21/05/2022

Q.F.B. RUTH SUCAPUCA QUISPE

CEFALOSPORINAS
HISTORIA
Las cefalosporinas fueron descubiertas por el científico italiano Giuseppe Brotzu
en la década de 1940. Notó que el agua de mar cerca de un caño de aguas
residuales en Cagliari, Italia, estaba limpia de manera periódica, un fenómeno
que sospechó se debía a la producción de un compuesto inhibidor por un
microbio que crecía en el agua. Con el tiempo identificó al microbio como
Cephalosporium acremonium y demostró que, de hecho, este producía una
sustancia que inhibía el crecimiento bacteriano. Esta sustancia se convirtió en la
base sobre la cual se sintetizaron las primeras cefalosporinas. Es interesante
señalar que los hongos Cephalosporium se han renombrado como Acremonium
y, en ocasiones, causan infecciones en humanos.

CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas recibieron su nombre del hongo Cephalosporium acremonium, el origen
de los primeros miembros de esta clase. Aun más que las penicilinas, estos medicamentos
constituyen una familia extendida grande de antibióticos dentro del grupo β-lactámico. Como
tal, se han clasificado de modo adecuado según su “generación”. Debido a que los fármacos
de cada generación tienen espectros de actividad un tanto similares, este esquema
organizacional es útil para recordar las propiedades de las numerosas cefalosporinas.
Cada cefalosporina está compuesta por un núcleo con dos cadenas laterales (Fig. 5-10). El
núcleo es el ácido 7-aminocefalosporánico, similar al núcleo de penicilina, excepto que el
anillo β-lactámico está fusionado con un anillo dihidrotiazina de seis miembros en vez de un
anillo tiazolidina de cinco miembros (compare las Figs. 5-10 y 5-5). El núcleo de las
cefalosporinas tiene dos ventajas principales sobre el núcleo de las penicilinas: (1) Es
intrínsecamente más resistente a la degradación por β lactamasas y (2) tiene dos sitios, R1
y R2, en los cuales puede modificarse. Esto explica de forma parcial la gran cantidad de
cefalosporinas disponibles en el mercado actual.

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CEFALOSPORINAS
Al igual que otros antibióticos β-
lactámicos, las cefalosporinas ejercen sus
efectos al unirse a las PBP e inhibirlas,
con lo que evitan la síntesis adecuada de
peptidoglucano. Aunque el
peptidoglucano es un componente de la
mayoría de las bacterias, las
cefalosporinas no son activas contra
ciertas especies y cepas de bacterias.

Como en el caso de las penicilinas, las seis P

explican la resistencia a las cefalosporinas
1. Penetración —las cefalosporinas, como la mayoría de los β-lactámicos, penetran poco en el
compartimento intracelular de las células humanas, por lo cual las bacterias que residen en este
compartimento, como Rickettsia y Legionella, están protegidas contra ellas.
2. Porinas —algunas bacterias gramnegativas, como P. aeruginosa, tienen porinas en sus
membranas externas que no permiten el paso de numerosas cefalosporinas hacia el espacio
periplásmico.
3. Bombas (Pumps) —algunas bacterias, como P. aeruginosa, usan bombas de eflujo para eliminar
antibióticos del espacio periplásmico.
4. Penicilinasas (en realidad β-lactamasas) —numerosas bacterias gramnegativas, como
Enterobacter y Citrobacter spp., producen β-lactamasas que degradan numerosas cefalosporinas.
5. PBP — algunas bacterias, como los enterococos y Listeria monocytogenes, producen PBP que no
se unen a la mayor parte de las cefalosporinas con gran afinidad.
6. Peptidoglucano —algunas bacterias como Mycoplasma no producen peptidoglucano, por lo cual
no se afectan por las cefalosporinas.

