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CAPÍTULO

12 Receptores de clase 3:
con actividad enzimática
C. Peiró Vallejo y C. Sánchez-Ferrer
F. Sánchez-Ferrer

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
■ Conocer las características diferenciales de los receptores de clase 3.
■ Describir la estructura general de las subunidades proteicas que configuran los receptores
de clase 3.
■ Describir cada subclase de receptor en función de la actividad enzimática asociada, citando
algún ejemplo concreto.
■ Explicar el mecanismo de activación de los receptores con actividad tirosinacinasa intrín-
seca.
■ Explicar el concepto de proteínas con dominio SH2 y enumerar los distintos tipos de ac-
tividad enzimática que éstas pueden presentar.
■ Describir la ruta de señalización Ras/Raf/MAPK y comprender la importancia de los pro-
cesos de fosforilación/desfosforilación en esta ruta.
■ Explicar el papel de las proteínas JAK y STAT en la transmisión de señales asociada a los
receptores de citocinas.
■ Describir la estructura de los receptores de TGF-β, así como su mecanismo de activación.
■ Enumerar los diferentes tipos de proteínas Smad, y señalar su papel en la señalización in-
tracelular.
■ Describir la estructura y la función de los diferentes dominios de los receptores de péptidos
natriuréticos, y explicar el papel del GMPc en los procesos de señalización asociados.
■ Citar algunos ejemplos de fármacos que utilizan como diana los receptores de clase 3 y
los sistemas de señalización asociados a éstos.

 Resumen conceptual
Los receptores de clase 3 son receptores farmacológicos que poseen actividad enzimática
tirosina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanilciclasa, y cuyos principales ligandos son fac-
tores de crecimiento, citocinas y péptidos natriuréticos. Estos receptores activan diversas
vías de señalización intracelular que intervienen en procesos de proliferación, crecimiento y
diferenciación celulares, así como en la inmunidad y la inflamación. Son en la actualidad
dianas de un número cada vez mayor de fármacos, tanto comercializados como en fase de
desarrollo.

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152 Sección II. Farmacodinamia

RECEPTORES DE CLASE 3: crecimiento, como el factor de crecimiento

CARACTERÍSTICAS Y ACTIVIDAD
ENZIMÁTICA
Características generales
Estos receptores constituyen la diana de nu-
merosos factores de crecimiento (imprescindi-
bles para el crecimiento y la diferenciación ce-
lulares), citocinas (esenciales en la señalización
intercelular en procesos de inflamación e inmu-
nidad) y hormonas. Todos los receptores de esta
clase presentan, al menos, una subunidad con
un dominio transmembrana, y tienen actividad
enzimática, que puede ser de diferentes tipos.
Actividad enzimática
La Unión Internacional de Farmacología
(IUPHAR, International Union of Pharmacology),
clasifica los receptores de clase 3 en varias sub-
clases, dependiendo de su actividad enzimática
(Tabla 12-1):
• Receptores con actividad tirosina-cinasa (ca-
paces de fosforilar proteínas en residuos de
tirosina):
– Receptores con actividad tirosina-cinasa
intrínseca: el propio receptor tiene capa-
cidad para fosforilar residuos de tirosina.
Es lo que sucede con el receptor de insu-
lina o algunos receptores de factores de
derivado de las plaquetas (PDGF), el fac-
tor de crecimiento epidérmico (EGF), el
factor de crecimiento del endotelio vascu-
lar (VEGF) o el factor de crecimiento ner-
vioso (NGF).
– Los receptores con actividad tirosina-ci-
nasa extrínseca no presentan capacidad
enzimática per se; sin embargo, tras su ac-
tivación, se asocian a proteínas citoplás-
micas dotadas de actividad tirosina-cinasa.
Este grupo de receptores es muy nume-
roso, y comprende los receptores de cito-
cinas, incluyendo la mayoría de las inter-
leucinas (IL), los receptores de interferón
(IFN) y los receptores de la hormona del
crecimiento (GH). En este grupo también
se incluyen los denominados receptores
de tipo Toll (Toll-like receptors) capaces de
unir moléculas liberadas por agentes in-
fecciosos y de desencadenar respuestas in-
flamatorias de defensa.
• Receptores con actividad serina-cinasa o
treonina-cinasa. Estos receptores pueden fos-
forilar proteínas en residuos de serina o treo-
nina, y entre ellos se encuentra el receptor
del factor de crecimiento transformante β
(TGF-β).
• Receptores dotados de actividad guanilci-
clasa, que transforman el trifosfato de gua-
nosina (GTP) en 5’-monofosfato de guano-
sina cíclico (GMPc). Como ejemplos de este

TABLA 12-1. Subclases de receptores clase 3 en función de su actividad enzimática

