Mod IV-01 Texto Infección Aguda ESTHER-2018-19

INFECCION AGUDA POR VIH
ÍNDICE
INTRODUCCION
FASE AGUDA
Manifestaciones clínicas
Aspectos inmunovirológicos
DIAGNÓSTICO Y EVOLUCIÓN
TRATAMIENTO
BIBLIOGRAFÍA
Curso 2018/2019
Infección Aguda
Dr. José Verdejo Página 1 de 26
INTRODUCCIÓN
Como se ha mencionado previamente, en el capítulo de ‘Historia Natural’, la
primoinfección o infección aguda por el VIH no es siempre sintomática, aunque en
más de la mitad de los casos se producen manifestaciones clínicas dando lugar al
denominado síndrome retroviral agudo (SRA). Los términos ‘infección aguda’ y
‘primoinfección’ son, frecuentemente empleados, en lugar de SRA. La infección
primaria por VIH puede definirse como un breve período, tras la inoculación del
virus, caracterizado por intensa viremia, con una posterior respuesta inmune, y
que en más de la mitad de los casos provoca síntomas clínicos.
Infección Aguda
FASE AGUDA
La infección aguda o primoinfección por el VIH puede ser asintomática, pero en
más del 50 % de los casos (hasta un 70%) se producen síntomas. Aparece un
cuadro que ‘clásicamente’ se ha considerado parecido a la mononucleosis
infecciosa (síndrome mononucleósico o mononucleosis-like), con una mediana de
duración de 20 días. Este porcentaje de infecciones agudas sintomáticas puede
elevarse hasta el 90% en casos con elevada sospecha diagnóstica y seguimiento
de pacientes altamente sensibilizados. En los casos sintomáticos, entre 1 y 4
semanas después de la infección, se producen los síntomas. No obstante, este
período puede ser más amplio: entre 6 días y 6 semanas. Se ha comunicado
seroconversión a los 12 meses de la supuesta inoculación.
Manifestaciones clínicas
Estos síntomas, de intensidad variable son, habitualmente, fiebre, cefalea,
mialgias, adenopatías y rash. Analíticamente puede observarse leucopenia,
trombopenia e hipertransaminemia. Se ha denominado síndrome retroviral
agudo.
En una revisión de 46 casos (Schacker T et al, 1996) los hallazgos más
frecuentes fueron:
 Fiebre: 94%
 Faringitis: 72%
 Astenia/fatiga: 90%
 Mialgias: 60%
 Cefalea: 55%
Infección Aguda
En la serie de Clark SJ et al (Clark SJ et al, 1991) se comunicaron las siguientes
manifestaciones clínicas.
Manifestaciones clínicas en la fase aguda
Síntoma / signo / alteración Porcentaje