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Pueden realizarse varias generalizaciones sobre el espectro

de actividad de las cefalosporinas. Primera, con excepción de
unos cuantos fármacos nuevos de quinta generación, cada
generación sucesiva tiene una actividad más amplia contra
bacterias gramnegativas aerobias. Segunda, también con
varias excepciones importantes, las cefalosporinas tienen
actividad limitada contra anaerobios. Tercera, la actividad de
estos fármacos contra bacterias grampositivas aerobias es
variable y el medicamento de quinta generación ceftarolina
tiene la actividad más potente contra estas bacterias.

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CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN

Las cefalosporinas de primera generación utilizadas con frecuencia incluyen cefadroxilo y
cefazolina. Todos los medicamentos de este grupo comparten actividad similar contra los
distintos tipos de bacterias.
La fuerza de las cefalosporinas de primera generación es su actividad contra los cocos
grampositivos aerobios, como estafilococos y estreptococos (Tabla 5-10). Las cadenas
laterales R1 de estos fármacos protegen sus anillos β-lactámicos contra la degradación por la
β-lactamasa estafilocócica (Fig. 5-11). Como resultado, estas son útiles en el tratamiento de
infecciones causadas por numerosas cepas de S. aureus.
Las cefalosporinas de primera generación no pueden unirse a las PBP de SARM ni SERM, ni a
numerosos S. pneumoniae muy resistentes a penicilina; estos medicamentos son ineficaces
contra estas bacterias. Como ya se mencionó, la mayoría de las cefalosporinas también
carece de actividad contra L. monocytogenes y enterococos.
Las cefalosporinas de primera generación tienen actividad limitada contra bacterias
gramnegativas aerobias y facultativas, sobre todo porque las cadenas laterales de estos
fármacos, aunque son capaces de proteger al anillo β-lactámico contra la degradación por las
β-lactamasas estafilocócicas, no ofrecen protección contra las β-lactamasas de la mayoría de
las bacterias gramnegativas. Sin embargo, algunas cepas de E. coli, Klebsiella pneumoniae y
P. mirabilis son susceptibles.
Las cefalosporinas de primera generación tienen actividad moderada a deficiente contra
bacterias intracelulares y espiroquetas.

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CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Las cefalosporinas de segunda generación se dividen en dos grupos: las cefalosporinas verdaderas,
como cefuroxima, y las cefamicinas, que incluyen cefotetán y cefoxitina (véase Tabla 5-9). Las
cefamicinas son derivados de un compuesto aislado en un origen de la bacteria Streptomyces
lactamdurans en vez del hongo C. acremonium. Tienen un grupo metoxi en lugar del hidrógeno en el
anillo β lactámico del núcleo cefalosporina (Fig. 5-12). Por ello, estos fármacos no son cefalosporinas
reales, pero se incluyeron en este grupo debido a sus similitudes químicas y farmacológicas.
Cada cefalosporina de segunda generación difiere en su actividad contra las bacterias grampositivas
aerobias (Tabla 5-11). En general, las cefalosporinas verdaderas son activas contra cocos
grampositivos aerobios del mismo modo que los fármacos de primera generación. Las cefamicinas
(cefotetán y cefoxitina) tienen actividad un tanto limitada contra este grupo de bacterias. La fuerza de
los medicamentos de segunda generación es su mayor actividad contra bacterias gramnegativas
facultativas y aerobias. Los fármacos de segunda generación son más
potentes contra E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis que los de primera generación y también son
activos contra Neisseria spp. y, en el caso de las cefalosporinas verdaderas, H. influenzae (incluidas las
cepas productoras de β-lactamasa). Debido al grupo metoxi adicional en el anillo β-lactámico (Fig. 5-
12), las cefamicinas también tienen mayor estabilidad contra las β-lactamasas de algunos anaerobios,
como B. fragilis. Sin embargo, esta actividad antianaerobia añadida tiene un costo; el grupo metoxi
provoca una menor actividad de las cefamicinas contra estafilococos y estreptococos debido a su
afinidad disminuida por las PBP de estas bacterias.

