ACTUALIZACIÓN

Alteraciones del sistema hemostático

D. Zafra Torres*, M. Rodríguez Rodríguez, N. Castro Quismondo y J. Martínez-López
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Hemofilia La hemostasia es un proceso complejo en el que participan multitud de agentes (endotelio, proteínas, pla-
- Enfermedad de von quetas, etc.) para conseguir un estado de homeostasis y evitar las hemorragias espontáneas y limitar el
Willebrand sangrado ante una lesión. El conocimiento ha ido evolucionando hacia un modelo en el que las reacciones
de la coagulación se producen sobre las superficies celulares. Las coagulopatías congénitas se clasifican
- Déficit de factores en leves, moderadas y graves en función del déficit de factor. Estudiaremos las hemofilias A y B, la enferme-
dad de von Willebrand y otras coagulopatías menos frecuentes por déficit de otros factores. Se basa en la
historia clínica hemorrágica y la determinación del nivel del factor de coagulación. El estudio de la enferme-
dad de von Willebrand va a ser de los más complejos. El estudio molecular de estos trastornos está cobran-
do gran importancia, dado que puede ayudar con el diagnóstico, predecir el riesgo de desarrollo de inhibi-
dores (hemofilias) y permitir establecer una correlación entre genotipo y fenotipo hemorrágico. El trata-
miento se basa en la reposición del factor que se encuentra deficitario. Se recomienda hacerlo con los
preparados comerciales disponibles; individualizar los tratamientos haciendo partícipe al paciente de estos
y valorar otros tratamientos coadyuvantes para favorecer el proceso hemostático.

Keywords: Abstract
- Hemophilia Abnormalities in the hemostatic system
- Von Willebrand disease Hemostasis is a complex process that a multitude of agents (endothelium, proteins, platelets, etc.)
- Factor deficiency participate in in order to achieve a state of homeostasis, avoid spontaneous hemorrhage, and limit
bleeding when a lesion occurs. Knowledge has been progressing towards a model in which coagulation
reactions occur on cell surfaces. Congenital coagulopathies are classified as mild, moderate, or severe
based on the factor deficiency. We will study hemophilias A and B, von Willebrand disease, and other
less frequent coagulopathies due to deficits of other factors based on the medical history of hemorrhage
and determination of the coagulation factor level. The study of von Willebrand disease will be among the
most complex. The molecular study of these disorders is gaining great importance, given that it can help
with diagnosis, predict the risk of developing inhibitors (hemophilias), and will begin allowing for
establishing a correlation between the hemorrhagic genotype and phenotype. Treatment is based on
replacement of the deficient factor. It is recommended to do so using the available commercial formulas,
individualizing treatments by making the patient a participant in them, and evaluating other adjuvant
treatments to favor the hemostatic process.

Concepto vascular, impidiendo la pérdida de sangre mediante la forma-

La hemostasia es un conjunto de mecanismos que mantienen
la sangre en estado líquido en el interior de los vasos y que,
ante una lesión, permiten conservar la integridad del sistema
*Correspondencia
Correo electrónico: denis.zafra@salud.madrid.org
ción de un tapón hemostático y su regulación.
Para entender el proceso hemostático se pueden diferen-
ciar varias etapas que se desarrollan simultáneamente:
1. La hemostasia primaria: donde intervienen como par-
te fundamental las plaquetas, los vasos sanguíneos y los me-
canismos de adhesión para formar el tapón hemostático pla-
quetario.
2. La hemostasia secundaria o fase de activación de la coa-
gulación donde intervienen el conjunto de factores de la coagu-

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 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

lulares y las proteínas activadoras e inhibidoras en el proceso

de coagulación, sustituyendo la cascada clásica por un mode-
Vía intrínseca Vía extrínseca lo celular que se aproxima más a lo que ocurre in vivo (fig. 2).
Este estrecho balance evita las diátesis hemorrágicas y trom-
Factor XII Factor VIIa/factor tisular bóticas.

Factor XI Factor IXa

Fases de la activación de la coagulación

Factor IX Factor XIa

Iniciación

Factor X Factor Xa Factor X Comienza con una lesión tisular en el vaso sanguíneo, lo que
pone en contacto las superficies celulares. Se expone el fac-
Protrombina Trombina tor tisular (FT) que se expresa constitutivamente en los
fibroblastos, pericitos y músculo liso; además estímulos
Fibrinógeno Fibrina químicos favorecen su expresión en monocitos, células en-
doteliales y hay cantidades circulantes unidas a micropartí-
culas con propiedades procoagulantes. Esto hace que, ade-
Fig. 1. Esquema de las vías intrínseca y extrínseca.
más de ser uno de los activadores principales de la coagula-
ción, esté implicado con la angiogénesis, progresión tumoral
o metástasis1. Actúa activando al FVII que activará a su vez
a los FX y FIX generando pequeñas cantidades de trombina
TABLA 1 que retroalimentarán este proceso y darán lugar a la siguien-
Proteínas de la coagulación te fase.
Vía extrínseca
FVII-FT
Vía intrínseca Amplificación
Prekalicreína
HMWK Esta fase se traslada a la superficie de las plaquetas permi-
FXII tiendo su activación gracias a la trombina generada anterior-
FXI mente. Esto permite la producción de factores y la activación
FVIII de receptores de la superficie celular. Se produce la activa-
Vía común ción de los factores FVIII, FIX y FV.
FX
FV
FII (protrombina) Propagación
FI (fibrinógeno)
HMWK: quininógenos de alto peso molecular. La activación de los factores anteriores que forma el comple-
jo tenasa (FVIIIa-FXIa) permite la activación del factor X
formando el complejo protrombinasa capaz de producir
grandes cantidades de trombina a partir de la protrombina.
lación para formar el tapón de fibrina y posterior estabiliza-
Esto hace posible la formación de fibrina y posterior polime-
ción del coágulo. Comprenden las fases de iniciación, am-
rización para la estabilización del coágulo.
plificación y propagación.
Este modelo permite explicar por qué los factores de la
3. La fibrinolisis, fase final del proceso hemostático. Per-
vía de contacto (quininógenos, factor XII y factor XI) provo-
mite la degradación de la fibrina limitando la formación de
can en los estudios de coagulación un aumento del tiempo de
trombos. Participa el plasminógeno que se convierte en plas-
tromboplastina parcial activada (TTPa), pero no se asocian
ma por acción del activador tisular del plasminógeno.
con clínica hemorrágica en la práctica clínica; salvo el déficit
de FXI en el que algunos pacientes pueden expresar un feno-
Tradicionalmente se ha entendido la activación de la
tipo hemorrágico variable.
coagulación como un conjunto de reacciones secuenciales
que favorecen la activación de un factor sobre el otro hasta la
generación de trombina. Esto se conoce como la cascada clá-
sica de la coagulación que se basa en dos vías de activación
Estudio de las diátesis hemorrágicas
claramente diferenciadas, la vía de contacto o extrínseca y la
vía intrínseca (fig. 1). Este esquema sigue siendo útil para Es importante conocer cómo proceder para el estudio de un
orientar los estudios de coagulación in vitro (tabla 1). paciente con sospecha de un trastorno hemorrágico de la
Sin embargo, estudios posteriores han revelado la impor- coagulación. Las coagulopatías pueden ser congénitas o ad-
tancia de la participación de las plaquetas, las superficies ce- quiridas.

