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Los betalactámicos constituyen una amplia familia de antibióticos, la que se define químicamente por tener un anillo
betalactámico.
Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes y monobactámicos), que por tener
diferentes propiedades antibacterianas y farmacológicas se estudian como entidades separadas.
Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido,
incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la
activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se
bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están
en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por
encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después de la
exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor
para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de
los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión
continuas o con intervalos breves.
PENICILINAS
Introducción
Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen varios
agentes con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución en el
organismo, baja toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por microorganismos
suceptibles.
Historia
En 1928 Alexander Fleming observó la lisis de algunas colonias de estafilococo cuando el cultivo se
contaminaba con el hongo Penicillinum notatum. A la sustancia responsable se le llamó penicilina e
inicialmente no se le dió importancia terapéutica. En 1940 se logró extraer la penicilina del hongo y
recién en 1941 se la empleó con eficacia para tratar una infección por estafilococo y estreptococo. En
el mismo año comenzó a producirse la penicilina en escala industrial.
Aunque varias penicilinas fueron industrializadas (F, G, K, X), la penicilina G demostró tener mejores
propiedades antibacterianas y se convirtió en la penicilina madre.
En 1959 se logró aislar su núcleo químico fundamental. Gracias a ello pudieron prepararse otras
penicilinas, con distintas propiedades, derivadas de cambios en la cadena lateral estructurada por
síntesis. De esta manera se obtuvieron: penicilinas resistentes a la penicilinasa estafilocóccica,
penicilinas de espectro ampliado y penicilinas de uso oral.
Estructura química
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un
anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo
betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y
antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil
frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena
lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el
espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las
distintas penicilinas.
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana
por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas
destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o
combinando la penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o
tazobactam).
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción
antibacteriana, pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su actividad
o las hacen activas frente a bacterias productoras de betalactamasas.
Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es
completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial
para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas
(PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared
bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a
las que están en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades
suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos
importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano
después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los
cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad
del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de
los betalactámicos deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves.
Propiedades farmacocinéticas
La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el estómago, se
absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico
sérico.
Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas
a 97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción antibacteriana. Como la unión a las
proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su
actividad.
La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las
penicilinas de espectro ampliado.
Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de
excreción tubular y filtración glomerular. El probenecid bloquea la excreción y en consecuencia
aumenta los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia
renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos.
Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para nafcilina,
oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de fallo renal, o el
ajuste es menor para las ureidopenicilinas.
Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis
peritoneal.
Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no
inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células.
La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su
configuración molecular y unión a las proteinas.
Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram
positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas.
A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos antibióticos, la penicilina sigue siendo altamente
activa contra muchos gérmenes y es de primera elección para el tratamiento de enfermedades
producidas por gérmenes sensibles, como las infecciones estreptocóccicas, enterocócicas,
meningocócicas, leptospirosis, sífilis.
Mecanismos de resistencia
Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por
distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes.
Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas, impermeabilidad al
antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP.
Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra los
bacilos gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de la pared
bacteriana. La penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede llegar a las
PFP con las que debe unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasa-
resistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad por ese antibiótico; c) la
inactividad de penicilina contra gérmenes, como Bacteriodes spp., naturalmente productores de
betalactamasas.
La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos
mecanismos:
a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies
de Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia.
b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la
resistencia adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y de Staphylococcus spp. a la
meticilina.
c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico.
Reacciones adversas
Son poco tóxicas debido a que la pared bacteriana es una estructura que no existe en las células
superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos más frecuentes. La frecuencia de
reacciones alérgicas aumenta cuando se usan por vía i.v., se administran grandes dosis o por tiempo
prolongado.
Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden considerarse también alérgicos a otros miembros de la
misma familia. Las penicilinas, unidas a las proteinas, actúan como haptenos los cuales desarrollan
anticuerpos.
Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad, desde la erupción cutánea,
hasta el shock anafiláctico, que es poco frecuente. Como las reacciones anafilácticas usualmente
comienzan a los pocos minutos de la administración del fármaco, el paciente debe ser observado por
30 minutos después de recibir la inyección. Otras reacciones también severas como: angioedema,
edema laríngeo, broncoespasmo, pueden presentarse entre 1 y 72 horas después de la administración.