Subclase Descripción Ligandos
3.1 Receptores con actividad tirosina-cinasa intrínseca Insulina
PDGF, EGF, NGF, VEGF
3.2 Receptores asociados a actividad tirosina-cinasa extrínseca IL
IFN, GM-CSF
GH, PRL, EPO
3.3 Receptores con actividad serina-cinasa o treonina-cinasa TGF-β
3.4 Receptores con actividad guanil-ciclasa ANP, BNP, CNP
Los subtipos aparecen numerados de acuerdo con el código aceptado por la IUPHAR. ANP, BNP, CNP: péptidos natriuréticos
de tipos A, B y C, respectivamente; EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; GH: hormona del crecimiento;
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; NGF: factor de crecimiento
nervioso; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PRL: prolactina; TGF-β: factor de crecimiento transformante β;
VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática
grupo, se pueden mencionar los receptores
de los péptidos natriuréticos de tipo A, B o C
(ANP, BNP, CNP).
CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES
Estructura general de los receptores
de clase 3
La estructura general básica de los receptores
de clase 3 consiste en una cadena polipeptídica
con dominios extracelulares e intracelulares,
unidos entre sí por un segmento transmem-
brana. Los receptores pueden estar formados
por una única cadena polipeptídica, como su-
cede con los receptores de los factores de creci-
miento (Fig. 12-1 A); también pueden ser dí-
meros formados por dos subunidades iguales,
como ocurre con los receptores de citocinas, e
incluso tetrámeros (receptor del TGF-β).
En algunos casos, los receptores de esta clase
poseen subunidades sin dominio transmem-
brana. Este tipo de estructura se encuentra en
el receptor de insulina (Fig. 12-1 B) o en los re-
A B
Ligando
Dominio L α
extracelular INS
(NH2 terminal)
S S
Dominio S S
transmembrana
(hélice α)
Dominio β β
intracelular
(COOH terminal)
Figura 12-1. Estructura general de los receptores de
clase 3. A) La estructura incluye un dominio extracelular
con lugares de unión para el ligando (L), un dominio
intracelular dotado de actividad catalítica, y un dominio
transmembrana que une los dos dominios anteriores.
B) Algunos receptores de clase 3 (p. ej., el receptor de
insulina) se componen de dos subunidades alfa extra-
celulares, que contienen sitios de unión para el ligando,
y dos subunidades beta, que atraviesan la membrana
plasmática y presentan un dominio intracelular de gran
tamaño. Las subunidades alfa están unidas entre si por
puentes disulfuro (-S-S-). Estas uniones también apa-
recen entre las subunidades alfa y beta.
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ceptores de algunas citocinas, como el factor
estimulante de colonias de granulocitos-ma-
crófagos (GM-CSF). Estos receptores se com-
ponen de dos tipos de subunidades denomina-
das α y β. La subunidad α, de localización
eminentemente extracelular, confiere afinidad
por el ligando, mientras que la subunidad β,
que posee un dominio transmembrana, estabi-
liza la subunidad α, a la vez que facilita la trans-
ducción de señales en el interior celular.
Dominios estructurales
En los receptores de clase 3, el dominio extra-
celular contiene el extremo aminoterminal de
la cadena polipeptídica y presenta el sitio de
fijación del ligando. Suele ser de gran tamaño
y consta de unos 400 a 700 aminoácidos. El
dominio transmembrana constituye el nexo
de unión entre el dominio extracelular y el
dominio intracelular, es de carácter hidrófobo
y presenta una estructura secundaria de hélice α.
El dominio intracelular suele ser, al igual que
el extracelular, de gran tamaño, y está dotado
de actividad enzimática, ya sea de tipo tiro-
sina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil-
ciclasa. El dominio intracelular posee sitios de
fosforilación que, como se comentará más
adelante, son importantes para la regulación
α de la actividad del receptor. Además, en el do-
INS
minio intracelular se encuentran lugares de
unión para el trifosfato de adenosina (ATP),
S S
que se utiliza como sustrato en los procesos
de fosforilación.
Los receptores de clase 3:
• Presentan actividad enzimática tirosina-
cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil-
ciclasa.
• Cuentan en su estructura molecular con,
al menos, un dominio transmembrana,
que une el extremo aminoterminal extra-
celular, al que se une el ligando, con el
extremo carboxiterminal intracelular, que
desencadena la transducción de señales.
• Poseen un gran número de ligandos de
diferente naturaleza, entre los que se en-
cuentran la insulina, los péptidos natriuré-
ticos, y numerosos factores de crecimiento
y citocinas.
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154 Sección II. Farmacodinamia

En los receptores formados por subunidades

A B
α y β (receptor de insulina), la subunidad α (ex-
tracelular) no es la continuación del segmento L L
transmembrana, sino que está unida a la subu- L L
nidad β por un puente disulfuro (Fig. 12-1 B).

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
DE SEÑALES LIGANDOS
A LOS RECEPTORES DE TIPO 3
A continuación se analizan los principales
mecanismos de señalización celular asociados a
las diferentes subclases de receptores de clase 3.
C D
Receptores con actividad
tirosina-cinasa intrínseca
L L L L
Los receptores con actividad tirosina-cinasa
intrínseca son capaces de fosforilar directamente
residuos de tirosina localizados en su propia es-
tructura molecular (autofosforilación) o en otras
proteínas señalizadoras diferentes del propio
P P P P
receptor. Entre los receptores que pertenecen a
este grupo, pueden citarse el receptor de insu- SH2
lina, y los receptores de factores de crecimiento SH2
como PDGF, EGF o NGF. En los apartados si-
guientes, se explica la activación del receptor Figura 12-2. Secuencia de activación de los receptores
por su ligando, así como el desencadenamiento con actividad tirosina-cinasa intrínseca. A) Interacción
de los correspondientes sistemas de señaliza- ligando-receptor. B) Dimerización. C) Autofosforilación
ción celular. de residuos de tirosina. D) Interacción de proteínas
con dominios SH2 con los residuos de fosfotirosina.

