Revista de la Facultad de Medicina

versión impresa ISSN 0798-0469

RFM v.25 n.2 Caracas dic. 2002

CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIÓN

KB Rivas1, MA Rivas2, EL Dávila2 y M Rodríguez3.

1. Médico rural. Ambulatorio de Fila de Mariches. Edo Miranda.

2. Médico Rural. Clínicas móviles de Miranda.
3. Instructor por concurso de la Cátedra de Farmacología, Escuela
"Luis Razetti", Facultad de Medicina, U.C.V.

RESUMEN:

Las cefalosporinas son antibióticos similares a las penicilinas pero

resultan más efectivas porque han mostrado tener una mejor resistencia
contra las B-lactamasas. Dichos antibióticos se obtienen del ácido 7-ACA el
cual al ser modificado ha dado origen a cuatro generaciones bien
diferenciadas y actualmente se esta ensayando producir cefalosporinas de
acción dual enlazando quinolonas a la posición 3’ de la cefalosporina, lo
cual resulta en un aumento de su actividad contra bacterias gram negativas
y positivas las cuales tienen como mecanismo de resistencia al antibiótico
la hidrólisis del anillo beta-lactámico por inducción cromosomal de B-
lactamasas tipo I. En la actualidad se esta estudiando un nuevo grupo de
estos antibióticos entre las que se encuentran el cefozopran, cefpiramide, E
1100, FK 037 y DQ-2556 y han mostrado buenos resultados en el manejo
de infecciones por gérmenes gram positivos y negativos especialmente en
los casos de procesos nosocomiales en los que otros antibióticos han visto
su uso limitado.

Palabras Clave: Antibioticoterapia, Antimicrobianos, Cefalosporinas.

ABSTRACT:

Cephalosporins are antibiotics that one similar to penicilim but

cephalosporins are more effective because they have shown a better
resistance against B-lactamics. These B-lactamics are obtained from 7-ACA
acid. As a result of its modification it has originated four different
generations of antibiotics. Actually there are many clinical trials in progress
in order to produce dual action cephalosporin tie with quinolones to the
cephalosporin 3‘ position that results in increase its activity against gram +
and – bacteries which has a antibiotic defense mechanism, the B-lactamic
ring hidrolisis through cromosomal of B-lactamases called type I. At this
time there are many clinical studies in progress in order to find the new
generation of those antibiotics such as cefozopran, cefpiramide, E1100, FK
037 and DQ-2556 which has shown positive results against gram positive
and negative bacteries specially in nosocomial processes in which other
antibiotics have shown their limited use.

Key Words: Antibiotic therapy, Antimicrobians, Cephalosporins.

INTRODUCCIÓN

Las Cefalosporinas son antibióticos Beta-Lactámicos muy parecidos a las

penicilinas, sólo que estas tienen la ventaja sobre los primeros. Al igual que
las penicilinas actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.
En la actualidad siguen siendo una gran herramienta para el tratamiento de
infecciones por gérmenes Gram positivos y Gram negativos, sobre todo si
son productores de beta-lactamasas, ya que estos antibióticos han
mostrado tener una buena resistencia a estas enzimas.

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

Las cefalosporinas C, N y P se obtuvieron del Cephalosporium, siendo la

C la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el ácido
7-aminocefalosporánico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes
cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a
una cuarta que se está iniciando en la actualidad (Tablas 1 y 2). Las
variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad
antibacteriana, la sustitución en posición 3 del anillo dihidrotiazínico origina
modificaciones de carácter farmacocinético, y la presencia del grupo
metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está
relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulación
e intolerancia al alcohol. Las moléculas con un grupo metoxi en posición 7
del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la mayoría de los
autores no han reconocido como independiente. Se está ensayando
producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan
químicamente estables y han demostrado tener una gran actividad contra
un amplio número de bacterias gram-positivas y gram-negativas. Estas
cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo:
ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace
ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno
cuaternario(1,2).

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EN LAS

CEFALOSPORINAS
 Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por
diferentes mecanismos, estos pueden deberse a la incapacidad del
antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su acción, o por cambios que
sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco de las cefalosporinas, y
por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibiótico a estas
proteínas o no logran ligarse a estas. Si el antibiótico se une sólo con una
enzima a la que inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la
resistencia, por ejemplo: alteraciones en 2 proteínas de unión -PBPs- (1A y
2X), hacen que la afinidad de las cefalosporinas disminuya y esto es
suficiente para lograr que se produzcan neumococos resistentes a las
cefalosporinas de tercera generación, ya que las otras PBPs de alto peso
molecular tienen una inherente baja afinidad, sin embargo, esta no es
aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de
estos antibióticos se unen a varias proteínas de unión diferentes (2,3).

La forma de resistencia más común de las cefalosporinas es debido a la

destrucción de las mismas por hidrólisis del anillo beta-lactámico. Algunos
microorganismos gram-positivos liberan grandes cantidades relativas de
beta-lactamasas; la localización de sus enzimas en el espacio
periplasmático puede determinar de forma más efectiva su capacidad para
destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana
interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a
las beta-lactamasas. Por ejemplo, agentes de primera generación como la
cefazolina es más susceptible a la hidrólisis por parte de las beta-
lactamasas del Staphylococcus aureus que la cefalotina. Cefoxitina,
Cefuroxime y Cefalosporinas de tercera generación son más resistentes a la
hidrólisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que
las cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de tercera
generación son más susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal
de Beta-lactamasas tipo I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha
ido en aumento, al tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos
aerobios (ejemplo: P. aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia, entre otras),
con cefalosporinas de segunda y tercera generación e imipenem y por tanto
ha crecido la resistencia hacia las cefalosporinas de tercera generación.

