FARMACOLOGÍA I –TEMA: FÁRMACOS ANTIANÉMICOS – GIANFRANCO CORBASCIO

1. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

 La hematopoyesis en estado constante incluye la producción de más de 400.000 millones de

células sanguíneas diariamente.
 El órgano hematopoyético también tiene una fisiología única en adultos porque un número
mucho más pequeño de progenitores multipotentes deriva de varios tipos de células maduras,
que se desarrollan a partir de una cifra mucho más limitada de células madre hematopoyéticas
pluripotentes. Estas células son capaces de conservar su número y diferenciarse por la
influencia de factores celulares y humorales (p.ej., las interleucinas) que producen la cantidad
considerable y diversa de células sanguíneas maduras.
 La diferenciación de la célula madre puede describirse como una serie de pasos que producen
las llamadas unidades formadoras de colonias (colony-forming units, CFU) para cada una de las
principales líneas celulares.
 Los factores del crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas elaboradas
por varias células medulares y tejidos periféricos.

1.1 ERITROPOYETINA

 Si bien la eritropoyetina no es el único factor del crecimiento que tiene a su cargo la

eritropoyesis, es el regulador más importante de la proliferación de progenitores comprometidos
(unidades formadoras de colonias de eritrocitos, CFU-E) y su progenie inmediata.
 Es sintetizada en el riñón (en la etapa fetal se sintetiza a nivel hepático).
 Cuando no existe, se presenta de modo invariable anemia grave.
 La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroalimentación que responde altamente
en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el aporte de oxígeno (en caso de
hipoxemia, isquemia y anemia) a fin de modular la secreción de eritropoyetina.
 Cuando hay anemia o hipoxemia, aumenta rápido la síntesis 100 veces o más, mediante un
incremento de la transcripción de genes, se incrementan los valores séricos de eritropoyetina y
se estimula de manera notable la supervivencia, proliferación y maduración de la célula
progenitora de la médula.
 Esta asa de retroalimentación ajustada finamente puede alterarse por una enfermedad renal, el
daño de la médula o la carencia de hierro o una vitamina esencial, dando lugar a una
disminución de eritropoyetina y en consecuencia, anemia.
 Ante una hemorragia, y por la consiguiente hipotensión, se activa el sistema renina-
angiotensina, la angiotensina II a nivel de las células renales estimula producción de
eritropoyetina, a su vez, ejerce acción directa sobre la supervivencia y diferenciación de las
células progenitoras los eritrocitos.
1.2 ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE (EPOYETINA α o EPOYETIN α)

 Idéntica a la hormona endógena, excepto por la característica de modificación de carbohidratos

de la epoyetina alfa varía ligeramente de la proteína natural.
 Las valoraciones modernas permiten detectar estas variaciones, que tienen importancia para
descubrir a los atletas que utilizan el producto recombinante para “dopado con sangre”.
 La segunda diferencia se relaciona quizá con el proceso de elaboración, ya que en fecha
reciente una forma comercial disponible del medicamento se acompañó del desarrollo de
anticuerpos antieritropoyetina (Ac antie-epo) recombinante que reaccionan de manera cruzada
con la eritropoyetina del paciente y pueden causar aplasia pura de glóbulos rojos.
 PREPARADOS: ampollas 2000 a 40000 U/ml para utilizarse una vez por administración
intravenosa o subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, la epoyetina alfa se depura
del plasma con una semivida de 4 a 8 h.
 Se administra 1 vez por semana.
 Darboepoyetina α: Forma de eritropoyetina modificada genéticamente, con una vida media
más prolongada de 24 a 26 h.

Aplicaciones Terapéuticas:
 Anemia de la Insuficiencia Renal Crónica (complementario hierro)
 Anemia en pacientes con SIDA (Tratados con Zidovudina –antirretroviral-)
 Anemias relacionadas con Cáncer
 Pacientes que serán sometidos a una intervención quirúrgica (cirugías programadas, con
anticipación en pacientes con niveles bajos de Hb).
 Pacientes donantes de sangre.
 Niños prematuros.

Efectos Adversos:
 Episodios tromboembólicos (aumentar anticoagulación en diálisis, para evitar
tromboembolismo).
 Aumento de la presión arterial
 Encefalopatía hipertensiva,convulsiones.
 Cefalea, taquicardia, edema, disnea.
 Dolor en el sitio de inyección.
 Síntomas seudogripales.