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Iniciación
Monocito
Plaqueta activada
Otras células
Fibrinógeno
IXa
Trombina
Protrombina
Va FT-FVIIa IX
Xa X Va
Xa IXa
Protrombina Trombina
X VIIIa
Amplificación
Plaqueta
Va
VIIIa VIII
VIa XI
Fig. 2. Modelo celular de la coagulación.
Estudio inicial del paciente
Indicaciones:
1. Anamnesis dirigida a episodios de sangrados previos,
preguntar si aparecen de forma espontánea o solo en caso de
intervenciones, incluir las visitas al odontólogo. Localización
de estos sangrados; cutáneo, mucosos tipo gingival o epista-
xis que orientan más hacia trastornos de la hemostasia pri-
maria (trastornos de las plaquetas, enfermedad de von Wille-
brand —EVW—), mientras que si son articulares o
musculares orientarán más hacia un déficit de factores, tipo
hemofilia. Si hay hemorragia, duración de esta y momento
de aparición (desde la infancia o reciente). No olvidar en
mujeres interrogar acerca de la cuantía del flujo menstrual.
En todos los casos descartar patología local que pueda pre-
disponer al sangrado.
2. Patologías previas y toma de medicamentos, incluir
aquellos de herboristería.
3. Antecedentes familiares de sangrado.
4. Exploración física: investigar la presencia de hemato-
mas, petequias o deformidades articulares.
Estudio analítico
Siempre comenzar con un análisis básico de coagulación, in-
cluir hemograma y bioquímica, dado que alteraciones en es-
tas últimas orientan más hacia coagulopatías adquiridas y de
manejo multidisciplinar (por ejemplo, cirrosis, enfermedad
renal y neoplasias hematológicas).
En las pruebas de coagulación es muy importante la par-
te preanalítica (comprende desde la extracción hasta que se
procesa en el laboratorio), ya que muestras mal extraídas,
insuficientes, hemolizadas o contaminadas (heparina, sueros,
etc.) pueden llevar a resultados alterados .2
ALTERACIONES DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
Propagación Interpretación de la coagulación
básica
Entre las pruebas iniciales que se soli-
Fibrina citan están el tiempo de protrombina
(TP) y el TTPa que van orientadas a
la identificación de déficit de factores
de la coagulación, además del fibrinó-
geno y el tiempo de trombina (TT).
El alargamiento aislado del TP se
produce con más frecuencia si hay un
XIa
déficit de factor VII. El alargamiento
del TTPa lo producirán los déficits de
factores VIII, IX, XI y XII, este últi-
mo lo encontramos con más frecuen-
cia que los anteriores y es importante
destacar que no se asocia con clínica
hemorrágica. El aumento en ambos
tiempos sugiere déficit de factores X,
V y II o niveles muy bajos de fibrinó-
geno3,4. En otros casos como el déficit
de factor XIII o defectos en el sistema
fibrinolítico no producen alteraciones
en las pruebas de coagulación básica y
su búsqueda se deberá orientar por la
historia clínica (sangrado prolongado por el cordón umbilical,
retrasos de cicatrización, hemorragias intracraneales).
El estudio de la función plaquetar se puede hacer con
pruebas específicas como son las pruebas funcionales: el
tiempo de obturación (PFA100®) y pruebas de agregación,
incluir el análisis de la EVW.
La existencia de patologías adquiridas o el uso de fárma-
cos, entre ellos los anticoagulantes, también pueden produ-
cir alteraciones de los tiempos de coagulación o de las pla-
quetas, circunstancias que se abordarán en otros artículos de
esta unidad temática.
El acortamiento del TTPa y del TP no tiene significa-
ción clínica, por lo que no hay que proceder a más estudios.
Coagulopatías congénitas
En esta actualización revisaremos las entidades nosológicas
más importantes de las coagulopatías congénitas.
Primero comentar que muchos de estos defectos darán
como resultado déficits leves y, por tanto, trastornos hemorrá-
gicos leves, que no es más que un grupo heterogéneo de defec-
tos que pueden afectar a cualquier escalón de la hemostasia; por
orden de frecuencia tendremos defectos en el factor de von
Willebrand (FVW) y de las plaquetas, en cuanto a los déficits
de proteínas tendremos, en primer lugar, las hemofilias: défi-
cit de factor VIII y IX, en mayor medida que los que afectan al
factor XI, fibrinógeno y otros5. Se presentan con síntomas he-
morrágicos leves y, en muchos casos, los sangrados se autolimi-
tan a procedimientos invasivos, por lo que los hace difícil de
diferenciar de sujetos sanos. Esto implica, por lo general, una
amplia batería de pruebas de laboratorio para su diagnóstico,
dado que es importante catalogar el defecto de cara a optimizar
la hemostasia e individualizar el tratamiento6. Este grupo de
pacientes es el más habitual en la práctica clínica asistencial.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Esto ha llevado, en una manera de estructurar la evalua-
ción clínica y orientar el diagnóstico, a desarrollar escalas
para evaluar el grado de sangrado. Las más utilizadas y vali-
dadas son las de la ISTH-BAT (International Society Throm-
bosis and Haemostasis-Bleeding Assesment Tools) y las específicas
de la EVW-tipo 1. Estas herramientas tienen la ventaja de la
reproducibilidad, útil en ensayos clínicos, y de incluir todos
los ítems en una evaluación clínica. Sin embargo, han sido
objeto de discusión acerca de la fiabilidad para distinguir su-
jetos con sangrados menores de aquellos sin patología en una
entrevista bien estructurada de alguien experimentado; por
otro lado, resaltar que una prueba negativa no es suficiente
para descartar un trastorno hemorrágico sin una prueba de
laboratorio que lo acompañe si hay sospecha clínica7.
Hemofilia
Concepto
La hemofilia es un trastorno hemorrágico que se caracteriza
por la deficiencia de los factores VIII (hemofilia A) o IX (he-
mofilia B). El factor VIII actúa como cofactor del factor IX
que acelerará la activación del factor X. Ambos factores tienen
un papel crucial para la formación de cantidades necesarias de
trombina para la producción del coágulo de fibrina, por tanto,
una deficiencia provocará retrasos en su formación.
Se trata de una enfermedad hereditaria ligada al cromo-
soma X producida por alteraciones patogénicas en los genes
F8 y F9. Esto implica que las mujeres se comporten como
portadoras de esta enfermedad, mientras que las formas más
graves la sufren los varones; sin embargo, hay que desterrar
la idea de que por ello las mujeres sean completamente asin-
tomáticas, dado que en muchas de ellas se presenta la enfer-
medad con formas leves, confiriendo a ambos grupos una
significativa morbilidad si no se actúa8.
A pesar de que se trata de una enfermedad hereditaria en
muchos casos, hay que tener en cuenta que aproximadamen-
te un 30% de todos los casos se deben a mutaciones de novo,
sin historia personal o familiar hemorrágica previa.
Epidemiología
Los casos de hemofilia A (HA) representan un 80-85% de los
casos totales frente al 15-20% de la hemofilia B (HB). Los
datos más actuales provienen de los registros de Canadá,
Reino Unido y Francia que estiman una prevalencia de 24,6
casos por cada 100 000 varones al nacimiento en HA, siendo
los casos graves de un 9,5 de cada 100 000. Para la HB se
calcula unos 5 por cada 100 000, con formas graves de 1,5
por cada 100 000 casos. Si se toman en conjunto estos datos,
se estima una prevalencia de 1:125 000 casos en el mundo,
superior a las cifras comunicadas con anterioridad, con una
gran proporción de casos que se quedan sin diagnosticar9.
Diagnóstico
Se basa en la sospecha clínica más coagulación básica con
TTPa alargado y TP normal. Se confirmará con la determi-
nación de la actividad de los factores VIII y IX. Hay que
evitar procedimientos diagnósticos invasivos (artrocentesis).
En el caso del factor IX, al tratarse de un factor vitamina K
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dependiente, al nacer puede estar disminuido, por lo que re-
querirá de una segunda confirmación a los 6 meses de vida,
mientras que para el factor VIII no se modifican los niveles,
incluso tienden a estar aumentados, por lo que sí podría ser-
vir para el diagnóstico la sangre del cordón umbilical10.
Técnicas diagnósticas. En cuanto a las técnicas diagnósticas
del factor VIII, hay que saber que los laboratorios pueden
usar dos tipos de técnicas: coagulativas o cromogénicas. Las
primeras son las más ampliamente utilizadas por los labora-
torios, dado que se perciben como más sencillas y menos
costosas, con el inconveniente de que tienen más variabilidad
entre laboratorios; mientras que las segundas son más costo-
sas y están menos protocolizadas, pero presentan menos va-
riabilidad entre laboratorios y son más precisas cuando se
usan los fármacos recombinantes de vida media larga para
tratar la hemofilia. Hay que tener en cuenta que cuando se
investigan formas leves de la enfermedad pueden existir dis-
crepancias entre ambas pruebas11. Para el factor IX, por el
momento lo que está recomendando en la práctica clínica
habitual es el uso de los métodos coagulométricos.
Las pruebas genéticas son útiles por varios motivos:
1. Detectar mutaciones que predisponen con más fre-
cuencia al desarrollo de inhibidores y la respuesta a las tera-
pias de inmunotolerancia.
2. Permiten diagnósticos cuando existen discrepancias en
las mediciones para los pacientes con fenotipos leves de la
enfermedad.
3. Permiten el consejo genético y el diagnóstico prenatal
de las mujeres portadoras.
Las mutaciones genéticas más frecuentes son10:
1. HA grave. Inversión del intrón 22 (30-40% de los ca-
sos), seguido de la inversión del intrón 1 con un 2% de los
casos localizados en el gen F8.
2. Si no se detecta ninguna de estas dos variantes o para
la HB se recurre al estudio completo de los genes F8 y F9
mediante técnicas moleculares como es la secuenciación por
Sanger o más completa con técnicas de secuenciación masiva
(NGS). Los hallazgos más frecuentes son mutaciones pun-
tuales en un 67% (sinsentido, cambios de sentido o del splice)
y aproximadamente un 6% abarcan las grandes deleciones.
Para más información hay bases de datos online interna-
cionales en la que se pueden consultar las variantes descritas
hasta el momento (https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophi-
lia/champs.html).
Formas clínicas y clasificación de la enfermedad
Lo que caracteriza a la hemofilia es la tendencia al sangrado,
cuyo sello de identidad en las formas graves es el sangrado
espontáneo, especialmente articular o muscular, mientras
que en las formas más leves se manifiesta con los traumatis-
mos o ante procedimientos invasivos (fig. 3). Esto se correla-
ciona con el nivel de actividad del FVIII o FIX que permite
clasificar a los pacientes en formas graves, moderadas o leves.
La actividad se puede medir mediante unidades internaciona-
les (UI/dl) o en porcentaje de actividad12. En las tablas 2 y 3
se describe la clasificación de las formas de hemofilia, fre-
cuencia y localización de sangrados.
 ALTERACIONES DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO

TABLA 3
Sitios de sangrado y frecuencia en la hemofilia

Lugar de sangrado Frecuencia Gravedad

Articular
Más frecuente (articulaciones
bisagra): tobillo, rodilla, codo
Menos común (articulaciones
axiales): hombro, muñeca, cadera
Muscular
Otros sitios (sangrados
relevantes)
SNC
GI: gastrointestinal; SNC: sistema nervioso central.
70-80% Hemartros de repetición
que van a ir favoreciendo
la artropatía hemofílica
10-20% Riesgo de síndrome
compartimental (sangrado
en iliopsoas o músculos
del antebrazo o pantorrilla)
5-10% Actuación urgente: sangrado
mucoso de nariz, boca o urinario
que no cede
Amenazantes para la vida:
cuello/garganta y GI
< 5% Amenazante para la vida
Más frecuentes en el periodo
neonatal

cuentes. Precisa involucrar al paciente y a sus familiares en la

Fig. 3. Hemartros.
Artropatía hemofílica. Entidad etiopatogénica propia del he-
mofílico que ocurre como consecuencia de múltiples hemartros
sobre lo que se denomina articulación diana (definido como 3
o más sangrados en el plazo de 6 meses). La sangre en el com-
partimento articular libera hierro que va a inducir cambios so-
bre la sinovial en forma de hipertrofia e hipervascularización,
generando un círculo vicioso. Una vez que el daño se ha esta-
blecido, el tratamiento profiláctico puede no resultar efectivo
para evitar el deterioro progresivo. De ahí la importancia de
prevenir esta complicación antes de que se establezca13.
Cuidados en el paciente hemofílico
El paciente hemofílico, especialmente aquel con fenotipo
grave, va a requerir de cuidados y visitas hospitalarias fre-
toma de decisiones, enseñar el proceso de la enfermedad
para identificar sangrados de forma temprana e ir otorgando
un papel de mayor independencia al paciente y en su auto-
cuidado. Se deben promover hábitos de vida saludable. No
se recomienda realizar actividades físicas que puedan favore-
cer los impactos sobre las articulaciones.
Además, los centros de referencia contarán con equipos
multidisciplinares formados por: médicos especializados, una
figura de enfermería como papel coordinador del equipo y
que realice una labor educacional, rehabilitadores y, si fuese
posible, psicólogos. Favorecer el fácil acceso y la comunica-
ción fluida ante dudas o problemas que vayan surgiendo a lo
largo del tiempo. Es conveniente establecer protocolos de
manejo interno y coordinación con otros especialistas para
que conozcan las comorbilidades asociadas12.
Tratamiento
El tratamiento en estos pacientes requiere de centros espe-
cializados con un abordaje multidisciplinar que conozcan las
características y peculiaridades del manejo de estos pacientes,
ofreciendo terapias más personalizadas e individualizadas. El
objetivo es mejorar lo máximo posible la calidad de vida de

TABLA 2
Relación entre la gravedad del sangrado, formas de presentación según nivel de factor en la hemofilia