Las reacciones tardías (7 a 10 días) bajo forma de enfermedad del suero (fiebre, urticaria,
poliartralgias, linfadenopatías, eosinofilia), son poco frecuentes.
Para prevenir las reacciones alérgicas lo más importante es interrogar a la persona acerca de
reacciones adversas previas, aunque ello no predice necesariamente su ocurrencia. Las pruebas
cutáneas no se recomiendan pues carecen de la eficacia deseada y son capaces de ocasionar
reacciones importantes. Además su resultado negativo no excluye completamente la posible reacción.
Si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, la penicilina no debe ser administrada, salvo
en los pocos casos en que no haya otra alternativa terapéutica. En esta situación se procede a la
desensibilización, comenzando con pequeñas dosis que se van aumentando paulatinamente y con
cuidadosa vigilancia.
Otras reacciones alérgicas son: fiebre, vasculitis cutánea, nefritis intersticial, rash cutáneo, dermatitis
exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de pacientes, sobre todo en
aquellos que tuvieron una reacción inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia).
Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una erupción cutánea
eritematosa o eritematopapular después de la administración de ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritación gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
Cuando las penicilinas de espectro ampliado se usa por períodos prolongados se altera la flora
intestinal normal facilitándose la colonización por gérmenes patógenos.
La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia renal, puede ocasionar
manifestaciones neurológicas adversas: confusión, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones,
convulsiones, coma.
Raramente causa anemia hemolítica, granulocitopenia, disfunción plaquetaria, aumento de
transaminasas y de fosfatasa alcalina.
Clasificación
1) Penicilinas naturales:
- penicilina G cristalina acuosa
- penicilina G benzatínica
- penicilina G procaina *
- penicilina V
b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina *
- ticarcilina *
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina *
- azlocilina *
- piperacilina *
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Streptococcus pyogenes
penicilina G o V
(grupos A, B, C o G)
Streptococcus grupo viridans penicilina G
Streptococcus bovis penicilina G
Streptococcus pneumoniae
penicilina G o V
(CIM < 1 mg/l) para SNC
(CIM < 4 mg/l) para vías respiratorias
penicilina G + aminósido
Enterococcus spp.
o aminopenicilina + aminósido
Staphylococcus aureus
oxacilina, nafcilina, etc.
(meticilinosensible)
Staphylococcus epidermidis
oxacilina, nafcilina
(meticilinosensible)
anaerobio
penicilina G
Peptostreptococcus spp.
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Neisseria meningitidis penicilina G
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Listeria monocytogenes aminopenicilina + aminósido
Bacillus antrhacis penicilina G
Corynebacterium diphteriae penicilina G
anaerobios:
Clostridium tetani
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Salmonella spp. sensible ampicilina
Pasteurella multocida
penicilina G
(cocobacilo)
Eikenella corrodens ampicilina
Streptobacillus moniliformis
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
Spirillum minum
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
anaerobios
penicilina G
Fusobacterium spp.
Otros gérmenes:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Treponema pallidum penicilina G
Leptospira spp. penicilina G
Actinomyces israeli penicilina G
Borrelia burgdorferi aminopenicilina
ACTIVIDAD PREDOMINANTE DE LAS DISTINTAS PENICILINAS
Treponema pallidum
Leptospira spp.
Clostridium perfringens
oxacilina
nafcilina
Staphylococcus spp. penicilinasa+
cloxacilina
dicloxacilina
ampicilina cocos gram+ betalactamasa- *
Historia
La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento
de un hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción bactericida frente a
gérmenes grampositivos y gramnegativos. Años más tarde (1951), en Oxford-Inglaterra, H. Florey
descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana:
cefalosporina P, cefalosporina N, cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación
clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.
Introducción
Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia de los
beta-lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente activos, con
amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad.
Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia, infecciones de
piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril, infecciones hospitalarias.
Estructura química
Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un
anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos
cambios en la molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el
espectro antimicrobiano, etc.
Farmacocinética
En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la
barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración
oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por
la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el
estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y
cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden
disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable
de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios
gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de
1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo
cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el
tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las
meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos.
La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u
8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media
por lo que puede ser administrada en dosis diaria única.
La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen
bajo forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime.
Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. Cefoperazona es eliminada
primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son
metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los
metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibiótico puede
administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relación a su vida media (dos veces diarias en
infecciones mediana o moderadamente severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal
moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en
casos de falla renal y hepática asociadas.
