Inmunopatogenia de la Esclerosis Sistmica

Carolina Daz G.,1 M. Antonieta Guzmn2 1 Residente de Alergia e Inmunologa Clnica, seccin Inmunologa y Alergias, Hospital Clnico, Universidad de Chile 2 Mdica inmunloga, Jefa de la seccin Inmunologa y Alergias, Hospital Clnico, Universidad de Chile

Resumen La esclerosis sistmica corresponde a una compleja enfermedad autoinmune, caracterizada por anormalidades en la vasculatura as como por remodelacin anormal del tejido conectivo. La sobreproduccin de matriz extracelular por los fibroblastos resulta de la interaccin anormal entre las clulas endoteliales, mononucleares (linfocitos y monocitos) y fibroblastos, en un ambiente de hiperreactividad vascular e hipoxia vascular. Muchos autoanticuerpos han sido identificados en el suero de estos pacientes; algunos de ellos son especficos de la enfermedad, como los anticuerpos anti-centrmeros en la esclerodermia limitada, y los anti-topoisomerasa 1 y anti-RNA polimerasa I y III en la de tipo difusa. El rol patognico de stos permanece an incierto. Sin embargo, factores genticos, ambientales y posiblemente alorreactivos pueden contribuir a la susceptibilidad de la enfermedad. Palabras clave: Inmunopatogenia, esclerosis sistmica, autoanticuerpos, microquimerismo, fibrosis, vasculopata, sistema inmune. Summary Systemic sclerosis (SSc) is a complex autoimmune disease characterized by vascular abnormalities and pathological remodelling of connective tissues. Extracellular matrix overproduction by fibroblasts results from abnormal interactions among endothelial cells, mononuclear cells (lymphocytes and monocytes) and fibroblasts, in a setting of vascular hyperreactivity and tissue hypoxia. Many autoantibodies have been identified in the sera of SSc patients; some of them are specific to the disease, such as anti-centromere antibodies in limited SSc, and antitopoisomerase 1 and anti-RNA polymerase I and III antibodies in diffuse SSc. Their pathogenetic role(s) remain(s) uncertain. However, genetic, environmental and, possibly, alloreactive factors might also contribute to disease susceptibility. Key words: Immunopathology, systemic sclerosis, autoantibodies, microchimerism, fibrosis, vasculopathy, immune system.
Correspondencia: Dra. Carolina Daz Gallardo Santos Dumont 999, Independencia, Santiago, Chile Fono: 07-8787068

La esclerodermia es una enfermedad poco frecuente, cuya prevalencia flucta entre 65-265 casos por milln de habitantes; afecta predominantemente a mujeres (relacin 9:1), siendo una patologa potencialmente devastadora.(1) Su nombre deriva de la palabra griega skleros, que significa dura, y derma, que significa piel, es decir, esta denominacin describe la caracterstica fsica principal de esta enfermedad.(2, 3) Clnicamente es posible dividirla en dos formas de presentacin: una de tipo localizada y otra de tipo sistmica (Figura 1). En la primera, el compromiso se restringe a la piel y tejidos subcutneos e incluye desrdenes tales como la morfea, la esclerodermia linear y otros sndromes relacionados.(4) Por su parte, la esclerodermia sistmica, llamada ms apropiadamente esclerosis sistmica (SSc), afecta no slo la piel, sino diferentes vsceras, como el corazn, los pulmones, riones y el tracto gastrointestinal. (5, 6) A su vez, dependiendo de la extensin del compromiso cutneo, sta se subdivide en dos categoras: la esclerosis cutnea limitada se caracteriza por engrosamiento cutneo en distintas reas distales, aisladas, como en rodillas, codos, manos, con compromiso facial o sin l. El sndrome de CREST se caracteriza por la presencia de calcinosis, fenmeno de Raynaud, dismotilidad esofgica, esclerodactilia y telangiectasias; actualmente ste es un trmino en desuso, ya que equivale a la esclerosis limitada. Por su parte, en la esclerosis cutnea difusa el engrosamiento cutneo abarca tanto las regiones proximales como distales, con compromiso facial o troncal o sin l. Los sntomas iniciales de la SSc (independiente del subtipo) son inespecficos e incluyen fatiga, molestias msculoesquelticas, fenmeno de Raynaud y aumento de volumen de ambas manos. La disfuncin esofgica, manifestada frecuentemente como reflujo gastroesofgico y/o disfagia, es tambin una manifestacin temprana. El signo clnico ms confiable al momento del diagnstico es la presencia de induracin cutnea, la que tpicamente comienza como aumento de volumen de dedos y manos. En la Tabla 1 se especifican los criterios diagnsticos para esta enfermedad.(7) El curso clnico puede variar ostensiblemente, dependiendo del tipo de esclerosis desarrollada. Lgicamente, la SSc con compromiso cutneo difuso es la forma ms severa(1) y se caracteriza por una mayor extensin del compromiso visceral. En la Tabla 2 se resumen las diferentes complicaciones asociadas a esta enfermedad.

