VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

https://www.youtube.com/watch?v=AxX9PHduIAs&feature=youtu.
be
El trabajo que realiza el corazón es enorme, en reposo late mil veces por día y bombea
aproximadamente siete mil litros de sangre y esto lo hace todos los días durante 80 años sin parar.
Estas cifras aumentan considerablemente se aumentan la actividad física del individuo.

Para sustentar esta cantidad de trabajo el corazón debe disponer de un metabolismo que le
permita suministrarle la energía en forma relativamente independiente de las diferentes
situaciones fisiológicas, por ejemplo, de la actividad física, ingesta de alimentos, calidad de la
ingesta, etc.

PRINCIPALES PROCESOS QUE CONSUMEN ENERGIA EN EL MIOCARDIO

El metabolismo cardíaco es muy complejo. En primer lugar, se menciona cuáles son los principales
procesos consumidores de energía del miocardio.

La mayor parte de la ATP es utilizada en el deslizamiento de las miofibrillas. Se consumen millones

de moléculas de ATP en cada contracción en segundo lugar se encuentra el mantenimiento de la
concentración de iónicas necesarias para el desencadenamiento y cese de la contracción muscular
en respuesta a una despolarización de la membrana del túbulo T se abren los canales de calcio
voltajes sensibles lo que se acopla a la apertura de los canales de
rianodina.

Como consecuencia aumenta el calcio en el citosol lo que desencadena

la contracción.

Para que el músculo se relaje deben ocurrir dos fenómenos:

- que el calcio se remueva del citosol

- que la membrana plasmática se repolarice

Ambos procesos dependen de bombas iónicos. La recaptación del calcio

depende fundamentalmente de la SERCA y la repolarización del potencial de membrana de la
bomba de sodio y potasio.

Consumo de ATP por el miocardio

Como consecuencia de esta actividad el corazón de un individuo en reposo consume 6 kilos de ATP
por día. El consumo es continuo, puede aumentar bruscamente hasta 10 veces sin que disminuya
la cantidad de disponible en el miocardio. El miocardio es uno de los tejidos con mayor consumo
de ATP del organismo.
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OBTENCIÓN DE ENERGÍA POR EL MIOCARDIO

En el esquema de la derecha se muestran las vías catabólicas de

los principales sustratos energéticos celulares.

En el esquema se muestran las diferentes etapas de la

degradación de los lípidos, glúcidos y proteínas.

En la primera etapa son degradados a sus monómeros: ácidos

grasos y glicerol, monosacáridos y aminoácidos. Luego del
tránsito por el citosol en donde sufren modificaciones variables
propias para cada tipo de molécula, ingresan a la mitocondria
para su oxidación completa.

Para ello los carbonos provenientes de los tres tipos de nutrientes

son convertidos en unidades de acetilos conjugados a la coenzima A para formar el acetil
coenzima A.

El acetil coenzima A transfiere el grupo acetilo de oxalacetato para dar citrato en el ciclo de Krebs.

En esta vía metabólica lo carbonos de los nutrientes son oxidados a anhídrido carbónico y los
electrones transferidos al NAD y al FAD. Estas coenzimas transportan los electrones a la cadena
respiratoria donde serán cedidos finalmente al oxígeno para dar agua.

La caída de energía libre de la transferencia de electrones es utilizada por la ATP sintasa para
sintetizar ATP. La mayor parte de las células obtiene la mayoría de su ATP por este mecanismo.
Recordemos que en ausencia de oxígeno toda esta etapa del metabolismo se detiene y la única
fuente de ATP para la célula es la glucólisis anaeróbica.

La observación de esta micrografía electrónica (imagen de la izquierda)

del miocardio permite apreciar que sus mitocondrias son muy
numerosos y muy grandes, lo que sugiere una intensa actividad del
metabolismo aeróbico. El miocardio es el tejido con mayor contenido
de mitocondria del organismo. Las mitocondrias ocupan el 30% del
volumen celular.

PRINCIPALES SUSTRATOS ENERGÉTICOS DEL MIOCARDIO

No todos los tejidos utilizan los sustratos energéticos en las mismas proporciones. El miocardio
obtiene más del 95% de su ATP de la oxidación de los ácidos grasos, glucosa y lactato.