Fiebre 97
Sudoración 97
Linfadenopatías 77
Odinofagia 73
Rash 70
Artralgias 58
Mialgias 58
Trombopenia 51
Leucopenia 38
Diarrea 33
Cefalea 30
Hipertransaminemia 23
Anorexia, náuseas, vómitos 20
Hepatomegalia o esplenomegalia 17
Candidiasis oral y esofágica 10
Meningoencefalitis aguda 8
Mielopatia aguda 8
Otros
 Úlceras orales
 Vasculitis
 Nefritis
6
 Rabdomiolisis
 Neumonitis
 Anemia aplástica
 Infección diseminada
Infección Aguda
En una mayor cohorte de pacientes (n = 218) (Vanhems P et al, 1997), las
manifestaciones más frecuentes fueron fiebre, astenia, rash, mialgia y cefalea.
Estas manifestaciones se exponen en la siguiente tabla:
Manifestaciones clínicas de la infección primaria por VIH en 218 pacientes
Síntoma Frecuencia (%) Duración (días)
>50%
Fiebre>38ºC 77 17
Astenia/fatiga 66 24
Rash 56 15
Mialgias 55 18
Cefalea 51 26
25-50%
Faringitis 44 12
Adenopatías cervicales 39 15
Artralgias 31 23
Ulceración oral 29 13
Odinofagia 28 16
5-25%
Adenopatías axilares 24 164
Pérdida de peso 24 29
Náuseas 24 18
Diarrea 23 13
Sudoración nocturna 22 15
Infección Aguda
Tos 22 18
Anorexia 21 15
Adenopatías inguinales 20 9
Dolor abdominal 19 15
Candidiasis oral 17 10
Vómitos 12 10
Fotofobia 12 11
Molestias oculares 12 13
Ulcera genital 7 14
Amigdalitis 7 13
Depresión 6 23
Mareos 6 11
Infección Aguda
En una serie de 75 casos, publicada por Sued O et al en España (Enfermedades
Infecciosas y Microbiología Clínica 2006; 24: 238-244), los síntomas/signos más
frecuentes, de forma global y por comportamiento de riesgo, fueron:
SÍNTOMA GLOBAL (%) IVDU HSH HTX
Fiebre 98 100 97.7 100
Astenia 86 100 86 80
Rash 45 20 46.5 50
Cefalea 34.5 40 33 4
Linfadenopatía cervical 55 40 53.5 70
Faringitis 53 20 53.5 70
Artralgia/Mialgia 65.5 60 63 80
Síntomas gastrointestinales 24 40 23 20
Sudoración nocturna 48 60 44 60
Síntomas neurológicos 9 20 7 10
Úlceras orales 15.5 20 14 20
Úlceras genitales 5 -- 2 20
Síndrome mononucleósico 26 -- 25 30
Fiebre + rash 35 20 46.5 50
Todos estos síntomas descritos en diferentes trabajos, ponen de manifiesto que la
mayoría de los pacientes no padecen el clásico cuadro mononucleósico-like. De
hecho, solo el 16% de pacientes tienen la triada clásica de fiebre, faringitis y
adenopatías cervicales. Esta contradicción, probablemente se debe a que a
medida que se incrementan los diagnósticos de infección primaria por una mayor
sensibilización de los médicos, se observa un mayor polimorfismo clínico. Sin
embargo, y quizás “por inercia”, se sigue describiendo como un cuadro
mononucleósico. Intentando hacer una síntesis que definiera la
primoinfección aguda, podríamos decir que puede manifestarse con un gran
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polimorfismo clínico, pero que en general se manifiesta como un cuadro
febril con mialgias (o artromialgias), cefalea, y, generalmente adenopatías
periféricas, con/sin rash, y frecuentemente con leucotrombopenia y leve
citólisis hepática.
No existen datos sólidos que nos permitan relacionar la clínica con el subtipo del
VIH-1 responsable de la infección. Solamente disponemos de datos aislados; así,
con información procedente de África, Sanders EJ et al (AIDS, 2017) ha
comunicado que la frecuencia de síntomas es mayor cuando la infección es
debida a subtipo A en comparación con subtipos C o D. No obstante, en el mundo
occidental, en Centroamérica y en los países andinos el subtipo predominante es
el B.
Otros datos clínicos de interés se exponen a continuación:
 La enfermedad es generalmente de rápida aparición
 La mayoría de los síntomas son autolimitados, aunque algunos, como la
astenia y fatigabilidad pueden persistir durante meses
 El rash es eritematoso, maculopapular y no pruriginoso, con lesiones de 5-
10 mm. Generalmente es simétrico, con lesiones que afectan a la cara y
tronco, pero que también pueden hacerlo en las extremidades o ser
generalizado. Además de este rash típico pueden observarse otras
lesiones cutáneas:
o Rash roseola-like
o Urticaria difusa
o Exantema vesiculoso y pustuloso
o Descamación en palmas y plantas
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o Alopecia
o Eritema multiforme
 La ulceración orofaríngea es común; generalmente es bien delimitada.
Puede existir enantema. Menos frecuentemente se encuentran úlceras que
afectan a esófago, ano o pene.
 La cefalea retro-orbitaria que se exacerba con los movimientos oculares es
la más típica de la infección aguda por VIH.
 Las adenopatías suelen aparecer en la segunda semana. Las axilares,
occipitales y cervicales son las más frecuentes. Se ha comunicado la
presencia de hepatomegalia y esplenomegalia.
 Se pueden ocasionar cuadros con afectación neurológica como meningitis
aséptica, neuropatía periférica, mielopatía, meningorradiculitis, síndrome
de Guillain-Barré y síndrome de la cola de caballo. La fotofobia puede
reflejar la presencia de meningitis aséptica.
 Se han descrito trastornos cognitivos, como depresión, irritabilidad,
alteraciones del carácter y cuadros psicóticos.
 Raramente se han comunicado casos de neumonitis, pancreatitis y
miocarditis.
 Debido a la inmunodepresión transitoria que provoca la infección aguda se
han descrito infecciones oportunistas durante esta fase; así, se ha
observado neumonía por Pneumocystis jirovecii, esofagitis oro-