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Limitada Difusa Morfea: en placa, generalizada, bulosa, guttata, quelodea Linear: en golpe de sable, morfea linear, atrofia hemifacial progresiva Otros desrdenes: fasciitis eosinoflica, morfea subcutnea, profunda.

Esclerodermia Localizada Figura 1. Clasificacin de la esclerodermia.

TABLA 1. CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LA ESCLEROSIS SISTMICA SEGN LA ASOCIACIN AMERICANA DE REUMATOLOGA (ARA). EL DIAGNSTICO SE REALIZA CON EL CRITERIO MAYOR O AL MENOS DOS MENORES Criterio mayor Criterios menores Esclerodermia proximal Esclerodactilia Cicatrices digitales o prdida de tejido en los pulpejos de los dedos Fibrosis pulmonar bibasal.

TABLA 2. RGANOS Y SISTEMAS COMPROMETIDOS EN LA SSc rganos/ Sistemas Piel Calcificaciones subcutneas Ulceraciones Fenmeno de Raynaud Sistema msculo-esqueltico Artritis/ Artralgia Debilidad muscular Tracto gastrointestinal Anormalidades de la motilidad esofgica, gstrica e intestinal Pulmonar Difusin anormal Capacidad vital anormal Fibrosis intersticial Hipertensin pulmonar 2ria Corazn Anormalidades electrocardiogrficas Insuficiencia cardiaca congestiva Renal Proteinuria Hipertensin arterial (maligna) Insuficiencia renal - Crisis renal.

Inmunopatogenia de la Esclerosis Sistmica

A grandes rasgos podemos decir que en la inmunopatogenia de la SSc existen tres componentes centrales: 1) Fibrosis extensa de piel y vsceras, 2) Vasculopata y 3) Activacin del sistema inmune, con altos niveles de autoanticuerpos sricos circulantes. La vasculopata incluye la proliferacin fibrointimal de los vasos pequeos y episodios vasoespsticos (Raynaud), que pueden conducir a isquemia local. Estos episodios se relacionan con la exposicin al fro o secundarios a periodos de estrs y pueden aparecer aos antes que la fibrosis cutnea. Por su parte, la fibrosis y vasculopata en las distintas vsceras, de mayor relevancia a nivel pulmonar, es la principal causa de morbimortalidad en pacientes con SSc. La evidencia sugiere que la activacin del sistema inmune (SI), particularmente de los linfocitos T (LT), en respuesta a uno o ms antgenos especficos, tiene un papel central en la fisiopatologa de la SSc.(8) A continuacin describiremos cada uno de los tres procesos implicados en la patognesis de la SSc.

1) Fibrosis excesiva y extensa

Por muchos aos se ha considerado la activacin excesiva de los fibroblastos como el principal fenmeno implicado en la patogenia de la SSc. Para que se pro-

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duzca depsito de protenas en la matriz extracelular y fibrosis secundaria se requiere la activacin inicial de los fibroblastos, lo cual parece ser no intrnseco de este tipo celular, sino orquestada por otras clulas.(9) Anlisis por microarray han revelado que los genes de los fibroblastos no se expresan diferencialmente en los pacientes con SSc en relacin a los individuos sanos;(10) por lo tanto, la activacin exgena de estas clulas es la hiptesis ms probable y sera causada por las clulas y mediadores del SI. La activacin extrnseca determina la sobreproduccin de colgeno tipo I, III, V, VI y VII, proteoglicanos, fibronectina, laminina y fibrilina-1.(11, 12) Diversos tipos celulares, como las stem cells circulantes, los pericitos de la microvasculatura y los fibroblastos residentes en los tejidos, pueden diferenciarse en fibroblastos con caractersticas contrctiles en presencia de distintos factores humorales, siendo estas clulas responsables de la sntesis de colgeno.(13) En la SSc no slo existe un aumento en la produccin de colgeno y otros elementos de la matriz extracelular, sino que potentes factores profibrticos se encuentran up-regulados, dentro de los cuales destacan el factor de crecimiento transformante (TGF-), la interleuquina-4 (IL-4), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la protena quimiotctica de monocitos tipo 1 (MCP-1) y el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF).(14) ltimamente se ha reportado que los mastocitos se localizan junto con los miofibroblastos en la etapa temprana de la lesin cutnea, degranulndose frecuentemente,(15) lo que determina, a travs de la liberacin de histamina y triptasa, la proliferacin de los fibroblastos y la diferenciacin de los miofibroblastos, incrementndose an ms la sntesis de colgeno.(16) Los macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales y otras clulas accesorias juegan un rol fundamental en la produccin de factores profibrticos potentes, dentro de los que se incluyen la IL-6, el TGF-, la CCL-2, PDGF, endotelina y el CTGF.(8)