La enorme mayoría de ellos no obtiene de la circulación ya que las reservas y intracelulares son
muy escasas. Almacena una en la pequeña cantidad de ácidos grasos como triacilglicéridos y una
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

pequeña cantidad de glucosa como glucógeno. Los ácidos grasos, la

glucosa y el lactato ingresan al miocardio utilizando sistemas de
transporte por difusión facilitada, por lo tanto, el ingreso de la célula
dependerá de la concentración plasmática de la molécula.

En condiciones fisiológicas, si aumenta la oferta de uno de los

sustratos aumenta su consumo por el miocardio. Tanto el ácido graso
como la glucosa tienen más de un transportador. Aquí (imagen superior derecha) se representan
los más abundantes. El transportador mayoritario de los ácidos grasos es el CD36; el de la glucosa
es el GLUT4 y el del lactato el transportador de monocarboncilato (MCT).

Otro factor que determina la cantidad de sustratos energético que puede disponer el corazón es la
cantidad de moléculas de transportador que se expresa en la membrana. Esto es regulado por
sistemas hormonales y otras moléculas reguladoras.
1 En condiciones de reposo (imagen 1) la principal fuente de ATP proviene de la
oxidación de ácidos grasos y en segundo lugar se encuentra en la oxidación
completa de la glucosa y del lactato.

En condiciones de reposo el lactato que oxida el corazón proviene del glóbulo

rojo. Recordar que el glóbulo rojo carece de mitocondrias por lo tanto la única
fuente de ATP que tiene es la glucólisis anaeróbica. El lactato generado es
2 vertido a la circulación y captado y oxidado por el miocardio.

Si la concentración de glucosa en sangre aumenta, por ejemplo, por una

ingesta elevada de glúcidos (imagen 2) aumenta su consumo por el corazón y
en estas condiciones de glucosa será el sustrato energético mayoritario. De
manera análoga se aumenta la concentración de lípidos en sangre (imagen 3)
por ejemplo, por una dieta hiper lipídica el consumo de ácido graso por el
corazón será aún más intenso que en condiciones de reposo. Si ahora
3
aumenta la concentración de lactato en sangre como, por ejemplo, durante el
ejercicio muscular (imagen 4) el sustrato preferido será el lactato.

El corazón no duda su preferencia de sustratos energéticos en diferentes

condiciones fisiológicas y patológicas. La capacidad de modificar rápidamente
la elección de los sustratos energéticos está indicando la gran flexibilidad
metabólica del corazón. Si bien el metabolismo del miocardio muy flexible,
4 existe una relación óptima entre la cantidad de glúcidos y lípidos que se
metaboliza y que aseguran una adecuada contractilidad.

Numerosas perturbaciones de fisiológicas o patológicas desestabiliza en ese

balance y modifican las preferencias del miocardio por los sustratos
energéticos
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

Otras posibles modificaciones (imagen de la izquierda).

Si las perturbaciones son transitorias, gracias a la flexibilidad

metabólica del miocardio se logra mantener la funcionalidad del
corazón. Pero si son permanentes los desequilibrios generan o agravan
la patología con la consecuente disminución de la contractilidad.

OTRAS FUENTES DE ENERGÍA

El corazón dispone de otras fuentes alternativas de energía además de los glúcidos y lípidos. El
corazón puede oxidar también:

- cuerpos cetónicos
- aminoácidos
- piruvato

Debido a que en condiciones normales estos sustratos energéticos se encuentran a muy baja
concentración en el plasma contribuyen con un porcentaje muy pequeño de la ATP. Sin embargo,
en algunas situaciones especiales puede aumentar su concentración sanguínea y su utilización
premio cardio va a aumentar considerablemente.

Se dice que el corazón es un omnívoro metabólico. Otra forma de obtener ATP en forma muy
rápida es mediante la FOSFOCREATINA. (se vuelve a destacar que en más del 95% de la ATP se
obtiene mediante fosforilación oxidativa y por lo tanto depende de la disponibilidad de oxígeno en
forma continua)

CONSUMO DE OXIGENO POR EL MIOCARDIO

El consumo de oxígeno por el miocardio es de los más altos del organismo. El miocardio extrae
aproximadamente el 80 % del contenido de oxígeno de la sangre coronaria, por esta razón, si es
necesario aumentar el consumo de oxígeno, por ejemplo, durante el ejercicio, sólo se puede lograr
por el aumento del flujo coronario.

