SEÑALIZACIÓN CELULAR

Todos nos comunicamos, y es parte de los individuos del ser humano el hecho de
comunicarse. Para toda comunicación hay elementos: emisor, receptor, mensaje.
Igualmente en la célula vamos a ver que existe un emisor, un receptor, el mensaje y la vía(el
canal). Ante una señal la célula va a responder de distintas maneras.

TIPOS DE MENSAJEROS
1. POR SU ORIGEN
Los mensajeros, que vendría a ser la señal, se le conoce como mensajero, mensajero
químicos, ligandos, señal, señal química. De acuerdo a si son sintetizados en el organismo
o no, toman diferente denominación: ENDÓGENOS o EXÓGENOS.

2. POR SU ACCIÓN
De acuerdo a su acción, se provocan o no una función celular, serán: AGONISTAS o
ANTAGONISTAS

3. POR SU NATURALEZA QUÍMICA

Vamos a ver a tres de ellos, DE NATURALEZA PEPTÍDICA PROTEICA, DE NATURALEZA
ESTEROIDEA O LIPÍDICA, otros ASOCIADOS A NUCLEÓTIDOS( AMP, GMP)

MOLÉCULAS SEÑAL
Ya hemos visto algunas moléculas señal, el glucagón e insulina, que tiene que ver con la
regulación de los niveles de glucosa en sangre. La testosterona y estradiol, toman
importancia en mantener las características sexuales secundarias, masculinas y femeninas.

HIDROFÍLICAS Y LIPOFÍLICAS
Las moléculas señal pueden ser: HIDROFÍLICAS, mayormente son de naturaleza peptídica,
requieren de un receptor presente en la membrana; HIDROFÓBICAS/LIPOFÍLICAS, son
capaces de atravesar a través de la capa lipídica, no necesitan receptor. Los receptores,
pueden estar en el citosol, citosólicos, o presentes en el núcleo, nucleares. No necesitan de
un receptor en membrana porque atraviesan con facilidad la bicapa lipídica.
● Las moléculas HIDROFÍLICAS pueden ser moléculas pequeñas: METIONINA,
SEROTONINA, ACETILCOLINA, LA HORMONA DEL CRECIMIENTO o INSULINA,
son de naturaleza peptídica o proteica
● Las moléculas LIPOFÍLICAS, HORMONAS ESTEROIDEAS(testosterona,
progesterona, cortisol, estradiol), TIROXINA, DERIVADOS DE LA ÁCIDO
RETINOICO
SEÑALIZACIÓN COMBINATORIA
Toda célula necesita de señales, algunas señales se combinan, una célula responde de
distinta manera a esas combinaciones específicas de señales extracelulares.
Hay señales que la célula recibe para activar ciertos genes que son los genes de
mantenimiento HOUSEKEEPING, que permiten que la célula sobreviva.
Además, requieren de señales adicionales para que una célula crezca y se divida, como
sucede con los MITÓGENOS, CICLINAS KINASA, necesarios para que se divida.
Hay otras señales, para que una célula se diferencie, y finalmente vemos que si bien es
cierto ahí la figura no nos indica que se requieren señales externas.
La célula muere, pero debemos saber que las señales pueden ser externas e internas, la
célula puede generar sus propias señales, pero también hay factores externos que
dependen, como MITÓGENOS en división celular

CICLO DE LAS SEÑALES CELULAR

Las señales provienen de una célula que las emite, la célula emisora, la otra célula sobre la
cual va a actuar la señal, viene a ser la célula Diana, la que recibe señales. Entonces se
libera la señal, en el caso de la figura se une a un receptor presente en la membrana,
produce cambios en esta célula, los cambios o modificaciones que puede sufrir como
consecuencia de la activación del receptor. Pueden ser cambios en: metabolismo,
movimiento, expresión génica, desarrollo, en fin.
Pero esa señal no siempre se mantiene activa, tiene que haber un mecanismo de
terminación o regulación negativa, para la respuesta celular, eso lo veremos después, cómo
es que se elimina esa señal, cómo determinamos que cese la señal.

