IIA YES

DEL METABOLISMO

Dra. Tania L. Arévalo Saade.

Pediatra Endocrinologo
Hospital Nacional de Ninos
Benjamin Bloom
Universidad de El Salvador

OBJETIVOS
Definir las enfermedades metabolicas de la infancia.

Conocer caracteristicas epidemiologicas generales de las

enfermedades metabolicas de la infancia.

Describir la fisiopatología de las enfermedades metabolicas de

la infancia.

Clasificar las enfermedades metabolicas de la infancia.

Identificar los principales signos y sintomas de dichas

enfermedades.

scribir los metodos diagnosticos.

“Los llamados HEIM son consecuencia de
alteraciones bioquímicas de origen génico en la
estructura o función de una proteína.”
 La diversidad de estas enfermedades proviene, no
sólo del grado de afectación del gen, sino
también del tipo y función de la proteína cuya
síntesis queda alterada. De esta forma, en función
de que ésta actúe como un enzima; como una
hormona; como un receptor-transportador de
membrana celular; o formando parte de una
organela celular (lisosoma, peroxisoma, por
ejemplo); surgen diferentes grupos de muy
variadas enfermedades, lo cual origina la
característica más destacada de los ElM, que es
su gran heterogeneidad clínica.
%:

COMO EMPEZÓ TODO?

El primero en utilizar el término “errores innatos

metabolismo” fue Archibald Garrod, quien en 1902 mostró
conocimientos acerca de la herencia de defectos específicos
químicos en el metabolismo y demostró que una deficiencia
de enzima se puede heredar y llevar a la enfermedad.

1934
Dr. Asbjorn de Noruega descubre una enfermedad hereditaria
poco frecuente en los recién nacidos , en los que la enzima
que procesa el aminoácido fenilalanina está defectuosa, lo que
lleva a su acumulación en la sangre del niño, dañando el SNC
y el desarrollo de los niños.
 ISAGEN

Bacterial Inhibition Assay

EPIDEMIOLOG
IA

Uno de cada 1.000 niños nace con una enfermedad

metabolica.

De ellos, casi 2/3 presentan signos y sintomas caracteristicas

de un EIM.

El 95% se heredan de forma autosomica recesiva.

El 80% debutan durante la infancia.

debutan en el periodo neonatal.

a
“>
 CANINA DIA AOS
INNATOS DEL METABOLISMO

Tirosinemia 1 in 19,000

Toxoplasmosis 1 in 1,000 to 1 in 8,000

Anemia Cel. Falcifor. 1 in 2,800
Fenilcetonuria 1 in 10,000 to 1 in 25,000
Enf. Orina en 1 in 250,000 to 1 in 400,000
Jarabe de Arce
Homocistinuria 1 in 50,000 to 1 in 150,000

Galactosemia 1 in 60,000 to 1 in 80,000

Fibrosis quística 1 in 2,000
Hipotiroidismo Cong. 1 in 3,600 to 1 in 5,000
HSC 1 in 12,000

RESULTADOS DEL SCREENING METABOLICO NEONATAL ABRIL 97-

DICIEMBRE 2009 (n= 4332)
Trastorno metabólico identificado

Hemoglobinopatías 26 5,08
Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa 20 3,91

Enfermedad jarabe de arce 10 1,95

Hipotiroidismo 0,97
O
E SS

Hiperplasia adrenal congénita 0,59

Aciduria metilmalonica 0,39
Citrulinemia 0,39
SN O

Galactosemia 0,39
Tirosinemia 0,39
MN

Deficiencia biotidinasa 0,59

Aciduria Orgánica sin identificarel bloqueo enzimático 0,39

Aciduria isovalerica 0,19

A

Deficiencia metilcrotonil carboxilasa 0,19

AA].

Aciduria propionica 0,19

Trastorno en el metabolismo de ácidos grasos 0,19 S
 TRASTORNOS METABÓLICOS IDENTIFICADOS
EN EL TAMIZAJE METABOLICO NEONATAL (n= 70)
Trastorno metabólico identificado

Hemoglobinopatías
Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa 20 24,7
Enfermedad jarabe de arce 10 12,3
Hipotiroidismo 5 6,3
Hiperplasia adrenal congénita 3 37
Aciduria metilmalonica 2 Zi
Citrulinemia 2 2,5
Galactosemia 2 2,5
Tirosinemia 2 2,5
Deficiencia biotidinasa 3 3
Aciduria Orgánica sin identificar el bloqueo enzimático 2 2,5

Aciduria isovalerica 1 1,2

Aciduria propionica 1

| Deficiencia metilcrotonil carboxilasa 1

| Trastorno en el metabolismo de ácidos grasos 1

Fisiopatología General
Substrato + enzima Productos
_—_——

Exceso en fluidos Carencia de productos

y/o en tejidos subsiguientes normales
(toxicidad, daño celular)

Vías metabólicas alternativas

(subproductos tóxicos)
A
 Fisiopatología General

¿5 |FACTORES EPIGENÉTICOS

DATOS CLINICOS
Curso:

O Agudo-recurrente (ej.: leucinosis, ciclo

urea, galactosemia)

(S Crónico-progresivo
(ej.:fenilcetonuria,mucopolisacaridosis) y
 FORMAS DE PRESENTACION

AGUDA-RECURRENTE

Y Depresión neurológica y cuadro tóxico general

Y Acidosis, deshidratación: acidemias orgánicas

Y Hiperamoniemia: trastornos del ciclo de la urea

Y Disfunción hepática, hipoglucemia: trast. PB —oxidación

Y Olor peculiar: leucinosis

FORMAS DE PRESENTACION
HEPATOMEGALIA

Y Ictericia e insuficicencia hepática: galactosemia,

tirosinemia

Y Hipotonía muscular, hipoglucemia: glucogenosis

CRÓNICO-PROGRESIVA

Y Retraso mental, epilepsia: fenilcetonuria, dependencia

-B6 ON
biotinaTesaurismosis: lisosomiales, glucogenosis,
SÓ o
 CLINICA

Cuadro 2. Manifestaciones clínicas comunes de errores innatos del metabolismo.

Respiratorias Neurológicas Gastrointestinales Organomegalia

Apnea Hipo/hipertonía Vómito Hígado

Dificultad respiratoria Irritabilidad Mala alimentación Bazo
Taguipnea, hiperpnea Letargo hasta coma Diarrea Corazón
Succión débil Ictericia
Convulsiones Colestasis

141 Rev Mex Pediatr 2006; 73(3); 139-147

ENFERMEDADES METABÓLICAS

ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN

Higado-Páncreas 17

Esqueleto 16

Ojos 16

Piel 15

Genitourinario 15

Endocrino 14
Circulatorio 14
ENFERMEDADES METABÓLICAS

ENFERMEDAD OLOR CARACTERISTICO.

Orina del Jarabe de Arce Miel de maple, azúcar

quemado

Acidemia Isovalérica Queso, sudor de pies

Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato

Fenilcetonuria Moho, ratón mojado

Hipermetionemia Mantequilla rancia,

repollo podrido

Trimetilaminuria, Tirosinemia Pescado descompuesto

CLASIFICACIO
N.
Tipos clínicos

|
y |
Según síntomas Según edad

Crónico
—.: progresivo Neonatal

LL | Agudo
intermitente Lactancia

Agudo Adolescente
—» | progresivo Adulto

Ll. A
Tipo déficit Tipointoxicación
energético
 PRINCIPALES VÍAS ALTERADAS

e Procesos del citosol:

Monosacáridos (ej.: galactosa)

a

> Aminoácidos (ej.: fenilalanina, leucina, ciclo urea)

> Proteínas funcionales (ej.: ceruloplasmina )

yz

> Componentes lipídicos (ej.: colesterol, triglicéridos)

D Procesos mitocondriales
Cadenas oxidativas, metabolismo energético

final

» Procesos peroxisomiales
(adrenoleucodistrofia)
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— anemia de celulas falsiformes

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Hb S/Th — Hb S/ Beta-thalassemia
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O
HYPOTH -— Hipotiroidismo Congenito
BIOT — Deficiencia de Biotinidasa
CAH -— Hiperplasia suprarrenal congenita
GALT — Galactosemia
HEAR -— Deficiencia auditiva
E,

DIAGNOSTIC
O.

Posibilidades diagnósticas.

AA. ] Intraútero Neonato Lactante Infancia Adulto

Inicio bioquímico ++ + ++ +. ++
Inicio clínico +- hh e des de

Diagnóstico Screening Diagnóstico Diagnóstico

prenatal neonatal metabólico clínico bioquímico

urgente
DIAGNOSTIC
O. ACIDOSIS METABÓLICA

Descartar: estado catabólico, hipoxia tisular, deshidratación, intoxicación y pérdida de bicarbonato por orina o heces
(controlar en ambas cl pH simaltáncamente con el bicarbonato plasmática).

Determinar: elecirolitos, anión restanle, glucosa, ácido láctico, ácido pirúvico y cuerpos celánicos.

Anión restante aumentado

Ácidoláclico

II
Normal Elevado
1 aL 1

|
orgánica l
Defecto f-oxidación. Elevado N o Bajo
Acidemia orgánica T/P<20 | 1/P>20

Glucosa 4 SS
7 respiratoria
/ A Piruvato
Glucosa N Uarboxilasa

Glucogenosis |
DeL fructuosa 1-6 difistatasa
PEP Corvoxiquinica def.

TAMIZAJE NEONATAL
Una estrategia de la Medicina
Preventiva
 Las pruebas de tamiz neonatal sirven para detectar
a recién nacidos portadores de alguna patología
endocrina, infecciosa o errores del metabolismo,
antes de que la enfermedad se manifieste y para
prevenir, de ser posible, alguna discapacidad
fisica, mental o la muerte.