Debido a que si no se repone la ATP se agota en 12-14 minutos, una disminución del calibre
vascular de tan sólo 10 a 20% resulta en una disminución de su contractilidad. Por estos motivos la
mayor limitante para el metabolismo cardíaco es la HIPOXIA.

HIPOXIA

RENDIMIENTO DE ATP POR OXIDACIÓN COMPLETA DE LOS NUTRIENTES PRINCIPALES

Tengamos en cuenta que la oxidación completa de una

molécula de glucosa rinde entre 30 y 32 moléculas de ATP y
la de palmitato 106 moléculas de ATP (ecuaciones a la
derecha).

La causa más frecuente de hipoxia miocárdica la ISQUEMIA.

 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

La isquemia es la disminución transitorio permanente del flujo sanguíneo; es una de las patologías
cardiovasculares más frecuentes. Para simplificar el análisis
consideraremos el caso de una obstrucción coronaria
completa. (ejemplo de imagen a la derecha).

En esta situación el principal problema que enfrenta el

miocardio es la insuficiencia del aporte de oxígeno lo que
bloquea completamente la oxidación de los nutrientes. Esto
determina un gran incremento de la glucólisis anaeróbica que
rinde tan solo dos moléculas de ATP por molécula de glucosa.
En estas condiciones, la única fuente de glucosa es el
glucógeno que debido a su baja presencia en el miocardio se agota completamente a los 30
minutos de la obstrucción.

Si bien el miocardio logra mantener un funcionamiento mínimo aceptable por unos minutos a
través de este mecanismo el aumento de la concentración de protones agrava la situación
provocando una disminución aún mayor de la contractilidad.

en la isquemia prolongada la acumulación de protones inhibe la glucólisis. De mantenerse, la

situación se torna irreversible y conduce a la muerte del tejido. Si la obstrucción es parcial, el
sufrimiento miocárdico igualmente se debe a la disminución de la disponibilidad de oxígeno y no a
la disminución de la oferta de nutrientes.

FOSFOCREATINA

Es una fuente de energía alternativa del miocardio. La creatina (imagen de la izquierda) es un

derivado de aminoácidos, el 50 % de las necesidades diarias se
obtiene de la ingesta de carne de vaca y de pescado, el resto es
sintetizada por el hígado, riñón y páncreas.

En la reacción catalizada por la creatina quinasa la creatina, recibe un

grupo fosfato de la ATP al que se une con un enlace de alta energía
para formar la fosfocreatina. La reacción es reversible a las
concentraciones celulares de sustratos y productos.

En el sentido de izquierda a derecha (flecha naranja) sintetiza ATP a partir de ADP y fosfato, es la
forma más rápida de obtención de ATP por el miocardio.

La velocidad de formación de ATP es diez veces mayor que la de la fosforilación oxidativa. En el

miocardio la fosfocreatina cumple dos funciones principales:

- es un buffer temporal de regeneración de ATP: la reacción catalizada por la creatina

quinasa es especialmente útil cuando existe un aumento brusco de consumo de ATP como
el inicio un ejercicio violento, permite amortiguar el descenso de la concentración de ATP
en lo primero segundo del inicio de la actividad. En la ausencia de oxígeno mantiene la
concentración de ATP por unos pocos segundos.
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

- participar en lo que se conoce como la lanzadera de la fosfocreatina. Para entender esta

estrategia metabólica es necesario tener presente lo siguiente: (la imagen de abajo
representa la lanzadera)

- La concentración de fosfocreatina en el miocardio

es el doble que la concentración de ATP. La mayor parte
de la ADP que se genera durante la contracción muscular
queda unido a la actina de la miofibrilla.

- La difusión de la ATP por los compartimentos

celulares es más lenta que la de la fosfocreatina

- y por último la creatina quinasa se ubica en el espacio intermembrana de la mitocondria y

asociada a la miofibrilla.

La creatina quinasa mitocondrial transfiere el grupo fosfato de alta energía desde el ATP a la
creatina y el ADP que se produce en la propia mitocondria queda rápidamente disponible para
sintetizar más ATP en la fosforilación oxidativa. La fosfocreatina que se forma en el espacio
intermembrana, debido a su mayor movilidad, difunde rápidamente el citosol y oficia de
transportador de fosfato de alta energía hasta el ADP que se encuentra en la miofibrilla. Allí la
creatina quinasa de las miofibrillas transfiere el grupo fosfato de la fosfocreatina a la ADP para
formar ATP sobre las propias miofibrillas y energizar la contracción muscular.