VELOCIDAD DE RESPUESTA
La velocidad de respuesta puede ser temprana o tardía, por ejemplo, la hormona
esteroidea, va a generar una respuesta primaria (temprana), como factor de transcripción va
a actuar sobre el ADN va a permitir la expresión, síntesis de ARN y por último proteína, va a
sintetizar proteínas de respuesta temprana, toma poco tiempo
PROTEÍNA FOS, JUN
Estas proteínas van a actuar sobre otro ADN, donde va a generar como factor de
transcripción, permite la expresión de genes de respuesta tardía, por ejemplo, los que llevan
a la síntesis de CICLINA D, gen de respuesta tardía

SEGUNDOS MENSAJEROS
Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas, tomaba importancia porque van a estar
implicados en varios procesos, por ejemplo, pueden afectar la habilidad génica, abrir y
cerrar canales, alterar el metabolismo. Como en el caso de la síntesis de glucógeno o
degradación de glucógeno.
Estas moléculas son: AMPc, GMPc, CALCIO, INOSITOL TRIFOSFATO Y
DIACILGLICEROL.
Para que se activen deben necesariamente, actuar un mensajero primero; una vez que se
activa, este primer mensajero activa una proteína receptora. Este desencadena la activación
llevando a la formación de estos nucleótidos (AMP o GMP).
TIPOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
Pueden ser aquellas de contacto directo, por ejemplo: aquellas de CONTACTO
DIRECTO(uniones comunicantes, plasmodesmos, contacto célula-célula). A través de
células secretadas, en este caso la regulación es local; sea AUTOCRINO, PARACRINO O
SINÁPTICO.
Puede ser a larga distancia, como en el caso del ENDOCRINO.

1.- Comunicación de contacto directo:

- Se da el contacto entre dos células.
- En la parte superior encontramos que en esa unión entre esas dos células existen
unas uniones llamadas “GAP” que son uniones comunicantes, parecen canales.
- Los conexones a través de los cuales van a difundir pequeñas moléculas por
ejemplo el Ca++ o el AMPc
- Tenemos 2 células que son células animales con uniones GAP, en la parte derecha
superior tenemos uniones GAP pero se trata de dos células (2 neuronas).
- Ese tipo de sinapsis se llama “SINAPSIS ELÉCTRICA”, donde no hay espacio
sináptico
- en la parte inferior izquierda, son dos células vegetales a través de estructuras
“PLASMODESMOS”
- En la última, ese tipo de unión de contacto directo (célula-célula) se llama
“YUXTACRINA”, el ejemplo típico es entre el macrófago y la célula T.

2.- Autocrina:
- La célula produce la señal química y va a actuar en la misma célula, en la propia
célula, ejemplo típico, el linfocito T cuando libera INTERLEUCINA que actúa sobre el
mismo Linfocito T

3.- Paracrina:
- Son dos células de distinta “estirpe”, una emite la señal y otra recibe la señal. Pero
esa célula (DIANA) debe estar cerca próxima porque esta señalización es a CORTA
DISTANCIA.
- Vemos la célula libera el producto que en este caso puede ser óxido nítrico y ejerce
su acción sobre dicha célula diana