Las cefalosporinas de cuarta generación son pobres inductoras de Beta-

lactamasas del tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrólisis por
estas Beta-lactamasas en relación a las de tercera generación. Algunas
cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de no poder producir la
hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro lado, bacterias
productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las
cefalosporinas resultan susceptibles a estas. Por lo que podemos inferir que
no siempre existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y
capacidad antibacteriana.

CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS

 Estos preparados se clasifican según su generación, (Tabla 1); los
miembros de una misma generación comparten una actividad
antibacteriana similar. El uso de los antibióticos de las últimas
generaciones, con un amplio espectro, se ha acompañado de la aparición
de bacterias con una resistencia clínicamente significativa, sobre todo en el
caso de Enterobacter, Pseudomonas Serratia y especies de Citrobacter.

Las cefalosporinas de primera generación son para administración oral y

parenteral. Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados
hidroxifenilglicinas que incluyen la cefalexina, cefadroxilo y cefradina (4);
entre las parenterales se cuenta con la cefalotina, cefazolina, cefradina
(administración oral también) y cefapirina. Este grupo de antibacterianos
incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las penicilinasas
de los Staphylococcus, por tanto tienen una buena actividad contra
bacterias aerobias gram-positivas (con excepción
de Enterococos, Staphylococcus resistentes a la meticilina, Staphilococcus
epidermidis y pneumococos resistentes a penicilina), y algunos organismos
gram-negativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, E. coli, Klebsiella
pneumoniae y Moraxella catarrhalis)(5).

Las cefalosporinas de segunda generación ofrecen una cobertura mayor

frente a los bacilos gramnegativos que las de primera generación. Todas
estas cefalosporinas tienen actividad contra la mayoría de los
microorganismos destruidos por agentes de la primera generación, pero su
cobertura es más extensa ya que incrementan su actividad contra
microorganismos gram-negativos, en especial tres: Haemophilus influenzae
y Neisseria sp. Existe un subgrupo entre estos agentes, los cuales son
cefoxitina -es la más potente del sub-grupo- cefotetan y cefmetazole que
son activos contra el grupo de B. fragilis. Con excepción de la cefuroxima,
las cefalosporinas de segunda generación no deben administrarse en
meningitis. Estas, al igual que las de primera generación se dividen en
orales y parenterales. Las primeras son llamadas también ésteres-
prodrogas e incluyen al Loracarbef (que a pesar de ser una droga
fenilglicina, se puede clasificar como de segunda generación por sus
propiedades antibacterianas), cefaclor, cefuroxime axetil y cefprozil (4). Las
segundas son el cefamandol, cefonicid, cefoxitina, ceforinida, cefuroxime,
cefotetan y el cefmetazole(6,7,8).

Las cefalosporinas de tercera generación suelen resultar más eficaces in

vitro frente a los bacilos gramnegativos y frente a los cocos grampositivos
(excepto S. Aureus) que los fármacos de primera y segunda generaciones.
Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección en
la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan también para combatir
otras infecciones por bacilos gramnegativos. Todo este grupo de tercera
generación son extremadamente activas contra la mayoría de las bacterias
gram-negativas (excepto Enterobacter y Citrobacter) incluyendo las
mencionadas anteriormente, es decir, las Enterobacteriaceae y otros
organismos entéricos y Serratia marcescens, y también contra bacterias
productoras de Beta-lactamasas. La ceftazidime y el cefoperazone son
activas contra Pseudomonas aeruginosa, pero son menos activas que otros
agentes de tercera generación contra cocos gram-positivos. Estos
antibióticos no están indicados en la profilaxis quirúrgica de rutina. Al igual
que en los grupos anteriores hay parenterales y orales. Cefixime, cefdinir,
cefpodoxima proxetil y ceftibuten son las orales y cefoperazone,
ceftazidime, moxalactam, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime y
ceftriaxone son parenterales. Las últimas cinco son aminotiazolil-
iminometoxi-cefalosporinas.

Las cefalosporinas de cuarta generación de incluyen el cefepime y el

cefpirone -ambas de administración parenteral- tienen un extenso espectro
de acción comparadas con las de tercera generación y tienen una gran
estabilidad contra Beta-lactamasas mediadas cromosomalmente y por
plásmidos, además de poca o ninguna capacidad para inducir la producción
de Beta-lactamasas tipo I(2). Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene
particular uso terapéutico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos
aerobios gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación
con lo cual se logra su erradicación y tienen mejor actividad contra algunos
gram-positivos(24).

Actualmente se encuentran en estudio un nuevo grupo de cefalosporinas

inyectables, las cuales incluyen el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037
y DQ-2556. Esta última ha resultado más activa que el cefepime pero
menos activa que el cefpirone contra bacterias gram-positivas, además de
ser el compuesto más activo contra los miembros de
las Enterobacteriaceae, (Tabla 1).

Tabla 1: Clasificación de las cefalosporinas.