FOSFOCREATINA COMO INDICADOR DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO DE ENFERMEDADES

METABÓLICAS DEL MIOCARDIO

Gracias al desarrollo de un conjunto de técnicas no invasivas para estudiar el metabolismo

cardíaco se pudo poner en evidencia que diversas patologías del corazón presentan una alteración
del metabolismo energético, en particular, se puede establecer que los niveles de fosfocreatina en
el miocardio tienen un valor diagnóstico y pronóstico de las enfermedades metabólicas del
corazón.

El procedimiento utilizado para determinar los cambios en la cantidad relativa de fosfocreatina es

la espectrometría por resonancia magnética nuclear del fósforo 31. Mediante esta tecnología es
posible determinar en forma relativa moléculas fosforilada de bajo peso molecular tales como
ATP, fosfocreatina, fosfolípidos y otros intermediarios metabólicos fosforilados.

(imagen a la izquierda) Este es un espectro obtenido para un

individuo normal. Cada especie molecular aparece en una
posición fija sobre el eje de las x y gracias a esto es posible
identificarlos. El pico más alto (punto rojo) corresponde a la
fosfocreatina; los tres picos que le siguen son las señales
detectadas de los fosfatos grama, alfa y beta de la ATP.
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

El área de cada pico está determinada por la cantidad del metabolito. Si bien con esta técnica no
es sencillo calcular la cantidad absoluta de cada una de las especies moleculares, si es posible
determinar las proporciones relativas entre ellas.

Los estudios realizados encontraron que una relación muy útil que es el cociente fosfocreatina-
ATP. En los individuos normales este índice es mayor que 1,6.

En esta figura (a la derecha) vemos en la parte superior el resultado de la

tomografía por resonancia magnética nuclear de un individuo sano y de
uno con insuficiencia cardíaca. De la zona indicada se obtuvo el espectro
que está abajo de cada una de las imágenes tomográficas. En el espectro,
se puede ver claramente como el principal cambio que tiene el paciente
con insuficiencia cardíaca es la disminución del pico de fosfocreatina, en
este caso el índice es menor a 1,6.

INDICE PCr/ATP EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA

Más importante aún desde el punto de vista médico es que se ha

encontrado una correlación entre la gravedad funcional de la insuficiencia
cardíaca y la disminución del índice fosfocreatina-ATP.

En esta gráfica (a la izquierda) se representa la mortalidad por causas

cardiovasculares a lo largo del tiempo de los pacientes con
insuficiencia cardíaca y se compara los que tienen insuficiencia
cardíaca con índices mayores a 1,6 con los que tienen índices menores
a 1,6.

Se puede observar el gran aumento de mortalidad que tiene los

pacientes cuyos índices fosfocreatina-ATP son menores a 1,6. Una
característica importante del metabolismo cardíaco es que en un
individuo normal las concentraciones de ATP y fosfocreatina se
mantienen constantes independientemente de la oferta de sustratos o del consumo de ATP aun
cuando en el ejercicio el consumo de ATP puede aumentar hasta 10 veces.

REGULACION DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

Regulación de la cantidad de transportador en la membrana

El corazón dispone de múltiples niveles de regulación de su metabolismo. PARENTESIS. En esta

parte se menciona dos mecanismos de regulación de las vías metabólicas que tal vez no tengan
presentes. En el transporte de solutos a través de la membrana, la velocidad del transporte para
aumento de la concentración de absoluto puede no ser lo suficientemente rápida si el número de
transportadores en la membrana es bajo. En estos casos, resulta entonces importante contar con
un procedimiento rápido para aumentar el número de transportadores en la membrana.
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

Este mecanismo (imagen de la derecha) consiste en tener

una reserva del transportador en vesículas intracelulares
y próximos a la superficie. Con el estímulo apropiado,
estas vesículas se funcionan a la membrana e insertan el
transportador. Este fenómeno se conoce también como
traslocación de la proteína.

Cuando el estímulo cesa, el transportador se internaliza y

vuelve a almacenarse en vesículas hasta la nueva
estimulación

Regulación del ingreso de los ácidos grasos a la mitocondria

Es importante tener presente que el ácido graso en cuanto ingrese a

la célula es conjugado a la coenzima A en una reacción catalizada por
la acil-CoA sintetasa. El producto de esta reacción en la Acil-CoA y
este grupo en forma genérica se denomina Acilo (recuadro rojo). Si
proviene del ácido palmítico en forma específica se llamará
palmitoilo y si es del esteárico, estearoilo, etc.