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CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN

Las cefalosporinas de tercera generación utilizadas con frecuencia incluyen ceftriaxona,
cefotaxima y ceftazidima (véase Tabla 5-9). En general, los compuestos en este grupo tienen
actividad moderada contra bacterias grampositivas aerobias (Tabla 5-12) e inhiben a la mayoría
de las cepas de S. pneumoniae susceptibles a penicilina. Las cefalosporinas de tercera
generación también son activas contra la espiroqueta Borrelia burgdorferi, pero tienen poca
actividad contra bacterias anaerobias.
Una modificación común de numerosas cefalosporinas de tercera generación es el uso de un
grupo aminotiazolil en R1 (Fig. 5-13). La presencia de esta estructura en R1 provoca una mejor
penetración de estos fármacos a través de la membrana externa bacteriana, mayor afinidad por
PBP y mejor estabilidad en presencia de algunas β lactamasas codificadas por plásmido de
bacterias gramnegativas aerobias y facultativas.
Por lo tanto, estos medicamentos tienen actividad reforzada contra E. coli, Klebsiella spp.,
Proteus spp., Neisseria spp. y H. influenzae comparadas con las cefalosporinas de segunda
generación, aunque numerosas cepas de E. coli y Klebsiella han adquirido β-lactamasas que
confieren resistencia. Además, muchas otras cepas de Enterobacteriaceae, incluidos
Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Providencia spp., Morganella morganii y Serratia spp.,
también muestran susceptibilidad inicial a las cefalosporinas de tercera generación. No
obstante, estas bacterias portan β-lactamasas inducibles tipo AmpC que son codificadas en el
cromosoma bacteriano y permiten la emergencia de resistencia en presencia del antimicrobiano
durante el tratamiento. Por ello, ahora se considera que las infecciones causadas por estos
microorganismos deben tratarse con cefalosporinas de tercera generación o con estos
medicamentos más un segundo fármaco activo, aun cuando parezcan ser susceptibles en las
pruebas in vitro.

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CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN

Una desventaja de la mayoría de las cefalosporinas de tercera
generación es su ausencia de actividad contra P. aeruginosa. Para
contrarrestar esto la cadena lateral R1 aminotiazolil de ceftazidima se
modificó mediante la adición de un grupo ácido α hidroxiisobutírico
(Fig. 5-13), que incrementa de forma drástica la actividad
antipseudomona. Es desafortunado que esta modificación también
provoque una reducción de la afinidad por las PBP de los estafilococos.
Como resultado, la ceftazidima tiene mayor actividad contra P.
aeruginosa, pero actividad limitada contra S. aureus.
Entre las cefalosporinas de tercera generación, la ceftriaxona es notable
por su vida media prolongada. Este medicamento se utiliza
ampliamente debido a la conveniencia de su dosificación de una vez al
día (lo ideal sería recomendarla dos veces al día).

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CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN

Como ya se mencionó, las cefalosporinas de tercera generación
son antimicrobianos poderosos, pero sufren de susceptibilidad a
las β-lactamasas AmpC inducibles codificadas de modo
cromosómico de muchas de las Enterobacteriaceae. Además, la
actividad contra P. aeruginosa se obtiene sólo a expensas de
una actividad antiestafilocócica disminuida.

PERLA
Enterobacteriaceae es un grupo grande de bacterias gramnegativas
de importancia médica que incluye los siguientes géneros:
Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Klebsiella, Morganella,
Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella y Yersinia.