Generación Parenterales Orales

Primera Cefalotina Cefalexina

Cefazolina Cefadroxilo

Cefradina Cefradina

Cefapirina
Segunda Cefamandol Loracarbef

Cefonicid Cefaclor

Cefoxitina Cefuroxime axetil

Cefuroxime Cefprozil

Cefotetan

Cefmetazole

Ceforanide

Ceforinida

Tercera Ceftazidime Cefixime

Cefotaxime Ceftibuten

Ceftriaxone Cefdinir

Ceftizoxime Cefpodoxima proxetil

Cefoperazone

Moxalactam

Cefmenoxime

Cuarta Cefepime

Cefpirone

Cefpiramide

Cefozopran

E 1100

FK 037

DQ-2556

TABLA 2: Cefalosporinas disponibles en Venezuela

Nombres comerciales Presentación

Cefaclor Ceclor, cefixim, ceclor AF. Cápsulas de 250, 500 mg.

Suspensión de 125 y 250 mg/5ml.

Tabletas LP de 500 mg.

Cefadroxilo Bidroxyl, cedroxim, cefadril, Cápsulas de 500 mg.

cefadroxilo, droxifan, droxil,
fadrox. Suspención de 125 y 250 mg/5ml.

Frasco ampolla de 0.25, 0.5 y 1gr

Cefalexina Bidocef, cefalexina, cefaloga, Cápsulas de 250 y 500 mg.

ceporex, keford
Suspención 125 y 250 mg/5ml.

Granulado para jarabe 250 mg/5ml.

Tabletas de 500 mg

Cefalotina Cefaciclina, cefalotina, keflin. Frasco - ampolla de 1 gr.

Frasco - vial con 1 gr.

Cefamandol Cefamandole, difenal, mandokef. Frasco - ampolla de 0.5, 1 y 2 gr.

Cefazolina Cefacidal, cefazolina, kefzol. Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.

Cefixime Cefaspan, longacef. Cápsulas de 400 mg.

Suspensión 30, 60 y 100 mg/5ml

Comprimidos de 400 mg.

Cefoperazone Cefobid, cefoper, ortosep, Frasco - ampolla de 1 y 1,5 gr.

sulperazon. Frasco - vial de 1 gr

Cefotaxime Balticina, cefotaxima, claforan. Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg.

Frasco - vial de 0,5 y 1 gr.

Cefoxitina Cefoxitina, mefoxitin. Frasco - ampolla de 1 y 2 gr.

Cefpirone Cefrom. Frasco de 0.5, 1 y 2 gr.

Cefpodoxime Orelox. Comprimidos de 100 mg.

Frasco de granulado/susp. 100 ml. (sabor a
banana)

Cefrozil Procef. Tabletas 500 mg.

Suspensión de 250 mg/5ml.

Cefradina Aceclin, veracef. Cápsulas de 250 y 500 mg.

Suspensión 125 y 250 mg/5ml.

 Tabletas de 1 gr.

Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.

Ceftazidime Fortum. Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg.

Ceftibuten Cedax. Tabletas de 400 mg.

Suspensión de 36 mg/5ml. (1)

Ceftriaxone Ceftriaxona, cetrival, Rocephin, Frasco - ampolla de 0.5 y 1 gr.

tricefi. Frasco - vial de 1 y 2 gr

Cefuroxime Seudacin, zinacef, zinnat. Tabletas de 250 y 500 mg.

Suspensión de 125 mg/5ml.

Ampollas de 750 mg.

(1) En U.S.A., hay suspensión de 180 mg/5ml. (sabor a cereza). Es estable 14 días
después de reconstituida almacenada en el refrigerador.

FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

En cuanto a su farmacocinética (Tabla 3), todas las cefalosporinas a

excepción de la cefalexina, cefadroxilo, cefradina, locararbef, cefaclor,
cefuroxime axetil, cefprozil, cefixime, cefpodoxima proxetil, ceftibuten y
cefdinir, deben ser administradas parenteralmente porque tienen una pobre
absorción oral y no alcanzan concentraciones sistémicas y urinarias
adecuadas para el tratamiento. Estos antibióticos difunden bien a la mayor
parte de los tejidos y líquidos corporales, incluso líquido pleural, ascítico y
tejido prostático; también atraviesan la placenta y pasan a la leche
materna. Ellas alcanzan altas concentraciones en líquido pericárdico y
sinovial; la penetración en humor vítreo es pobre, pero en humor acuoso se
obtienen buenas concentraciones después de una administración sistémica
de cefalosporinas de tercera generación. Cefapirina y cefamandol alcanzan
niveles elevados en tejido óseo. Las concentraciones en bilis son
usualmente altas; las máximas son las obtenidas después de la
administración del cefoperazone y el cefpiramide.

La biotransformación de las cefalosporinas por el huésped no es

clínicamente importante y su eliminación ocurre a través de la vía renal
por secreción tubular y/o filtración glomerular y puede alcanzar valores
de 200 a 2000 g/ml, y se recupera entre un 55 – 90% de las dosis
administradas en las primeras horas. En caso de insuficiencia renal debe
ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificación. Los agentes
bloqueadores de los túbulos (por ejemplo, probenecid) pueden
aumentar sustancialmente los valores séricos, porque retardan la
secreción tubular de la mayoría de las cefalosporinas, pero no del
moxalactam. Cefoperazone y cefpiramide que son las excepciones
porque éstas se excretan por la bilis en las heces y es por eso que son
frecuentemente utilizadas en pacientes con insuficiencia renal. La
hiperbilirrubinemia induce un incremento en la excreción urinaria, lo
cual conlleva a una reducción en la excreción biliar. Aquellas
cefalosporinas que contienen grupos acetilo en la posición R (cefalotina,
cefapirina y cefotaxime) son desacetiladas en el hígado y sus
metabolitos son biológicamente menos activos que los compuestos
madre. Los metabolitos desacetilados son también excretados por vía
renal.

