritropoyetina 60%), si bien es
implicada al desarrollo del megacariocito y las plaquetas, esta también genera
entrecruzamiento con el gen de la eritropoyetina.
Y es muy habitual encontrar pacientes con anemia que tienen una trombocitopenia
Imagen; ambiente de citoquinas que influyen sobre el macrófago contenido en la medula
ósea, en esta condición de islote eritroide se genera la interacción con los eritroblastos.
Macrófago: Encargado de entregar macromoléculas, proteínas, carbohidratos y
principalmente lípidos para contribuir a la formación de los glóbulos rojos, pero además
entrega el hierro contenido en él.
¿Como actúan las citoquinas?

IL-10: esta es una citoquina reguladora

 Favorece unión de la transferrina di férrica transportador de hierro a su receptor
CD71 receptor de la transferrina aumentando el ingreso de hierro al macrófago.
 Estimula la síntesis de ferritina, proteína que esta formada por continuidades HIL y
es ahí donde se almacena el hierro.
La ferritina es tejido dependiente por lo que la composición de sus unidades HIL
depende del tejido en donde se encuentre.

Mayor ingreso de hierro, pero almacenamiento

Aumento en la síntesis y en la expresión de ferritina

el HIERRO NO se puede encontrar libre en el citoplasma de la célula, tampoco en el

plasma es por esto que se une a la transferrina, si esta libre en el citoplasma (pool de
hierro lábil citoplasmático), por las especies reactivas de oxígeno terminarían con la
sobrevida y muerte del macrófago, es esta la razón por la cual debe ser almacenado en la
ferritina en forma de hidroxifosfatoferrico.

El pool de hierro lábil citoplasmático es insolubilizado por la ferritina y de esta

manera puede ser almacenado con una constante de solubilidad baja, por si sale de la
ferritina no podrá hacer acciones de tipo fentosa, pero si se requiere realiza el efecto
inverso de ferroxidasa y lo puede entregar a los eritroblastos en formación para construir
hemoglobina.

IL-6: citoquina inflamatoria mayor

 Aumenta síntesis de ferritina a nivel hepática
 Aumenta la síntesis de la hepcidina a nivel hepático, este péptido inhibe la
absorción de hierro a nivel gástrico o gastrointestinal. Es un mecanismo de contra
regulación.
 Hepcidina genera inhibición de la ferroportina 1 en el macrófago, por lo que se
bloquea la entrada de hierro a los eritroblastos.
Función de la ferroportina es movilización del hierro desde el citoplasma del
macrófago al medio extracelular para la entrega de este a los eritroblastos.

IL-1: Citoquina inflamatoria mayor

 Aumenta la síntesis de ferritina, aumentando su posibilidad de almacenamiento y
entrega de hierro.
 Inhibe directamente la eritropoyesis a nivel medular
 Inhibe la síntesis de la eritropoyetina a nivel renal

TNF-a; Citoquina inflamatoria mayor, TRAIL es un ligando inductor de la apoptosis

relacionado a TNF ambos:
 Generación de la producción de peroxinitritos los cuales dañan la membrana del
GR y al dañarla el macrófago presenta sensores de daño y detectan la presencia de
 fosdatilserina PS en la capa externa o la expresión de adesinas las cuales son señales
de muerte celular.

El macrófago detecta estas señales de muerte (scrambling) y se genera la fagocitosis del GR

y su destrucción.
La fagocitosis del Gr tiene como consecuencia la liberación del hierro en el citoplasma, el
hierro reciclado será parte del pool de hierro lábil citosólico y se almacenará en forma de
ferritina.

INF- y: secretara en inflamación e infección es un mecanismo de defensa contra virus

 Inhibe directamente la síntesis de eritropoyetina
 Inhibe directamente la eritropoyesis a nivel medular
 Inhibe mecanismo de la Ferroportina 1
 Estimula el transportador de metales equivalentes DMT1 que en el macrófago
favorece el ingreso de hierro del medio extracelular al intracelular

Interleuquina 1, 6 y TNF-a son citoquinas inflamatorias mayores, por lo cual en un pcte

con enfermedad inflamatoria crónica o enfermedad autoinmune el resultado será el
aumento en el ingreso de hierro al macrófago, su almacenamiento y la generación
consecuente de anemia por la falta de entrega de hierro a los eritroblastos en formación.
Un eritron es toda célula que tiene orientación de desarrollo eritroide, además están los
baroreceptores que pueden detectar fluctuaciones en el volumen de sangre GR en una
hemorragia elevada del 20-30% de perdida para así generar una respuesta renal en la cual
se generara la liberación de hormonas vasopresinas como mecanismo tardío.
Otro mecanismo de los riñones son las células peritubulares renales que son los sensores
de hipoxia, estos en pequeñas fluctuaciones en el transporte de oxigeno se liberan y activan
e induce expresión de la eritropoyetina en las células.
El principal blanco de la eritropoyetina es CFU-eritroide y en menor efecto BFU-E y pre-
cursores, uno de los principales productores de eritropoyetina es el RIÑON y en menor
cantidad el HIGADO como compensatorio, pero no siempre lo logra por lo que pcte puede
presentar una anemia.