2) Activacin del sistema inmune

Por aos el rol del SI fue ignorado en la patogenia de la SSc; sin embargo, actualmente existen evidencias de la activacin tanto de los LT como de los LB en esta enfermedad. Se ha logrado establecer que durante las etapas iniciales de las lesiones cutneas existe infiltracin de LT, macrfagos, mastocitos y algunos LB,(17-19) lo que sucede antes que exista cualquier evidencia histolgica de fibrosis.(18) Posteriormente, cuando la fibrosis aumenta, el infiltrado inflamatorio tiende a disminuir, y la fibrosis decrece hasta llegar a la atrofia cutnea.(19)
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a) Linfocitos T Dos de los tres sellos patolgicos de SSc, la fibrosis y la vasculopata, se pueden atribuir a la activacin de las clulas inmunes. En la fase inflamatoria de la SSc, los LT son activados, lo cual se evidencia por la proporcin creciente de marcadores de activacin, tales como el receptor de IL-2 y citoquinas derivadas de los LT, como la IL-4, el TGF- y la IL-13 y 17.(14) Como se desprende de este patrn secretorio, en la SSc predominan los LT helper tipo Th2. Presentan en la superficie un TCR del tipo , existiendo en la periferia una proporcin normal de LT , pero stos se acumulan preferencialmente en las lesiones cutneas.(8) El TGF- aumenta la sntesis de colgeno y proteoglicanos e inhibe la degradacin de la matriz extracelular, ya que disminuye la sntesis de metaloproteinasas (MMP) y aumenta la de su inhibidor,(20, 21) inicindose de este modo el proceso fibrtico. El TGF- media su efecto unindose a su receptor de membrana (TGF-RI) y traduciendo las seales al ncleo va fosforilacin de los factores Smad2 y Smad3. Se ha comprobado, en un modelo animal de SSc, que la expresin de SMAD3 se encuentra aumentada en pacientes con esta patologa y que la interrupcin de su fosforilacin determina la reduccin de la fibrosis.(11, 22) SMAD7 inhibe la sealizacin intracelular desencadenada por el TGF-, al formar un complejo con algunas ligasas (Smurfs), lo cual determina la degradacin del TGF-RI.(23) En la SSc la funcin inhibitoria de Smad7 se encuentra disminuida,(24) con el consecuente incremento del proceso fibrtico.(25) La IL-4 es una citoquina profibrtica potente, existiendo evidencia tanto in vitro como in vivo de que es capaz de incrementar la produccin de colgeno.(26, 27) Tambin se ha observado que la neutralizacin de sta con anticuerpos monoclonales anti-IL-4 previene la enfermedad injerto contra husped (GVHD) en distintos modelos animales, con la concomitante disminucin de la fibrosis heptica.(28) La IL-13 induce produccin de TGF- por los macrfagos, adems de causar fibrosis por mecanismos TGF- independientes.(8) La IL-17 contribuye a la infiltracin mononuclear, ya que induce la produccin de IL-1 por parte de las clulas endoteliales y la expresin de ICAM-1 y VCAM-1.(29) Adems, posee efectos directos sobre los fibroblastos, desencadenando su proliferacin(29) y la expresin de IL-6.(8, 30) El PDGF, detectado en las clulas endoteliales y macrfagos perivasculares,(31) estimula la proliferacin fibrocelular (21) y la sntesis de MCP-1 por los fibroblastos. ste posee tambin caractersticas profibrticas,(32)
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ya que activa la sntesis de colgeno tipo I, estimulando la migracin de las clulas mononucleares.(33) La evidencia actual demuestra que no slo existe un aumento en las cantidades de PDGF circulante, sino una sobreexpresin de su receptor, probablemente como resultado de defectos en la va de sealizacin del TGF- esto determina una mayor sensibilidad de los fibroblastos a esta citoquina.(34) Sambo y cols.(35) demostraron que los fibroblastos producen de manera constitutiva grandes cantidades de especies reactivas del oxgeno (ROS) a travs de la NADPH-oxidasa. Las ROS median la apoptosis y activan al factor NF-B, con la consecuente sntesis de citoquinas y molculas de adhesin. En los fibroblastos normales se describe un loop, en el cual el PDGF gatilla el aumento de la produccin de ROS por activacin de la NADPH-oxidasa, que activarn a las kinasas ERK1/2, lo que finalmente desencadena la transcripcin de genes relacionados con la inflamacin y la fibrosis. En pacientes con SSc, este loop se encuentra amplificado y la disrupcin de ste, por diversos agentes farmacolgicos, reduce la transcripcin de genes relacionados con la sntesis de colgeno.(34) Por su parte, el CTGF, sintetizado por las clulas endoteliales y fibroblastos en la fase final de la SSc, tambin estimula la produccin del colgeno.(36) Los LT interactan con los fibroblastos no slo a travs de distintos mediadores, sino tambin va molculas de coestimulacin, especficamente va CD40/CD40ligando, determinando un aumento de la produccin de citoquinas proinflamatorias, como IL-6 y MCP-1.(8, 37) En contraposicin, los LTh1, y en menor grado los LTh2, son capaces de inhibir la produccin de colgeno va contacto directo con los fibroblastos, a travs del TNF-a de membrana (TNFR).(38) b) Linfocitos B Los LB tambin se encuentran activados en la SSc, lo que se refleja en la hipergammaglobulinemia, la presencia de autoanticuerpos y la sobreexpresin de la molcula de traduccin especfica del LB, CD19.(39) i) Anormalidades intrnsecas del LB En la SSc la homeostasis de los LB se encuentra alterada,(40) observndose un aumento en el nmero de LB totales, dado principalmente por el incremento de los LB vrgenes, mientras que los de memoria y las clulas plasmticas estn disminuidos.(40) Por otra parte, las clulas de memoria en individuos con SSc, aunque cuantitativamente disminuidas, se encuentran crnicamente activadas, presentando una mayor densidad de las molculas CD80 y CD86 en la