candidiásica, meningitis tuberculosa o infecciones por citomegalovirus.
Se ha relacionado la presencia de síntomas en la infección aguda con la carga
viral estable que se alcanza a los 6-12 meses de la seroconversión (steady-state);
así, en las seroconversiones asintomáticas la carga viral estable alcanzada fue
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menor. La presencia de candidiasis, manifestaciones neurológicas, o una
duración de los síntomas superior a 14 días se ha relacionado con un peor
pronóstico (Pedersen C et al, 1989).
Aspectos inmunovirológicos
Los aspectos inmunovirológicos de la infección aguda que aquí se detallan ya han
sido revisados en el capítulo de Historia Natural.
La mayor parte de las infecciones se producen por vía sexual, siendo esta la
mejor conocida a través de estudios en humanos y en primates. En los casos de
transmisión por esta vía, las células dianas para el virus son las células
dendríticas y de Langerhans de la submucosa, así como los linfocitos que forman
folículos linfoides en la lámina propia, constituyendo el GALT (sistema linfoide
difuso asociado a mucosas).
Las células dendríticas y de Langerhans, así como las epiteliales de la vagina y
del intestino producen la quimiocina SDF-1 (CXCL12) lo que provoca una
endocitosis del coreceptor CXCR4. Este fenómeno se produce igualmente en los
linfocitos activados. De esta manera el CXCR4 se encuentra regulado
negativamente en las células presentadoras de antígeno y probablemente en los
linfocitos asociados. Por otro lado, las células presentadoras de antígeno y los
linfocitos activados expresan el receptor CCR5. Esto explicaría la selección de
cepas con tropismo CCR5 en los estadios iniciales de la infección, y la baja
transmisibilidad por vía sexual de las variantes CXCR4.
Durante los primeros 1 a 3 días, la infección predomina en células en reposo,
existe escasa replicación y el virus no es capaz de sostener una diseminación.
Entre los días 4 y 5, la replicación local del virus aumenta, posiblemente al
reclutarse linfocitos CD4+ memoria/efectores activados. Se inicia la diseminación
hacia todos los órganos linfáticos, cuyo pico ocurre entre los días 6 y 10, y que se
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corresponde con el pico de viremia que puede alcanzar varios millones de
copias/ml en plasma. Esta diseminación se produce como virus libres, virus en
linfocitos CD4+ y virus adheridos a células dendríticas a través de DC-SIGN.
Las células dendríticas probablemente juegan un papel crucial desde el primer
momento. Entran en contacto con el VIH muy precozmente. Lo habitual es que
reconozcan al VIH como un elemento extraño y que lo ‘troceen’ para, más tarde,
en el tejido linfático, presentarlo a los linfocitos T y B. Las células dendríticas
pueden soportar una replicación activa sin citolisis y pueden transportar el VIH
unido adherido a su superficie o, tras interiorizarlo, actuar como un ‘caballo de
Troya’. Para interiorizar el VIH, las células dendríticas reconocen un gangliósido
en la superficie del virus
Bien por vía sexual o por vía parenteral, y como se ha comentado, a los 6-10 días
de la infección se puede detectar una intensa viremia. Se observa una disparidad
de resultados; así, cuando se determina por cultivo se encuentran entre 1.000 y
10.000 unidades infecciosas de VIH-1 por unidad de cultivo tisular (TCID50), y,
cuando se hace por PCR cuantitativa se encuentra entre 105 y 107 copias de ARN
del VIH-1 por mililitro de plasma. Se desconoce la causa de esta disparidad de
resultados. Antes de que se desarrolle una respuesta inmunitaria y la carga viral
se estabilice (steady-state), la elevada viremia que se produce durante la
primoinfección provoca una amplia diseminación viral, que podría justificar las
adenopatías que pueden observarse en este período. Esta amplia diseminación
del virus se acompaña de elevada replicación a diferentes niveles, pero,
principalmente en tejido linfático y sistema nervioso central. Esta replicación se
mantendrá durante las siguientes fases de la infección por VIH, incluyendo la fase
crónica en ausencia de síntomas.
Se produce una diseminación masiva del virus en los linfocitos del sistema GALT,
lo que provoca una depleción de más del 60% de los linfocitos CD4+ del epitelio
Infección Aguda
intestinal. De forma preferente se afectan los linfocitos memoria (importante
afectación de los linfocitos efectores/memoria del sistema GALT). Los linfocitos
son destruidos por efecto citopático directo y por fenómenos de apoptosis. La
depleción de linfocitos CD4+ en la lámina propia persiste en la fase crónica de la
infección, a pesar del tratamiento antirretroviral. Probablemente por apoptosis
existe una importante destrucción de las células epiteliales, lo que provoca una
rotura de la barrera mucosa y un aumento de la permeabilidad. La mucosa
intestinal se ve profundamente afectada, pero el compartimiento central (órganos
primarios del sistema inmune) ha quedado relativamente preservado: no se han
perdido células naive y se han perdido pocas células memoria central.
En sangre periférica, más de un 1% de los linfocitos T CD4+ de sangre se infectan
durante la fase aguda, produciéndose una caída inicial de su número. No está
claro si este descenso es secundario a su destrucción o a un fenómeno de