TAMIZAJE
NEONATAL

Identificar RN con patologias congénitas

tratables, de modo que se pueda prevenir o
aminorar las consecuencias clinicas de las

metabolopatías.
 Identifica individuos con
posibilidades de tener un
problema:

Endocrino
Hematológico
Infeccioso
Genético |

Tan raro como 1:10000 5

HISTORI MSUD
A HOMOCYSTINURIA
T. CICLO DE LA UREA

HSC
GALACTOSEMIA

1960 PKU FIBROSIS QUISTICA

1975 HC
1990 TANDEM MASS SPECTROMETRY
 E
—TIVLVNOSN TOVZIHVL
TAMIZAJE NEONATAL |
metodo
El Tamizaje neonatal debe realizarse
preferentemente entre el tercer y quinto dia de
nacido.
 Mass Spectrometry - MS!

Aver dacicate or sevzed segon hesoer aten.

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e8 Verds Dicen HEalD Seroces has Compiries IMpeMEIarOO Meexparces soreerg panel. Y
 Newborn Screening ACT Sheet / Ln l
[Absent/Reduced biotinidase activity] ! e | Ñ
Biotinidase Deficiency ¿IV NOY
Differential Diagnosis : Biotinidase deficiency; see C5-OH for non-biotinidase associated conditions.
Metabolic Description : Biotinidase deficiency results from defective activity of the biotinidase
enzyme. When identified (possibly) through elevated C5-OH, 3-hydroxyisovaleric acid and 3-
methylcrotonylglycine are elevated and holocarboxylase synthase deficiency must be considered.

You Should Take the Following IMMEDIATE Actions:

= Contact family to inform them of the newborn screening result and ascertain clinical status (poor feeding, lethargy, hypotonia).
See and evaluate infant.
Consultation/referral to a metabolic specialistto determine appropriate follow-up. (See attached list)
If infant cannot be seen immediately at metabolic specialist, undertake confirmatory testing in consultation with a metabolic specialist.
Initial testing: enzyme assay for biotinidase
Repeat newborn screen if second screen has not been done .
Emergency treatment ¡f symptomatic.
Report findings to newborn screening program.

Confirmation of Diagnosis : Enzyme assay for biotinidase reveals low activity. Plasma acylcarnitine analysis may show normal or increased
3-hydroxyisovaleric acid and 3-methylcrotonylglycine. C5-OH acylcarnitine may be high but lack of an abnormal acylcarnitine profile does not rule out
biotinidase deficiency.

Clinical Expectations : The neonate is usually asymptomatic but episodic hypoglycemia, lethargy, hypotonia, and mild developmental delay can occur at
any time from the neonatal period through childhood. Untreated biotinidase deficiency leads to developmental delay, seizures, alopecia, and hearing
deficits. Biotin treatment is available and highly effective.

Reporting: Report diagnostic result to family and NBS program. >|

Newborn Screening Tests by U.S. States, 2005 March

of Dimes
Saring babies, together

de
went
Connecticut
Ke, dorsoy

Dearisro
Marsano

"District 04 Columbia

) more than 29 tests

10-20 tests
= leweer than 10 tests
TH Expanded testing
required but not
yet implemented

Sesa rote] transit emrrcommarcas ly the lr: Tinta Gpo aran Serena ng Ternera irilore Serverng dani and
CRITERIOS DE INCLUSION DE
ENFERMEDADES

1. Incidencia elevada >1:10.000

2. Difícil de detectar con solo un examen físico

3. Debe existir tratamiento

4. Morbilidad grave si no se trata de modo rápido, sencillo y

>

efectivo

PREVALENCIA DE ERRORES
INNATOS DEL METABOLISMO
EN EL SALVADOR

Norteamérica

Centroamérica
 7 Norteamérica
Te

o RN Centroamérica
an

El Salvador

HIPOTIROIDISMO
CONGENITO

_———_—- +
y Norteamérica

=D Centroamérica
o yA e,

El Salvador
HIPOTIROIDISMO
CONGENITO

Abren al público laboratorio de tamizaje

neonatal
Por Joel Bonilla
Periodista
El primer laboratorio de tamizaje neonatal pro salud
pública, en El Salvador, inició el servicio el 2 de
mayo de 2008. Es un proyecto que permite identificar
el hipotiroidismo congénito en los recién nacidos, con
el fin de prevenir el retraso mental a través del
diagnóstico y tratamiento oportuno.
 - Norteamérica

Centroamérica
-o
-

HIPOTIROIDISMO
CONGENITO

La unidad de Comunicaciones del Hospital

Benjamín Bloom informó que durante 2007 la
institución registró 391 nuevos casos de retardo
mental, en infantes de cero a 12 años, en todo el
país, de los cuales, al menos 221 son a causa
del hipotiroidismo congénito.

Causa MÁS FRECUENTE y TRATABLE de retraso

mental severo, sino se trata A TIEMPO
 207 s3pp3bou ura
ESE ERA
h