membrana, al igual que CD95 (Fas); en consecuencia con lo anterior, estas clulas son muchsimo ms sensibles a la apoptosis espontnea, lo que disminuye an ms el nmero en circulacin.(40) Lgicamente, la constante merma de los LB de memoria y clulas plasmticas determina el aumento de los LB vrgenes circulantes (feedback positivo). La activacin crnica de los LB de memoria explica la hipergammaglobulinemia caracterstica de los pacientes con SSc.(40) ii) Expresin de CD19 Normalmente la expresin de CD19 es regulada estrechamente durante el proceso de activacin del LB; se ha sugerido que los niveles de expresin de esta molcula determinan una predisposicin gentica a la autoinmunidad.(40) En los pacientes con SSc, la densidad de esta molcula y de CD21 est incrementada en aproximadamente un 20% en comparacin con individuos sanos, mientras que CD20 y CD40 se mantienen dentro de los rangos esperados.(41) Se desconoce cmo ocurre la upregulacin de CD19; sin embargo, estudios recientes han revelado que ciertos polimorfismos en sta se asocian con susceptibilidad gentica para esta enfermedad.(42) Nuevos estudios han demostrado que tanto CD19 como CD22 son molculas de coestimulacin con rol regulador de la intensidad, duracin y calidad de las seales derivadas de la activacin del BCR, existiendo un loop regulatorio entre estos dos componentes, el que parece estar relacionado con diferentes desrdenes inmunolgicos.(43) En un modelo murino denominado mev/mev, las mutaciones en la molcula SHP-1 determinan la produccin espontnea de elevados niveles de autoanticuerpos, desencadenando hipergammaglobulinemia y depsitos de complejos inmunes.(44) iii) LB y anticuerpos Tres de los autoanticuerpos son especficos de la enfermedad y mutuamente excluyentes: a) anticuerpos anti-centrmeros, b) anti-topoisomerasa I y c) antiRNA-polimerasa III (anti-RNAP). Otros autoanticuerpos han sido identificados en estos pacientes, dirigidos contra los nuclolos, el citoplasma celular, componentes de la matriz extracelular, fibroblastos y/o clulas endoteliales.(11) Anticuerpos especficos La topoisomerasa I es una protena nuclear, tipo nohistona, involucrada en la regulacin del enrollamiento del DNA. Los anticuerpos anti-topoisomerasa I se encuentran presentes en un 30%-70% de los pacientes con SSc(45) y estn fuertemente asociados al riesgo de desarrollar neu-

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mopata infiltrativa difusa;(46) es el nico anticuerpo cuyo ttulo se asocia con el pronstico de la enfermedad. Por su parte, los anticuerpos anti-centrmeros, que se unen principalmente a las protenas centromricas CENP-A, B y C, se detectan en el 22%-40% de los pacientes, asocindose ms a menudo con la enfermedad limitada,(47) mientras que los anticuerpos anti-RNAP se unen a RNAP I y III, las cuales estn involucradas en la transcripcin del DNA; se asocian a compromiso renal y son considerados un marcador de mal pronstico (Tabla 2).(48) Anticuerpos no especficos La fibrilina es una protena bsica nucleolar localizada en la ribonucleoprotena U3, un complejo proteico involucrado en la sntesis de RNA ribosomal. Los anticuerpos anti-fibrilina se asocian con compromiso cutneo difuso, hipertensin pulmonar y compromiso del tracto gastrointestinal.(49) Desencadenan tambin la diferenciacin de los fibroblastos con fenotipo normal hacia uno de tipo profibrtico, a travs de un mecanismo TGF- dependiente.(50) Los anticuerpos anti-Th/To, dirigidos directamente contra protenas nucleolares que interactan con el RNA, se detectan slo en el 4% de los pacientes y se asocian con compromiso cutneo limitado, compromiso pulmonar y gastrointestinal. Sin embargo, stos no son especficos, encontrndose tambin en individuos con fenmeno de Raynaud sin SSc.(51) Es importante recordar que cerca de la totalidad de los pacientes poseen anticuerpos antinucleares positivos.(40) En la Tabla 3 se sintetizan los anticuerpos especficos e inespecficos presentes en SSc.(52, 53)