USOS TERAPÉUTICOS DE LAS CEFALOSPORINAS

En cuanto a sus usos terapéuticos estos son muy variados (Tabla 4);
son efectivas tanto para el tratamiento y profilaxis de infecciones
producidas por bacterias sensibles a su efecto antibacteriano. Pueden ser
usadas como alternativa para las penicilinas en una variedad de infecciones
en pacientes que no pueden recibir penicilinas. Estas infecciones incluyen
aquellas causadas por Staphylococcus y Streptococcus. Las cefalosporinas
han demostrado una mayor eficacia comparadas con las penicilinas en la
erradicación del Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A y son menos
frecuentemente administradas a los pacientes portadores. En infecciones
faríngeas por Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A previas no
tratadas, las cefalosporinas se ha visto que producen una alta tasa de cura
bacteriológica, la cual oscila entre el 5-22%; después de un tratamiento
fallido con penicilina(9,10,11,12).

Las cefalosporinas de primera generación se emplean de forma segura y

efectiva en la profilaxis de intervenciones quirúrgicas, ya sea durante o
después de la cirugía. Una dosis única de cefazolina justo antes de la
cirugía es la profilaxis recomendada para procedimientos en los cuales la
flora de la piel son los probables patógenos implicados. Dependiendo de su
vida media y la duración de la operación se empleará uno u otro fármaco.
Los que poseen una corta vida media -cefapirina, cefalotina- se eliminan de
los tejidos en aproximadamente dos horas y aquellos que tienen una vida
media más larga -cefazolina- se eliminan como en seis horas. Se
recomienda que la primera dosis sea administrada más o menos 30
minutos antes de la incisión de la piel (excepto en las cesáreas en que la
primera dosis se debe administrar inmediatamente después de ligar el
cordón umbilical). Si la intervención dura más de dos horas, se debe
administrar una segunda dosis, si la cefalosporina que se usó es de acción
corta se administrará una tercera dosis 4 a 6 horas después.
 Las cefalosporinas, con o sin la adición de un aminoglicósido, son
consideradas como los agentes terapéuticos en infecciones severas
causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y
especies de Haemophilus.

Las de primera generación deben ser empleadas para el tratamiento o la

prevención de infecciones por microorganismos gram-positivos y
particularmente como profilácticos en intervenciones quirúrgicas de
colocación de prótesis óseas y osteo-articulares. Asimismo, ha sido
reportado que el uso de cefazolina es de gran utilidad en emergencias
ginecológicas (cesárea)(25).

Las cefalosporinas de segunda generación se deben utilizar para el

tratamiento o prevención de infecciones por gérmenes gram-negativos,
especialmente las producidas por Enterobacteriaceae, debido a que son
activas en altos porcentajes y a que estos gérmenes habitualmente son
resistentes a las primeras cefalosporinas. Existen diferencias entre
cefalosporinas de esta generación. Cefoxitina es muy activa contra B.
fragilis por lo que se usa en el tratamiento o profilaxis de sepsis
intraabdominales. Cefamandol tiene mayor actividad contra H. influenzae.
Cefuroxime al igual que algunas cefalosporinas de tercera generación es
excelente para el tratamiento de neumonías adquiridas en la comunidad,
por ejemplo, aquellas causadas por Streptococcus pneumoniae (incluyendo
las cepas resistentes a penicilinas), H. Influenzae. Cetoxitina y cefotetan
tienen buena actividad para las terapias combinadas bajo ciertas
condiciones(13).

Las cefalosporinas de tercera generación cubren enterobacterias poco

habituales (Citrobacter, Providencia) e inhiben a las más comunes a
concentraciones mucho más bajas. Son eficaces sobre un 50-75% de
especies de Psedomonas aeruginosa pero no deben ser usadas solas en el
tratamiento de infecciones producidas por estos microorganismos, debido a
la rápida presentación de resistencia.

Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa pueden ser tratadas

eficazmente con una terapia combinada entre una cefalosporina de tercera
generación (ejemplo: ceftazidime) y una fluoroquinolona o un
aminoglicósido, pero se ha visto en estudios realizados que el mejor efecto
sinérgico se obtiene empleando un aminoglicósido y una cefalosporina de
tercera generación(14,15,16).

Se ha observado que los niños hospitalizados tienen una alta frecuencia

de colonización fecal por bacilos gram-negativos resistentes a
cefalosporinas de tercera generación, pero no se ha encontrado hasta
ahora una asociación significativa entre el uso de estos antibióticos o la
prolongada hospitalización con las nacientes bacterias resistentes (7), por lo
que la principal utilización de las cefalosporinas de tercera generación
debería reservarse para el tratamiento de infecciones hospitalarias
por Enterobacteriaceae poco habituales a infecciones en pacientes con
inmuno-deficiencias(17).