redistribución. En general, la caída periférica de linfocitos es muy inferior a la
producida en las mucosas, ya que en los órganos secundarios, como los
ganglios, suelen expresar CXCR4.
Hacia los días 13-28 se inicia el descenso de la carga viral plasmática que será
paulatino a lo largo de semanas o meses. Este descenso se produce como
consecuencia de una respuesta inmunitaria específica, con gran variabilidad
interpersonal, tanto de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica frente al VIH como
de anticuerpos específicos. Esta disminución de la carga viral es progresiva hasta
conseguirse un equilibrio estable a los 6-12 meses (este punto de equilibrio se
denomina set point).
De esta forma la carga viral (set point) queda entre 102 y 106 copias/ml, cifra muy
variable de unos pacientes a otros, pero bastante estable en un mismo individuo.
En cualquier caso, se considera que la respuesta citotóxica no impide la
diseminación del VIH por ser escasa y tardía (‘too little’ y ‘too late’). Esta cifra de
Infección Aguda
carga viral que se alcanza se correlaciona con la evolución posterior de la
enfermedad. Los mejores predictores del futuro set-point y de la velocidad en que
disminuirán los linfocitos CD4+ son la respuesta celular citotóxica CD8+ y su
especificidad.
La evolución de los parámetros virológicos e inmunológicos durante la infección
aguda se muestra en la figura 1. Inicialmente no se detectan anticuerpos, por lo
que los estudios serológicos son negativos; este período es el denominado
“ventana”.
Figura 1. Evolución de parámetros virológicos e inmunológicos durante la
infección aguda por VIH. ●, CD4/μl; ○, Ag p24 (pg/ml); ◊, viremia plasmática
(TCID/ml); ▲, viremia celular (TCID/106 PBMC); ■, título de anticuerpos de
inmunoabsorción (ELISA) respecto al punto de corte; , viremia plasmática
(copias ARN/ml medidas por PRC). Tomado de JM Gatell.
Infección Aguda
DIAGNÓSTICO Y EVOLUCIÓN
La sintomatología, junto con una adecuada aproximación epidemiológica, debería
facilitar el diagnóstico de la infección aguda por VIH. Sin embargo, éste es menos
frecuente de lo que podría esperarse. Esto obedece a:
 Presencia de cuadros asintomáticos.
 Presencia de síntomas leves, por lo que los pacientes no consultan.
 Falta de sospecha diagnóstica por parte del personal sanitario
El diagnóstico de cuadros de infección aguda se incrementa proporcionalmente al
índice de sospecha. Por tanto, debe mantenerse un elevado índice de sospecha
con el fin de detectar las infecciones en estado de primoinfección.
La sintomatología clínica no permite realizar un diagnóstico. Daar ES et al, en un
estudio publicado en 2001 valoró en más de 400 pacientes con síntomas de
primoinfección, la utilidad de los aspectos clínicos y analíticos para su diagnóstico.
El estudio concluyó que los signos o síntomas no son lo suficientemente sensibles
y específicos que permitan su uso para diagnosticar la primoinfección.
Inicialmente, el diagnóstico de la infección aguda por VIH no es posible mediante
técnicas serológicas que detectan anticuerpos, ya que se precisa un período para
que se desarrollen los anticuerpos específicos (período ventana). Antes de que
aparezcan los anticuerpos se puede demostrar la presencia del virus. (En el
capítulo de ‘Historia Natural’ se ha expuesto el tiempo que precisan las diferentes
técnicas diagnósticas para arrojar resultados positivos).
 Métodos para la detección del virus o partículas virales
o Carga viral. La carga viral plasmática es positiva a partir de la
primera semana, precede a los síntomas y tiene una sensibilidad y
especificidad del 100% y 97% respectivamente. Debe tratarse de
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una carga viral plasmática elevada, ya que sí es inferior a 10.000
c/ml podría tratarse de un falso positivo. De hecho la carga viral
plasmático en la infección aguda suele ser muy elevada (>6 log10) y
se relaciona con la intensidad de los síntomas. La detección de la
viremia es una técnica más sensible que la determinación de la
antigenemia p24.
o Antígeno p24. Aunque la especificidad es comparable a la de la
carga viral, su sensibilidad es del 79%. Por otra parte, la carga viral
se considera que detecta la infección por VIH entre 3 y 5 días antes
que el antígeno p24 y entre 2 y 3 semanas antes que las técnicas
serológicas (ELISA de tercera generación).
 Métodos para la detección de anticuerpos
o Técnicas de ELISA. A las 2-3 semanas de la infección se pueden
detectar anticuerpos mediante técnicas de ELISA de tercera
generación. Actualmente existen preparados comerciales que
detectan anticuerpos y antígeno p24, por lo que el diagnóstico de
infección aguda puede hacerse tempranamente acortándose el
período ventana.
o Western Blot (WB). Los criterios de positividad para el WB se han
desarrollado en el tema correspondiente. Según transcurren las
semanas se van haciendo positivas las diferentes bandas en el WB.
La presencia o ausencia de la banda p31 indica que la infección
lleva más o menos 90 días de evolución.
No deben confundirse los casos de infección aguda con los de infección reciente.
En los primeros puede verse la seroconversión, mientras que los segundos
corresponden a una infección de menos de seis meses de evolución. La
presencia o no de la banda p31 (integrasa) en el WB puede ser de utilidad. Se