3) Vasculopata
En la SSc, el endotelio es el target de la respuesta inmune e inflamatoria y determina la disregulacin del control del tono vascular y la desorganizacin progresiva de la arquitectura vascular, teniendo un rol fundamental en la patogenia de la hipertensin pulmonar y del dao renal asociado. Se caracteriza por la proliferacin fibrosa y el engrosamiento secundario de la ntima, acompaado de episodios vasoespsticos, que conducen a isquemia local. Afecta principalmente a capilares y arteriolas, en las cuales se observa adems un aumento de la permeabilidad, disminucin de la oxigenacin tisular, con activacin de la cascada de la coagulacin y fibrinoltica, culminando en la formacin local de trombos, que disminuyen an ms la oxigenacin local.(54) La proliferacin fibrointimal es causada probablemente por las distintas citoquinas profibrticas circulantes. Se ha evidenciado que la expresin de TGF- y de PDGF determina la hiperplasia fibrtica de la ntima en las arterias del cerdo.(21) Si bien la isquemia, al igual que el incremento de los diversos factores angiognicos circulantes, como el VEGF, fomentan la neoangiognesis, esto se contrapone con las grandes reas cutneas avasculares, lo que se atribuye a a) la presencia de autoanticuerpos contra las clulas endoteliales, que condicionan la apoptosis celular, y b) a la escasez de precursores de clulas endoteliales, los que adems tienen un bajo potencial de diferenciacin.(9) A su vez, los episodios vasoespsticos pueden tambin ser mediados por los diversos factores solubles circulantes. La endotelina-1, expresada durante la fase

TABLA 3. ASOCIACIN ENTRE AUTOANTICUERPOS Y FENOTIPO DE LA ESCLERODERMIA

Antgeno Topoisomerasa I (Scl-70) RNA-polimerasa III Protenas centromricas A, B, C Ribonucleoprotena U3 B23 Th/To- RNP PM/Scl U1-RNP Subtipo Difuso Difuso Limitado (CREST) Difuso o limitado Difuso o limitado Limitado Sobreposicin Sobreposicin Fenotipo Fibrosis pulmonar, compromiso cardiaco, cncer Compromiso cutneo severo, crisis renal Isquemia digital severa, sindrome sicca HT pulmonar 1ria, compromiso cardaco y msculo-esqueltico HT pulmonar, enfermedad pulmonar Enfermedad pulmonar, compromiso intestino delgado, crisis renal Miositis LES

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inicial de la SSc en las clulas endoteliales y fibroblastos, media cambios vasculares, ya que a) es un vasoconstrictor potente, b) induce sntesis de colgeno e inhibe la de MMP y c) participa en la infiltracin tisular por clulas mononucleares, mediante la expresin de molculas de adhesin (ICAM-1) en los fibroblastos.(9) La angiotensina II tambin se encuentra sobreexpresada en pacientes con SSc y determina gran vasoconstriccin y depsito de protenas en la matriz extracelular, a travs de la induccin del TGF-. Esto se acompaa de una disminucin en la produccin de una prostaciclina vasodilatadora derivada del endotelio, como tambin del xido ntrico.(11)

permisivo, se desencadenar la enfermedad.(53) Estos LT extraos reaccionaran con las molculas de histocompatibilidad (MHC) del paciente; la topoisomerasa I es otro antgeno candidato.(9) Entre los agentes ambientales relacionados con la patogenia de esta enfermedad destacan el Parvovirus B19, la exposicin crnica a pesticidas, derivados de benceno, carbn, oro, uranio y slice.(1) Est comprobado que el citomegalovirus (CMV) puede causar vasculopata, la que se asemeja mucho a la de la SSc; se ha reportado que los anticuerpos anti-CMV se encuentran aumentados en pacientes con SSc.(9)