Dimerización, autofosforilación
y unión a proteínas con dominios SH2
Los receptores con actividad tirosina-cinasa
intrínseca constan generalmente de una única
subunidad. Sin embargo, tras la unión del ligando
(Fig. 12-2 A), los receptores suelen asociarse for-
mando dímeros (Fig. 12-2 B). Esta dimerización
desencadena la actividad tirosina-cinasa intrín-
seca, de forma que se produce una fosforilación
recíproca de residuos de tirosina entre las dos
subunidades del dímero (Fig. 12-2 C). Este pro-
ceso de autofosforilación redunda en un aumento
de la actividad catalítica del receptor, así como
en la creación de unos puentes de unión reco-
nocidos por otras proteínas encargadas de con-
tinuar el proceso de señalización celular.
A estos residuos de tirosina fosforilados se
une con gran afinidad un grupo de proteínas ci-
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toplásmicas denominadas proteínas con domi-
nio SH2 (src homology 2) (Fig. 12-2 D). Las pro-
teínas SH2 reciben este nombre porque poseen
en su estructura un dominio muy conservado
de unos 100 aminoácidos, que es responsable de
la avidez por los residuos de fosfotirosina y que
fue identificado por primera vez en la proteína
del protooncogén src. Las proteínas SH2 son de
naturaleza muy diversa, y pueden presentar ac-
tividad enzimática de tipo fosfolipasa, cinasa o
fosfatasa. En la tabla 12-2 se muestran las prin-
cipales proteínas SH2 asociadas a receptores con
actividad tirosina-cinasa. En algunos casos, las
proteínas SH2 carecen de actividad catalítica in-
trínseca, pero contienen sitios de fosforilación
que son reconocidos, a su vez, por otras proteí-
nas que intervienen en los sistemas de señali-
zación celular. En estos casos, las proteínas SH2
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 155

TABLA 12-2. Principales proteínas con dominio SH2

Proteína Actividad enzimática Principal efecto
PLC-γ Fosfolipasa Liberación de IP3 y DAG a partir de PIP2: aumento de Ca2+
intracelular y activación de PKC
PI3-cinasa Cinasa Activación de algunas MAPK y determinados subtipos
de PKC
Grb2 Sin actividad catalítica: Activación de Ras mediante su unión al nucleótido Sos
proteína adaptadora que convierte Ras-GDP (inactivo) en Ras-GTP (activo)
STAT Proteína de unión al ADN Inducción de la transcripción génica
GAP GTPasa Desactivación de Ras por transformación de Ras-GTP (activo)
en Ras-GDP (inactivo)
IRS Sin actividad catalítica: Enlace entre el receptor de insulina/IGF-1 y proteínas
proteína adaptadora señalizadoras como PI3-cinasa y ERK
DAG: diacilglicerol; ERK: cinasa regulada por señales extracelulares; GAP: proteínas adaptadora de GTPasa; IGF-1:factor de
crecimiento insulinoide 1; IP3: fosfatidilinositol-trisfosfato; IRS: sustrato del receptor de la insulina; MAPK: proteína-cinasa
activada por mitógenos; PI3-cinasa: fosfatidilinositol 3-cinasa; PIP2: fosfatidilinositol-bifosfato; PKC: proteína-cinasa C; PLC-γ:
fosfolipasa C γ.

se denominan proteínas puente o adaptadoras, de poner en marcha una cascada de fosforila-

ya que conectan el receptor con otras proteínas
efectoras. Un ejemplo típico lo constituyen las
proteínas sustrato del receptor de insulina (ISR)
que, como su nombre indica, se unen al receptor
de insulina activado. Además de los dominios
SH2, algunas proteínas adaptadoras contienen
otros dominios denominados PTB (Phosphoty-
rosine binding), que les permite reconocer y
unirse a los residuos de fosfotirosina.
Vía Ras/Raf/MAPK
Una de las proteínas con dominio SH2 de
mayor importancia es la proteína Grb2, que in-
terviene en la vía Ras/Raf/MAPK. La proteína
Grb2 es una molécula adaptadora que se asocia
a la proteína Sos mediante un dominio especí-
fico. La autofosforilación del receptor facilita la
interacción del complejo Grb2/Sos con la pro-
teína Ras. Ésta, producto del protooncogén ras,
es una pequeña proteína G unida a la mem-
brana plasmática que, en su forma inactiva, se
encuentra unida a GDP. La interacción de
Grb2/Sos con Ras permite el intercambio de
GDP por GTP, que va asociado a la activación
de Ras (Fig. 12-3).
La proteína Ras activa una serina-treonina-
cinasa de unos 74 kDa denominada Raf, capaz
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ciones. Así, Raf fosforila a su sustrato MEK,
una cinasa capaz de fosforilar residuos de ti-
rosina y treonina. A su vez, MEK fosforila las
denominadas cinasas reguladas por señales ex-
tracelulares 1 y 2 (ERK1 y ERK2), que forman
parte de una importante familia de proteínas
conocidas como proteínas-cinasas activadas
por mitógenos (MAPK). Las MAPK están muy
conservadas a lo largo de la evolución, e in-
tervienen en la diferenciación y el crecimiento
celular. Los sustratos de ERK1 y ERK2 son di-
versos, e incluyen factores de transcripción,
como el factor del complejo ternario (TCF), y
proteínas citoplásmicas como la cinasa S6, que
favorece la síntesis proteica. De este modo, se
estimula la transcripción de genes y la síntesis
de proteínas, que son elementos esenciales en
los procesos de crecimiento y diferenciación
celulares.
Una vez transmitida la señal, las MAPK
ERK1 y ERK2 son desfosforiladas e inactivadas
mediante la acción de fosfatasas específicas, lo
que favorece la terminación de la señal. De he-
cho, los procesos de fosforilación/desfosforila-
ción de los componentes de la cascada de las
cinasas constituyen el principal mecanismo re-
gulador de la activación y desactivación de este
sistema.
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156 Sección II. Farmacodinamia

Figura 12-3. Vía de las Ras/

L L L L Raf/MAPK.

