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Diagnóstico clínico y tratamiento 2021

e1-02: Cefalosporinas

Katherine Gruenberg; B. Joseph Guglielmo

INTRODUCCIÓN

Actualizaciones clínicas en cefalosporinas

El cefiderocol es una cefalosporina siderófora que comparte similitudes estructurales con la cefepima y la ceftazidima, pero con un mecanismo
novedoso para acceder al sitio de acción. Es la única cefalosporina disponible sin coformulación con un inhibidor de la betalactamasa que conserva
su actividad contra microorganismos gramnegativos resistentes, incluidos Pseudomonas, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
maltophilia y enterobacterias resistentes a carbapenem (CRE, carbapenem resistant Enterobacteriaceae).

Las cefalosporinas, cuya estructura las relaciona con las penicilinas, consisten en un anillo betalactámico unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las
sustituciones de grupos químicos resultan en diferentes propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas. Se cree que las reacciones
cruzadas de tipo 1 entre penicilinas y cefalosporinas se relacionan sobre todo con las similitudes en la estructura molecular de las cadenas laterales R;
por ejemplo, la penicilina y la cefoxitina poseen cadenas laterales R similares, al igual que la ampicilina y la cefalexina. Por lo tanto, un paciente con
una reacción tipo 1 a la penicilina tendría mayor probabilidad de experimentar una reacción similar con cefoxitina respecto de la cefalexina. En
cambio, un individuo con una reacción alérgica a la ampicilina tendría mayor probabilidad de experimentar una reacción a la cefalexina que a la
cefoxitina.

El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) se unen a proteínas trasnportadoras de penicilinas; 2) inhibición de la
síntesis de la pared celular, y 3) la activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas puede ser consecuencia de la
mala permeabilidad del fármaco dentro de las bacterias, la falta de proteínas trasportadoras de penicilinas o la degradación por las betalactamasas.

Las cefalosporinas se dividen en cinco grandes grupos o “generaciones” (véase cuadro e30–1) en función de su actividad antibacteriana: las
cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad contra microorganismos aerobios grampositivos (pero no los enterococos) y algunos
microorganismos gramnegativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, Escherichia coli, bacterias del género de Klebsiella); la segunda generación
de fármacos posee un espectro ligeramente extendido contra las bacterias aeróbicas gramnegativas, y algunos tienen actividad contra anaerobios
gramnegativos (p. ej. cefoxitina); las cefalosporinas de tercera generación tienen actividad contra muchas bacterias aeróbicas gramnegativas. No
todas las cefalosporinas pertenecen del todo a este agrupamiento, y hay excepciones en la caracterización general de los fármacos en las clases
individuales, aunque la clasificación generacional de cefalosporinas es útil para fines de revisión. La cefepima es un fármaco de cuarta generación,
porque es más estable contra la betalactamasa mediada por plásmidos y tiene poca o ninguna capacidad de inducción de betalactamasa. La cefepima
muestra características favorables cuando se compara con la ceftazidima con respecto a su actividad contra microorganismos gramnegativos, pero su
estabilidad frente a la betalactamasa mediada por plásmidos tiene como consecuencia una mejor actividad respecto de la ceftazidima contra bacterias
de los géneros Enterobacter y Citrobacter.

La actividad de la cefepima contra microorganismos grampositivos es casi igual a la de la cefotaxima o ceftriaxona. Actualmente, ninguno de los
fármacos disponibles está activo contra enterococos. Una cefalosporina de quinta generación, la ceftarolina, tiene actividad sólo contra S. aureus
resistente a la meticilina y tiene actividad de espectro gramnegativo comparable con la ceftriaxona. Están disponibles dos combinaciones de
cefalosporinas con inhibidores de betalactamasa, la ceftazidima con avibactam y ceftolozano-tazobactam, cada una con mayor probabilidad que una
cefalosporina sola de ejercer actividad contra Pseudomonas y ESBL productora de E. coli.

1. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN


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Actividad antimicrobiana
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La actividad in vitro incluye cobertura de cocos grampositivos, como estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus
susceptible a la meticilina. Como sucede con todas las cefalosporinas, las de primera generación no tienen actividad contra los enterococos y
resistente a la meticilina y tiene actividad de espectro gramnegativo comparable con la ceftriaxona. Están disponibles dos combinaciones de
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cefalosporinas con inhibidores de betalactamasa, la ceftazidima con avibactam y ceftolozano-tazobactam, cada una con mayor probabilidad que una
cefalosporina sola de ejercer actividad contra Pseudomonas y ESBL productora de E. coli.

1. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN


Actividad antimicrobiana

La actividad in vitro incluye cobertura de cocos grampositivos, como estreptococos viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus
susceptible a la meticilina. Como sucede con todas las cefalosporinas, las de primera generación no tienen actividad contra los enterococos y
estafilococos resistentes a la meticilina. La actividad contra H. influenzae es deficiente, y los estreptococos resistentes a la penicilina (sea de
resistencia intermedia o alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas, E. coli, Klebsiella
pneumoniae y P. mirabilis son las que tienen mayor probabilidad de ser susceptibles. Los cocos anaerobios grampositivos son casi siempre
susceptibles, pero no B. fragilis.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Por lo general, cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben bien. El cefadroxilo, debido a su semivida más larga, puede administrarse cada 12 h
en lugar de cada 6 h.

B. Intravenosa

La cefazolina se prefiere porque su semivida más larga permite una dosificación menos frecuente. En la enfermedad renal se requiere un ajuste de la
dosis.

C. Intramuscular

La cefazolina puede administrarse por vía IM, pero es preferible por vía IV por su régimen de dosificación cada 8 h.

Usos clínicos

Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias y también pueden administrarse para las infecciones menores
de piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos de tejidos blandos). Sin embargo, el incremento de la incidencia de S. aureus (CA-MRSA) resistente a
la meticilina adquirido de manera extrahospitalaria ha limitado el uso de estos fármacos en algunas circunstancias. A pesar de esta preocupación, la
adición de un fármaco (trimetoprim-sulfametoxazol) activo contra CA-MRSA no mejora con claridad los resultados sobre la monoterapia con
cefalexina en el tratamiento de la celulitis sin absceso.

Las cefalosporinas de administración IV, de primera generación son los antibacterianos de elección para la profilaxis de la infección de la mayor parte
de los procedimientos quirúrgicos limpios; no obstante, las instituciones con tasas elevadas de infección posoperatoria del sitio quirúrgico por
estafilococos resistentes a la meticilina deben considerar la administración de fármacos alternativos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de
segunda generación cefoxitina y cefotetán aumentaron su actividad contra los anaerobios y son superiores a los fármacos de primera generación para
la profilaxis de la infección que ocurre después de la cirugía colorrectal electiva o la histerectomía, en las cuales las infecciones anaeróbicas son más
probables.

Las cefalosporinas de primera generación no penetran de forma adecuada en el LCR y son menos potentes que las de tercera generación y por ello no
pueden emplearse en el tratamiento de la meningitis.

2. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN


Estos fármacos constituyen un grupo heterogéneo con marcadas diferencias individuales en actividad y farmacocinética. En general, tienen actividad
contra los microorganismos gramnegativos inhibidos por las cefalosporinas de primera generación, si bien con actividad aerobia gramnegativa
adicional. Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación), así como especies de M.
catarrhalis, son con frecuencia sensibles a los fármacos parenterales de segunda generación. La cefuroxima tiene actividad contra H. influenzae,
incluidas las cepas productoras de betalactamasa, pero muestra escasa actividad contra B. fragilis. En contraste, la cefoxitina y el cefotetán son activos
contra anaerobios, incluidas varias cepas de B. fragilis. Contra los microorganismos grampositivos, los fármacos de segunda generación son por lo
regular menos activos que las cefalosporinas de primera generación (la cefuroxima es una excepción); carecen de actividad contra P. aeruginosa.
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Farmacocinética y administración
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A. Oral
contra los microorganismos gramnegativos inhibidos por las cefalosporinas de primera generación, si bien con actividad aerobia gramnegativa
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adicional. Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación), así como especies de M.
catarrhalis, son con frecuencia sensibles a los fármacos parenterales de segunda generación. La cefuroxima tiene actividad contra H. influenzae,
incluidas las cepas productoras de betalactamasa, pero muestra escasa actividad contra B. fragilis. En contraste, la cefoxitina y el cefotetán son activos
contra anaerobios, incluidas varias cepas de B. fragilis. Contra los microorganismos grampositivos, los fármacos de segunda generación son por lo
regular menos activos que las cefalosporinas de primera generación (la cefuroxima es una excepción); carecen de actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocinética y administración

A. Oral

Sólo cefaclor, cefuroxima axetilo y cefprozilo pueden administrarse por VO. Son menos activos que la amoxicilina contra Streptococcus
pneumoniae. El cefuroxima axetilo se desesterifica a cefuroxima después de su absorción. Su semivida más larga permite una dosificación de dos
veces por día y la absorción aumenta cuando se la toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).