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Los intentos por compensar estas deficiencias dieron paso a realizar

modificaciones de la cadena lateral R2 de las cefalosporinas de tercera
generación mientras se mantiene el grupo aminotiazolil altamente exitoso en
R1 sin cambios (Fig. 5-14). El resultado de estos esfuerzos fue la
cefalosporina de cuarta generación cefepima. Las cadenas laterales de
cefepima permiten una penetración más rápida a través de la membrana
externa de numerosas bacterias gramnegativas, incluida P. aeruginosa.
También se une con gran afinidad a muchas de las PBP de estas bacterias,
pero es relativamente resistente a la hidrólisis por β-lactamasas
gramnegativas, incluidas las β-lactamasas inducibles AMPc codificadas en el
cromosmoma de las Enterobacteriaceae (a pesar de que la relevancia clínica
de esto es controversial).
Estas propiedades se logran sin perder actividad contra los cocos
grampositivos aerobios. Por lo tanto, este antibiótico de increíble potencia
tiene las mejores características de las diversas cefalosporinas de tercera
generación (actividad antipseudomonas) y sin perder actividad
antiestafilocócica (por eso es de cuarta generación) y también puede tener
actividad reforzada contra muchas de las Enterobacteriaceae. La cefepima
tiene actividad antianaerobia muy limitada (Tabla 5-13).

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CEFALOSPORINAS DE QUINTA GENERACIÓN

La ceftarolina es una nueva cefalosporina con actividad expandida contra cocos grampositivos aerobios,
por lo cual algunos expertos la consideran un medicamento de quinta generación. Se ha agregado un
anillo 1,3-tiazol a la cadena lateral R2 de esta cefalosporina, el cual confiere su capacidad para unirse a
las PBP de 53 estafilococos resistentes a meticilina (Fig. 5-15). Como resultado ceftarolina tiene una
excelente actividad contra cocos grampositivos aerobios, que incluyen S. aureus y S. epidermidis
resistentes a meticilina y cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina (Tabla 5-14). Su actividad
contra bacterias gramnegativas aerobias es similar a la de cefotaxima y ceftriaxona; carece de actividad
antipseudomonas. Ceftarolina también tiene actividad contra bacterias anaerobias grampositivas, pero no
contra bacterias anaerobias gram-negativas. Este medicamento se administra como el profármaco
inactivo ceftarolina fosamil, que se convierte con rapidez en ceftarolina.

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COMBINACIONES DE CEFALOSPORINA/INHIBIDOR DE β-LACTAMASA

Dos adiciones recientes a la familia de antibióticos tipo cefalosporina son ceftazidima-
avibactam y ceftolozano-tazobactam.
La ceftazidima-avibactam amplía el espectro de ceftazidima al combinarla con el
inhibidor de β-lactamasa avibactam. A diferencia de los inhibidores de β-lactamasa
explicados antes, avibactam no es un β-lactámico, pero sí tiene características
estructurales β -actámicas, lo cual le permite unirse a las β-lactamasas. La adición de
avibactam a ceftazidima refuerza su actividad contra Enterobacteriaceae (incluidas
cepas resistentes a ceftazidima) y P. aeruginosa (Tabla 5-15). Puede decirse que el
aspecto más útil de este antibiótico es su capacidad para inhibir las β-lactamasas de
espectro extendido (ESBL), β-lactamasas AmpC y carbapenemasas de K. pneumoniae
(KPC) (véase Cap. 11 para una descripción detallada de estas β lactamasas). El
resultado neto es una mayor actividad contra los miembros de Enterobacteriaceae y
buena actividad contra P. aeruginosa. Este medicamento puede ser el más útil en el
tratamiento de infecciones causadas por Enterobacteriaceae productoras de ESBL y
KPC, para las cuales se dispone de pocas alternativas en la actualidad

Figura 5-15. Estructura de la ceftarolina. El anillo 1,3-tiazol en la cadena lateral R2 confiere

actividad contra cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.

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Mientras que la ceftazidima-avibactam combina una

cefalosporina más antigua con un nuevo inhibidor de β-
lactamasa, el ceftolozano-tazobactam combina un inhibidor de
β-lactamasa antiguo con una cefalosporina nueva. El
ceftolozano tiene características de ceftazidima, como el grupo
ácido β-hidroxiisobutírico en R1, pero tiene una cadena lateral
R2 más voluminosa, la cual evita la degradación por β-
lactamasas AmpC (compare Figs. 5-13 y 5-16). En conjunto,
estas modificaciones confieren actividad reforzada contra P.
aeruginosa (Tabla 5-15). Tazobactam, descrito en la sección de
penicilinas de espectro extendido con inhibidores de β-
lactamasa, puede proporcionar actividad contra
Enterobacteriaceae productoras de ESBL, aunque esto aún es
controversial.