Para todas las formas de blenorragia, el Ceftriaxone es actualmente la

terapia de elección(18)salvo en aquellas áreas geográficas donde se conozca
que las bacterias son sensibles a penicilina. El Cefixime a resultado muy útil
en el tratamiento de bronquitis y otitis media; está indicada en
exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, faringitis, tonsilitis e
infecciones del tracto urinario, debido a que resulta más activo contra
infecciones por H. influenzae, M. catarrhalis y Streptococcus pneumoniae,
que otras cefalosporinas. No resulta activo contra neumococos penicilino-
resistentes.

Cefotaxime o Ceftriaxone son drogas corrientemente usadas en el

tratamiento de meningitis en adultos inmunocompetentes, niños mayores
de 3 meses (previamente identificado el agente causal), por su actividad
antimicrobiana, buena penetración en Sistema Nervioso Central, y gran
eficacia de éxito clínico. Ellos son efectivos en el tratamiento de meningitis
causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible, Neisseria
meningitidis y enterobacterias(19).

Ceftazidime más un aminoglicósido es el tratamiento de elección para

meningitis por Pseudomonas. Sin embargo, las cefalosporinas de tercera
generación carecen de actividad contra L. monocytogenes y neumococos
resistentes a penicilina, las cuales son también causantes de meningitis.

Cefotaxime, ceftriazones y ceftizoxime son utilizados excelentemente en

el tratamiento de neumonías adquiridas en la comunidad. Cefoperazone y
ceftriaxone son usadas efectivamente en el tratamiento de fiebre tifoidea y
este último o el cefotaxime son el tratamiento de elección para diversas
formas de enfermedad de Lyme tardía.

Las cefalosporinas de tercera generación son una buena alternativa para

infecciones no comunes y especialmente en salmonelosis del S.N.C., en
vista que la resistencia de este género a las drogas clásicas ha ido en
aumento.

Si se requiere la combinación con otro antibiótico, por ejemplo un

aminoglicósido, es preferible sustituir la cefalosporina por una penicilina
como Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina o Mezlocilina, ya que esta
combinación es menos nefrotóxica.

Las infecciones nosocomiales son frecuentemente causadas por

microorganismos que son resistentes a la mayoría de los agentes comunes,
tales como: algunas de las cefalosporinas, ampicilina y algunas de las
penicilinas antipseudomonas y aminoglicósidos. Las cefalosporinas de
tercera generación y el imipenen han sido usados en el tratamiento de
estas situaciones, pero la emergencia de Beta-lactamasas inducidas tanto
cromosomalmente como las mediadas por plásmidos, ha extendido el
número de gérmenes nosocomiales resistentes, especialmente los bacilos
gram-negativos, por lo que su uso se ha visto también limitado. Las
cefalosporinas de cuarta generación aquí han jugado un papel muy
importante porque han sido utilizadas con éxito en el tratamiento de las
infecciones nosocomiales resistentes a otros antibióticos.

Los pacientes severamente neutropénicos tienen que ser tratados

cuidadosamente, ya sea con una cefalosporina de tercera generación más
un aminoglicósido y en pacientes seleccionados pueden ser tratados con
una cefalosporina antipseudomonas sin un aminoglicósido, pero hay que
estar pendiente de la emergencia de cepas resistentes a la monoterapia.

Tabla 3: FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

Dosis Vida Niveles Bd (%) UP

Media en (%)
Nombre
Adultos Niños (min) plasma
(g/ml) *

Cefalotina 0.5-1 gr c/4-6 hr. 80-160 mg/kg/d c/4-6 hr. 30-40 6-21 20-30 70

Cefazolina 1-2 gr TID 20 mg/kg/d TID 120 64 0 80-

84

Cefalexina (1) 1-4 gr QID 25-50 mg/kg/d c/6-12 hr 50 8-30 Alta 20

Cefradina (1) 2-4 gr c/4 hr IM- 25-50 mg/kg/d QID, IV, 18-46 16-86 >90 <15
IV IM, VO

Cefadroxilo 1-2 gr BID 30-50 mg/kg/d BID 60-90 15 Elevada 20

(1)

Cefamandol 0.5-1 gr c/4-8 hr 50-100 mg/kg/d c/4-8 hr 30-60 13-25 - 56-

(En infecciones severas 78
150 mg/kg/d)

Cefoxitina 1-2 gr c/4-6 hr 80-100 mg/kg/d TID o 40 60-80 Buena -

QID

Ceftriaxone 1-2 gr qd 50-75 mg/kg/d qd o BID 500 43-75 0 90-

Gonorrea DU 125 (100 mg/kg/d para 95
mg IM meningitis)

Cefixime 400 mg qd ó 200 8 mg/kg/d qd o BID 180- 35 40-50 -

BID 240

Ceftibuten (1) 400 mg qd 9 mg/kg/d qd 120 20 75-90 <25

 Cefdinir 600 mg qd ó 300 14 mg/kg/d qd ó 7 102 - 20-25 >70
mg BID mg/kg/d BID

Cefuroxime 750-1500 mg 250-500 mg/kg/d BID 80 80-100 buena -

IV/CM TID 250- VO 50-100 mg/kg/d IV
500 mg TID c/6-8 hr

Cefaclor (1) 250-500 mg TID 20-40 mg/kg/d BID o 30-60 7-13 50 25

TID

Locacarbef 200-400 mg BID 15-30 mg/kg/d BID 60 10 Media -

(1)