Infección Aguda
han diseñado técnicas para intentar realizar diagnóstico de ‘infecciones recientes’.
La prueba STARSHS (Serologic Testing Algorithm for Recent HIV
Seroconversion) consiste en la realización de un ELISA de tercera generación,
que tiene mayor sensibilidad, y otro ELISA de primera generación. La prueba se
interpreta como reactiva cuando ambos ELISA son positivos; la prueba se
interpreta como no reactiva, cuando el ELISA de tercera generación es positivo,
pero el de primera es negativo. Una prueba no reactiva sugiere una infección
reciente (<180 días).
En estudios de cohortes se han analizado y buscado factores de riesgo basales
que intervinieran en la posterior evolución de la enfermedad. Así, se ha visto que
la progresión a sida o muerte se ha asociado a:
 Gravedad de la sintomatología aguda: mayor riesgo a mayor número de
síntomas, lo que refleja una mayor carga viral.
 Cifra de linfocitos CD4+: mayor riesgo si la cifra es menor de 500 linfocitos
CD4+/µl.
 El nivel de carga viral plasmática basal o a partir del cuarto mes (mayor
progresión si setpoint es superior a 100.000 copias/ml.
 ADN proviral inicial: mayor progresión si es > 3,4 log10 copias/millón de
células mononucleares de sangre periférica.
 Infección por virus X4 o con tropismo D/M
 Infecciones por más de un virus VIH-1
 Características genéticas del paciente
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TRATAMIENTO
La infección aguda (primeros 30 días) no debe confundirse con la infección
reciente, que hace referencia a pacientes diagnosticados en los primeros seis
meses (180 días) de la infección.
En la actualidad se recomienda TAR en todos los pacientes con infección aguda.
Históricamente, las características clínicas de la infección aguda, la carga viral, la
cifra de linfocitos CD4+ y el tropismo viral eran los parámetros que más podían
ayudar a decidir el inicio de TAR en el manejo de los pacientes. La controversia
que existía con respecto al inicio del TAR en la infección aguda respondía a datos
contradictorios recogidos en la literatura médica. Así, se publicaron numerosos
trabajos acera del beneficio y perjuicio de iniciar tratamiento antirretroviral (TAR)
durante la infección aguda. El empleo de TAR en la infección aguda tiene las
siguientes ventajas:
 Ventajas
o Disminuir la duración de los síntomas.
o Disminuir la gravedad de los síntomas.
o Suprimir la replicación viral.
o Reducir la diversidad viral.
o Reducir el ADN proviral.
o Reducir el número de reservorios (células infectadas).
o Preservar o restaurar el sistema inmunitario (normalizar la cifra de
linfocitos T CD4+ y el cociente CD4/CD8), así como la inmunidad
específica frente al VIH tanto la mediada por los linfocitos CD4+
como la citotóxica mediada por los linfocitos CD8+.
o Reducir el riesgo de transmisión del VIH.
Infección Aguda
Por el contrario, tiene la desventaja de iniciar tratamiento en pacientes que
pueden ser controladores de élite (no disponemos de marcadores que permitan
identificar a los pacientes que serán controladores de élite)
Las estrategias diseñadas para evitar un TAR indefinido iniciado en la fase aguda
han fracasado.
 Administrar TAR por un período limitado de tiempo
 Administrar TAR intermitentemente
 Combinar TAR con inmunosupresores o citocinas
 Asociar TAR a vacunas terapéuticas
Administrar TAR por un período limitado de tiempo
La eficacia del TAR se ha evaluado fundamentalmente en estudios de cohortes.
En la mayoría de estos estudios no se ha podido demostrar un beneficio clínico,
virológico ni inmunológico a las 48-144 semanas de interrumpir el tratamiento;
sólo una pequeña proporción de pacientes bajo TAR mostraban un setpoint de CV
más bajo o mejores cifras de linfocitos CD4+. La proporción de controladores de
élite después de haber interrumpido el TAR se ha estudiado en dos cohortes. En
la cohorte CASCADE, sólo el 4% de 259 pacientes seroconvertores no tuvieron
rebrote virológico a los 24 meses de interrumpir el TAR. La mediana de tiempo
hasta el rebrote de la carga viral en los pacientes restantes fue de 1,7 meses. En
la cohorte francesa PRIMO, el 9% de 164 pacientes que pararon el TAR
mantuvieron la viremia indetectable durante una mediana de 4,5 años.
Infección Aguda
Recientemente se han publicado los resultados de tres ensayos clínicos que
evaluaban el beneficio clínico, inmunológico o virológico de distintas estrategias
de TAR en la infección aguda.
En el ensayo SPARTAC (N Engl J Med 2013; 368: 207-217) se aleatorizaron 367
pacientes con infección aguda o reciente en tres brazos:
 No recibir tratamiento (N=124 pacientes)
 Tratamiento durante 12 semanas (N=120 pacientes)
 Tratamiento durante 48 semanas (N=123 pacientes)
La variable de análisis principal era inmunológica (tiempo hasta tener una cifra de