Predisposicin gentica Etiologa de la Esclerosis Sistmica

Hallazgos recientes dan algunas luces de la causa de la activacin de los LT en la SSc. Normalmente, estas clulas pueden ser activadas de forma no especfica por citoquinas o especficamente por diferentes antgenos. Cuando son activados por antgenos, los LT proliferan y la progenie posee el mismo receptor de superficie, es decir, son mono/oligoclonales. Es as como se ha evidenciado que a nivel de las lesiones cutneas esclerodrmicas existe expansin oligoclonal de los LT, hallazgo que sugiere una respuesta T desencadenada por antgenos y no por estmulos inespecficos.(55) Si bien los antgenos son an desconocidos, existen algunos candidatos probables. Es posible que la SSc sea un subtipo de enfermedad injerto contra husped (GVHD), dadas las semejanzas clnicas y serolgicas existentes entre ambas patologas.(8) De modo general, la GVHD ocurre cuando las clulas inmunocompetentes presentes en la mdula sea u otro rgano trasplantado reconocen como extraos a antgenos celulares superficiales del husped. Los requisitos para la induccin de GVHD son: 1) el injerto debe contener clulas inmunolgicamente competentes, 2) el husped debe ser considerado extrao para estas clulas y 3) el husped debe ser incapaz de montar una RI efectiva contra las clulas del donante.(53) El hallazgo de un nmero importante de clulas fetales en sangre perifrica y en tejidos de mujeres con SSc (microquimerismo) hasta 27 aos postparto, refuerza esta hiptesis.(56, 57) Sin embargo, la demostracin de clulas microquimricas en individuos sanos indica que su mera presencia no es suficiente para causar SSc. Varios autores han postulado que las clulas microquimricas deben ser primero activadas (por virus, agentes qumicos, factores ambientales, etc.) y, slo si estn en un husped Como existe escasa evidencia que apoye la etiologa ambiental, se ha enfocado la atencin en el rol de los factores genticos en la patogenia de la SSc. Aunque diversos estudios en gemelos no han logrado demostrar asociacin, resultados recientes indican la existencia de una predisposicin gentica, ya que a) los hijos de individuos con SSc tienen un riesgo mayor, aunque pequeo, de desarrollar esta patologa,(58) b) los indios americanos Choctaw tienen una alta prevalencia de esta enfermedad (469 vs 100 casos por milln habs. en el resto de Estados Unidos).(1) As, los antecedentes familiares positivos son el factor de riesgo ms fuerte con todo identificado para SSc.(11) Se han descrito asociaciones entre ciertos HLA y patrones definidos de autoanticuerpos,(54) sobre todo en relacin a determinadas etnias; sin embargo, esta enfermedad se relaciona ms estrechamente con polimorfismos de nucletidos especficos en diversos genes, como los codificantes de factores reguladores vasomotores (endotelina, enzima convertidora de angiotensina), CD19, IL-1, TNF-, TGF-, quimioquinas, etc.(54)

Conclusiones
La activacin de los LT y LB tempranamente en el curso de la enfermedad, incluso antes que exista evidencia microscpica de fibrosis, en asociacin a sus acciones profibrticas sobre los fibroblastos, sugieren que las clulas T y B tienen un rol importante en la inmunopatogenia de la SSc. El hecho que la activacin celular sea guiada por antgenos avala esta hiptesis y sugiere que los LT son los impulsores de la RI y no meros receptores pasivos de los mediadores inflamatorios. Aunque no se ha logrado la comprensin exacta de los mecanismos celulares y moleculares que desencadenan y promueven el dao, se han logrado importantes progresos en los ltimos aos. Si bien es cierto que existen nuevos estudios y modelos

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experimentales, stos se han centrado en las fases definidas de la enfermedad y no en las interacciones existentes entre stas; probablemente las nuevas investigaciones tengan como eje central estas interacciones. Nuevas terapias estn siendo implementadas, cada vez ms eficaces en el control de la enfermedad; sin embargo, an est pendiente el descubrimiento de un medicamento que sea capaz de actuar sobre las bases inmunopatolgicas de la enfermedad, impidiendo la progresin de sta y no slo sobre los daos viscerales secundarios. Datos de estudios animales demuestran que la manipulacin del equilibrio Th1/Th2 y de los LB puede aminorar el proceso fibrtico. La futura aplicacin de esta aproximacin en individuos con SSc, as como las estrategias que tienen como target las citoquinas profibrticas, como el TGF- y CTGF, parecen promisorias y podran cambiar el pronstico de los pacientes con enfermedad devastadora.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Charles C, Clements P, Furst E. Systemic sclerosis: hypothesis-driven treatment strategies. Lancet 2006; 367:1683-91. 2. Black CM. Scleroderma clinical aspects. J Intern Med 1993; 234:115. 3. Medsger TA Jr. Systemic sclerosis (scleroderma): clinical aspects. In: Koopman WJ, (Ed.). Arthritis and allied conditions, 14th edn. Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1590-624. 4. Zulian F. Scleroderma in Children. Pediatr Clin N Am 2005; 52:521-545. 5. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15:202. 6. Medsger TA Jr. Classification, prognosis. In: Clements PJ, Furst DE, (Eds.). Systemic sclerosis, 2nd edn. New York, NY, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 129-50. 7. Kaal S, van den Hoogen F, de Jong E, Vitor H. Systemic Sclerosis: New insight in Autoimmunity. Proc Soc Exp Biolmed 1999; 222(1):1-8. 8. Sakkas L, Chikanza I, Platsoucas C. Mechanism of disease: the role of immune cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Nature Clin Practice Rheum 2006; 2 (12):679-85. 9. Sakkas L. New developments in the pathogenesis if systemic sclerosis. Autoimmunity 2005; 38 (2):113-116. 10. Kornreich HK, King KK, Bernstein BH, et al. Scleroderma in childhood. Arthritis Rheum 1977; 20:343-50. 11. Tamby M, Chanseaud Y, Guivellevin L, Mouthon L. New insight into the pathogenesis of systemic sclerosis. Autoimmunity Rev 2003; 2:152-57. 12. Varga J, Bashey RI. Regulation of connective tissue synthesis in systemic sclerosis. Int Rev Immunol 1995; 12:187-99. 13. Bogatkevich GS, Tourkina E, Silver RM, Ludwicka-Bradley A. Thrombin differentiates normal lung fibroblasts to a myofibroblast phenotype via the proteolytically activated receptor-1 and a protein kinase C-dependent pathway. J Biol Chem 2001; 276: 45184-92. 14. Sakkas LI, Platsoucas CD. Is systemic sclerosis an antigen driven T cell disease? Arthritis Rheum 2004; 50:1721-1733. 15. Akimoto S, Ishikawa O, Igarashi Y, Kurosawa M, Miyachi Y. Dermal mast cells in scleroderma: their skin density, tryptaseychymase phenotypes and degranulation. Br J Dermatol 1998; 138:399-406. 16. Gailit J, Marchese MJ, Kew RR, Gruber BL. The differentiation and function of myofibroblasts is regulated by mast cell mediators. J Invest Dermatol 2001; 117:1113-9.