Para su oxidación los carbonos del ácido graso deberán ingresar a la mitocondria, pero la coenzima
no puede atravesar la membrana mitocondrial interna por lo cual tendrá que ser sustituida por
otra molécula transportadora de acilos. La molécula utilizada con este fin es la carnitina.

la carnitina reacciona con la acil-CoA para dar acil-carnitina y coenzima A en una reacción
catalizada por la carnitina palmitoil transferasa o la llamada también carnitina aciltransferasa
(imagen 1)

Las acil-carnitina puede ahora ingresar a la mitocondria

utilizando un transportador específico (imagen 2). El
transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria utiliza
un sistema complejo donde intervienen dos carnitinas
palmitoil transferasa diferentes; una ubicada en la membrana
mitocondrial externa y otra en la interna llamadas 1 y 2; y un 1
transportador, la carnitina acil traslocasa.

La carnitina palmitoil transferasa 1 transfiere el grupo acilo de la acil

coenzima citosólica a la carnitina, y la acil carnitina resultante difunde 2
hacia a la membrana mitocondrial interna donde la carnitina acil
traslocasa la transporta hacia la matriz.

En la membrana mitocondrial interna con su sitio catalítico ubicando

hacia la matriz se encuentra la carnitina palmitoil transferasa 2 que
cataliza la transferencia del grupo acilo a la coenzima A mitocondrial.
La acil coenzima A ingresa a la beta-oxidación y la carnitina regresa al citosol transportada por la
carnitina acil traslocasa. La carnitina palmitoil transferasa 1 es la enzima paso limitante de este
mecanismo y una de las enzimas más importantes en la regulación de la degradación de los ácidos
grasos de cadena larga.
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Es fuertemente inhibida por malonil coenzima A (el producto del primer paso de la síntesis de
ácidos grasos).

ASPECTOS DE LA REGULACIÓN GLOBAL DEL METABOLISMO CARDÍACO

- El acoplamiento con la contracción

- la regulación recíproca entre la oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos y
- la regulación por AMP quinasa.

En el esquema (a la izquierda) se representan en

forma muy simplificada la vía de oxidación de la
glucosa y de los ácidos grasos y se destacan algunas
enzimas y transportadores.

Se muestra el ingreso de glucosa la célula a través

del GLUT4, la transformación de glucosa en piruvato,
la reacción catalizada por lactato deshidrogenasa
que en el corazón en condiciones fisiológicas
transforma el lactato en piruvato para ser oxidado,
el pasaje del piruvato a la mitocondria y su
transformación en acetil coenzima A por el piruvato
DH y el ingreso del acetil CoA al ciclo de Krebs.

Aquí (punto rojo) se encuentra el ingreso de los

ácidos grasos a través del transportador CD36, su
activación a acil CoA por la Acil CoA sintetasa y el
pasaje a la mitocondria para la lanzadera de la carnitina con sus dos enzimas; la CPT1 y la CPT2, la
beta oxidación y la formación de acetil CoA que ingresa al ciclo de Krebs.

Las coenzimas reducidas generadas en el ciclo de Krebs transfieren sus electrones en la cadena
respiratoria y la caída de energía libre de esa transferencia de electrones es utilizada para la
síntesis de ATP por la ATP sintasa.

Como ya se mencionó, el ATP se sintetiza a demanda, para esto es

necesario un mecanismo que permite aumentar la velocidad de síntesis de
ATP cuando aumentan la frecuencia o la intensidad de las contracciones.
Uno de los principales reguladores de la sincronización entre la contracción
del metabolismo es el aumento del calcio citosólico (imagen a la derecha),
recordemos que es el aumento del calcio en el citosol el que desencadena
el deslizamiento de las miofibrillas y como consecuencia ocurre un gran
aumento del consumo de ATP.

El calcio simultáneamente activa el metabolismo degradativo

determinando un aumento de la síntesis de ATP. El aumento de la
concentración de calcio en el citosol activa la degradación del glucógeno y determina un aumento
de su ingreso a la mitocondria. El aumento de la concentración de calcio en la mitocondria activa:

- al piruvato deshidrogenasa
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- a varias enzimas del ciclo de Krebs

- a la cadena de transporte de electrones y
- a la ATP sintasa aumentando la síntesis de ATP.