linfocitos CD4+ inferior a 350/µl) o necesidad de tener que iniciar TAR de forma
indefinida. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de tres años. Los
resultados mostraron que el TAR de duración limitada no fue beneficioso. El
tratamiento durante 12 semanas no aportó ningún beneficio y durante 48
semanas retrasó en algo más de un año el deterioro inmunológico o el reinicio de
TAR, beneficiándose más aquellos pacientes que lo iniciaron en los primeros 90
días de la infección.
El segundo ensayo clínico, ensayo PRIMO-SHM (PLos Med 2012), es un ensayo
con un diseño similar al SPARTAC. Se randomizaron 168 pacientes con infección
aguda o reciente a recibir TAR durante 24 o 60 semanas o a no recibir TAR. Las
variables de análisis principal eran virológicas (carga viral a las 36 semanas de
finalizar el TAR o de la infección en el grupo control) o el tiempo sin TAR en el
grupo control o tras suspenderlo en las dos ramas de TAR. Los criterios de inicio
de TAR fueron inmunológicos (recuento de linfocitos CD4+ inferior a 350
células/µl) o clínicos (desarrollo de sida). La media de carga viral a las 36
semanas sin TAR en las tres ramas del estudio fue de 4,8 log10/mL, 4,0 log10/mL y
4,3 log10/mL (p<0.001), aunque esta diferencia se perdió con el tiempo siendo
Infección Aguda
similar la carga viral a las 144 semanas en las tres ramas. La recuperación
inmunológica fue mayor en los pacientes con TAR pero la pendiente de caída del
número de linfocitos CD4+ al parar el TAR fue similar a la de los pacientes que no
recibieron TAR. La mediana de tiempo sin TAR en la rama control sin TAR fue de
0,7 años y en las ramas de 24 y 60 semanas fue de 3,0 y 1,8 años
respectivamente (p<0.001). Las conclusiones fueron que el TAR redujo
transitoriamente el setpoint de la carga viral y difirió el reinicio del TAR indefinido
durante la infección crónica por el VIH.
El tercer ensayo, estudio setpoint (ACTG A5217) (J Infect Dis 2012; 205: 87-96),
es un ensayo aleatorizado en el que pacientes con infección reciente (<180 días)
fueron asignados a recibir un TAR de forma inmediata de 36 semanas de
duración (Tenofovir + Emtricitabina + Lopinavir potenciado con Ritonavir) (rama
inmediata) o a no recibir TAR (rama diferida). La variable de análisis principal fue
la disminución de la carga viral en la semana 72 sin TAR; por lo tanto se
compararon 36 semanas de TAR seguidas de 36 semanas sin TAR frente a 72
semanas sin TAR. El estudio fue interrumpido porque muchos de los pacientes de
la rama de TAR diferido debieron iniciar tratamiento por criterios clínicos,
inmunológicos (CD4<350/µl) o virológicos (CVP > 200.000 copias/mL).
Las conclusiones de estos tres ensayos son que en la práctica clínica, sí se inicia
TAR en la fase aguda o reciente de la infección por el VIH-1, éste debe ser
indefinido.
Administrar TAR intermitentemente
La administración intermitente destinada a potenciar la respuesta VIH
inmunoespecífica para controlar la replicación viral no ha conseguido buenos
resultados, salvo en casos excepcionales. Además esta estrategia no está exenta
de la aparición de resistencias.
Infección Aguda
Combinar TAR con inmunosupresores o citocinas
La estrategia de asociar al TAR citocinas como interferón o IL-2 con el fin de
disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria tampoco ha
conseguido sus objetivos. Los estudios realizados con citocinas o
inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) solamente han
demostrado mayor toxicidad sin mayor eficacia.
Asociar TAR a vacunas terapéuticas
Las vacunas terapéuticas tampoco han mostrado beneficio. En modelos animales
algunas vacunas habían mostrado resultados satisfactorios, pero los resultados
de ensayos clínicos en humanos han sido desalentadores. Tanto en el estudio
QUEST (TAR frente a TAR + vacuna ALVAC-HIV y frente a TAR + vacuna
ALVAC-HIV + Remune) como en el ensayo clínico que comparó diferentes dosis
de una vacuna que usaba el virus de la viruela aviar con los genes gag/pol del
VIH-1 insertados, como en el estudio ACTG A5187 (TAR frente a TAR más
vacuna HIV DNA), las respuestas virológicas e inmunoespecíficas fueron
similares al grupo placebo.
Las vacunas preventivas tampoco parecen modificar la historia natural de la
infección. En el ensayo clínico de ALVAC-VIH y AIDSVAX B/E la vacunación no
alteró el curso clínico de la infección por el VIH después de la infección, al ser el
tiempo hasta tener una cifra de CD4 inferior a 350 células/µl o la necesidad de
iniciar TAR similar en los grupos vacunado y placebo.
En la mayoría de los pacientes ninguna de estas estrategias consiguió que el
sistema inmune controlase la replicación viral de forma sostenida sin tratamiento
antirretroviral. El beneficio inmunovirológico alcanzado no superaba un período de