4.- Sináptica:
- Es un tipo de sinapsis pero de tipo química, la anterior era eléctrica
- Esta se diferencia a la anterior porque acá entre una célula y la otra, una es una
neurona y la otra es una célula distinta, entre ellas hay un espacio sináptico.
entonces la sustancia o mensajero químico es liberado al espacio sináptico.
- El ejemplo típico es la sinapsis neuromuscular, donde vamos a ver: Primero,
tenemos el axón en el cual tenemos la parte final que es el botón sináptico. Debe
generarse un potencial de acción, el cual desencadena una despolarización de la
membrana. Se abren canales de calcio, que son canales de Ca + + regulados por
 voltaje. El ingresar calcio permite que las vesículas se fusionen (la unión de
vesículas requieren de calcio). Las vesículas liberan el neurotransmisor hacia el
espacio sináptico, ese neurotransmisor es ACETILCOLINA.
- En la otra célula que es muscular existe un receptor que es un canal de Na+
regulado por LIGANDO (ACETILCOLINA), el ligando se une a dicho receptor y abre
ese canal de sodio, el sodio ingresa, provocando una despolarización de la
membrana.
- el impulso es el potencial de acción, viaja a todo lo largo del “SARCOLEMA” y a
través de los túbulos T que va a provocar un potencial de acción en esos túbulos T
que conlleva a que el retículo sarcoplásmico libere calcio. Ese calcio liberado se une
a una molécula llamada “LA TROPONINA” y eso hace que pueda ser liberado o
expuso el sitio de unión de cabeza de MIOSINA, MIOSINA se une y provoca el
deslizamiento de microfilamento o filamentos de actina conllevando a la contracción
muscular.

5.- Endocrina:
- No es local.
- tiene un rango de acción mucho mayor, es decir, a que la célula diana no se
encuentra cercana, está lejana de la célula TARGET.
- la célula secretora es aquella que emite la señal, la sustancia que va a ser liberada
por esta célula secretora, se le conoce con el nombre de HORMONA, la cual viaja
por el torrente sanguíneo y ejerce su acción sobre células TARGET o DIANA que se
encuentran bastante distantes.
- Por ejemplo, la insulina secretada por las células BETA DEL PÁNCREAS, van a
ejercer su acción ya sea sobre células adiposas, células musculares y células
hepáticas.

6.- Neuroendocrina:
- Parecido a la endocrina
- En este caso es una neurona la que emite esa señal química que viaja por el
torrente sanguíneo y actúa sobre células distantes que si presentan el receptor,
lógicamente va a haber una interacción entre RECEPTOR-LIGANDO para permitir
una respuesta

RECEPTORES
CARACTERÍSTICA DE LOS RECEPTORES:
- Afinidad o apetencia: tendencia que tienen ligandos y receptores a formar
complejos. como en el caso enzima-sustrato, la afinidad que tienen entre ellos para
formar el complejo enzima-sustrato
- Reversibilidad: puede ser reversible, el ligando lógicamente después se va a
desligar. Luego veremos qué mecanismos llevan a que se desligue de su receptor
- Especificidad o selectividad: el ligando se va a unir de manera muy específica a
su receptor (hablando de especificidad del ligando). También podemos hablar de
 especificar tisular, porque un ligando dependiendo del receptor que esté presente en
la célula en la cual va a actuar, va a generar distintas respuestas, por ejemplo, la
insulina sobre una célula adiposa provocará la LIPOGÉNESIS pero en una célula
muscular la GLUCOGÉNESIS, el mismo ligando - diferente respuesta.
- La actividad intrínseca o eficacia: Una molécula señal encaja en un sitio receptor,
en un sitio específico del receptor, sabemos que el sustrato se une a un sitio
particular de la enzima que es el sitio catalítico, porque el sitio activo es bastante
grande, pero hay un sitio muy particular que es el sitio catalítico.
- Saturabilidad: Al igual que las enzimas son saturables, y eso tiene que ver con la
concentración de ligando, en el caso de la enzima, la concentración del sustrato.
- La capacidad de realizar una traducción de la señal: “Luego veremos a que hace
referencia traducción de señal”

RECEPTORES DE MEMBRANA:
Se ubican en la superficie de la membrana plasmática.
Vamos a hacer referencia a receptores de tipo proteico, los receptores son de naturaleza
proteica y las moléculas que van a actuar sobre ellas son de naturaleza proteica.
- Receptores canal iónico activado por ligando
- Receptores acoplados a proteína G
- Receptores con actividad enzimática (Receptores Tirosina Quinasa)