B. Vías intravenosa e intramuscular

Debido a diferencias en la semivida y unión a proteínas del fármaco, las concentraciones séricas máximas alcanzadas y los intervalos de dosificación
varían mucho en este grupo. Los fármacos con semividas más cortas (cefoxitina) requieren una dosificación más frecuente que los de semividas más
largas (p. ej., cefuroxima). Se necesita ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.

Usos clínicos

El cefprozilo y el cefuroxima axetilo, por su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis que producen betalactamasa, se utilizan en el tratamiento de
la sinusitis y de la otitis media en pacientes que no responden a la amoxicilina, similar al uso del amoxicilina-clavulanato.

Dada su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán pueden emplearse para tratar infecciones mixtas anaerobias, por ejemplo peritonitis y
diverticulitis, así como en la profilaxis posterior a una operación colorrectal, histerectomía vaginal o abdominal, y apendicectomía. Pese a ello, puesto
que muchos B. fragilis y microorganismos entéricos gramnegativos son cada vez más resistentes a la cefoxitina y el cefotetán, se prefieren fármacos
alternativos para las infecciones intraabdominales graves.

3. CEFALOSPORINAS DE TERCERA, CUARTA Y QUINTA GENERACIONES


Actividad antimicrobiana

Este grupo de fármacos, por lo general tiene actividad contra los estafilococos, pero menos que las cefalosporinas de primera generación. No
obstante, la ceftazidima posee una notable debilidad contra S. aureus y neumococos. Al tiempo que no tienen actividad contra los enterococos, la
mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a la regla). La
ceftriaxona, cefotaxima y ceftarolina ofrecen la actividad antineumocócica más confiable. Una ventaja mayor de las cefalosporinas de tercera,
cuarta y quinta generaciones es su amplia actividad contra microorganismos gramnegativos. Además de los microorganismos que inhiben a otras
cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, e incluso cepas productoras de betalactamasa. La
ceftazidima es singular entre todos los fármacos de la tercera generación porque es activa contra P. aeruginosa. Las cepas de Pseudomonas distintas
de las bacterias del género aeruginosa con frecuencia son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, mientras que Listeria muestra
resistencia invariable. La actividad contra B. fragilis es inconsistente. A diferencia de los fármacos de tercera generación, cefepima (la única
cefalosporina de cuarta generación) es más activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P.
aeruginosa, y tiene actividad contra los grampositivos similar a la de la ceftriaxona. La cefepima ha demostrado tener igual eficacia que los
carbapenémicos para el tratamiento de Enterobacter, lo que podría causar disminución en el uso de fármacos de espectro más amplio. Entre las
cefalosporinas, la más prescrita ha sido la cefepima para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, en particular con la
administración por goteo intravenoso por periodos prolongados. Aunque la cefepima tiene a menudo actividad contra patógenos productores de
ESBL, su confiabilidad clínica es menor que la de los carbapenémicos. La administración por venoclisis por periodos prolongados tiene ventaja de la
farmacodinámica dependiente del tiempo de la cefepima, lo que representa una opción útil, incluso para aislados que se consideran “resistentes” con
base en el laboratorio clínico de microbiología. El cefiderocol es una cefalosporina siderófora que tiene similitudes estructurales con la cefepima y la
ceftazidima, pero con una forma novedosa de alcanzar el sitio de acción. El cefiderocol utiliza un sistema de transporte iónico de la bacteria para
entrar a la célula bacteriana, lo que le permite evitar los mecanismos de resistencia, como las alteraciones de la porina. Asimismo, posee actividad
sobre todo contra bacterias aeróbicas gramnegativas, incluida Pseudomonas, y conserva la actividad contra betalactamasas como AmpC, ESBL y las de
enterobacterias productoras de KPC.

El cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos de administración oral de este grupo) son
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más activos que el cefuroxima axetilo contra los patógenos gramnegativos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos orales se equipara a lasPage 3 / 6
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cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran
actividad uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). El cefpodoxima proxetilo, el cefditorén pivoxilo y el cefdinir tienen
base en el laboratorio clínico de microbiología. El cefiderocol es una cefalosporina siderófora que tiene similitudes estructurales con la cefepima y la
ceftazidima, pero con una forma novedosa de alcanzar el sitio de acción. El cefiderocol utiliza un sistema de transporte iónico de la bacteria para
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entrar a la célula bacteriana, lo que le permite evitar los mecanismos de resistencia, como las alteraciones de la porina. Asimismo, posee actividad
sobre todo contra bacterias aeróbicas gramnegativas, incluida Pseudomonas, y conserva la actividad contra betalactamasas como AmpC, ESBL y las de
enterobacterias productoras de KPC.

El cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos de administración oral de este grupo) son
más activos que el cefuroxima axetilo contra los patógenos gramnegativos. Sin embargo, ninguno de estos fármacos orales se equipara a las
cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran
actividad uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). El cefpodoxima proxetilo, el cefditorén pivoxilo y el cefdinir tienen
actividad contra S. aureus sensible a la meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la
meticilina). El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo tienen actividad contra cepas de S. pneumoniae (los neumococos) sensibles a la
penicilina, pero el ceftibutén muestra una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es confiable contra S. pneumoniae con
susceptibilidad intermedia o resistente a la penicilina. De forma similar a otros miembros de esta clase, estos fármacos son ineficaces contra
enterococos y Listeria monocytogenes. La única cefalosporina disponible de quinta generación, la ceftarolina, es exclusiva en el sentido de que
representa el único betalactámico con actividad in vitro en Estados Unidos contra S. aureus resistente a la meticilina. (El ceftobiprol posee actividad
contra S. aureus resistente a meticilina, pero sólo está disponible en el mercado fuera de Estados Unidos.) A diferencia de otros betalactámicos, la
ceftarolina se une a PBP2a, una proteína que une penicilina codificada por el gen mecA en S. aureus resistente a la meticilina. El espectro de actividad
gramnegativo de la ceftobiprola se aproxima al de la ceftriaxona y por tanto no tiene actividad contra P. aeruginosa, bacterias del género de
Acinetobacter y B. fragilis.

Farmacocinética y administración

Los fármacos de tercera y cuarta generaciones que se administran por vía IV se distribuyen dentro del líquido extracelular y alcanzan concentraciones
en el LCR que exceden las necesarias para inhibir a los patógenos susceptibles, sobre todo en la inflamación meníngea. Hoy en día, se desconoce la
penetración de la ceftarolina y el cefiderocol en el LCR; aunque, hay informes del uso exitoso de ceftarolina en el tratamiento de infecciones
complicadas del sistema nervioso central por S. aureus resistente a la meticilina, como la meningitis. El cefiderocol se excreta sobre todo en la orina en
su forma intacta y está aprobado para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas en dosis de 2 g cada 8 h en una infusión IV administrada por
3 h.

Las semividas de los fármacos de tercera, cuarta y quinta generaciones son variables, lo que representa diferentes necesidades de dosificación. La
ceftriaxona posee la semivida más larga y difiere de los demás fármacos en que se elimina en particular por excreción biliar; no es necesario ajustar la
dosis en caso de enfermedad renal.

Usos clínicos

Las cefalosporinas de administración IV de tercera generación son efectivas en el tratamiento de la meningitis por neumococos, meningococos, H.
influenzae y bacilos entéricos gramnegativos susceptibles, esto se debe a su penetración dentro del LCR y potente actividad in vitro. En los pacientes
mayores con meningitis, deben combinarse las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol para tener
actividad contra L. monocytogenes. La ceftazidima se ha usado para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas. La dosificación para la meningitis
debe fijarse en los límites superiores del espectro recomendado debido a que las de los fármacos en el LCR son sólo 10% a 20% de las concentraciones
séricas. Con frecuencia se administran ceftazidima o cefepima empíricas para neutropenia febril por su actividad contra Pseudomonas y la mayor
parte de las Enterobacteriaceae entéricas. La ceftriaxona está indicada en la gonorrea, chancroide y formas más graves de la enfermedad de Lyme; por
su larga semivida y dosificación requerida de una vez al día, es una opción adecuada para el tratamiento parenteral del paciente externo con
infecciones por microorganismos susceptibles.

La cefepima es útil para los aislados resistentes a las cefalosporinas de tercera generación como Enterobacter y Citrobacter. Si se considera su
espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a la meticilina, la ceftarolina es útil en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos
causada por este patógeno, en particular si coinfectan microorganismos gramnegativos. El cefiderocol es la única cefalosporina disponible sin un
inhibidor de la betalactamasa en combinación que conserve la actividad contra patógenos gramnegativos resistentes, como Pseudomonas,
Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia y enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE, carbapenem-resistant
Enterobacteriaceae).

El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los fármacos orales de tercera generación más activos contra neumococos y S. aureus. La
cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de 400 mg. Cuando se utiliza en el tratamiento de la gonorrea (en lugar de ceftriaxona) es
necesaria una prueba de curación.