Resistencia a la Eritropoyetina:
 Hemólisis
 Infección
 Inflamación
 Dosis inadecuada
 Déficit de hierro
 Sangre oculta (en heces, hemorragias gastrointestinales)
 Hemodiálisis

2. FÁRMACOS ANTIANÉMICOS

 La ferropenia es la causa más frecuente de anemia.

 Ingestión insuficiente de hierro, malabsorción, hemorragia o aumento de las necesidades de
hierro.
 Anemia hipocrómica microcítica.
 Problemas conductuales y de aprendizaje en el niño. La deficiencia de hierro se relaciona con
una mayor absorción del plomo en niños.

Contenido corporal de hierro:

NOTA: La mujer mensualmente tiene pérdida de hierro de aproximadamente 1-0,5 mg.

Metabolismo del hierro:

 El contenido de hierro en la dieta es de 10 a 20 mg, a nivel intestinal se absorben 1-2 mg
por día.
 El intercambio interno del hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina, y
es almacenado en forma de ferritina. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de
hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos, aunque también hay cierto
almacenamiento en el músculo.
 Una parte del hierro forma parte del proceso de eritropoyesis/hemoglobina y otros
procesos enzimáticos.
Necesidades de Hierro

 Debido a las elevadas necesidades de hierro en el lactante, que no pueden ser cubiertas por
una dieta adecuada, es necesaria la administración de hierro.
 En niños, adolescentes y adultos disminuyen los requerimientos de hierro, los cuales pueden
ser cumplidos con una dieta adecuada.
 Durante el embarazo, una dieta adecuada es insuficiente respecto a las necesidades de hierro,
por lo que es fundamental su administración en esta etapa.
 Alimentos ricos en hierro: vísceras, levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevos,
ostras, habas, frijoles. Bajo contenido: productos lácteos.
2.1 TRATAMIENTO DE LA FERROPENIA:

 TRATAMIENTO CON HIERRO ORAL:

SULFATO FERROSO DE ELECCIÓN

SULFATO 1000 mg (20% de hierro elemental), FUMARATO 600 mg (33%), SUCCINATO 100 mg,
GLUCONATO 1500 mg (12%) Y OTRAS SALES.
El sulfato ferroso por vía oral es el más adecuado para tratar la carencia de dicho elemento. Las
sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las férricas, y la discrepancia se hace aún
mayor ante posologías altas. Las variaciones en el tipo de sal ferrosa que se utilice influyen
relativamente poco en la biodisponibilidad, y las sales de sulfato, fumarato, succinato, gluconato y
otras se absorben casi igual.

DOSIS PROMEDIO 200 mg de hierro/día (2 a 3 mg/kg en niños) 65 mg tid (tres veces al día)

EFECTOS ADVERSOS: Intolerancia al preparado, nauseas, pirosis, estreñimiento, diarrea, dolor

en la parte alta del tubo digestivo, pigmentación transitoria de dientes, heces oscuras.

INTOXICACIÓN POR HIERRO: 1-2 gr pueden causar muerte.

2-10 gr mayor mortalidad. Dolor abdominal, diarrea, vómitos sanguinolentos, palidez, cianosis,
somnolencia, hiperventilación por acidosis y colapso cardiovascular. Lesión corrosiva del estómago
que puede culminar en estenosis pilórica o cicatrización gástrica. Cuando la concentración
plasmática sea mayor que la capacidad total de unión al metal se administrará DEFEROXAMINA;
que actúa como un quelante sobre todo a nivel plasmático, pero no tiene efecto con el hierro unido
a la hemoglobina.

NOTA: Un quelante, o secuestrante, o antagonista de metales pesados, es una sustancia que

forma complejos con iones de metales pesados.

 TRATAMIENTO CON HIERRO PARENTERAL:

Indicaciones: malabsorción de hierro, intolerancia, pérdidas excesivas gastrointestinales
(vómitos), pacientes con nutrición parenteral total (NPT), nefrópatas y pacientes que reciben
eritropoyetina.
Efectos Adversos: hipersensibilidad, cefalea, malestar, fiebre, linfadenopatía generalizada,
artralgias, urticarias, dolor, flebitis, coloración negruzca en el sitio de inyección intramuscular (IM),
hipotensión, mareos y eventos tromboembólicos. Debido a estos efectos se prefiere la
administración de hierro por vía oral.