La otra molécula que participa en la sincronización entre la contracción y el metabolismo

es la adrenalina (imagen a la derecha), una de las hormonas liberadas en respuesta al
estrés que es un potente estimulador de la contractilidad del miocardio. Por un lado, la
adrenalina aumenta la movilización de lípidos del
adipocito a la circulación, esto provoca un
aumento del ingreso de los ácidos grasos al
miocardio y se estimula su oxidación. Cuando la
adrenalina se une a los receptores alfa
adrenérgicos activa a la adenilil ciclasa que
cataliza la síntesis de la AMP cíclico. El AMPc
estimula la glucogénesis, activa a la
fosfofructoquinasa y el piruvato deshidrogenasa.
Por su unión a los receptores alfa adrenérgicos
estimula a la fosfolipasa C que cataliza la
formación de IP3. el IP3 se estimula la liberación
de calcio, pero retículo sarcoplásmico. El calcio
en el citosol provoca los efectos que ya se vio
anteriormente.
Previamente se habló de como el desbalance
entre la utilización de glúcidos y lípidos es la base de la patogenia de diversas de
enfermedades del corazón. Asimismo, enfermedades de gran prevalencia como la
diabetes o el síndrome metabólico cursan con glicemia y lipidemias elevadas que alteran
el funcionamiento de miocardio. Por estos motivos, la comprensión de la regulación
recíproca entre glúcidos y lípidos resulta de gran importancia para la medicina.
Las bases de esta regulación fueron descritas cuando en base a resultados experimentales
propone un ciclo en la utilización de ácidos grasos y glucosa entre diversos tejidos. Si bien
el ciclo se configura entre más de un tejido, sus efectos sobre el corazón se pueden
resumir como sigue. (imagen a la izquierda)
Un aumento en la captación y oxidación de la glucosa inhibe
la captación y oxidación de los ácidos grasos (flecha y cruz
amarilla) y viceversa, un aumento de la captación y oxidación
de ácidos grasos inhibe la captación y oxidación de la glucosa
(fecha y cruz celeste).
Los mecanismos moleculares que subyacen a esta regulación
son complejos y aún no están completamente comprendidos

Si hay un exceso de glucosa en la circulación, se estimula la secreción de insulina por el

páncreas. La insulina actuando sobre el adipocito y el hepatocito determina una
disminución de los lípidos circulantes, como consecuencia disminuye el ingreso de ácido
graso del miocardio y esto disminuye su oxidación.
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En el miocardio la unión de la insulina con su receptor provoca la estimulación de un

conjunto de enzimas y mediadores que determinan un aumento de la inserción de GLUT 4
en la membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares y por lo tanto un aumento
del ingreso de glucosa. Asimismo, las señales desencadenadas por la unión de la insulina
con el receptor ocasionan de activación de la
fosfofructoquinasa. La consecuencia de estos efectos es
la activación de la glucólisis y de la transformación del
piruvato en acetil coenzima A. (información
representada en la imagen a la derecha)

un exceso de acetil coenzima A proveniente de la

degradación de la glucosa provoca, por un lado,
inhibición de la beta oxidación, y por otro, un aumento
de la formación de citrato. El citrato sale de la
mitocondria y en el citosol es transformado en malonil
coenzima A, primer intermediario en la síntesis de los
ácidos grasos.
Como se vio, el malonil coenzima A inhibe a la CPT1
contribuyendo aún más a la inhibición del metabolismo lipídico.
El aumento de los ácidos grasos en sangre inhibe la captación de glucosa por un
mecanismo aún no bien conocido y determina un aumento de su ingreso a la célula, de la
beta oxidación, y de la concentración de acetil coenzima A.
El incremento del acetil coenzima A proveniente de los lípidos, por un lado, inhibe a
piruvato deshidrogenasa y por otro, aumenta la formación de citrato que sale de la
mitocondria e inhibe a la fosfofructoquinasa. El conjunto de las dos inhibiciones
enzimáticas y la de transporte de glucosa resulta en una disminución de la glucólisis.
(información demostrada en la imagen abajo)
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AMPK