Gravedad/características paciente Grave Moderado Leve

y nivel de factor
Nivel de factor
Edad de presentación
Forma de presentación
Localización del sangrado
Riesgo de inhibidores
Riesgo de artropatía
< 1% o < 1 UI/dl
Nacimiento a los 3 años
Espontáneo
Historia familiar presente
Sangrado neonatal
Sangrado articular, muscular y relacionado
con la administración de vacunas
Aparición de hematomas < 1 año
~ 25% HA y 5% HB
Universal sin profilaxis
1-5% o 1-5 UI/dl 5-40% o 5-40 UI/dl
Nacimiento a los 10 años Desde los 5 años en adelante
Ocasionalmente espontáneo Sangrados graves solo ante cirugías
invasivas y grandes traumatismos
Historia familiar presente
Detectado como parte
Sangrado prolongado ante cirugías pequeñas de un preoperatorio
o pequeños traumatismos
Hasta un 25% se comportan como graves
Sangrado neonatal menos frecuente
Sangrado articular, muscular y relacionado
con la administración de vacunas
Aparición hematomas con facilidad
~ 1-2% Muy raro
Bastante común sin profilaxis Muy raro

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
estos pacientes y realizar prevención y tratamiento de las he-
morragias de forma precoz.
En las últimas décadas, el tratamiento ha ido evolucionan-
do a tratamientos más seguros y efectivos, incluso los últimos
esfuerzos van dirigidos hacia terapias no sustitutivas y con in-
tención curativa como es la terapia génica. Gracias al desarro-
llo de nuevos fármacos, el tratamiento de la hemofilia ha su-
puesto un cambio revolucionario, abriendo un amplio abanico
que permite un tratamiento más individualizado. Esto está
permitiendo que los pacientes, fundamentalmente aquellos
que viven en países de renta alta, puedan llevar una vida libre
de patología articular, incluso en las formas más graves8.
Generalidades14:
1. Evitar el uso de AINE y de inyecciones intramusculares.
2. Siempre que exista disponibilidad de preparados co-
merciales, debe prevalecer su uso sobre los derivados sanguí-
neos (plasma o crioprecipitado).
3. Uso de tratamientos coadyuvantes: agentes antifibri-
nolíticos, protección, elevación de la zona lesionada, reposo
de la articulación y aplicación de hielo.
El objetivo hemostático ante hemorragias leves o proce-
dimientos menores será suficiente con alcanzar niveles del
40-50%, mientras que para hemorragias graves o procedi-
mientos quirúrgicos mayores (por ejemplo, sistema nervioso
central —SNC— o cirugía oftálmica) hay que alcanzar nive-
les del 80-100%.
En los pacientes con hemofilia grave se requerirá un tra-
tamiento sustitutivo del factor deficitario siguiendo dos mo-
dalidades:
1. Tratamiento a demanda: uso del tratamiento cuando
se produce el sangrado. La dosis y duración deberá ajustarse
según el evento hemorrágico.
2. Tratamiento profiláctico. Con el objetivo de conse-
guir niveles del 1 al 3% al menos para prevenir los sangrados
espontáneos. Está consolidada como la modalidad de trata-
miento más eficaz para la prevención de la artropatía del pa-
ciente hemofílico; sin embargo, una de las principales razo-
nes del rechazo o discontinuación se debe a la necesidad de
las múltiples venopunciones. De ahí la importancia del desa-
rrollo de estos fármacos con vida media más extendida o po-
sologías subcutáneas.
Agentes hemostáticos disponibles. Desmopresina. Se pue-
de considerar como el tratamiento de elección en circunstan-
cias concretas y para pacientes con formas leves de HA y
niveles mayores del 10% (no es útil para la HB), dado que
consigue un aumento de forma natural de 3 a 6 veces el nivel
de FVIII sin necesidad de exposición a un factor recombi-
nante. Sin embargo, antes de su uso hay que valorar la res-
puesta del paciente al tratamiento (cuánto aumenta el FVIII
respecto al valor basal). Presenta fenómeno de taquifilaxia y
no se recomienda su uso más allá de 3 días seguidos, por lo
que las indicaciones van a ir dirigidas hacia sangrados leves o
intervenciones quirúrgicas menores (extracciones dentales,
sangrados superficiales, endoscopias, etc.)15.
En cuanto a su posología, puede ser administrada por vía
intravenosa en dosis de 0,3 ug/kg, la vía intranasal es menos
predecible. No indicado para menores de 2 años.
1236 Medicine. 2020;13(22):1231-41
Concentrados de factores de coagulación. Los concentrados
de factor de coagulación son los indicados para el tratamien-
to sustitutivo y ante hemorragias, siendo seguros y eficaces.
Pueden proceder de derivados plasmáticos con métodos de
inactivación viral o bien recombinantes. Dado el nuevo avan-
ce en los tratamientos, se puede hacer distinción entre dos
clases según su vida media. Todos ellos se pueden consultar
en la base de datos de la Federación Internacional para la
Hemofilia (WFH Online Registry of Clotting Factor Concentrate).
1. Concentrados de factores de coagulación de vida media
estándar. Hay una gran variedad de fármacos desde su desa-
rrollo, algunos de los cuales son: moroctocog α (Refacto®),
octocog α (Advate®). En cuanto al nivel de recuperación del
factor, por cada unidad administrada se estima que por cada
UI de FVIII por kg de peso se eleve el factor en plasma un 2%.
Tiene una vida media (t1/2) de 8-12 horas. En cuanto al FXI,
se calcula que por cada UI de FIX/kg se eleva un 1%, con una
t1/2 18-24 horas. Esto implica que los pacientes en profilaxis
en HA requieran una media de 3 a 4 infusiones por semana y
en HB de unas 2 o 3 veces a la semana16.
2. Concentrados de factores de vida media larga o exten-
dida. Se han ido desarrollando nuevas técnicas para extender
la vida media o potenciar el aumento de los niveles de estos
factores. Estas técnicas se basan en técnicas de fusión (retra-
san la degradación lisosomal) o PEGilación (previenen la
proteólisis y reducen receptores de eliminación). Esto per-
mite para los concentrados del FVIII aumentar el tiempo
máximo de vida media a unas 19 horas, reduciendo su admi-
nistración a 2 o 3 veces por semana. Ejemplo de fármacos:
turoctocog alfa pego (Esperoct®), simoctocog α (Nuwiq®),
damoctocog alfa pegol (Jivi®). Los concentrados del FIX han
aumentado incluso entre 3 y 5 veces la vida media de los
tratamientos estándar, permitiendo espaciar la administra-
ción a 7-14 días. Se pueden encontrar los siguientes fárma-
cos: nonacog beta pegol (Refixia®), eftrenonacog α (Alpro-
lix®)17. Para estos el cálculo de las dosis, en general, es la
misma fórmula que para los de vida media estándar, no obs-
tante, consultar ficha técnica para cada uno de ellos.
Nuevos tratamientos para la hemofilia basados en anticuerpos
monoclonales. Actualmente el único preparado de administra-
ción subcutánea que cuenta con aprobación de las agencias
reguladoras para su uso en la práctica clínica es emicizumab
(Hemlibra®). Se trata de un anticuerpo monoclonal biespecífi-
co humanizado. El mecanismo de acción consiste en restaurar
la función del factor VIII, actuando como un agente mimético
que lo que hace es unirse al factor IX, activado a la par que se
une al factor X facilitando su activación (fig. 4). Esto forma un
complejo terciario FIXa-emicizumab-FX cuyas concentracio-
nes plasmáticas se correlacionarán con la actividad del cofactor
emicizumab. No tiene una estructura relacionada con el factor
VIII ni secuencia homóloga; por tanto, la gran ventaja es que
ni induce ni aumenta el desarrollo de inhibidores18,19.
En España, según la ficha técnica, tiene indicaciones para
la profilaxis de rutina en pacientes con HA grave con o sin
inhibidores para cualquier grupo de edad. Su uso no está
indicado para el tratamiento de sangrados.
Aún está por ver el impacto a largo plazo sobre el efecto
en la prevención de la artropatía y las posibilidades de desa-