Mecanismo de acción
Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto
antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural
principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan
residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas
cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan
una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como
el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados
a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas
denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas,
responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de
la membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se
conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los
betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La
unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima.
Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y
funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos
betalactámicos.
El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP
y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular.
Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse
a la activación de ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el
antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser
administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.
Mecanismos de resistencia
Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser
de tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio
blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco").
En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más
importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula
bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del
antibiótico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión
con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las
betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas
frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y
cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por
betalactamasas estafilocócicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de
mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de
estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado
en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida.
Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las
cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de
microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones
en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las
cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son
suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas
(IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de
betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la
betalactamasa.
2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias
gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben
ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de
moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La
permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una
característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios
adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este
mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.
3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria
gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En este último caso,
existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y
cefalosporinas.
Usos clínicos
Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas son drogas de elección para el inicio del
tratamiento empírico en muchas situaciones clínicas. En otras oportunidades se indican luego de
conocer la sensibilidad del germen.
- Meningoencefalitis
a) Meningoencefalitis aguda supurada:
Ceftriazona 2 g. i.v. c/12 h, o cefotaxime 2 g. i.v. c/6h, durante 7 a 12 días. Como ambas son activas
frente a los gérmenes que con mayor frecuencia causan esta entidad (S. pneumoniae, N.
meningitidis y H. influenzae) son de elección para iniciar un tratamiento empírico. Si hay sospecha
de S. pneumoniae resistente (muy escasa prevalencia en nuestro país) se agrega vancomicina. Si la
sospecha es de Listeria monocyogenes se agrega ampicilina.
b) Meningitis p ostquirúrgica
El plan empírico debe estar dirigido a gérmenes nosocomiales, siendo los más frecuentes los bacilos
gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa y S. aureus. Para ello un plan puede ser:
Ceftazidime 2 g. i.v. c/8 h. + vancomicina 1g. i.v. c/6-12 h.con o sin aminoglucósido.
- Bronquiectasias infectadas o fibrosis quística, donde P. aeruginosa puede ser la causa de la infección.
Ceftazidime.
- Profilaxis quirúrgica
El uso de cefazolín y otras cefalosporinas de 1ª generación son recomendadas para profilaxis en la
mayoría de cirugías: ginecológica, ortopédica, cardiotorácica, gastrointestinal.
Reacciones adversas
Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad, aunque pueden observarse efectos adversos. Los más
frecuentes son:
Reacciones cutáneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden
ocurrir exantemas máculo-papulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con
alergia a la penicilina pueden ocurrir también reacciones a cefalosporinas.
Gastrointestinales: La aparición de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con
el uso de cefalosporinas de excreción biliar. También la aparición de colitis seudomembranosa por
toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.
Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo
(1-5%), las que revierten al suspender la medicación. Pueden determinar alteraciones en la síntesis de
factores de la coagulación vitamina-K dependientes.
Raramente son nefrotóxicas. Pueden inducir reacciones disulfiram-like cuando se asocian al consumo
de alcohol.
CARBAPENEMS
Introducción
Son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina, metabolito producido por Streptomyces
cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder bactericida y un espectro de acción muy amplio, por
lo que pueden usarse en monoterapia y son útiles para tratar infecciones hospitalarias.
El primer representante de este grupo fue la tienamicina, producto natural del hongo, con el
inconveniente de ser inestable.
Imipenem es un derivado estable de la tienamicina, obtenido por modificaciones sintéticas. Este nuevo
agente al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a productos nefrotóxicos que causan necrosis
aguda del túbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a cilastatina, que tiene propiedades
farmacocinéticas similares, bloquea su degradación renal, aunque carece de actividad antimicrobiana.
Con ello se logra aumentar la concentración plasmática del antibiótico y evitar los efectos
nefrotóxicos.
Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como meropenem que es estable a la
carbapenemasa, tiene mayor actividad contra gramnegativos y menor efecto proconvulsivante.
Estructura química
La estructura química de los carbapenems se diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de
carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los
átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas fijadoras de
penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.
Meropenem difiere de imipenem por la adicción de un grupo metilo en C1 que lo hace resistente a su
degradación renal y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad contra las
bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto convulsivante del imipenem.