RECEPTORES DE LA COMUNICACIÓN INTERCELULAR

- Receptores canal iónico activando por ligando [membrana - intercelular]:
Es de naturaleza hidrofóbica (receptor nicotínico y receptor GABA)
- Receptores acoplados a proteína G [membrana - intercelular]:
Es de naturaleza hidrofóbica (receptor muscarínico y receptores adrenérgicos)
- Receptores con actividad enzimática [membrana - intercelular]:
Es de naturaleza hidrofóbica (receptores de insulina)
- Receptores nucleares [intracelular]:
Es de naturaleza lipofílica (receptores de esteroides)

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCR):

Las proteínas G son proteínas de tipo trimérica, y el receptor es una proteína
transmembrana que atraviesa 7 veces la bicapa lipídica.
- La proteína G está formada por 3 subunidades: Alfa (se le asocia ATP), Beta y
Gamma.
- Cuando se une un ligando al receptor, la proteína G se une a ese receptor activado
- La proteína G sufre un cambio conformacional, de tal manera en que desencadena
la disociación del GDP para que ese sitio sea ocupado por GTP, entonces GTP se
une a la subunidad alfa y eso conlleva a que alfa se disocie de la subunidad beta y
gamma, y alfa como molécula va a actuar sobre proteínas efectoras. Posteriormente
la hidrólisis del GTP conlleva a que se disocie de esa proteína efectora y finalmente
se una a las subunidades beta y gama.
Tenemos varios subtipos de la proteína G:
 - Gαs: Estimula adenilato ciclasa, aumentando la formación de AMP cíclico (AMPc)
[Puede ser activada por la toxina colérica lo que permite que se activen canales
como el CFTR que permite la salida de cloruros por parte de la célula]
- Gαi: Inhibe adenilato ciclasa, disminuyendo la formación de AMP cíclico (AMPc) [Es
bloqueado por la toxina pertussis]
- Gαq: Activa la fosfolipasa C, aumentando la producción de los segundos
mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol.
- Gβσ: Al igual que las Gα:
- Activas canales de potasio (K+)
- Inhibe canales de calcio (Ca2+) regulados por voltaje
- Activa las kinasas GPCR (GRK)
- Activa cascadas proteínas kinasa activadas por mitógenos.

GPCR QUE REGULAN CANALES IÓNICOS:

Sabemos que los canales iónicos, sobre todo los canales regulados por ligando, se
abren cuando un ligando se une a una proteína transportadora, se unen, se abren e
ingresa el ion.
Hay canales de sodio, canales de calcio, canales de potasio, canales de cloruro; a
estos canales se les llama canales iónicos regulados por ligando o ionotrópicos.
Los otros corresponden a canales acoplados a proteínas G (metabotrópicos), que se
diferencian en que en estos canales debe actuar una proteína G, y esa proteína G
va a provocar cuando se activa, cuando se une un ligando al receptor, en el caso de
un neurotransmisor como acetilcolina que puede actuar en ambos canales, que se
disocie alfa de la subunidad beta gama, y eso permite activar el canal, cuando se
activa el canal saldrá potasio, lo que afecta a la célula porque va a provocar una
hiperpolarización de la célula cardiaca lo que causará una disminución de la
frecuencia cardiaca.

VÍDEO
GPCR-CANAL IÓNICO
Vamos a activar un receptor GPCR que activa a la proteína G, vamos a ver como esta
proteína G va a suponer la activación de un canal iónico esto lo puede hacer directamente o
a través de la activación del ADENILATO CICLASA (AC) que era lo que provocaba el
aumento de AMPC cíclico y que sea la que habrá un canal iónico.

Colocamos la membrana, vamos a colocar nuestro receptor GPCR y la proteína G, cuando

esta molécula se une al receptor este se va a activar y va a provocar la disociación de las 3
subunidades de la proteína G.

Vamos a tener por un lado nuestra subunidad alfa y por otro lado las subunidades beta y
gamma (cualquiera de ellas puede actuar como subunidades de activación), puede ocurrir
que una de ellas la subunidad por ejemplo alfa sobre canales de potasio o gamma y beta
sobre otros, pues nos van a llevar a la apertura de canales iónicos, es decir que este canal
iónico se va a abrir solo si hay una activación de la proteína G, cuando el cana se abre,
sabemos que si fuera canal de sodios, este entraría, si fuese para el potasios, este saldría
de la célula.