Ras GDP Ras GTP

P P P P
Sos
Grb2
Raf
Dominio SH2 Sos
Cascada de
Grb2 fosforilación MEK

ERK1/2
Núcleo MAPK
Factores
de transcripción

Transcripción Quinasa S6

- Diferenciación
- Crecimiento
Síntesis de proteínas

Receptores con actividad Las proteínas JAK se unen al dominio intrace-

tirosina-cinasa extrínseca
Este tipo de receptores suelen ser diméricos
cuando no existe ligando, por lo que el proceso
de dimerización no suele ser necesario. Tras la
unión del ligando a su receptor, se ponen en
marcha diversos mecanismos de señalización,
de los cuales el más significativo es la activación de
la vía JAK/STAT (Fig. 12-4), que es compartida
también por algunos receptores de factores de
crecimiento como el receptor de EGF.
Vía de señalización JAK/STAT
Tras la unión del ligando, el receptor sufre
un cambio de conformación, que favorece la
fosforilación de residuos de tirosina del domino
intracelular por parte de las denominadas ci-
nasas Janus (JAK). Las JAK constituyen una fa-
milia de cinasas conservadas a lo largo de la
evolución, de las que se conocen cuatro tipos
en los mamíferos (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2).
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lular del receptor activado, sufren un proceso
de autofosforilación recíproca y fosforilan resi-
duos de tirosina, creando puentes de fosfotiro-
sina para la unión de proteínas con dominio
SH2, pertenecientes a una familia de proteínas
transductoras de señales y activadoras de la
transcripción (STAT) (Fig. 12-4). En los mamí-
feros, existen siete genes diferentes que codifi-
can proteínas STAT (STAT1, STAT2, STAT3,
STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6), lo que ase-
gura una gran variabilidad en las respuestas
mediadas por estas proteínas. Cuando no hay
estimulación, las proteínas STAT se encuentran
en el citoplasma en forma inactiva, pero cuando
se unen a las proteínas JAK son fosforiladas en
residuos de tirosina por las mismas proteínas
JAK, se dimerizan formando homodímeros u
heterodímeros, y sufren una rápida transloca-
ción hasta el núcleo celular. Allí, los dímeros
STAT reconocen secuencias consenso del ADN
(denominadas elementos GAS), situadas en la
región promotora de numerosos genes impli-
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 157

Figura 12-4. Vía JAK/STAT.

L L L L L L

P P P P

JAK

JAK

JAK

JAK
P P P STAT STAT P
P P
JAK

JAK

SOCS STAT STAT

P P
Núcleo

STAT STAT

STAT STAT PIAS

P P
Transcripción

GAS

cados en fenómenos de inflamación e inmuni- • La actuación directa de moléculas inhibidoras