 HIERRODEXTRÁN (más utilizado)

 GLUCONATO FÉRRICO SÓDICO
 SACARATO DE HIERRO
 Aumento de los reticulocitos en pocos días
Tratamiento de 4-6 meses

2.2 VITAMINA B12 Y ÁCIDO FÓLICO

 Son esenciales en la dieta

 La deficiencia de alguno de ellos da origen a una síntesis defectuosa del DNA y como consecuencia,
anemia megaloblástica.

NOTA: La anemia megaloblástica es una anemia macrocítica que resulta de la inhibición de la

síntesis de ADN en la producción de glóbulos rojos, por lo que el ciclo celular es incapaz de
pasar de la fase de crecimiento a la fase de mitosis. Esto lleva a que la célula siga creciendo
sin dividirse, presentándose una macrocitosis.

Relaciones entre la vitamina B12 y el ácido fólico

 En el plasma se encuentran el metiltetrahidrofolato (CH 3H4PteGlu1) y la vitamina B12

(cobalamina) unida a su transportador transcobalamina II (TcII).
 En la célula, el metiltetrahidrofolato aporta grupos metilo a la cobalamina que son utilizados
para formar metilcobalamina que actúa entonces como donador de grupo metilo para la
conversión de homocisteína en metionina. La síntesis disminuida de metionina y de su
producto S-adenosilmetionina interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas reacciones
de metilación y la síntesis de poliaminas. Otra función importante de la cobalamina es la
formación de Desoaxidenosilo cobalamina que actúa, por medio de una mutasa
mitocondrial, en la conversión del L-metilmanolil CoA en Succinil-CoA que forma parte de
los carbohidratos y de los lípidos,
 Puesto que el metiltetrahidrofolato es el principal congénere del folato que llega a las
células, la transferencia del grupo metilo a la cobalamina es esencial para el aporte
adecuado de tetrahidrofolato (H4PteGlu), el sustrato de diversas fases metabólicas.
 El tetrahidrofolato actúa como aceptor de una unidad de un carbono en la conversión de
serina en glicina, con la formación resultante de 5,10-metilenotetrahidrofolato (5,10-
CH2H4PteGlu). Este último derivado dona el grupo metileno al desoxiuridilato (dUMP) para
la síntesis de timidilato (dTMP), una REACCIÓN DE IMPORTANCIA EXTREMA EN LA
SÍNTESIS DE DNA.
 En el proceso, el 5,10-metilenotetrahidrofolato (5,10-CH 2H4PteGlu) se convierte en
dihidrofolato (H2PteGlu). El ciclo se completa entonces mediante la reducción de H2PteGlu
en H4PteGlu mediante la reductasa de dihidrofolato, el paso que queda bloqueado por
antagonistas del folato como el METOTREXATO (fármaco usado para el tratamiento del
 cáncer y enfermedades autoinmunes), por lo que su administración debe ir acompañada
de la administración de ácido fólico.
 Esta interacción entre folato y cobalamina es esencial para la síntesis normal de purinas y
pirimidinas y, por tanto, de DNA.
 Algunas otras vías también conducen a la síntesis de 5,10-metilenotetrahidrofolato.
 El óxido nitroso (N2O), usado para anestesia, puede causar cambios megaloblásticos en la
médula ósea, y una neuropatía que semeja la de la carencia de vitamina B12. Estudios con
N2O han demostrado reducción de la sintasa de metionina y concentraciones reducidas de
metionina y S-adenosilmetionina. En estos casos, se ha utilizado la administración de
metionina para la recuperación de esta neuropatía, donde se presenta daño a la vaina de
mielina.
 En casos de deficiencia de vitamina B12, el metiltetrahidrofolato no puede donar su grupo
metilo y ocurre el llamado “atrapamiento de folato” y la vía metabólica no se desarrolla.