Factor X Factor IXa
Emicizumab
Fig. 4. Actuación de emicizumab.
rrollar cierta inmunogenicidad. Por tanto, como tratamiento
novedoso tiene que seguir sometiéndose a estudios de farma-
covigilancia.
Otros fármacos como concizumab (anticuerpo monoclo-
nal contra el FT inhibidor del plasminógeno) o fitusirán (es
un RNA de interferencia que bloquea la actividad de la anti-
trombina) están aún en fase de ensayos clínicos para el trata-
miento de la HA y HB.
Aparición de inhibidores. Una de las principales complica-
ciones que se presentan en el tratamiento de los pacientes
con hemofilia es la aparición de un inhibidor que neutralice
el efecto de los tratamientos. Los factores principales para el
desarrollo son los enumerados a continuación20.
Inherentes al paciente. Las complicaciones relacionadas con
los factores inherentes al paciente son:
1. HA grave. Más frecuentes. Pueden ser debidos a mu-
taciones; se piensa que son los responsables de hasta un 40%
de los casos. Estas mutaciones pueden ser: las grandes dele-
ciones, mutaciones nulas y la presencia de codones de stop,
son las de más alto riesgo seguidas de las inversiones del in-
trón 1 y 22. Etnia: de 2 a 3 veces más riesgo en los de origen
hispánico o africano respecto a caucásicos. Historia familiar:
aumento si familiares de primer grado. Edad: más riesgo si
exposición por debajo de los 5 años o por encima de 60.
2. HA leve-moderada. Las mutaciones que presentan
suelen ser de bajo riesgo, pero se recomienda su investiga-
ción. Su incidencia aumenta con la edad.
3. HB grave. Es menos frecuente encontrarlos. Aumenta
su incidencia con grandes deleciones y mutaciones nulas, es
raro verlos con mutaciones puntuales.
Relacionadas con el uso de los tratamientos. Son las siguientes:
1. Exposición previa. El mayor riesgo ocurre en los pri-
meros 10-15 días de la exposición para ambos tipos de for-
mas graves de HA y HB. El desarrollo a largo plazo no se ha
visto para la HB y disminuye para la HA.
2. Intensidad de la exposición. A mayor exposición más
riesgo, y mayor aún si se combina con la necesidad de una
cirugía. Para las formas graves de HA que requieran más de
5 días de tratamiento se recomienda monitorizar el desarro-
llo de inhibidores.
ALTERACIONES DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
3. Uso de profilaxis. Se sugiere que el uso de la profilaxis
disminuye el riesgo.
4. Tipo de fármaco. No hay evidencia que sugiera que el
uso de uno u otro tratamiento confiera más riesgo.
Tratamiento de pacientes con inhibidores. Es complejo y
requiere de unidades especializadas con experiencia. El tra-
tamiento va a ir orientado al control, prevención de sangra-
dos y erradicación del inhibidor mediante tratamientos de
inmunotolerancia. Ante una clínica hemorrágica no contro-
lable hay que disponer de agentes bypass como son el factor
VII recombinante o concentrados de complejo protrombíni-
co activado (FEIBA).
Terapia génica. El objetivo es conseguir mediante esta téc-
nica niveles de factor suficientes para evitar la hemorragia y
la necesidad de terapia sustitutiva. Se han realizado ensayos
clínicos con terapia mediada por adenovirus con buenos re-
sultados. Ya hay estudios clínicos hasta en fase 3 con recluta-
miento de pacientes tanto para HA como HB. Sin embargo,
uno de los problemas a la hora de generalizar los resultados
de estos ensayos son los sesgos de selección. Además, una
gran parte de la población puede tener anticuerpos neutrali-
zantes contra ellos. No están exentos de efectos secundarios
como es la aparición de transaminitis asociada y no se cono-
ce bien el tiempo de duración del efecto a largo plazo, sobre
todo en niños en crecimiento21.
Enfermedad de von Willebrand
Se trata de uno de los trastornos hemorrágicos hereditarios
más frecuentes. La característica principal es la disminución
o funcionamiento anormal del FVW que va a predisponer a
hemorragias en regiones mucosas, con un grado de expresi-
vidad variable.
El FVW es una glicoproteína multimérica y multifuncio-
nal sintetizada por las células endoteliales y las plaquetas. El
gen que la codifica se sitúa en el cromosoma 12.
Es partícipe tanto a nivel de la hemostasia primaria, don-
de actúa favoreciendo la agregación y adhesión de las plaque-
tas ante un daño endotelial, como en la hemostasia secunda-
ria, actuando como un transportador del FVIII y evitando su
degradación. Además, participa en fenómenos inflamatorios
y de angiogénesis.
En cuanto a su prevalencia, se sitúa entre el 0,6-1,3% se-
gún estudios poblacionales. Si se toman los datos de centros
de referencia especializados, la prevalencia está en 1/10000
habitantes con clínica hemorrágica florida. Tiene una heren-
cia autosómica dominante en la mayoría de los casos. Ambos
sexos se pueden ver afectados. Las formas recesivas tienen un
papel minoritario, aunque son las que comportan mayor gra-
vedad. Además, la historia familiar hemorrágica se puede pre-
sentar con distintos fenotipos por su penetrancia variable22.
Clínica
La clínica hemorrágica de estos pacientes se caracteriza por san-
grados cutaneomucosos. Los tipos de sangrados más frecuentes
son las epistaxis y la facilidad para que aparezcan hematomas y
Medicine. 2020;13(22):1231-41 1237
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
TABLA 4
Clasificación de los subtipos de la enfermedad de von Willebrand (FVW)
Tipo Deficiencia
1C Parcial cuantitativa
1C Cuantitava pero por aclaramiento incrementado
del FVW
2A Disminución de la función de adhesión
de las plaquetas
2B Incremento de la fijación de las plaquetas
dependientes de la GIb
2M Disminución de la adhesión plaquetaria
2N Disminución de la afinidad del FVW por el FVIII
3C Deficiencia cuantitativa completa
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; MAPM: multímeros de alto peso molecular; VW: von Willebrand.
equimosis (más en niños), sangrado prolongado ante pequeñas
heridas y la aparición de sangrado ginecológico en mujeres,
subgrupo especialmente afectado por la comorbilidad gineco-
obstétrica que comporta y su impacto en la calidad de vida. Las
primeras manifestaciones se suelen detectar por sangrado exce-
sivo tras cirugías o extracciones dentales. Predominan las for-
mas leves; sin embargo, hay un grupo minoritario de pacientes
con formas más graves (generalmente los tipos 2N y 3) que se
manifiestan por sangrado intestinal (pacientes mayores con an-
giodisplasia) y sangrado que recuerdan a los de la hemofilia
como los intraarticulares y musculares23. La expresividad de es-
tas manifestaciones clínicas es variable tanto dentro de la misma
familia como a lo largo de la vida del propio paciente.
Diagnóstico
Esta coagulopatía supone un reto diagnóstico para el especia-
lista en Hematología. Deberá combinar la historia personal y
familiar de sangrado, se podrá servir de escalas de riesgo he-
morrágico, más extendidas en esta enfermedad, y de una bate-
ría de análisis de laboratorio que pueden incluir pruebas gené-
ticas. Esto va a permiter hacer una clasificación, aún vigente en
la actualidad, que hace diferencia entre las formas cuantitativas
(abarcan el 75% de los casos) y las cualitativas. Se clasifican
numéricamente con los tipo 1, 2A, 2B, 2M, 2N y 3 (tabla 4).
Las pruebas iniciales que a todo paciente con sospecha de
EVW se van a realizar son: fundamental el hemograma para
el recuento de plaquetas y un tiempo de obturación o PFA
(función de las plaquetas que por lo general va a estar altera-
do), coagulación básica (aunque sea normal no descarta el
diagnóstico), grupo sanguíno ABO (los individuos del grupo
O pueden presentar hasta un 25% menos de actividad),
cuantificación del FVW:Ag y del factor VIII, medición de la
actividad del FVW mediante la capacidad de inducir agrega-
ción por unión a la glicopreina Ib de las plaquetas: prueba
mediada por ristocetina (FVW:RCo) y pruebas más moder-
nas con el uso in vitro de una glicoproteína comercial
(FVW:GPIM). Otros usan la capacidad de unión al colágeno
(FWW: CB) o análisis de los multímeros24.
1238 Medicine. 2020;13(22):1231-41
Test diagnóstico Frecuencia Herencia
FVWRco/FVW:Ag > 0,6 65-75% AD
FVW:Ag < 30UI/dl Mutaciones más frecuentes (sin sentido
que alelos nulos)
FVWpp/FVW:Ag > 1
No detectadas hasta en un 30%
Ausencia de MAPM y RIPA no aumentado 20-35% AD
FVWRco/FVW:Ag < 0,6 Mutaciones en regiones específicas del gen
Ausencia de MAPM y RIPA aumetnado Penetrancia casi completa
Hemograma: trombopenia
FVWRco/ FVW:Ag < 0,6
Tiene MAPM normales
FVWRco/FVW:Ag < 0,6
Factor VIII considerablemente disminuido Heterocigotos con alelos nulos
FVWRco/FVW:Ag > 0,6
Resto normal
FVWAg indetectable < 5 UI/dl < 5% AR.
Mutaciones en el gen VW por alelos nulos
Actualmente las guías de práctica clínica consideran para
catalogar al paciente con el diagnóstico de EVW tipo 1 los
niveles menores de 30 UI/dl y EVW tipo 3 menor de 5 UI/dl.
Hay un subgrupo de pacientes con niveles entre 30-50
UI/dl que se etiquetan como pacientes con niveles bajos del
FVW. Este grupo supone un desafío en la práctica clínica
habitual por varios motivos; presentan gran variabilidad en-
tre niveles antigénicos de factor y fenotipo hemorrágico, en
las pruebas de diagnóstico molecular aparecen variantes de
significación clínica incierta, es difícil definir qué pacientes
se beneficiarán de tratamientos más activos, en comparación
con aquellos con diagnóstico de EVW 124,25.
El estudio molecular en la EVW ha ido avanzando a lo
largo de los últimos años. En España se lidera un proyecto
para caracterizar el perfil mutacional de estos pacientes y es-
tablecer una relación más precisa sobre genotipo-fenotipo
con implicaciones diagnósticas y de tratamiento26.
Tratamiento
El tratamiento de estos pacientes va a depender de la inten-
sidad de las manifestaciones hemorrágicas, niveles de factor
circulante y la necesidad de someterse a intervenciones me-
dicoquirúrgias. A diferencia de la hemofilia, la mayoría de los
pacientes no van a precisar de tratamiento profiláctico, salvo
en las formas más graves.
Desmopresina. Tratamiento de uso bastante frecuente en
esta entidad, dado que no solo permite aumentar los niveles
de FVIII sino que favorece la liberación del FVW de sus
depósitos. En muchos casos es suficiente para el tratamiento
de sangrados e intervenciones menores. La vía más utilizada
es la intravenosa, en dosis de 0,3 μg/kg diluidos en 50-100 cc
de suero salino a infundir en 30 minutos. Es recomendable
realizar una prueba de respuesta inicial al tratamiento. Pre-
senta el fenómeno de taquifilaxia.
Antifibrinolíticos. Previenen la degradación del coágulo
mediante la inhibición del plasminógeno. Uso extendido