La otra manera es más indirecta, en esta ocasión la proteína G que va a estar directamente
activada no estaría activando a un adenilato ciclasa, que es la que nos transforma el ATP en
AMPC cíclico el cual es el segundo mensajero, este AMPCcíclico va a servir como ligando
para abrir un canal iónico.

Un ejemplo encontramos los conectores sensitivos del olfato, en este caso la molécula
odorífera cuando se une al receptor situado en las células ciliadas de la nariz van a activar a
la proteína g, la cual activa la adenilato ciclasa que nos fabrica AMPC cíclico y este AMPC
cíclico abre canales para el calcio y el sodio, esta entrada de iones además de despolarizar
la célula y por tanto estimularla va a servir para abrir otro tipo de canales, que son canales
para ion cloro (se abren gracias al calcio), el cloro sale de la célula y esto va a reforzar la
mayor electropositividad en estas células que es lo que las estimula.

En resumen: tenemos GPCR (hace referencia a receptores acoplados a proteínas G), en

relación a las proteínas acopladas a la proteína G de acuerdo a canales iónicos pueden
activar 2 vías (canales metabotrópicos -> responden o bien a la subunidad alfa o a beta,
gama. En este caso a la alfa que está abriendo sus canales de potasio o puede ser a través
de la activación de AMP cíclico, el cual más adelante lo veremos).

39:25

+2
FPCR QUE ELEVAN 𝐶𝑎 CITOSÓLICO
Receptores acoplados a proteínas G que elevan el calcio sistólico, aquí tenemos el receptor,
mensajero y tenemos la proteína trimérica (proteína G) la cual se activa y conlleva a lo
siguiente: la subunidad alfa en este caso es Gαq, es la que va a activar esta proteína
fosfolipasa c. ¿qué es lo que hace la fosfolipasa c? es una enzima clave, porque va
desdoblar el fosfatidilinositol difosfato al PP2, pp2 significa fosfatidil inositol difosfato , este
fosfolípido termina siendo desdoblado en dos moléculas (inositol trifosfato y diacilglicerol), el
inositol trifosfato va a actuar como ligando, para que canales de calcio regulados por
ligandos del retículo se abran, entonces se abren y se libera calcio, este calcio liberado
conjuntamente con el diacilglicerol van a activar una proteína que se llama proteína quinasa
C y esta proteína finalmente va a provocar la fosforilación de proteínas diana que van a
generar una respuesta celular. El calcio liberado al citosol, se une a la calmodulina, ese
calcio va a ser responsable de la contracción de células musculares, de secreción de
vesículas que contiene gránulos o algún producto proteico. También interviene en procesos
de contracción muscular, procesos de secreción de sustancias. El calcio se concentra
mucho tanto en mitocondria como en el retículo sarcoplásmico y de hecho hay una molécula
que toma importancia que es el calcio cristina (fija el calcio para que se encuentre en el
retículo).

La membrana celular, acordamos que la proteína G, es una proteína trimérica formada por 3
subunidades, alfa, beta y gamma, en su forma inactiva alfa está unido a GDP, cuando la
molécula señala el ligando extracelular se une a su receptor de membrana GPCR se va a
activar y va a provocar el cambio del GDP por GTP.
De manera que alfa va a quedar unido a GTP y esto la va activar y se va a separar de las
unidades beta y gamma, en este caso las unidades beta y gamma activará una proteína que
es una enzima situada en la membrana que va a ser la fosfolipasa C, esta convierte un
fosfolípido de membrana es el inositol bifosfato, está formado por dos ácidos grasos unidos
a través del glicerol por un grupo fosfato a una molécula de inositol, una azúcar que está
fosforilada en las posiciones 4 y 5, esto es un lípido de membrana y la fosfolipasa c, separa
los componentes y nos que nos quedemos con ácidos grasos Unidos al glicerol que será el
diacilglicerol y continua la membrana y lo va a separar del inositol, este azúcar trifosfato, va
a tener fosfato en las posiciones 1, 4 y 5 .