Mecanismo de acción
Por ser betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las
PFP, mecanismo por el cual inhiben la síntesis de la pared celular. Son bactericidas y producen la lisis
rápida de las bacterias.
Espectro de actividad
El amplio espectro de actividad antibacteriana está dado por la capacidad de penetrar la membrana
celular de múltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia a un amplio rango
de betalactamasas. Es así que carbapenems son activos contra enterobacterias que hiperproducen
betalactamasas de clase 1 como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro
extendido, como Klebsiella spp., la enzima responsable del creciente problema de resistencia a
cefalosporinas de 3ª generación.
Los carbapenems son activos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.
Meropenem comparado con imipenem es más activo contra gramnegativos y menos contra
grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus
faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente.
Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos,
incluyendo Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina,
aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual
que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es más activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes.
Con el uso de estos antibióticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa resistentes,
los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactámicos antipseudomonas.
In vitro se observó actividad bactericida sinérgica contra Enterococcus y algunas cepas de P.
aeruginosa cuando se asoció imipenem-aminoglucósido.
Mecanismos de resistencia
Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la constitución de la membrana celular
(disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteración de las PFP y ocasionalmente producción de
betalactamasas. Los carbapenems son estables a la hidrólisis de la betalactamasas, incluso las a
betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no son propensas a
la inactivación por betalactamasas mutantes.
La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de enterobacterias y P.
aeruginosa.
Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con el antibiótico, son un mecanismo importante
de resistencia y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.,
Listeria monocytogenes). S. pneumoniae resistentes a penicilina por modificaciones de las PFP
permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es más alta.
Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae,
Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen carbapenemasas que inactivan a los
carbapenems y también confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y carbenicilina.
Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, que son producidas por algunos
bacilos gramnegativos sólo en presencia de antibióticos beta-lactámicos y capaces de hidrolozar una
gran cantidad de agentes betalactámicos. Pero imipenem no es típicamente hidrolizado por esas
betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado resistencia intratratamiento a
imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas betalactamasa.
Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado con
otros betalactámicos.
S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son intrínsecamente resistentes.
Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se usa imipenem contra
gérmenes de alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp. se aconseja la terapia
combinada con un aminoglucósido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea aficaz..
Farmacocinética
Como son inestables en el medio gástrico tienen que administrarse por vía parenteral.
Su difusión en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetración de imipenem-cilastatina en LCR
es limitada en ausencia de inflamación meníngea. En caso de meningitis meropenem alcanza niveles
terapéuticos en LCR sin producir efectos secundarios.
A diferencia de otros betalactámicos los carbapenems tienen un efecto postantibiótico (EPA)
prolongado.
Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmáticas en 25% o menos, mientras que meropenem
se une sólo 10% a ellas.
Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el riñón, tanto
por filtración glomerular como por secreción tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos
antibióticos en 30%. Se eliminan por hemodiálisis, aunque cilastatina lo hace incompletamente.
Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de
eliminación fecal de imipenem son muy bajos por lo que las alteraciones que puede ocasionar en la
flora intestinal son mínimas.
Efectos secundarios
En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del
SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones
síquicas, convulsiones, vértigo. Aunque todos los betalactámicos pueden causar convulsiones si se les
administra en dosis excesivas en relación al peso corporal y a la función renal, en modelos animales
imipenem/cilastatina ocasionó actividad epileptógena en concentraciones 10 veces menores que las
necesarias en el caso de la benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptógeno fue menor con
meropenem.
En escasas ocasiones se observan: náuseas, vómitos, aumento de la creatininemia, trombocitosis,
aumento de transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la
sobreinfección. Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el imipenem lentamente. La
diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile son escasos, en
razón de las pequeñas cantidades de antibiótico que llega al intestino.
Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alérgicos a otros betalactámicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la
lactancia.
Usos clínicos
Nunca son fármacos de elección para infecciones leves o profilaxis quirúrgica.
Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones nosocomiales
causadas por gérmenes resistentes a múltiples antibióticos o cuando se sospecha que la infección es
causada por más de un germen (aerobios y anaerobios). Son apropiados para el tratamiento empírico
inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su amplio
espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes antibióticos asociados. La ventaja
de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo.