para la prevención y tratamiento de sangrados en áreas mu-
cosas, con aumento de la fibrinolisis (tendencia fibrinolítica):
nasoorofaríngeas, extración dental, menorragias. Se puede
usar por vía oral en dosis de 15-25 mg/kg cada 8 horas o
intravenoso en dosis de 10-15 mg/kg cada 12 horas. No está
indicado su uso en la insuficienca renal grave, hematurias de
origen no aclarado y pacientes con historia de convulsiones.
Concentrados de factores de von Willebrand. Los más
extendidos son los derivados del plasma y sometidos a distin-
tos mecanismos de inactivación viral y purificación. Estos
factores contienen en mayor o menor proproción FVW con
distinta vida media y efectividad. Todos ellos van acompaña-
dos también de FVIII, por lo que una de sus limitaciones de
su uso extendido es que favorece su acumulación, con el con-
siguiente riesgo de trombosis en determinadas situaciones.
Esta variabilidad hace que sea difícil estandarizar un trata-
miento. Estos productos se pueden clasificar de mayor a me-
nor proporción de FVIII: Willate, Fanhdi, Haemate-P y
Wilfactin/ Willfact, este último con niveles casi ausentes de
FVIII. Muestran un buen perfil de seguridad y eficacia27.
A parte de los concentrados derivados del plasma, ya hay
aprobado para su uso en Europa un FVW recombinante: Vo-
nicog alfa con indicación para su uso en sangrados periquirúr-
gicos cuando desmopresina no es suficiente o está contraindi-
cada. Tiene un buen perfil de seguridad y de lograr el efecto
hemostático. Entre sus ventajas hay que señalar que no se han
observado reacciones anafilácticas, ni el desarrollo de inhibi-
dores o eventos trombóticos por el momento. Al no tener
FVIII asociado, dependiendo de la situación clinica podrá re-
querir de administración adicional de FVIII. En general, 1
UI/kg (FVW:RCo/Veyvondi/vonicog alfa) aumenta el
FVW:RCo en plasma en 0,02 UI/ml (2%). Hay ensayos clíni-
cos para su uso en pediatría y como tratamiento profiláctico24.
Las dosis iniciales se calculan con la siguiente fórmula:
unidades necesarias = peso corporal (kg) × aumento deseado
de FVW (% o UI/dl) × 0,5. La administración del tratamien-
to tiene como objetivo conseguir niveles superiores a 100
UI/dl en caso de cirugía mayor o sangrado grave el primer
día, seguido de niveles mayores de 50 UI/dl a patir del se-
gundo día hasta los 7-10 días posteriores25. En hemorrágias
TABLA 5
Características específicas de cada uno de los factores de la coagulación
Déficit de factor Localización genómica
Fibrinógeno (I) FGA, FGB, FGG (4q28) 50-100 mg/dl
Protrombina (II) F2(11p11-q12) 20–30%
Factor V FV (1q24.2) 10%
Factor VII FVII(13q34) 20%
Factor X FX(13q34) 40%
Factor XI FXI(4q35.2) 15-20%
Factor XIII FXIIIA(6p24-p25) FXIIIB(1q31-q32.1) 30%
Factores V+VIII LMAN1(18q21.3-q22) MCFD2 (2p21-p16.3) 40%
Vit. K depend GGCX(2p12) VKORC1(16p11.2) 15-20%
*Datos obtenidos del último estudio de la red europea del grupo para el estudio de las coagulopatías congénitas (EN-RBD). Niveles para conseguir ausencia de síntomas durante el tratamiento de los
pacientes sometidos a terapia sustitutiva32. CCP: complejos de concentrado protrombínico; FVIIr: factor VII activado recombinante; FXIr: FXI recombinante; PFC: plasma fresco congelado. Adaptada de
Peyvandi F, et al32.
ALTERACIONES DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO
leves-moderadas, cirugías menores y situaciones especiales
como es el parto será suficente alcanzar rangos entre 50-80
UI/dl el primer día, seguido de niveles mayores de 30 UI/dl
a patir del segundo día durante 1-5 días25.
En esta patología, el tratamiento profiláctico es excep-
cional y se reserva para las formas graves en pacientes con
EVW tipo 2 y en EVW tipo 3. El desarrollo de inhibidores
solo ha sido descrito en la EVW tipo 3, con una frecuencia
del 5 al 10%.
Coagulopatías congénitas menos frecuentes
o raras
Definición e incidencia
Estas coagulopatías representan entre el 3-5% de todas las
enfermedades congénitas hemorrágicas y comprenden las de-
ficiencias de los siguientes factores: factor I (fibrinógeno), II
(protrombina), V, VII, X, XI, XIII y los déficits combinados:
V + VIII y los dependientes de vitamina K. No se incluye al
factor XII, dado que su déficit no se correlaciona con clínica
hemorrágica. La incidencia varía desde 1:500000 pacientes
para el FVII a 1 de cada 2 o 3 millones de pacientes para las
deficiencias de la protrombina o FXIII.
Características clínicas
La mayoría presentan una herencia autosómica recesiva, por
lo que las formas más graves se dan en pacientes homocigo-
tos. El resto de las pacientes tendrán una clínica hemorrá-
gica variable que no siempre se correlacionará con el nivel
de deficiencia del factor28. La asociación más fuerte entre
fenotipo hemorrágico y nivel de deficiencia del factor se da
en los déficits de FI, FII, FX, FXIII, asociación más débil
para los déficits de FV y FVII y sin correlación para el del
FXI (tabla 5).
Los sangrados se pueden producir a cualquier edad y van a
ser mucocutáneos. También es frecuente encontrar sangrados
prolongados tras la prueba del talón en neonatos, poscirugías,
extracciones dentales, ginecológicos y obstétricos. Las formas
más graves producen sangrados a nivel intracraneal, muscu-
loesqueléticos y problemas durante embarazo como abortos29.
Nivel hemostático* Vida media Tratamiento
3-4 días Concentrados de fibrinógeno
3 días CCP/PFC
36 horas Solo disponible PFC/plaquetas
4-6 horas FVIIr (eptacog α)
40-60 horas CCP/PFC
48 horas PFC. Antifibrinolíticos
Disponibles concentrados de FXI (Hemoleven)
9-14 días PFC/concentrados de FXIII o recombinante (Octacog α)
V: 36 horas PFC/DDAVP
FVIII: 12-14 horas
CCP/PFC
Medicine. 2020;13(22):1231-41 1239
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Las hemorragias por el cordón umbilical, del SNC o ar-
ticulares son más prevalentes entre los déficits graves de los