4. CEFALOSPORINAS COMBINADAS CON INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA


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De forma similar a las combinaciones de penicilina e inhibidores de betalactamasa, están disponibles dos combinaciones de cefalosporinas e
inhibidores de betalactamasa: ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam. La adición de avibactam a la ceftazidima produce actividad
contra Enterobacteriaceae y Pseudomonas resistentes a ceftazidima, incluidas enzimas ESBL, AmpC y KPC. De igual modo, la combinación de
Enterobacteriaceae).
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El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los fármacos orales de tercera generación más activos contra neumococos y S. aureus. La
cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de 400 mg. Cuando se utiliza en el tratamiento de la gonorrea (en lugar de ceftriaxona) es
necesaria una prueba de curación.

4. CEFALOSPORINAS COMBINADAS CON INHIBIDORES DE LA BETALACTAMASA


De forma similar a las combinaciones de penicilina e inhibidores de betalactamasa, están disponibles dos combinaciones de cefalosporinas e
inhibidores de betalactamasa: ceftazidima-avibactam y ceftolozano-tazobactam. La adición de avibactam a la ceftazidima produce actividad
contra Enterobacteriaceae y Pseudomonas resistentes a ceftazidima, incluidas enzimas ESBL, AmpC y KPC. De igual modo, la combinación de
ceftolozano y tazobactam incrementa el espectro de algunas betalactamasas de AmpC y contra P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos. Ambos
fármacos se distribuyen de manera comparable con otras cefalosporinas y se eliminan por vía renal. La dosis de ceftazidima con avibactam es de 2 g
de ceftazidima (con 500 mg de avibactam) en goteo intravenoso durante 2 h administrada cada 8 h. La combinación ceftazidima-avibactam está
aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas, incluidas la pielonefritis, las infecciones intraabdominales (combinada con
metronidazol) y la neumonía adquirida en el hospital y relacionada con el ventilador. El ceftolozano-tazobactam se administra en dosis de 1 g de
ceftolozano (con 500 mg de tazobactam) cada 8 h en venoclisis a pasar en 1 h en casos de infecciones intraabdominales (junto con metronidazol) e
infecciones urinarias, incluida la pielonefritis. La dosis más alta de 2 g de ceftolozano (con 1 g de tazobactam) cada 8 h administrada en infusión por
una hora se recomienda para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria o relacionada con el ventilador. Es importante señalar que ninguno de
estos fármacos ejerce actividad contra anaerobios, incluido B. fragilis; por lo tanto, es necesario agregar metronidazol para el tratamiento de
infecciones intraabdominales. La tasa de efectos secundarios e interacciones farmacológicas es comparable a la de otras cefalosporinas de
generaciones más avanzadas.

5. EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS CEFALOSPORINAS


Alergia

Las cefalosporinas, como las penicilinas, son sensibilizantes y propician una diversidad de reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxis, fiebre,
exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada con intervención de IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de casi 5% a
10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de cada cefalosporina. La reacción cruzada entre penicilina y cefalosporinas es más
frecuente con los fármacos de primera generación, cuando se los compara con las generaciones ulteriores. La alergia a las cefalosporinas en
pacientes con alergia a las penicilinas es atribuible a anticuerpos con reacción cruzada a las cadenas laterales R1 o R2 con similitud con la penicilina o
amoxicilina. Las personas con antecedentes de anafilaxis a las penicilinas n o deben recibir cefalosporinas. La probabilidad de
reactividad cruzada no mediada por IgE entre penicilinas y cefalosporinas se desconoce, pero la probabilidad es muy baja. Las alergias a un
determinado fármaco pueden extenderse o no a toda una clase de cefalosporinas.

Toxicidad

La ceftriaxona se ha relacionado con un síndrome de espesamiento biliar y colelitiasis dependiente de la dosis debido a la precipitación del fármaco
cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración a largo plazo de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima
puede vincularse con una tasa más elevada de neurotoxicidad, en particular con dosis grandes y enfermedad renal concomitante.

Appa AA et al. Characterizing cefepime neurotoxicity: a systematic review. Open Forum Infect Dis. 2017 Oct 10 ;4(4):ofx170.
[PubMed: 29071284]

Portsmouth S et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative
uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Dec;18(12):1319–28.
[PubMed: 30509675]

Torres A et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a
randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2018 Mar;18(3):285–95.
[PubMed: 29254862]

Van Duin D et al. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis.
2018 Jan 6 ;66(2):163–71.
[PubMed: 29020404]

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[PubMed: 29254862]
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Van Duin D et al. Colistin versus ceftazidime-avibactam in the treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis.
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[PubMed: 29020404]

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