Cefprozil 250-500 mg qd o 15 mg/ kg/ dosis BID 90 10 90 -

BID

Cefonocid 1-2 gr qd - 240 200-250 - -

Cefotetan 1-2 gr BID - 180 60-80 - -

Ceftazidime 1 gr IV/IM ó 2 gr 30-50 mg/kg/d TID 120 100-120 Alta Baja

IV c/8-12 hr

Cefotaxime 1-2 gr c/6-8 hr 30-50 mg/kg/d c/6-8 hr 75 13-21 100 35

Cefpodoxima 200-800 mg BID 10 mg/kg/d BID 150 2 Alta -

axetil (1)

Ceftizoxime 1-2 gr IV c/8-12 50 mg/ kg/ dosis IV c/6-8 100 80-100 Alta -
hr hr

Cefoperazone 2-4 gr BID - 120 150 Alta -

Moxalactam 500-200 mg/kg/d - 120 6-100 - -

c/6-12 hr

Cefepime 0.5-2 gr BID - 120 126-193 >80 -

Después de la administración de 1 gr. IV / IM.

Bd: biodisponibilidad

(1) Basado en 0.5 g dosis oral.

Tabla 4: AGENTES ESPECÍFICOS

Droga Comentarios

Cefalotina Muy dolorosa cuando se usa la vía IM. Por ser la composición cefalotina sódica,
esta trae 2 mEq Na/gr(28).

Cefazolina Se ha ensayado la terapia tópica a través de microesferas que liberan cefazolina para
prevenir infecciones, ya sea por Staphylococcus sensibles o resistentes a meticilina
en piel en aquellas personas que tengan un alto riesgo de desarrollar infecciones
post-operatorias sistémicas con esta misma cefalosporina donde se ha asociado
bacterias resistentes al antibiótico(29).
Cefalexina

Cefradina Penetra bien huesos y corazón. Contiene arginina. Su uso en neonatos puede
aumentar la insulinemia y provocar hipoglicemias.

Cefadroxilo Es el análogo parahidroxi de la cefalexina. Potencia los efectos de los

anticoagulantes orales.

Cefamandol H. influenzae que sean productores de beta-lactamasas mediadas por plásmidos son
resistentes. Puede ser usado como profilaxis de endocarditis pero una vez instalada
la patología si el germen es productor de penicilinasas se produce hidrólisis de la
droga, lo cual limita mucho su acción antibacteriana.

Cefoxitina Resistente a algunos bacilos gram-negativos productores de beta-lactamasas. Mas

activo que otros agentes de 1era ó 2da generación (excepto cefotetan) contra
anaerobios, especialmente B. fragilis.

Cefuroxime Concentración en L.C.R. 10% de la plasmática por lo que sirve para meningitis por
H. influenzae, N. meningitidis y S. Pneumoniae.

Cefaclor Activo contra H. Influenzae, M. catarrhalis, aunque algunas bacterias productoras

de beta-lactamasas pueden ser resistentes.

Loracarbef Se usa el doble de la dosis para O.M.A. en niños. Es tan efectivo como el cefaclor y
la amoxicilina/clavulonato en el tratamiento de infecciones respiratorias (30).

Cefprozil Se usa la mitad de la dosis en faringitis en niños. Excelente alternativa para

sinusitis, tonsilitis, infecciones respiratorias bajas, infecciones en piel y partes
blandas(17).

Cefonicid Tiene actividad in vitro similar al cefamandol.

Cefotetan Buena actividad contra B. fragilis. Un poco más activa que la cefoxitina contra
aerobios gram-negativos.

Ceftazidime Aunque el cefotaxime y el cefuroxime pueden ser usados para el tratamiento de

laberintitis supurativa, el ceftazidime se considera el agente de 1era línea para la
prevención y cura de laberintitis meningogénica y de la laberintitis como
complicación de la O.M.A. o crónica por ser la que alcanza mayor concentración
perilinfática(31).

Cefotaxime La dosis pediátrica es de 50 mg/kg cada 6-8 hr y para el adulto es de 1 gr TID,

actualmente se esta tratando de crear un proceso de estandarización de dosis para
que aquellos niños con un peso mayor de 20 kg reciban la dosis adulta en
infecciones leves a moderadas, ya que se ha visto que es una dosificación que
resulta efectiva como en el adulto en términos de concentraciones inhibitorias
bacterianas(32).
 Ceftriaxone Una sola dosis IM tiene la misma eficacia que 10 días de tratamiento oral con
TMP/SMX para la O:M:A:(33)

Un gramo qid IV es tan efectivo como la terapia estándar IV para las infecciones
respiratorias bajas(34).

Inyecciones intra-abscesos de ceftriaxone han resultado ser más efectivas en el

tratamiento de abscesos pélvicos por gonococos que la administración sistémica del
mismo, ya que, muchas veces no alcanza las concentraciones terapéuticas adecuadas (35).

En la cirugía de mama el ceftriaxone resulta más efectivo que el ceftazidime en la

prevención de infecciones post-operatorias(36).

Resulta terapéuticamente equivalente a la cefazolina en la prevención de infección

post-operatoria después de una cirugía vascular periférica(37).

Ceftibuten Penetra bien los tejidos y fluidos del tracto respiratorio superior e inferior por lo que
puede ser utilizado eficazmente en infecciones en este sistema (39).