Infección Aguda
dos años, y por otra parte, la retirada del TAR podía tener un impacto negativo en
la recuperación inmunológica cuando este se reiniciaba posteriormente, Un
control virológico sólo se observó en un 4-8% de los pacientes que,
generalmente, iniciaron TAR precozmente en los primeros 90 días; las
características virológicas, inmunológicas y genéticas de estos ‘controladores
post-TAR’ son diferentes a las de los controladores de élite y se han revisado en
el Tema Historia Natural. Pautas con 4 ó 5 fármacos no parecen ser más eficaces.
Con la información actualmente disponible, el TAR debe recomendarse en todos
los pacientes con infección aguda. En los pacientes gravemente sintomáticos, el
inicio del TAR debe realizarse de forma inmediata, ya que acorta la duración y
gravedad de los síntomas. En el resto de pacientes debe iniciarse lo antes
posible, ya que es cuando se puede conseguir el máximo beneficio inmunológico
(alcanzar más de 900 linfocitos CD4/µL).
Siempre debe valorarse la inclusión de estos pacientes y en especial de aquellos
que llevan muy pocos días infectados (infección hiperaguda) en protocolos de
investigación o ensayos clínicos que busquen la erradicación o la cura funcional
del VIH.
En los individuos que reciben profilaxis pre-exposición (PrEP) con TDF/FTC y se
infectan por el VIH, la tasa de resistencias es muy baja (<1%). Sin embargo,
cuando la PrEP se ha iniciado de forma inadvertida en la fase inicial de una
infección aguda, hasta en una tercera parte de los casos se desarrollarán
mutaciones de resistencia al FTC y en menor medida al TDF, lo que debería
tenerse en cuenta en la elección del TAR inicial.
Recomendaciones
Infección Aguda
En resumen, el Plan Nacional sobre el SIDA (Ministerio de Sanidad) de España
junto con el Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) de España establecen
las siguientes recomendaciones (‘Recomendaciones actualizadas en enero
2018’):
 El TAR debe recomendarse en todos los pacientes con infección aguda
independientemente de los síntomas, gravedad y duración y debe
comenzarse tan pronto como sea posible para obtener el máximo
beneficio.
 El inicio del TAR se hará con las mismas pautas recomendadas para la
infección crónica. Una pauta con dos análogos (preferentemente TDF-
TAF/FTC) y un inhibidor de la integrasa reducirá más rápidamente la carga
viral durante las primeras 4-8 semanas en comparación con los inhibidores
de proteasa y los no nucleósidos, lo que podría facilitar la reducción de la
transmisión del VIH.
 Si se inicia el TAR sin disponer de prueba de resistencia, es preferible
comenzar con una pauta basada en DTG o con DRV potenciado con RTV
o COBI hasta tener los resultados. Sí el paciente había iniciado PrEP
recientemente debería añadirse un cuarto fármaco hasta disponer del
resultado del test de resistencias.
 El tratamiento antirretroviral debe ser indefinido.
Infección Aguda
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
 Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento
antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
(Actualización enero 2018). Accesible en
https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/publicaciones/pr
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Infección Aguda