Elementos que pueden regular la síntesis de eritropoyetina

O2 atmosférico: A nivel del mar no se producen inconvenientes con la regulación de la

masa de GR, pero en altura se genera una hipoxia hipobárica por lo cual no se perfunde
bien se activa el mecanismo aumentando la masa de GR y como consecuencia la viscosidad
sanguínea por lo cual se podría producir un infarto.
Función cardio pulmonar: La regulación de la masa depende de paciente con EPO, por lo
cual habrá una disminución de aporte a los tejidos que serán detectados por los sensores,
esta disminución del volumen sanguíneo producirá la síntesis de eritropoyetina y aumento
de la masa GR policitemia.
Volemia: Una perdida de sangre la cual tiene que ser grave para producir la activación los
baroreceptores ya que primero se produce una activación de los sensores de hipoxia.
Concentración de Hb: Tiene que ver con la perfusión, a menor perfusión lo detecta los
sensores de hipoxia y se libera la eritropoyetina.

Afinidad Hb- O2: Mutaciones puntuales en las cadenas de hemoglobinas que son
hemoglobinopatías estructurales donde se cambia 1,2 o 3 aminoácidos y es suficiente para
que la hb retenga el O2 y no lo entrega a los tejidos los cuales responden con señal de
hipoxia, por consecuencia se dispara la síntesis de eritropoyetina generando poliglobulia.
Niveles T3 o T4: A una mayor concentración es mayor la probabilidad de liberación de la
eritropoyetina, en pacientes con hipertiroidismo es frecuente la policitemia, estas hormonas
estimulan a nivel del Enh 3, y además colaboran en la secreción de ácido clorhídrico en la
mucosa gástrica en la absorción del hierro.
Testosterona: Favorece la síntesis de eritropoyetina, es por esto por lo que en el hombre se
puede encontrar una mayor concentración de hemoglobina ya que esta induce la expresión
y facilita el mecanismo de algunos factores de transcripción de la eritropoyetina como
GATA-1 y FOX-1, además genera mecanismo de inhibición de la hepcidina.
Cuando ya se tiene una concentración adecuada de eritropoyetina en sangre esta se libera
producto de los sensores renales de oxigeno o baroreceptores, se libera la eritropoyetina ya
sintetizada y se libera al plasma, su blanco serán los precursores como los progenitores
CFU-E todos estos presentan receptore de eritropoyetina.
El receptor de la eritropoyetina es un homodimero y cuando no esta unido a su ligando
existe una separación entre ambos monómeros de 73 A, además en sus colas
citoplasmáticas están las proteínas JAK 2.
Toma contacto con la eritropoyetina, disminuye la distancia entre los monómeros a 34 A,
unión ligando se fosforila la proteína JAK y otras tirosinas superior medias e inferior.
La fosforilación JAK2 activa y fosforila a STAT 5 transductor de señales, esta trasloca al
núcleo y se une a secuencias promotoras de genes tiene relación con sobrevida y
proliferación, ejemplo: c-myc, c-fos, bcl-x, receptor de transferrina y PIR proteína
reguladora del hierro, las tirosinas zona media Y429, Y431 activan a otra proteína
traductora de señales STAT 3 que posee el mismo efecto que STAT 5.
JAK2 también fosforila RAS activando esta vía RAS, RAF-1, MEK, ERK, este fosforila
a MAPK proteína quinasa activadora de mitógeno trasloca el núcleo e induce señales de
sobrevida y proliferación aumentando expresión de c-jun y c-fos.

RAS activa vía PI3K la cual activa AKT/PKB fosforilando al núcleo e induce señales de
sobrevida, proliferación y diferenciación, activando factor de transcripción GATA-1.
Todo este mecanismo de proliferación y sobrevida tiene que estar regulado porque si no
solo sería producción de GR y estado de policitemia, esta se hace conjunto con la
activación de estas cascadas de transducción de señales, existe expresión de reguladores
negativos que son SOCS3, CIS, SHP-1 estos inhiben las tirosinas de la zona media de las
colas citoplasmáticas 343, 401 y JAK2
SOCS1 y SOCS3 pueden inhibir directamente a proteínas JAK3 esto para regular la masa
de los GR.

REGULACION MOLECULAR

En Estados de hipoxia los tejidos liberan HIF-A, HIF-B factores inducibles por hipoxia y
este conjunto a otras moléculas transloca el núcleo y produce la regulación epigenética
alrededor del gen de la eritropoyetina.
el gen de la eritropoyetina en el segmento 5 prima secuencia CGTG que es reconocida por
HIF y se unen, pero también se une HNF-4 más P-300 en región 3 prima al unirse acercan
el promotor de la eritropoyetina aumentando la síntesis de la proteína en ENHANCER 3
prima del gen eritropoyetina.

¿Cómo se regula este mecanismo?

Normoxia, está bien perfundido el tejido es cual indica la presencia de oxígeno que a través
de la enzima prolinhidroxidasa PDH, hidroxilado 2 residuos de la proteína HIF-A esto
tiene como consecuencia la ubiquitinación de HIF es la destrucción por vía por vía
proteosomal.
NO hay HIF no hay Enhancer 3 prima del gen de la eritropoyetina
HIF participa en procesos fisiológicos como fisiopatológicos TUMORES