El inositol trifosfato va a actuar como segundo mensajero igual que el calcio (moléculas
pequeñas que se van a fabricar en gran cantidad y que van a amplificar la señal procedente,
de una molécula ligando que se a unido al receptor, los segundos mensajeros pueden
activar diferentes proteínas intracelulares, en este caso, lo que hará en el inositol trifosfato
es activar un canal de calcio situado en el retículo endoplásmico y este acumula el calcio,
en la membrana de este retículo vamos a tener canales para el calcio, canales regulados
por ligando y el ligando que regula esos canales es el inositol trifosfato, cuando este inositol
se une al canal, el canal se abre y el calcio va abandonar el retículo endoplásmico, este
calcio también se va a comportar como segundo mensajero y dependiendo de la célula,
podemos encontrar diferentes funciones, este calcio en una célula del músculo liso
interviene la contracción muscular, lo que va a hacer es unirse a la calmodulina esta se
uniria al calcio y activaría la calmodulina, esta sirve para activar una kinasa, que es la que
va a fosforilar a la miosina, esta forma filamentos gruesos que cuando se unen con la actina
realizan la contracción muscular, en el musculo liso este se va a contraer por la
fosforilacion de la miosina mediada por la kinasa, que se a activado gracias a la union del
calcio con la calmodulina, por lo tanto es la liberacion de calcio del reticulo, lo que promueve
esta contracción y este calcio se a iniciado por que una molecula señal o ligando que en
este ejemplo podria ser un neurotransmisor del sistema nervioso autonomo, activa toda esta
cascara de señalización, otro uso del calcio podria ser para activar otras kinasas, otras
proteinas, en otras señalizaciones, en este caso actua con el diacilglicerol, como por
ejemplo para activar otra proteina de membrana, que es la PKC es una kinasa, esta kinasa
se va a activar por la acción del diacilglicerol y del calcio liberado del retículo Endoplásmico,
Una vez activada esta kinasa, va a realizar la fosforilación de otras proteínas efectoras,
según sea la proteína efectora ocurrirá un efecto u otro en la célula.

GPCR-PLC-I3P
Otro tipo de señalización es la que tiene que ver con la receptores acoplados a las proteínas
G que activan o inhiben la adenilciclasa, aquí es la subunidad alfa la encargada de activar
esta enzima que es la adenilciclasa y llevar a la formación de AMP cíclico, va a actuar sobre
una proteína kinasa A, esta tiene 4 subunidades, 2 que son reguladoras a las cuales se une
el AMP cíclico, y 2 catalíticas, que toman importancia por que van a fosforilar como kinasa
(proteínas) dentro de las proteínas que va a terminar siendo fosforilada, es una proteína
llamada fosforilasa kinasa, esta proteína activa va a conllevar a su vez que active a otra
molécula que es la glucógeno fosforilasa está cuando está activa permite la degradación de
glucógeno en glucosa monofosfato, cuando existe elevado AMP cíclico en consecuencia se
produce la degradación del glucógeno, se ve aumentada, en cambio la síntesis se ve
disminuido, cuando existe menos AMP cíclico, disminuye la degradación de glucógeno que
se ve incrementada la síntesis de glucógeno, pero también esta proteína kinasa, que es la
PKA puede conllevar a su vez que esas subunidades cataliticas se unan a otra molecula, o
que activen a otra molecula que es la proteina CREB, Fsforilan a la proteina CREB y creb
fosforilada, se va a asociar a otras proteinas permitiendo la transcripción genica, en este
caso la proteina kinasa , la subunidad catalitica va a permitir la fosforilación de la proteina
creb la cual se une a otra molecula como el caso de la CBP, permitiendo la transcripcion
genica, normalmente se unen a un sitio llamado (Sitio de elemento de respuestas del AMP
ciclico)

Como termina la señalización, de distintas maneras entre ellas tenemos a la hidrólisis del
GTP, hidrólisis del amp cíclico, degradación de la señal, en el caso de la acetilcolina, existe
una enzima llamada acetilcolinesterasa la cual degrada la acetilcolina y por lo tanto ya no se
puede unir a su receptor, la participación de una molécula llamada retina, esta provoca la
internalización del receptor mediante endocitosis mediada por receptor y finalmente sea
degradada en el lisosoma.