dad. La interacción STAT-GAS produce un
aumento drástico de la actividad transcripcional
del gen diana (Fig. 12-4).
Las proteínas STAT también pueden ser fos-
foriladas en residuos de serina por otras cinasas
señalizadoras, como las MAPK. Estas STAT fos-
foriladas adquieren así la capacidad de poner
en marcha otras vía adicionales de señalización
celular, amplificando de este modo el estímulo
inicial. La modulación de STAT por MAPK pone
de manifiesto la convergencia e interrelación
existente entre las diferentes rutas de señaliza-
ción intracelular.
Existen varios mecanismos celulares que fi-
nalizan o inhiben la señalización mediada por
JAK/STAT, entre los hay que señalar:
• La internalización y degradación del receptor
de citocinas.
• La inactivación del receptor y las proteínas
STAT por desfosforilación mediada por tiro-
sina-fosfatasas específicas.
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sobre los dímeros de STAT y las cinasas JAK,
denominadas proteínas inhibidoras de STAT
activadas (PIAS) y proteínas supresoras de
la señalización de citocinas (SOCS), respec-
tivamente.
Receptores de tipo Toll
En el grupo de receptores con actividad en-
zimática extrínseca también se pueden incluir
los denominados receptores de tipo Toll (TLR,
Toll-like receptors), especialmente abundantes en
las células del sistema hematopoyético y que
son capaces de unir diferentes moléculas libe-
radas por agentes infecciosos, como el lipopo-
lisacárido. La unión del ligando al receptor TLR
desencadena respuestas inflamatorias de de-
fensa frente a los patógenos.
El primer paso tras la unión del receptor TLR
con su ligando es la dimerización, que favorece
el reclutamiento de proteínas adaptadoras,
como Mal y MyD88. Estas proteínas, a su vez,
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158 Sección II. Farmacodinamia
reclutan las cinasas asociadas a interleucina
(IRAK), que se autofosforilan a través de su ac-
tividad serina-treonina-cinasa, lo que estabiliza
el complejo IRAK/proteínas adaptadoras. El
complejo estabilizado, a través del reclutamiento
de otras proteínas intracelulares, desemboca fi-
nalmente en la inducción del factor de trans-
cripción nuclear NF-κB,
(NF)-κB,muy
muyrelacionado
relacionado con la
con
expresión
la de de
expresión genes asociados
genes a laarespuesta
asociados in-
la respuesta
flamatoria.
inflamatoria.
Receptores con actividad
serina-treonina-cinasa
El ejemplo más característico de receptor de
clase 3 con actividad serina-treonina-cinasa lo
constituye la superfamilia del receptor de TGF-β,
constituida por una treintena de polipéptidos,
cuyo primer miembro (TGF-β1) fue identificado
hace unos 20 años. Estos receptores controlan
numerosas funciones celulares y desempeñan
un papel esencial en los procesos de desarrollo.
Además, el TGF-β tiene un efecto doble sobre
la proliferación celular, ya que puede actuar
como promotor o, por el contrario, como inhi-
bidor de ésta. La vía de transducción de señales
del TGF-β interviene en diversos procesos tu-
morales.
Formación del complejo receptor
y activación de la actividad
serina-treonina-cinasa
Los receptores de TGF-β son complejos for-
mados por dos tipos diferentes de subunidades,
denominadas I y II, constituidas por un dominio
extracelular y otro intracelular unidos mediante
un segmento transmembrana. Los complejos
tetraméricos, formados por dos subunidades I
y dos subunidades II, no se encuentran prefor-
mados en la membrana plasmática, sino que su
constitución depende de la presencia de TGF-β
que, al unirse al dominio extracelular de la su-
bunidad II, es capaz de reclutar la subunidad I
para formar el complejo tetramérico (Fig. 12-5 A).
Tras la formación del complejo, la subunidad II,
que es una cinasa originalmente activa, fosforila
una región del dominio intracelular de la su-
bunidad I cercana a la membrana plasmática y
rica en residuos de glicina y cisteína (dominio
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GS). La fosforilación de la subunidad I facilita,
a su vez, la activación de la actividad enzimática
serina-treonina-cinasa que se encuentra ubi-
cada en dicha subunidad I (Fig. 12-5 B).
Señalización intracelular: proteínas
Smad y regulación nuclear
Los receptores de TGF-β activados propagan
la señal en el interior celular a través de la fos-
forilación de las denominadas proteínas Smad.
Se trata de una familia de proteínas muy con-
servadas a lo largo de la evolución, que está
constituida por tres subtipos de proteínas que
se denominan Smad reguladas por receptor
(R-Smad), Smad colaboradoras (Co-Smad) y
Smad inhibidoras (I-Smad) (Tabla 12-3). Así, la
subunidad I activada fosforila dos residuos de
serina localizados en el extremo carboxiloter-
minal de la proteína R-Smad que, de esta forma,
se unen a una Co-Smad, formando un hetero-
dímero (Fig. 12-5 B). El complejo R-Smad/
Co-Smad sufre, a continuación, una transloca-
ción al núcleo celular, donde es capaz de unirse
al ADN, ya sea de forma directa o mediante la
unión a diversos factores de transcripción, como
AP-1 o SP-1, capaces de regular la expresión
de genes y que intervienen en procesos de cre-
cimiento y diferenciación celular. Este meca-
nismo de señalización puede inhibirse por la
acción de las proteínas I-Smad, que impiden la
fosforilación de las R-Smad (Fig. 12-5 B).
Receptores con actividad guanilciclasa
Esta subclase de receptores, dotados de acti-
vidad guanilciclasa (GC), son capaces de trans-
formar el GTP en GMPc. Al receptor de mem-
brana con actividad GC intrínseca se le conoce a
menudo como GC particulada, en contraposición
con la GC soluble que se encuentra en el cito-
plasma celular y que es activada por mediadores
como el óxido nítrico.
A este grupo de receptores pertenecen los
receptores de los péptidos natriuréticos auricu-
lares A (ANP), B (BNP) y C (CNP), que consti-
tuyen una familia de hormonas polipeptídicas
que intervienen en el mantenimiento de la ho-
meostasis cardiovascular frente a los cambios
de volumen o de presión arterial.
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 159

Figura 12-5. Receptores

con actividad serina-treo- A TGF-β B TGF-β
nina-cinasa intrínseca. Me-
canismo de señalización
acoplado al receptor del
factor de crecimiento trans-
formante β (TGF-β).
P
Dominio GS
II I II I R-Smad

Subunidad II Subunidad I
I-Smad
R-Smad P
Co-Smad
Núcleo

R-Smad P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1) Transcripción

Existen tres tipos de receptores para los pép-
tidos natriuréticos. Dos de ellos, denominados
receptores A y B, poseen actividad guanilciclasa
intrínseca, por lo que también se les conoce
como guanilciclasa particulada A (GC-A) y B
(GC-B), respectivamente. El tercer receptor
(tipo C) carece de actividad intrínseca, y se cree
que forma parte de un mecanismo de interna-
lización que regula los niveles de los péptidos
natriuréticos. Mientras que el ANP y el BNP se
unen preferentemente a la GC-A, el CNP tiene
mayor afinidad por la GC-B. Los tres péptidos
natriuréticos también tienen capacidad para
unirse al receptor de tipo C.
Estructura y activación
de los receptores GC-A y GC-B
Los receptores GC-A y GC-B tienen una es-
tructura molecular global similar. En la figura
12-6 se muestra la estructura de estos receptores
que, en ausencia de ligando, se encuentran for-