VITAMINA B12

 La vitamina B12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera

a partir de una proteína de unión salival y alimento, y se une al factor intrínseco gástrico.
 Cuando el complejo de vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon, interactúa con un receptor
en la superficie de las células de la mucosa y se transporta de manera activa hacia la
circulación. El transporte ileal de vitamina B12 requiere factor intrínseco, bilis y bicarbonato de
sodio (pH idóneo) adecuados.
 Una vez absorbida, la vitamina B12 se une a la transcobalamina II, una globulina β plasmática,
para transporte hacia los tejidos.
 La vitamina B12 unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma y se distribuye
de preferencia hacia las células del parénquima hepático.
 El hígado es un depósito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos normales, hasta
90% de las reservas corporales de vitamina B12, entre 1 y 10 mg, están en el hígado.

Deficiencia de Vitamina B12

1. Aporte dietético inadecuado

2. Inadecuada secreción de Factor intrínseco
3. Enfermedad del íleon
4. Ausencia congénita de Tc-II
5. Depleción rápida de los depósitos hepáticos.
6. La aparición de cantidades anormales de transcobalaminas I y III (TcI y III) en el plasma.

Por último, la formación de metilcobalamina requiere (7) transporte normal hacia células, y aporte
adecuado de ácido fólico en la forma de CH3H4PteGlu1.

Sistema Hematopoyético: anemia megaloblástica (macrocítica), mediciones séricas.

Sistema Nervioso: daño irreversible. Tumefacción progresiva de neuronas mielinizadas,

desmielinización y muerte de células neuronales en médula espinal y corteza cerebral. Parestesia
en manos y pies, disminución del sentido de vibración y posición, disminución de reflejos
tendinosos, confusión, pérdida de memoria y visión central, ideas delirantes, alucinaciones,
psicosis (prestar especial atención a estos síntomas en personas ancianas).

Tratamiento con Vitamina B12

 Oral
 Parenteral
 Combinada con otras vitaminas
 Cianocobolamina IM: 1-1000 μg
 Preparados combinados con factor intrínseco
  Hidroxicobalamina 100 μg IM (1 dosis diaria hasta por 3 meses)

Efectos Adversos: Exantema transitorio (muy fino, que puede confundirse con una eruptiva de la
infancia), anafilaxia.

Usos de la Vitamina B12:

 Fines profilácticos cuando haya una probabilidad razonable de deficiencia: dieta vegetariana,
malabsorción en un paciente post-gastectomía, enfermedades del intestino delgado.
 Investigar la causa de la deficiencia.
 Tratamiento específico.
 El tratamiento a largo plazo debe valorarse a 6-12 meses en pacientes sanos.
 Otros usos: neuralgia del trigémino, esclerosis múltiple, neuropatías trastornos psisquiátricos.

TÓNICO PARA LA SALUD

ÁCIDO FÓLICO

Funciones

 Conversión de Homocisteína-Metionina
 Conversión de Serina-Glicina
 Síntesis de Timidilato
 Metabolismo de la Histidina
 Síntesis de Purinas

Fuentes:

 Vegetales verdes, hígado, frutas. Cocción prolongada puede destruir 90% del contenido de
folato.
 Ingesta diaria recomendada 400 μg > Embarazadas (fundamentales para el cierre del tubo
neural y la prevención de anencefalia o espina bífida en el producto de la concepción).

Absorción, distribución y eliminación

Los folatos se absorben a nivel del intestino, pasan a los tejidos por proteína transportadoras y
también se depositan en el hígado donde sufren procesos de reabsorción.
La carencia de folato suele resultar (1) del aporte dietético inadecuado y (2) una enfermedad del
intestino delgado. En pacientes con uremia, alcoholismo o afección hepática puede haber defectos
en (3) la concentración de proteínas de unión de folato en plasma y (4) el flujo de CH 3H4PteGlu1 a
la bilis para resorción y transporte a los tejidos (ciclo enterohepático del folato). Por último, la
carencia de vitamina B12 (5) “atrapará” folato como CH 3H4PteGlu1, reduciendo en consecuencia la
disponibilidad de H4PteGlu1para sus funciones esenciales en la síntesis de purina y pirimidina.

Tratamiento

 Ácido fólico oral (ácido pteroilglutámico)

 Ácido folínico (Leucorovina): evitar la inhibición de la dihidrofolato reductasa (como la que
ocurre por el Metrotexato).

Efectos Adversos

 No suele ser tóxico por vía oral.

 No se han emitido informes verdaderos de efectos secundarios.
 Contrarresta efecto antiepiléptico de fenobarbital, fenilhidantoína, primidona.