17. Whitfield ML, Finlay DR, Murray JI, Troyanskaya OG, Chi J-T, Pergamenschikov A, McCalmont TH, Brown PO, Botstein D, Connolly MK. Systemic and cell-cycle specific gene expression patterns in scleroderma skin. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:12319-12324. 18. Prescot RJ, Freemont AJ, Jones CJP, Hoyland J, Fielding P. Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. J Pathol 1992; 166:255-263. 19. Kalogirou A, Gelou E, Zafiriou E, Mountantonakis S, Sakkas LI. Early T cell activation antigen in skin lesions in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl 1):104. 20. Massague J. Transforming growth factor-b family. Annu Rev Cell Biol 1990; 6:597-641. 21. Nabel EG, Shum L, Pompili VJ, Yang Z, San H, Shu HB, Liptay S, Gold L, Gordon D, Derynck R, Nabel GJ. Direct transfer of transforming growth factor b1 gene into arteries stimulates fibrocellular hyperlpasia. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:10759-10763. 22. Lakos G, Takagawa S, Chen SJ, Ferreira AM, Han G, Masuda K, Wang XJ, DiPietro LA, Varga J. Targeted disruption of TGF-beta/Smad3 signaling modulates skin fibrosis in a mouse model of scleroderma. Am J Pathol 2004; 165:203-217. 23. Ebisawa T, Fukuchi M, Murakami G, Chiba T, Tanaka K, Imamura T. Smurf1 interacts with transforming growth factor-b type I receptor through Smad7 and induces receptor degradation. J Biol Chem 2001; 276:12477-12480. 24. Asano Y, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K. Impaired Smad7-Smurfmediated negative regulation of TGF-beta signaling in scleroderma fibroblasts. J Clin Invest 2004; 113:253-264. 25. Varga J, Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest 2007; 117(3):557-567. 26. Postlethwaite AE, Holness MA, Katai H, Raghow R. Human fibroblasts synthesize elevated levels of extracellular matrix proteins in response to interleukin 4. J Clin Invest 1992; 90:1479-1485. 27. Mueller R, Krahl T, Sarvetnick N. Tissue-specific expression of interleukin-4 induces extracellular matrix accumulation and extravasation of b cells. Lab Invest 1997; 76:117-128. 28. Ushiyama C, Hirano T, Miyajima H, Okumura K, Ovary Z, Hashimoto H. Anti-IL-4 antibody prevents graft-versus-host disease in mice after bone marrow transplantation. The IgE allotype is an important marker of graftversus-host disease. J Immunol 1995; 154: 2687-2696. 29. Fossiez F, Djossou O, Chomarat P, Flores-Romo L, Ait-Yahia S, Maat C, Pin JJ, Garrone P, Garcia E, Saeland S, Blanchard D, Gaillard C, Das Mahapatra B, Rouvier E, Goldstein P, Banchereau J, Lebecque S. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce pro-inflammatory and hematopoietic cytokines. J Exp Med 1996; 183:2593-2603. 30. Fukasawa C, Kawaguchi Y, Harigai M, Sugiura T, Takagi K, Kawamoto M, Hara M, Kamatani N. Increased CD40 expression in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis (SSc): Role of CD40-CD154 in the phenotype of SSc fibroblasts. Eur J Immunol 2003; 33:2792-2800. 31. Gay S, Jones RE, Jr, Huang GQ, Gay RE. Immunohistologic demonstration of platelet-derived growth factor (PDGF) and sis-oncogene expression in scleroderma. J Invest Dermatol 1989; 92:301-303. 32. Gharaee-Kermani M, Denholm EM, Phan SH. Costimulation of fibroblast collagen and transforming growth factor beta1 gene expression by monocyte chemoattractant protein-1 via specific receptors. J Biol Chem 1996; 271:17779-17784. 33. Mouthon L, Garcia de la Pena-Lefebvre P, Chanseaud Y, Tamby MC, Boissier MC, Guillevin L. Pathogenie de la sclerodermie: aspects immunologiques. Ann Med Int 2002; 153:167-78. 34. Tan F. Autoantibodies against PDGF receptor in Scleroderma. NEJM 2006; 354 (25):2709-11. 35. Svegliati Baroni S, Santillo M, Bevilacqua F, et al. Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:2667-76. 36. Shi-wen X, Pennington D, Holmes A, Leask A, Bradham D, Beauchamp JR, Fonseca L, du Bois RM, Martin GR, Black CM, Abraham DJ. Autocrine

Rev. chil. reumatol. 2009; 25(1):17-24

23

Carolina Daz G., M. Antonieta Guzmn

37.