TABLA 12-3. Tipos de proteínas Smad

Tipo Descripción Miembros
R-Smad Proteínas Smad reguladas por receptor: transmiten la señal Smad 1
en el interior celular tras la activación del receptor de TGF-β Smad 2
Smad 3
Smad 5
Smad 8
Co-Smad Proteínas Smad colaboradoras: se unen a las proteínas R-Smad Smad 4
tras su activación, favoreciendo la transmisión de la señal
al núcleo celular
I-Smad Proteínas Smad inhibidoras: antagonizan los efectos Smad 6
de las proteínas R-Smad inhibiendo la señalización celular Smad 7
mediada por TGF-β
TGF-β: factor de crecimiento transformante β.
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160 Sección II. Farmacodinamia
Disminución
de afinidad
por el ligando
Desfosforilación
por fosfatasas P P
GTP
Fosfodiesterasas GMPc + PPi
- Vasodilatación
- Diuresis, natriuresis
- síntesis renina y aldosterona
- Efecto antiproliferativo
mando dímeros. Siguiendo el patrón caracte-
rístico de los receptores de clase 3, el dominio
extracelular posee los sitios de unión del li-
gando, mientras que la actividad catalítica GC
se encuentra en el dominio intracelular (los re-
ceptores de tipo C poseen un dominio intrace-
lular pequeño que carece de actividad catalítica).
En el dominio intracelular, se encuentra también
una región cercana a la membrana plasmática,
denominada dominio de homología de cinasas
(KHD), que posee diversos sitios de fosforilación
y capacidad para unir ATP. Cuando no existe li-
gando, esta región se encuentra fosforilada y
reprime la actividad enzimática GC. Los domi-
nios KHD y GC se unen mediante una región
bisagra, imprescindible para la dimerización de
los dominios con actividad GC (Fig. 12-6).
La unión del ligando produce un cambio de
conformación que afecta al dominio KHD, y
que tiene varias consecuencias:
• Pérdida de la actividad represora de KHD
sobre la actividad GC, que permite la síntesis
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Figura 12-6. Receptores
GC-A y GC-B con actividad
guanilciclasa intrínseca.
Dominio
extracelular
Dominio de homología
de quinasas (KHD)
Dominio bisagra
Dominio guanilciclasa
de GMPc a partir de GTP y el inicio de la se-
ñalización intracelular.
• Disminución de la afinidad del receptor por
su ligando
• Acceso de fosfatasas a los residuos fosforila-
dos de KHD, que hacen que este dominio no
sea sensible a la acción del ligando.
Estas dos últimas consecuencias constituyen
en realidad mecanismos de finalización de la
señal. Además, el GMPc se degrada por la ac-
ción de fosfodiesterasas (transforman GMPc en
GMP), lo que representa un mecanismo adi-
cional de la célula para la finalización de la señal
(Fig. 12-6).
Señalización mediada por GMPc
El aumento de GMPc intracelular pone en
marcha diversas vías de señalización celular. El
GMPc actúa como segundo mensajero que ac-
tiva la proteína-cinasa G (PKG). Esta cinasa re-
gula la expresión de diferentes genes, entre los
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática
que se encuentra el gen del factor de creci-
miento VEGF.
El GMPc regula la actividad de otras proteí-
nas, como determinados canales iónicos y fos-
fodiesterasas.
Finalmente, la señalización celular iniciada
por los péptidos natriuréticos a través de recep-
tores GC-A y GC-B se traduce en diversos efec-
tos fisiológicos, como vasodilatación, aumento
de la diuresis y natriuresis o disminución de la
síntesis de moléculas como la renina y la aldos-
terona, favoreciendo en definitiva una disminu-
ción de la presión arterial. Recientemente, se ha
propuesto que los péptidos natriuréticos pueden
tener efectos antiproliferativos en diferentes tipos
celulares del aparato cardiovascular.
• La activación de los receptores de
clase 3 produce numerosas respuestas
celulares, entre las que pueden desta-
carse la proliferación, el crecimiento y la
diferenciación celular, así como las res-
puestas inflamatorias e inmunológicas.
• Estas respuestas suelen incluir fenóme-
nos de transcripción génica, que pueden
ser regulados por diferentes vías de se-
ñalización intracelular.
• Entre los principales elementos de se-
ñalización activados por receptores de
clase 3, pueden destacarse:
– Las proteínas con dominio SH2.
– La vía Ras/Raf/MAPK.
– La vía JAK/STAT.
– Las proteínas Smad.
– El sistema guanilciclasa/GMPc.
RECEPTORES DE CLASE 3
Y DESARROLLO DE FÁRMACOS
Hasta la fecha, más de la mitad de los fár-
macos desarrollados frente a los cuatro tipos de
receptores farmacológicos tienen como diana
farmacológica los receptores de tipo 1 (canales
iónicos) y de tipo 2 (receptores acoplados a pro-
teínas G). Existe un grupo menos numeroso de
fármacos dirigidos a los receptores de clase 3
(Tabla 12-4); sin embargo, en este grupo se en-
cuentran numerosos fármacos de naturaleza
proteica, obtenidos principalmente por tecno-
logía recombinante.
Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
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Así, por ejemplo, existen agonistas de los re-
ceptores de clase 3 muy utilizados, como la in-
sulina y sus análogos para el tratamiento de
una enfermedad tan extendida como la diabetes
mellitus. Otro agonista de receptores de clase 3
utilizado como fármaco es la hormona del cre-
cimiento (somatotropina) para el tratamiento
de patologías que cursan con déficit de ésta.
Además, la eritropoyetina, el factor estimulador
de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor
estimulador de colonias de granulocitos-ma-
crófagos (GM-CSF), que favorecen el creci-
miento hematopoyético, se emplean en el tra-
tamiento de determinados tipos de anemia. Por
otro lado, algunas citocinas recombinantes, como
la IL-2 y la IL-11 y distintos tipos de interferón,
están comercializadas para su uso en diversos
procesos patológicos, por su efecto estimulador
de la respuesta inmunitaria (Tabla 12-4). Ade-
más, recientemente se han comercializado an-
tagonistas de los receptores de clase 3 como la
anakinra, un análogo recombinante del anta-
gonista natural de los receptores de IL.
Otra estrategia farmacológica que permite
interferir en los receptores de clase 3 es la ob-
tención de anticuerpos monoclonales frente a
ellos. De este modo, se impide que el receptor
se active y desencadene determinadas respues-
tas celulares. Con estos fármacos, se intenta im-
pedir determinados procesos de replicación ce-
lular que se incrementan enormemente en los
procesos neoplásicos. Para ese fin, se ha comer-
cializado el trastuzumab (el sufijo -mab alude a
las siglas en inglés para anticuerpo monoclonal),
dirigido frente a un subtipo de receptor del EGF
denominado HER-2, que está sobreexpresado
en determinadas células tumorales. Desde el
año 2000, el trastuzumab es un fármaco cuyo uso
está autorizado en España para el tratamiento
del cáncer de mama metastatizante.
En otros casos, los anticuerpos se diseñan para
bloquear un determinado ligando, como ocurre
con el infliximab, que neutraliza el TNF-α, una
citocina que interviene en diversas enfermedades
inflamatorias, entre las que destacan la artritis
reumatoide o la enfermedad de Crohn. En el año
2002, se comercializó el bevacizumab, que se uti-
liza para neutralizar la acción de VEGF, con el fin
de inhibir los procesos de angiogénesis que per-
miten el crecimiento de los tumores sólidos.
 162