1) Infecciones intraabdominales y gineco-obstétricas, generalmente causadas por una asociación de
aerobios y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenémicos puede sustituir a la
combinación de betalactámico + aminoglucósido + metronidazol (o clindamicina) o de ciprofloxacina +
metronidazol.
2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay
estudios que demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado fue
similar que con ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se
sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas,
Enterobacter), particularmente en enfermos añosos, severamente enfermos y con larga evolución de
su afección.
3) Paciente neutropénico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecería ser igualmente
eficaz que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar imipenem a
betalactámicos por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas betalactamasas.
4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros antibióticos.
En este caso debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina.
5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estén causadas
por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.
6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiología por bacilos
gramnegativos resistentes.
7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o más efectiva que cefotaxome + amikacina o
ceftazidime solo.
8) Se aconseja usar los carbapenems en combinación empírica para evitar la aparición de cepas
resistentes cuando el agente es P. aeruginosa. También la combinación de carbapenes + vancomicina
cuando se sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente.
Imipenem/cilastatina:
Depuración de cratinina
dosis en gramos intervalo entre las dosis dosis máxima/día
(ml/min)
> 70 0,5 a 1 6a8h 4
70 a 31 0,5 6 a 12 h 2
30 a 21 0,5 8 a 12 h 1,5
20 a 6 025 a 0,5 12 h 1
<6 0,25 a 5 post-diálisis
Meropenem:
Depuración de creatinina
dosis en gramos intervalo entre las dosis dosis máxima/día
(ml/min)
(dosis completa)
> 50 8 6
0,5 a 2
(dosis completa c/12 h)
50 a 26 12 4
0,5 a 2
(media dosis c/12 h)
25 a 10 12 2
0,25 a 1
(media dosis c/24 h)
< 10 24 1
0,25 a 1
MONOBACTÁMICOS. AZTREONAM
Introducción
Los monobactámicos son antibióticos estructuralmente relacionados con los betalactámicos, pero con
configuración monocíclica. Fueron descubiertos en 1981. Son producidos por innumerables gérmenes
que viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen débil actividad antibacteriana, la
modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad.
El primero en importancia clínica es aztreonam, el que fue obtenido por síntesis. Tiene un espectro de
acción similar a los aminoglucósicos, sin ser nefrotóxico. La droga puede ser activa contra cepas
resistentes de bacilos gramnegativos de origen hospitalario.
AZTREONAM
Mecanismo de acción
Es bactericida y su mecanismo de acción es similar al de las penicilinas y cefalosporinas.
Mecanismo de resistencia
Si bien el aztreonam no es hidrolizado por las betalactamasas más habituales, ha sido descrita la
resistencia mediada por betalactamasas tanto cromosómicas como plasmídicas.
Farmacocinética
Por vía digestiva sólo se absorbe el 1%, por lo debe administrarse por vía parenteral. Se distribuye
ampliamente en los tejidos y líquidos orgánicos. La unión a las proteinas plasmáticas es de 40 a 60%.
En personas con función renal normal su vida media en suero es de 1,5 a 2 horas. En pacientes
anéfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en diversos pH. Cruza la barrera hamatoencefálica
alcanzando niveles terapéuticos en LCR. Alcanza altos niveles en la próstata, lo que lleva a considerarlo
en el tratamiento de las prostatitis. Penetra fácilmente en el tejido pulmonar y secreciones bronquiales.
Se elimina incambiado principalmente por vía renal (40% por filtración glomerular y 40% por secreción
tubular y el resto por difusión no iónica. La eliminación biliar es de 1%. En pacientes con disfunción
renal la dosis debe ser ajustada. Como es eliminado parcialmente en la hemodiálisis, debe darse un
suplemento después de la misma.
Espectro de acción
El aztreonam tiene una actividad comparable a los aminoglucósidos y cefalosporinas de 3ª
generación contra bacterias gramnegativas. In vitro es muy activo frente a E. coli, Proteus spp.,
Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H. influenzae y Neisseria spp., B.
catarrhalis, independientemente de la producción o no de betalactamasas; pero la eficacia en el
tratamiento de infecciones causadas por algunos de estos gérmenes no ha sido documentada. Es
activo frente a P. aeruginosa. Su actividad es limitada contra cepas de Acinetobacter, Alcaligenes, S.
maltophilia, Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P. aeruginosa y de Enterobacter spp.
pueden ser tolerantes. C. frundii, E. aerogenes y E. cloacae son a veces resistentes, como lo son a
cefotaxime y a ceftazidime. Especies de Chlamydia y Legionella son uniformemente resistentes.