38.

39.

40. 41.

42.

43.

44.

45.

46. 47.

overexpression of CTGF maintains fibrosis: RDA analysis of fibrosis genes in systemic sclerosis. Exp Cell Res 2000; 259:213-224. Fukasawa C, Kawaguchi Y, Harigai M, Sugiura T, Takagi K, Kawamoto M, Hara M, Kamatani N. Increased CD40 expression in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis (SSc): Role of CD40-CD154 in the phenotype of SSc fibroblasts. Eur J Immunol 2003; 33:2792-2800. Chizzolini C, Parel Y, De Luca C, Tyndall A, Akesson A, Scheja A, Dayer JM. Systemic sclerosis Th2 cells inhibit collagen production by dermal fibroblasts via membrane associated tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 2003; 48:2593-2604. Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: Expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells. Arthritis Rheum 2004; 50:19181927. Fujimoto M, Sato S. B lymphocytes and systemic sclerosis. Curr Opin Rheum 2005; 17:746-51. Sato S, Hasegawa M, Fujimoto M, et al. Quantitative genetic variation in CD19 expression correlates with autoimmunity. J Immunol 2000; 165:6635-6643. Tsuchiya N, Kuroki K, Fujimoto M, et al. Association of a functional CD19 polymorphism with susceptibility to systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2004; 50:4002-4007. Tedder TF, Poe JC, Fujimoto M, et al. The CD19-CD21 signal transduction complex of B lymphocytes regulates the balance between health and autoimmune disease: systemic sclerosis as a model system. Curr Dir Autoimmun 2005; 8:55-90. Painter CJ, Monestier M, Chew A, et al. Specificities and V genes encoding monoclonal autoantibodies from viable motheaten mice. J Exp Med 1988; 167:1137-1153. Steen VD, Powell DL, Medsger TA. Clinical correlations and prognosis based on serum autoantibodies in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1988; 31:196-203. Diot E, Giraudeau B, Diot P, et al. Is anti-topoisomerase I a serum marker of pulmonary involvement in systemic sclerosis? Chest 1999; 116:715-20. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1,012 Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002; 81:139-53.

48. Okano Y, Steen VD, Medsger TA. Autoantibody reactive with RNA polymerase III in systemic sclerosis. Ann Int Med 1993; 119:1005-13. 49. Okano Y, Steen VD, Medsger TA. Autoantibody to U3 nucleolar ribonucleoprotein (fibrillarin) in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1992; 35:95-100. 50. Zhou X, et al. Autoantibodies to fibrillin-1 activate normal human fibroblasts in culture through the TGF-beta pathway to recapitulate the scleroderma phenotype. J Immunol 2005; 175:4555-4560. 51. Falkner D, Wilson J, Medsger TA Jr., Morel PA. HLA and clinical associations in systemic sclerosis patients with anti-ThyTo antibodies. Arthritis Rheum 1998; 41:74-80. 52. Harris M, Rosen A. Autoimmunity in scleroderma: the origen, pathogenetic role, and clinical significance of autoantibodies. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:778-84. 53. Jimenez S, Artlett C. Microchimerism and systemic slerosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 17:86-90. 54. Abraham D, Varga J. Scleroderma: from cell and molecular mechanism to disease models. Trends in Immunol 2005; 26(11):587-95. 55. Sakkas LI, Xu B, Artlett CA, Lu S, Jimenez SA, Platsoucas CD. Oligoclonal, T cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. J Immunol 2002; 168:3649-3659. 56. Arlett C, Smith BR, Jimenez SA. New perspectives on the etiology of systemic sclerosis. N Engl J Med 1998; 338:1186-1189. 57. Evans PC, Lambert N, Maloney S, Furst DE, Moore JM, Nelson JL. Longterm fetal microchimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy women and women with scleroderma. Blood 1999; 93:20332037. 58. Arnett FC, Cho M, Chatterjee S, et al. Familial occurrence frequencies and relative risks for systemic sclerosis in three US cohorts. Arthritis Rheum 2001; 44:1359-62. 59. Denton C, Black C. Targeted therapy comes of age in scleroderma. Trends in immunol 2005; 26 (11): 596-602. 60. Derk C, Jimenez S. Statins and the vasculopathy of systemic sclerosis: Potential therapeutic agents? Autoimmunity Rev 2006; 5:25-32. 61. White B. Immunopathogenesis if systemic sclerosis. Rheum Dis Clin of N Am 1996; 22 (4):695-708.

24 Rev. chil. reumatol. 2009; 25(1):17-24