TABLA 12-4. Ejemplos de fármacos comercializados que actúan sobre los receptores de clase 3
Tipo Descripción Principales indicaciones
Agonistas de receptores Insulina Diabetes mellitus
GH Déficit hormonal de GH
EPO Anemia por insuficiencia renal
Filgrastim (G-CSF, CM-CSF) Inmunosupresión por quimioterapia antineoplásica
IFN-α Hepatitis B y C, diversos tipos de cáncer (leucemias, linfomas, melanomas)
Sección II. Farmacodinamia

IFN-β Esclerosis múltiple

INF-γ Enfermedad granulomatosa crónica
Aldesleucina (IL-12) Carcinoma metastásico de células renales
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Antagonistas de receptores Anakinra (análogo del antagonista Artritis reumatoide

Análogos de receptores solubles
Anticuerpos monoclonales
frente al agonista
Anticuerpos monoclonales
frente al receptor
Inhibidores de la actividad cinasa
intrínseca del receptor
del receptor de IL-1)
Etanercept
(anti-receptor de TNFα soluble)
Infliximab (anti-TNFα)
Bevacizumab (anti-VEGF)
Cetuximab (antireceptor de EGF)
Trastuzumab (antireceptor HER-2/neu)
Gefitinib (inhibidor del receptor de EGF)
Sunitinib (inhibidor del receptor PDGF
Artritis reumatoide, psoriasis
Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis
Cáncer colorrectal metastatizante
Cáncer colorrectal metastatizante
Cáncer de mama metastatizante
Carcinoma no microcítico de pulmón
Carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinal

Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.

y de VEGF)
Inhibidores de tirosina-cinasas Imatinib (inihibidor de las cinasas Leucemia mielógena crónica, tumores del estroma gastrointestinal
asociadas a los mecanismos Bcr-Abl y c-kit)
de señalización del receptor

EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos; GH: hormona del crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular.
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Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática
En los últimos años también se han comer-
cializado fármacos capaces de inhibir la activi-
dad tirosina-cinasa intrínseca del receptor. Es
el caso del gefinitib, que inhibe la actividad ci-
nasa del receptor del EGF y, por tanto, reduce
la proliferación celular. Además, se han comer-
cializado fármacos que utilizan como diana te-
rapéutica moléculas que forman parte de los
sistemas de señalización asociados al receptor.
Como ejemplo, el imatinib es un nuevo fármaco
cuya diana terapéutica es una tirosina-cinasa
con dominio SH2, denominada Abl, que en oca-
siones se fusiona con un receptor celular deno-
minado Bcr, y que interviene en la proliferación
anómala de algunos tipos de leucocitos. El uso
del imatinib fue autorizado en España en el año
2002 como fármaco de primera línea para el
tratamiento de la leucemia mielógena crónica
positiva para el cromosoma Philadelphia, que
es el responsable de la fusión anómala entre
Abl y Bcr, así como para el tratamiento alterna-
tivo en los pacientes con tumores del estroma
gastrointestinal que no responden al tra-
tamiento habitual. Por otro lado, el imatinib
también inhibe la actividad de c-kit, otra cinasa
citoplásmica, y de la cinasa intrínseca del re-
ceptor de PDGF, ambas asociadas a procesos
neoplásicos.
En la actualidad, el desarrollo de fármacos
frente a los receptores de clase 3 está experi-
mentando un auge importante, puesto que se
están desarrollando y comercializando nuevos
fármacos dirigidos contra numerosas citocinas
y sus receptores. Como ejemplo, el tocilizumab
es un anticuerpo monoclonal que bloquea la ac-
ción de la IL-6 y cuyo uso se aprobó en 2009
para tratar la artritis reumatoide. En la actualidad,
están en fase de desarrollo otros compuestos di-
rigidos a bloquear la acción de la IL-6, y también
se están desarrollando compuestos frente a ci-
tocinas como la IL-4, la IL-5 o la IL-13 para el
tratamiento del asma.
Por otro lado, cada vez se presta más atención
a las diferentes vías de señalización asociadas a
los receptores de clase 3 (proteínas SH2, MAPK,
STAT) como posibles dianas farmacológicas. Se
está estudiando con gran interés la posible in-
hibición farmacológica de estas vías, a menudo
implicadas en procesos inflamatorios y de cre-
cimiento celular, ya que se prevé que su inter-
Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
163
ferencia farmacológica puede suponer una gran
revolución terapéutica al ofrecer estrategias de
intervención absolutamente novedosas hasta la
fecha. En este sentido, en los últimos años, se
ha comercializado y desarrollado una gran fa-
milia de compuestos inhibidores de tirosina-ci-
nasas, de bajo peso molecular y administrables
por vía oral, dirigidos fundamentalmente a fre-
nar la proliferación incontrolada de las células
tumorales.
Para concluir, se puede afirmar que los re-
ceptores de clase 3 y los sistemas de transduc-
ción que llevan asociados se muestran como
dianas terapéuticas prometedoras, especial-
mente en el tratamiento de enfermedades aso-
ciadas a procesos de inmunorregulación, infla-
mación y crecimiento celulares.
Algunos hitos relevantes en la comerciali-
zación de fármacos dirigidos frente a los
receptores de clase 3 son:
• 1982: insulina recombinante humana.
• 1989: eritropoyetina recombinante hu-
mana.
• 1998: etanercept, primera molécula de
fusión como receptor soluble de TNF-α.
• 1998: primeros anticuerpos monoclo-
nales, como infliximab (antireceptor de
TNF-α) y trastuzumab (antireceptor Her2/
neu).
• 2001: imatinib, primer inhibidor de tiro-
sina-cinasa de bajo peso molecular.
• 2001: anakinra, primer antagonista recom-
binante del receptor de IL-1.
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a focus in guanylyl cyclase-A. Circ Res 2003;93:
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 Autoevaluación
Preguntas de opción múltiple
1. Indique cuál de estas asociaciones entre re-
ceptor y actividad enzimática es incorrecta:
a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina-
cinasa intrínseca.
b) Receptor de TGF-β – Actividad serina-
treonina-cinasa.
c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa
extrínseca.
d) Receptor de ANP – Actividad guanilciclasa.
e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci-
nasa intrínseca.
2. Indique cuál de estas características estruc-
turales no es propia de los receptores con
actividad enzimática:
a ) Presencia de, al menos, una subunidad
(monómero) con varios dominios trans-
membrana.
b) Dominio extracelular (aminoterminal) con
sitio de unión del ligando.
c ) Dominio intracelular (carboxiterminal) de
elevado peso molecular.
d) Dominio transmembrana hidrófobo con
estructura en hélice α.
e ) Existencia de subunidades α y β, unidas
por puentes disulfuro, en el caso del re-
ceptor de insulina.
3. Indique cuál de estas asociaciones entre re-
ceptor y actividad enzimática es incorrecta:
a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina-
cinasa intrínseca.
b) Receptor de TGF-β – Actividad serina-
treonina-cinasa.
c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa
extrínseca.
d) Receptor de ANP – Actividad guanil-ci-
clasa.
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e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci-
nasa intrínseca.
4. Indique cuál de estas asociaciones entre re-
ceptor y moléculas de señalización intrace-
lular es incorrecta:
a) Receptor de PDGF – Ruta Ras-Raf-MAPK.
b) Receptor de TGF-β – Proteínas Smad.
c) Receptor de ANP – GMPc.
d) Receptor de EPO – Ruta JAK-STAT.
e) Receptor de IFN – Activación de canales
de calcio regulados por voltaje.
5. Indique cuál de estas asociaciones entre
proteínas con dominio SH2 y función intra-
celular es incorrecta:
a ) PLC – Liberación de IP3 y DAG a partir
de PIP2.
b) Grb2 – Activación de Ras mediante su
unión al nucleótido Sos.
c ) IRS – Enlace entre el receptor de inter-
leucina y proteínas señalizadoras.
d) STAT – Inducción de la transcripción gé-
nica.
e ) PI3-cinasa – Activación de algunas MAPK
y determinados subtipos de PKC.
Preguntas de revisión
1. Defina las características estructurales co-
munes a los receptores de tipo 3.
2. Enumere las diferentes subclases de recep-
tores de tipo 3 en función de su actividad
enzimática.
3. Describa la cascada de señalización iniciada
por Ras/Raf.
4. Explique la cascada de señalización de las
proteínas JAK y STAT asociadas a los recep-
tores de citocinas.