factores I (afibrinogenemias), II y XIII y del factor X con
actividad por debajo del 1%30. Es muy raro que se produzcan
en el déficit de factor XI o del factor V.
Las hemorragias gastrointestinales son una manifesta-
ción común de la deficiencia grave de FX, menos común
para el resto de los déficits.
Otras características clínicas de estos pacientes son la
asociación de déficit de FX y otras patologías como la ami-
loidosis, prolapsos de la válvula mitral o síndrome de trom-
bocitopenia con ausencia de radios. Además, se han visto
fenómenos trombóticos arteriales y venosos en las alteracio-
nes del fibrinógeno30.
En los déficits combinados como son los dependientes de
vitamina K, que se producen como consecuencia de la dis-
función de la enzima gamma-carboxilasa, va a dar lugar a
factores pobremente carboxilados funcionalmente anómalos.
Clínicamente se producen sangrados en el nacimiento por el
cordón umbilical o del SNC y el fenotipo del paciente suele
ir acompañado de un desarrollo anómalo del esqueleto. Por
último, en el déficit combinado de V y VIII se va a producir
por una disminución de su liberación por un defecto en el
transportador intracelular, reduce los niveles de ambos hasta
un 5-20% y las manifestaciones hemorrágicas van a ser mo-
deradas31.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en pruebas de laboratorio estándar
(TP, TTPa, TT, fibrinógeno) y con la medición del factor
correspondiente. Según qué parámetros estén alterados nos
plantearemos una situación concreta (tabla 6).
El diagnóstico molecular ha permitido con la detección de
algunas alteraciones el diagnóstico definitivo. Además, permi-
te establecer relaciones entre genotipo y fenotipo clínico. Esto
facilita además poder realizar un diagnóstico prenatal.
Comentaremos con más detalle la deficiencia de los fac-
tores VII y XI por su mayor frecuencia dentro de este grupo,
con una prevalencia entre el 28-36% y del 23 al 32%, respec-
tivamente.
Déficit de factor VII
La prevalencia estimada es de 1:500 000 habitantes, en regio-
nes de mayor consanguineidad aumenta. Aproximadamente
un 99% circula como criminógeno y solo un 1% en su forma
activada (FVIIa), actúa uniéndose al FT32. La herencia es au-
tosómica recesiva y hasta un 30% de determinados sujetos
sufren alteraciones en el promotor de este gen (intrón 7 y
exón 8) que implica una reducción de la actividad de forma
TABLA 6
Diagnóstico de las coagulopatías raras
Factor deficitario TP TTPa TT
VII Alargado Normal Normal
XI Normal Alargado Normal
II o V o V + VIII o X Alargado Alargado Normal
XIII Normal Normal Normal
Fibrinógeno Alargado Alargado Alargado
1240 Medicine. 2020;13(22):1231-41
variable, sin que ello suponga una clínica hemorrágica, las
manifestaciones más graves se darán en homocigotos o do-
bles heterocigotos.
Clínica. La clínica en estos pacientes varía desde casos asin-
tomáticos hasta formas graves. Las más frecuentes van a ser
epistaxis, gingivorragias, hematomas y menorragias. Las for-
mas más graves pueden cursar con hemartros, sangrados gas-
trointestinales y, en mucha menos frecuencia, sangrado in-
tracraneal. Los niveles de factor no se correlacionan
directamente con la clínica hemorrágica, pero de forma ge-
neral las manifestaciones más graves se han comunicado con
niveles menores del 5% y sangrados espontáneos con niveles
menores del 1%. Niveles superiores al 20% son suficientes
para conseguir un buen nivel hemostático33.
Tratamiento. El tratamiento de estos pacientes va a depen-
der de la clínica hemorrágica y como profilaxis en caso de
intervenciones. No siempre es necesaria la terapia sustitutiva
en caso de cirugías. Actualmente, se dispone de un concen-
trado de factor VII recombinante que es el tratamiento de
elección. Las dosis iniciales se establecen de 15 a 30 μ/kg y,
dada la vida media corta de este factor, se pueden repetir
cada 4-6 horas. En situaciones en las que no se disponga de
factor recombinante, la alternativa sería el uso de complejos
protrombínicos (CCP) en dosis iniciales de 20-30 U/kg. Hay
que tener precaución, dado que tanto el concentrado de fac-
tor VII recombinante como los CCP aumentan el riesgo de
fenómenos trombóticos33.
Déficit de factor XI
La prevalencia de este déficit se sitúa entre 1:500000-
1:1000 000 habitantes. En la comunidad judía de ascenden-
cia ashkenazi es más frecuente, representando las formas
graves hasta en una de cada 450 personas. El papel del fac-
tor XI dentro de la coagulación no es tan importante como
del resto de los factores del core de la cascada de la coagu-
lación y de ahí que sus manifestaciones clínicas son más
moderadas que en los pacientes hemofílicos. Actúa estabili-
zando el coágulo y generando productos que reducen la
fibrinolisis. Se caracteriza por una herencia autosómica re-
cesiva, salvo en algunas formas que se pueden manifestar
como dominantes32. Se ha especulado sobre si los niveles
reducidos de este factor pueden funcionar como protecto-
res frente a la inflamación. Además, se encuentran en ensa-
yo clínico fármacos con inhibición de este factor como te-
rapia anticoagulante.
Clínica. La expresividad clínica varía con los mismos niveles
de factor de una persona a otra, incluso en distintas situacio-
nes en un mismo individuo. El sangrado espontáneo es raro,
lo más frecuente es que se produzca con los traumatismos o
con las cirugías, especialmente de áreas con gran actividad
Fibrinógeno fibrinolítica como la cavidad oral, la nariz o tracto urinario.
Normal Estas manifestaciones se pueden encontrar tanto en sujetos
Normal con deficiencias graves inferiores a 20 UI/dl como en suje-
Normal tos con valores superiores. Una situación especial se da du-
Normal rante el parto, en gran parte de los grupos de mujeres estu-
Ausente/disminuido diadas con deficiencias graves no presentaban complicaciones
 ALTERACIONES DEL SISTEMA HEMOSTÁTICO