Se trata de una enzima presente en todas las células del organismo. Como su nombre
sugiere, es una proteína kinasa activada por AMP. Las proteínas
quinasas son enzimas que transfieren grupos fosfatos desde
una molécula de alta energía, muy frecuentemente el ATP, a
una proteína. La proteína puede ser una enzima o una proteína
no enzimática y la fosforilación puede activar o inhibir el
sustrato dependiendo del sustrato y del sitio en que
fosforilado.
Para que las proteínas quinasas sean efectivas como mecanismos de regulación, debe
existir una fosfatasa que una vez que el estímulo cesa, remueva el grupo fosfato y retorne
a la proteína a su estado basal. De forma genérica, estas enzimas se llaman proteínas
fosfatasas. Las proteínas quinasas suelen ser reguladas por mecanismos a alostéricos
covalentes o muy frecuentemente ambos.
La AMP quinasa es un sensor energético y regulador del metabolismo. Se la considera un
regulador maestro del metabolismo celular. Jerárquicamente, se encuentra por encima de
los mecanismos individuales de regulación de cada metabolismo. Regula no sólo en la vía
metabólica sino varias vías metabólicas simultáneamente. Modifica la actividad de cientos
de enzimas y proteínas.
En condiciones metabólicas basales la AMPK se encuentra inactiva. Cuando baja la carga
energética celular y aumenta en AMP la activa en forma alostérica. Esta activación es
moderada, pero si ahora el fosforilada por la quinasa apropiada aumenta en varios cientos
de veces su actividad y mientras el AMP esté unido a la enzima la fosforilación es estable.
Cuando la carga energética se restablece y en la AMP celular
disminuye, el AMP que estaba ligado a la enzima se
desprende y la enzima ahora puede ser desfosforilada por la
fosfatasa que la inactiva. (información representada en la
imagen a la izquierda)
Si como mencionamos anteriormente en el miocardio la
concentración de ATP permanece constante ¿cómo puede
aumentar el AMP para activar a la AMP quinasa? esto es
posible por la actividad del adenilato quinasa, que cataliza la
transferencia de un grupo fosfato entre dos moléculas de ADP
para dar una molécula de ATP y una de AMP.
Un pequeño aumento de la concentración de AMP es suficiente para la activación de la
AMP quinasa. Si bien el adenilato quinasa interviene en diversas vías metabólicas una de
las funciones principales en el miocardio es la de generar AMP para la activación de la
AMPK. La AMPK puede ser activada por AMP mediante el mecanismo que ya vimos y por
el incremento del calcio en el citosol.
Una vez activada, fosforila simultáneamente un conjunto de enzimas y proteínas que
activan las vías degradativas de producción de ATP e inhibe la vía sintética que consumen
ATP. Se conocen más de 100 proteínas fosforiladas por la AMP quinasa. Algunas de las vías
 VIDEO 1 METABOLISMO CARDÍACO BIOQUIMICA

degradativas y procesos activados por esta enzima

son: la oxidación de los ácidos grasos; la inserción
de GLUT 4 en la membrana; la glucólisis; la fusión y
biogénesis de mitocondrias lo que aumenta la
capacidad de oxidación de los nutrientes y de
síntesis de ATP de la célula.
Simultáneamente inhibe: la síntesis proteica; la
síntesis de ácidos grasos; la síntesis de glucógeno; y
la gluconeogénesis. La activación por calcio de la
AMPK se agrega a los mecanismos que ya vimos de
estimulación de la generación de ATP activado por
la contracción muscular. (ver imagen a la derecha)

La importancia de esta enzima en la regulación del metabolismo se pone en evidencia por

los efectos de sus votaciones. Esta genera una reducción de la carga energética que
ocasiona miocardiopatías.
En este esquema (imagen inferior) se resumen las modificaciones de la actividad de las
vías de obtención de energía por el miocardio determinada por diferentes situaciones
fisiológicas y patológicas. En el ayuno y la diabetes, el corazón incrementa la oxidación de
ácidos grasos a partir de los lípidos circulantes. Durante el ejercicio, aumenta el ingreso y
oxidación del lactato.
En el corazón fetal y en una hipertrofia cardiaca el principal sustrato energético es la
glucosa. Si el corazón sufre una sobrecarga brusca, aumenta la degradación de glucógeno.
También aumenta el consumo de glucógeno durante la isquemia, pero en este caso con
producción de lactato. Durante el ayuno y la cetosis aumentan los cuerpos cetónicos
circulantes y aumenta su consumo por el corazón y durante la inanición del corazón
recurre a la degradación de aminoácidos como fuente energética.