Una dosis diaria es tan efectiva para el tratamiento de exacerbaciones bacterianas

agudas de bronquitis crónica como la ciprofloxacina oral, la claritromizina, cefaclor,
cefuroxime axetil o la amoxicilina/clavulonato; actúa tan bien en la sinusitis aguda
como la amoxicilina/clavulonato o como el cefaclor en neumonía. Ha resultado
efectivo en el tratamiento de I.U no complicadas en mujeres aunque no ha sido
aprobado para este uso por la F.D.A.(40).

Cefdinir Un régimen de tratamiento de 5 días con cefdinir 7mg/kg/d BID resulta tan efectivo
como la penicilina V 10 mg/kg dosis diaria por 10 días para lograr la cura clínica de
faringitis por S. pyogenes en niños y el porcentaje de erradicación con cefdinir es de
90% mientras que con la penicilina V es de 72%(41).

Cefpodoxima Igual actividad que el cefexime pero es un poco más activo contra S. aureus.

Ceftizoxime Espectro de acción in vitro similar al cefotaxime.

Cefoperazone Es más activo que el moxalactam y el cefotaxime contra P. Aeruginosa.

Moxalactam Interfiere en la hemostasia en un alto porcentaje, por lo que su uso clínico no se

recomienda.

Cefepime Es uno de los primeros agentes usados para el manejo de infección por P.
aeruginosa y se ha visto que resulta más efectivo cuando se administra en forma de
infusión continua, ya que se optimiza la actividad bactericida por maximizar el
tiempo donde la concentración de antibiótico permanece sobre la concentración
mínima inhibitoria de la síntesis de la pared bacteriana (42).

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS

Los efectos secundarios que se pueden observar con las cefalosporinas

son principalmente las reacciones de hipersensibilidad, las cuales son muy
parecidas a las producidas por las penicilinas, y esto puede que este
relacionado con la estructura Beta-lactámica que comparten estos dos
grupos de antibióticos. Aproximadamente ocurren en un 2% de los
pacientes y entre las reacciones inmediatas se encuentran la anafilaxis, la
urticaria y el broncoespasmo; las reacciones tardías incluyen dermatitis,
lesiones de la mucosa oral, fiebre y erupciones cutáneas. Lo más común es
que se presente una erupción maculopapular, habitualmente durante el
tratamiento, la cual puede en ciertas ocasiones acompañarse de fiebre y
eosinofilia.

En vista de la similitud estructural que presentan los antibióticos Beta-

lactámicos, se ha observado a través de estudios inmunológicos que existe
un 10 a 20% de pacientes alérgicos a penicilinas que pueden presentar
reacción cruzada con cefalosporinas(20,6), pero la frecuencia es mucho
menor, de solo un 1%; sin embargo, como no se cuenta con pruebas
cutáneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas
hay que ser muy cuidadoso con la administración de éstas a los pacientes
que han tenido reacción inmediata grave a la penicilina. Pueden producir
reacciones locales en la zona de la inyección intramuscular, además de
flebitis y tromboflebitis (1%) cuando se utiliza la vía intravenosa.

Puede aparecer náuseas, vómitos, dolor abdominal (3%), diarrea

inespecífica o por Cl. difficile con los preparados orales. Las cefalosporinas
parenterales que se excretan con la bilis causan diarrea en un 2% de los
casos; la ceftriaxona puede producir la aparición de barro biliar.

Los pacientes que reciben grandes dosis de estos antibióticos pueden

presentar una reacción de Coombs positiva y aunque la hemólisis no suele
asociarse con este fenómeno, ésta se ha reportado en algunas
oportunidades, particularmente con el ceftriaxone(21). Las cefalosporinas
tienden a producir en raras ocasiones depresión de la médula ósea,
caracterizada por granulocitopenia.

Aquellas que poseen un radical metiltiotetrazol en posición 3

(cefamandol, cefmetazole, cefoperazone, cefotetan y moxolactam) pueden
producir intolerancia al alcohol etílico (tipo disulfiram) incluso 72 horas
después de suspender el tratamiento. Cuando el alcohol se ingiere antes
que el fármaco, no se produce este efecto. Se han descrito alteraciones de
la coagulación por bloqueo de la síntesis de protrombina y de otros factores
dependientes de la vitamina K, además de alteraciones de la función
plaquetaria (disminuyen el efecto del ADP), tras el empleo de dosis altas de
cefalosporinas, así como leucopenias, trombocitopenias, neutropenias,
disminución de hemoglobina y hematocrito, anemias hemolíticas (con Test
de Coombs positivo) en pacientes con déficit de glucosa -6- fosfato
deshidrogenasa, ancianos, desnutridos, pacientes con insuficiencia renal y
pacientes obstétricas, sobre todo con moxalactam y también se ha visto
con cefotetan(17), por lo que es necesario determinar periódicamente el
tiempo de protrombina y/o administrar profilácticamente vitamina K en
dichos pacientes.
 Durante el tratamiento con estos antibióticos se pueden producir
superinfecciones por gérmenes resistentes a su acción antibacteriana
como Pseudomonas, Enterococcus faecalis y Candida. A altas dosis y en
presencia de insuficiencia renal pueden producirse encefalopatía y
convulsiones (excepcional).

Las cefalosporinas son consideradas agentes nefrotóxicos potenciales.