1. Destrucción del ligando del mensajero químico

2. La hidrólisis del ATP
3. La presencia de las enzimas que son las fosfatasas que estás detienen el proceso
de síntesis de ATP
Las fosfatasas tienen que ver con la perdida de grupo fosfato incorporados a
moléculas proteicas y la acción de arrestina

Existen otros receptores de membrana, ellos se caracterizan por que generalmente

son los siguientes, estos se dimerizan, autofosforilación

Receptor tirosin kinasa

son receptores asociados al sigma o que ellos mismos se comportan como enzimas, estos
receptores están asociados con el crecimiento y proliferación celular; es decir que cuando
los ligandos activan el receptor tirosin kinasa suelen provocar el crecimiento de la célula o
los procesos relacionados con su división celular; es por eso que se dice que estos
receptores están asociados con procesos de cáncer.
Una característica principal de estos receptores es que están formados por subunidades
separadas entre sí y solo se van a unir cuando la molécula señal “ligando” se une a estas
subunidades, esa molécula es la que provoca la dimerización del receptor. Esta activación o
unión va a provocar la autofosforilación del receptor en los dominios intracelulares; esta
activación implica la activación completa del receptor tirosin kinasa. No olvidemos
mencionar que esa molécula señal ligando suele ser del tipo proteico.
A partir de aquí pueden pasar varias cosas. Puede ocurrir que los sitios de fosforilación
sean sitios de unión a las moléculas de señalización intracelular, de manera que esas
moléculas ahora se unirán al receptor y así se activaran, y continuarán con la cascada de
señalización. Las últimas moléculas de señalización activan “proteínas efectoras” que son
las que inducirán cambios en la célula.
En otros casos, todo esto llevaría a la unión de un adaptador. Un ejemplo concreto de esto,
de cascada de señalización, sería la “cascada de las MAP Kinasas”.
Al final de todo el proceso mencionado anteriormente que da como resultado final la
activación de todo el receptor; se uniría un adaptador, el GRB2. Este adaptador atraerá a
una enzima que tiene una función directa sobre las proteínas de la cascada de señalización,
en este caso sería la proteína “SOS”, esta es una proteína de tipo GEF (recordemos que las
proteínas GEF intercambiaran nucleótidos de guanina en las GTPasa monomérica). En este
ejemplo tenemos en la membrana a una GTPasa monomérica que sería la proteína “RAS”
que es única a GDP. Cuando activamos GEF, se quitará el GDP y se reemplazará por GTP,
y ahora RAS quedaría unida con GTP, lo que la activará.
RAS iniciará una cascada de señales intracelulares, esto quiere decir que RAS activará a la
proteína “RAF” o también conocida como “MAPKKK” (MAP Kinasa kinasa kinasa). RAF a su
vez activará y fosforila a otra kinasa, que es la proteína “MEK” o también conocida como
“MAPKK” (MAP kinasa kinasa), podemos ver que RAF actúa como kinasa. Luego, MEK
también actuará como kinasa ya que activará mediante fosforilación a la kinasa “ERK” o
también llamada “MAPK” (MAP kinasa); esta seria la ultima kinasa de la cascada de
señalización.
Una vez activa, se fosforila una “proteína efectora”. Esta proteína efectora puede ser una
enzima o proteína que ya tenga una función dentro de la célula o puede ser un factor de
transcripción.