hemorrágicas a pesar de no haber recibido tratamiento, en ✔

5. Hayward CPM. Diagnosis and management of mild bleeding disorders.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:423-8.
algunas series hasta un 70% se comunican sin incidencias.
✔
6. Tosetto A. bleeding assessment tools: limits and advantages for the diag-
nosis and prognosis of inherited bleeding disorders. Semin Thromb He-
most. 2016;42(5):463-70.
Tratamiento. El tratamiento se reserva especialmente para
situaciones que comporten un aumento del riesgo hemorrá-
✔
7. Moenen FCJI, Nelemans PJ, Schols SEM, Schouten HC, Henskens
YMC, Beckers EAM. The diagnostic accuracy of bleeding assessment
tools for the identification of patients with mild bleeding disorders: A
gico como las intervenciones quirúrgicas o clínica hemo- systematic review. Haemophilia. 2018 Jul;24(4):525-35.
rrágica que no se pueda controlar con medidas locales. En ✔
8. Kizilocak H, Young G. Diagnosis and treatment of hemophilia. Clin Adv
Hematol Oncol. 2019;17(6):344-51.
esta coagulopatía es de gran utilidad el uso de los antifibri-
nolíticos como el ácido tranexámico que se podrá aplicar
✔
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males a meta-analytic approach using national registries. Ann Intern
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diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016;388(10040):187-97.
rugías de mayor envergadura, el uso de PFC en dosis de 15-
20 ml/kg y mantenimiento de 3 a 6 ml/kg cada 24 horas.
✔
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tages and optimization of one-stage and chromogenic factor activity as-
says in haemophilia A and B. Int J Lab Hematol. 2018;40(6):621-9.
Existe disponible en el mercado un concentrado plasmático
de factor XI (Hemoleven®) que se puede solicitar como me-
✔
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for the management of hemophilia. 3rd ed. Haemophilia. 2020;26Suppl6:
1-158.
dicamento extranjero; sin embargo, tiene el inconveniente
de no estar rápidamente disponible (valorar su uso en caso de
✔
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N, et al. Guidelines for the management of acute joint bleeds and chronic
synovitis in haemophilia: A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’
partos o cirugías programadas). Se recomienda su uso con Organisation (UKHCDO) guideline. Haemophilia. 2017 Jul;23(4):511-20.
precaución, dado que hay que tener cuidado al asociarse con ✔
14. Jiménez Yuste V, coord. Atlas de hemofilia. Salerno: Momento Médico;
2013.
más frecuencia a fenómenos trombóticos (evitar superar ni-
veles superiores a 50-70%) y no se recomienda su uso con-
✔
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Responsabilidades éticas ✔
18. Shima M, Nogami K, Nagami S, Yoshida S, Yoneyama K, Ishiguro A, et
al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4
weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemo-
Protección de personas y animales. Los autores declaran philia. 2019;25(6):979-87.
que para esta investigación no se han realizado experimentos ✔
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79(15):1697-707.
en seres humanos ni en animales. ✔
20. Collins PW, Chalmers E, Hart DP, Liesner R, Rangarajan S, Talks K, et
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haemophilia: (4th ed). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en J Haematol. 2013;160(2):153-70.
este artículo no aparecen datos de pacientes. ✔
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llano ME, coords. Recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia
B. 1ª ed. Madrid: Arán Ediciones SL; 2020:216-24.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. ✔
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for the practicing physician. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(8):900-10.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos ✔
23. Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, Bochkov N, Boulyjenkov V, Gins-
burg D, et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease.
de pacientes.
Thromb Haemost. 2000;84(2):160-74.
✔
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Conflicto de intereses ✔
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