Con la cefaloridina se ha visto que se produce necrosis tubular renal cuando
se administra dosis diarias mayores de 4 g. Otras cefalosporinas son mucho
menos tóxicas y rara vez ocasionan toxicidad renal significativa en las dosis
recomendadas para cada una de ellas. Se han reportado algunos casos de
necrosis tubular aguda con dosis altas de cefalotina y nefrotoxicidad con
dosis usuales (8 a 12 g/día) en pacientes con enfermedad renal
preexistente o cuando se asocia a un aminoglicósido o en pacientes
mayores de 60 años. Pueden además producir aumentos ligeros y
transitorios de transaminasas y fosfatasas alcalinas, sobre todo el
moxalactam(6,22).

Hay que tomar precauciones en el uso de la ceftriaxone, principalmente

en niños, ya que se ha asociado una correlación entre ésta, nefrolitiasis y
pseudolitiasis biliar(26,27). En estos casos, pacientes que reciban altas dosis
de ceftriaxone y desarrollen dolor abdominal, debe considerarse un cambio
en la terapia antimicrobiana.

PRECAUCIONES EN EL USO DE LAS CEFALOSPORINAS

Alergias

Pueden producirse reacciones alérgicas hacia este medicamento. Hay

que tomar en cuenta que personas alérgicas a la penicilina pueden ser
alérgicas a cefalosporinas porque estructuralmente son semejantes.

Diabetes

Algunas cefalosporinas pueden causar resultados falsos positivos en las

pruebas de azúcar en orina para la diabetes. Estos pacientes deben acudir
a su médico para ver si es necesario ajustar la medicación o la dieta.

Fenilcetonuria

La suspensión oral de cefprozil contiene fenilalanina. Personas con

fenilcetonuria deben consultar al médico antes de tomar su medicina.

Embarazo
 Las mujeres embarazadas o que presumen estarlo deben referírselo al
médico antes de comenzar a tomar cefalosporinas porque sus efectos sobre
el feto no han sido comprobados, aunque no se han descrito que tengan
efectos teratogénicos.

Lactancia materna

Las cefalosporinas pueden pasar a la leche materna y pueden verse

afectados los niños que se encuentran lactando. Por tal motivo, si la madre
debe tomar el antibiótico debe parar la lactancia hasta que el tratamiento
termine.

Otras condiciones médicas

Antes de usar cefalosporinas, las personas que presenten alguno de

estos problemas médicos deben indicárselo al médico para tomar las
precauciones que sean necesarias.

• Historia de problemas estomacales e intestinales, especialmente

colitis, deben ser prevenidos ya que en algunos casos estos
medicamentos pueden producirlos.

• Problemas renales, la dosis de cefalosporinas probablemente

necesiten ser disminuidas.

• Problemas de sangrado, las cefalosporinas pueden incrementar la

probabilidad de sangrado en personas con este antecedente.

• Enfermedades del hígado, la dosis de cefalosporinas que se

excretan por la bilis probablemente deban ser disminuidas (23).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las cefalosporinas pueden interactuar con diferentes fármacos, por

ejemplo, si se administran conjuntamente con otros Beta-lactámicos
pueden resultar antagónicos mientras que si se asocian con aminoglicósidos
tienen una acción sinérgica, pero son incompatibles en la misma solución.

Los anticonceptivos orales disminuyen su efecto cuando son tomados

administrados con cefalosporinas por lo que debe adicionarse otro método
anticonceptivo mientras dure el tratamiento con el antimicrobiano. Como
algunas cefalosporinas pueden causar diarrea y hay que tener en cuenta la
diarrea medicamentosa, se puede estar en presencia de una colitis
pseudomembranosa y está contraindicado el uso de difenoxilato-atropina
(Lomotil®).
 Su efecto nefrotóxico se potencia al ser asociadas con diuréticos
potentes, como furosemida o ácido etacrínico y también si se están
administrando junto con Probenecid o Fenilbutazona, ya que tienen que
competir con éstos por la secreción a nivel de los túbulos renales. El
Probenecid también puede prolongar la vida media biológica del
medicamento al interferir con su eliminación renal. Las que se unen a
proteínas plasmáticas pueden desplazar o ser desplazadas por otros
fármacos como sulfamidas, oxifenbutazona, fenilbutazona, sulfonilureas,
dicumarínicos y pentotal sódico, por lo que estos casos se deben ajustar la
dosis para evitar que se produzcan efectos tóxicos.

La neurotoxicidad se presenta con el uso de cefalosporinas en pacientes

con insuficiencia renal. Presentan sinergismo con la fosfomicina y son
antagónicos con Rifampicina, Cloranfenicol y Tetraciclinas. Combinar
cefalosporinas con cierto tipo de medicamentos puede aumentar el riesgo
de sangrado, ya que producen alteraciones de la coagulación sanguínea o
de la agregación plaquetaria. Entre las drogas que tienen este efecto
cuando se toman con cefalosporinas se encuentran; los anticoagulantes
orales como la warfarina porque aumentan su efecto farmacológico y esto
se refleja en un aumento del tiempo de protrombina, los medicamentos que
reducen la viscosidad sanguínea, como la pentoxifilina y los
anticonvulsionantes como el ácido valproico(23).

La determinación de creatinina por el método de Jaffe es interferida por

el uso de Cefoxitina, Cefalotina y Ceforanida, dando falsos positivos en un
alto porcentaje. Las cefalosporinas pueden modificar las pruebas de
laboratorio causando falsos positivos en la determinación de glucosuria
mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre. La interferencia sólo se
produce cuando la concentración urinaria de la cefalosporina es superior a
600 mg/l. En general, estos valores sólo se alcanzan durante las primeras 4
horas después de la administración