Resumiendo: cuando el ligando se une al receptor tirosin kinasa, este se va a

dimerizar y a autofosforilizar. Esto atraerá a la molécula adaptadora GRB2, está a su
vez atraerá a la proteína SOS (es un tipo de proteína GEF). La proteína SOS
intercambiará nucleótidos de guanina en la proteína RAS, es decir le quitará GDP y le
pondrá GTP. RAS con GTP se convierte en una proteína activa, esta proteína activará
a RAF o también llamada MAPKKK. Luego la kinasa RAF fosforila y activa a la kinasa
MEK o también llamada MAPKK. Posteriormente la kinasa MEK activará a la kinasa
ERK o también llamada MAPK y como último, la kinasa ERK activará a una proteína
efectora o citosólica.

LA VÍA MAP KINASA

Es una vía de mucha importancia, mencionamos en esta vía a 2 moléculas

GEF: Es un intercambiador de GDP, intercambiador de mucha importancia, porque, para

que sea fosforilado la proteína se debe de desplazar el GDP a GTP. Por lo tanto la proteína
es una raza activa. Además que Son las que intercambian nucleótidos de guanina en las
GTPasas Monoméricas

GAP: Tiene actividad GTPasa y con esta actividad hidroliza el GTP a GDP.
Para que puedan actuar en esta VÍA MAP KINASA, se forma el dímero, se tiene que auto
fosforilar la proteína, pero existen moléculas adaptadoras:

GRB2: Molécula adaptadora

Hay una proteína SCAFFOLD, de almacenaje, en el cual se vana a unir las otras moléculas
proteicas que van a participar, se requieren de:
SOS: Es un GEF, el que va a permitir la fosforilación y en consecuencia la generación de
GTP

GRB2: Es un adaptador, con dominio de SH2.

- Ras se fosforila
- Raf-1, una vez que Ras está fosforilada, va a provocar la activación de Raf-1 quien
Se fosforila y activa a MEK
- MEK, fosforila y Activa a MAPK
- MAPK, actúa como una molécula efectora importante al fosforilar muchas proteínas
celulares (proteínas citosólicas) o pueda activar a moléculas que son factores de
transcripción, permitiendo que se transcriben genes para la *proliferación celular*

EN EL CASO DE CÁNCERES:
Hay dos maneras donde se activa Ras:

*Mutación Ras Muta

*Mutación GAP

RECEPTORES TIROSIN KINASA:

Están asociados con enzimas o que se comportan como enzimas.
Estos receptores están asociados con el crecimiento celular, la proliferación celular, cuando
los ligando los activan, provocan el crecimiento de la célula, relacionados con su división
celular.

Los receptores están formados por subunidades separadas entre sí, y solamente se van a
unir cuando la molécula ligando se une a ellos, es la molécula lo que forma la dimerización
del receptor, esto sucede solo si la molécula señal, de tipo proteico, señal-receptor. Esta
unión va a formar la autofosforilación del receptor en los dominios intracelulares, lo que
implica la activación completa del receptor.
Luego de este proceso pueden ocurrir varias cosas:

Puede ocurrir que estos sitios de fosforilación sean sitios de unión a las moléculas de
señalización intracelular, de manera que estas moléculas se va a unir al receptor y de esa
manera se van a activar
y van a continuar con la cascada de la señalización, es decir se activan una vez que se
unen al receptor y van a activarse unos a otros y los últimos, activarán proteínas efectoras
que son las que indujeron cambios en la célula.

Otro proceso que puede ocurrir es la dimerización y por tanto la fosforilación y la activación
del receptor,a lo que lleva a la unión de un adaptador; El GRB2 actúa como adaptador y
atrae a una enzima SOS. En la membrana tenemos a una proteína llamada RAS que está
unida a GDP, entonces Una vez que activamos GEF, vamos a quitar el GDP y vamos a
poner UN GTP y ahora RAS está unida a GTP y por ende RAS está activada, RAS va a
iniciar una cascada de señales intracelulares, lo que va a hacer RAF es activar otra proteína
en la membrana RAF conocida como (MAPKKK) y está lo que va a hacer es activar a otra
Kinasa que es la proteína MEK (MAPKK) y Mek va a activar a otra Kinasa ERK (MAPK),
siendo ERK la última en la cascada, una vez activa va a fosforilar la proteína efectora.