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TOXICIDAD
Una de las atracciones de las cefalosporinas es su perfil de seguridad
relativamente favorable. En raras ocasiones estos fármacos causan reacciones de
hipersensibilidad inmediata consistentes en exantema, urticaria o anafilaxia. Al
respecto, alrededor de 5 a 10% de los individuos alérgicos a penicilina también
tendrá una reacción a las cefalosporinas. Por ello es común que se recomiende a
los individuos con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad
inmediata a penicilina que no sean tratados con cefalosporinas. Otros efectos
adversos raros incluyen neutropenia reversible, trombocitosis, hemólisis, diarrea y
cifras aumentadas de las pruebas de función hepática. Cefotetán puede causar
hipoprotrombinemia y, cuando se utiliza con alcohol, una reacción tipo disulfiram.
Estos dos efectos se relacionan con la fracción metiltiotetrazol en R2 de este
fármaco (véase Fig. 5-12). Debido a que ceftriaxona se elimina mediante excreción
biliar, las dosis elevadas de este fármaco pueden provocar lodo biliar. El uso
prolongado de ceftarolina se ha vinculado con neutropenia.

En resumen, las cefalosporinas presentan actividad variable marcada, pero pueden

realizarse varias generalizaciones:
(1) los fármacos de primera generación tienen buena actividad contra las bacterias
grampositivas aerobias.
(2) Los fármacos de segunda generación presentan actividad modesta contra
bacterias aerobias grampositivas y gram-negativas, así como (en algunos casos)
anaerobias.
(3) Los medicamentos de tercera generación tienen actividad potente contra
bacterias gramnegativas aerobias.
(4) Los fármacos de cuarta generación tienen actividad en especial reforzada contra
bacterias gramnegativas aerobias.
(5) Aquellos de quinta generación tienen una fuerte actividad contra bacterias
gramnegativas aerobias y excelente actividad contra bacterias gram-positivas
aerobias.
(6) Las combinaciones de cefalosporina/inhibidor de β-lactamasa presentan
actividad reforzada contra bacterias gramnegativas aerobias resistentes a
múltiples fármacos.

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PREGUNTAS
13. Las cefalosporinas se agrupan en __________ y son parte de una clase más grande de antibióticos llamados __________.
14. Del mismo modo que las penicilinas, las cefalosporinas actúan al unirse a __________, que son las enzimas bacterianas que
funcionan para ensamblar el peptidoglucano.
15. Las cefalosporinas de primera generación son más útiles en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias aerobias
__________.
16. Comparadas con los fármacos de primera generación, las cefalosporinas de segunda generación tienen mayor actividad
contra bacterias aerobias __________. Algunos de estos medicamentos también son activos contra bacterias __________.
17. Las cefalosporinas de tercera generación son más útiles en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias aerobias
__________.
18. Comparadas con los fármacos de tercera generación, las cefalosporinas de cuarta generación tienen un espectro más amplio
de actividad contra bacterias gramnegativas aerobias, que incluyen __________ y miembros adicionales de __________.
19. A diferencia de otras cefalosporinas, las cefalosporinas de quinta generación tienen actividad contra cepas __________ de S.
aureus.
20. Las combinaciones de cefalosporina/inhibidor de β-lactamasa son útiles para tratar bacterias aerobias __________
resistentes a múltiples fármacos.
21. El uso de dosis altas de __________ se ha relacionado con lodo biliar.
22. Las cefalosporinas deben utilizarse con precaución en individuos con reacciones graves de hipersensibilidad inmediata a
__________.

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