Se demostró sinergismo con aminoglucósidos, pero no con otros betalactámicos. Cefoxitin antagoniza
la actividad de aztreonam, probablemente porque induce la producción de betalactamasas.
Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias grampositivas y anaeróbicas, carece de actividad
contra ellas.
Reacciones adversas
Son escasas: diarrea, náuseas, vómitos, reacciones locales a nivel del sitio de inyección y de
hipersensibilidad. Parece no tener inmunogenicidad cruzada con penicilina, pudiéndose administrar en
pacientes alérgicos a la misma. No modifica sustancialmente la flora intestinal, preservando los
anaerobios.
Raramente se han observado aumentos leves y transitorios en los niveles de transaminasas y fosfatasa
alcalina.
Dosis
Infecciones de vía urinaria no complicada: monodosis de 500 o 1.000 mg.
Infecciones del parénquima renal: 500 a 1.000 mg. c/8-12 h.
Gonococcia urogenitales, anorrectales y faríngeas: monodosis de 1 g. En un estudio de personas con
infecciones anorectales o faríngeas, se observó que 20% mantenían el estado de portador después de
1 dosis única.
Infecciones de moderada gravedad y no complicadas: 0,5 a 1 g. c/8-12 h.
Infecciones graves: : 1 a 2 g. c/8 h.
Infecciones muy graves o gérmenes menos sensibles: 1-2 g c/6-8 h
En casos de deficit de la función renal, la dosis se adapta a la depuración de creatinina. Si es > 30
ml/m se utiliza la dosis completa. Si es de 10-30 ml/m la dosis inicial es de 1 a 2 g y se continúa con
500 a 1.000 mg. c/8-12 h. Si es < 10 ml/m, la dosis inicial completa es seguida de 500 a 1.000 mg.
c/12-24 h. El complemento posthemodiálisis es de 500 mg.
En pacientes en diálisis peritoneal, la dosis inicial va seguida de 250 a 500 mg. c/12 h.
AMINOGLUCÓSIDOS
I) Historia
Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la
estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo
frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir
de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina
(1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así
surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son
semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del género Micromonospora se
obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
V) Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos:
b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es
similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas,
deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los
aminoglucósidos.
La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las
concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal,
endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las
células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan
concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica
atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas.
Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular.
No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a
gramnegativos, hace infrecuente la administración de aminoglucósidos por esta vía.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones
plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes
con fibrosis quística.
Tienen mala penetración en próstata.
En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son
muy bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única,
exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con
función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por
encima del umbral terapéutico días después de la administración.
El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el
líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando
no hay otra alternativa terapéutica.
c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera
fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una
segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por
lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las
concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el
tratamiento.
Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce
principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con
acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis
peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad
de una dosis completa.
d) Situaciones farmacocinéticas particulares.
VII) Farmacodinamia
A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la
concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello
conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los
betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir
rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias.
El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin
multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM
(concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el
tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA.
Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado,
pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor
toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay
suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.
Gentamicina
Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por
enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo.
Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI)
por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.
Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P.
aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se
asocia a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras
génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
Amikacina
Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros
aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos.
Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y
ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.
Tobramicina
In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero
menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis
quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción
sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por
dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso.
Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.
Netilmicina
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra
algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P. aeruginosa.
Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.
Estreptomicina
Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de
brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente
integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de
tratamiento de la meningitis tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina.
Kanamicina
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.
Paronomicina
Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis
nana, Diphyllobothrium latum, etc.
La dosis carga es independiente de la función renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe
ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las
dosis o ambos.
Para los aminoglucósidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el fármaco, la
necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas y el precio de tratar los efectos secundarios.
La administración en dosis única tiene una mejor relación costo-beneficio que la pauta convencional de
administración intermitente.
endocarditis infecciosa
embarazadas
niños
pacientes con neutropenia severa
infecciones graves
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr):
a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes
tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído
interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el
órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la
discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez
suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir
cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona
directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal
o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza
concomitantemente con curarizantes.
Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores
postsinápticos de la misma.
Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.