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INFECCION AGUDA POR VIH

Como se ha mencionado previamente, en el capítulo de ‘Historia Natural’, la

primoinfección o infección aguda por el VIH no es siempre sintomática, aunque en

más de la mitad de los casos se producen manifestaciones clínicas dando lugar al

denominado síndrome retroviral agudo (SRA). Los términos ‘infección aguda’ y

‘primoinfección’ son, frecuentemente empleados, en lugar de SRA. La infección

que en más de la mitad de los casos provoca síntomas clínicos.

La infección aguda o primoinfección por el VIH puede ser asintomática, pero en

más del 50 % de los casos (hasta un 70%) se producen síntomas. Aparece un

cuadro que ‘clásicamente’ se ha considerado parecido a la mononucleosis

infecciosa (síndrome mononucleósico o mononucleosis-like), con una mediana de

duración de 20 días. Este porcentaje de infecciones agudas sintomáticas puede

elevarse hasta el 90% en casos con elevada sospecha diagnóstica y seguimiento

de pacientes altamente sensibilizados. En los casos sintomáticos, entre 1 y 4

semanas después de la infección, se producen los síntomas. No obstante, este

período puede ser más amplio: entre 6 días y 6 semanas. Se ha comunicado

seroconversión a los 12 meses de la supuesta inoculación.

Estos síntomas, de intensidad variable son, habitualmente, fiebre, cefalea,

mialgias, adenopatías y rash. Analíticamente puede observarse leucopenia,

trombopenia e hipertransaminemia. Se ha denominado síndrome retroviral

En una revisión de 46 casos (Schacker T et al, 1996) los hallazgos más

Manifestaciones clínicas en la fase aguda

Síntoma / signo / alteración Porcentaje

manifestaciones más frecuentes fueron fiebre, astenia, rash, mialgia y cefalea.

Estas manifestaciones se exponen en la siguiente tabla:

Manifestaciones clínicas de la infección primaria por VIH en 218 pacientes

Síntoma Frecuencia (%) Duración (días)

Adenopatías axilares 24 164

Infecciosas y Microbiología Clínica 2006; 24: 238-244), los síntomas/signos más

frecuentes, de forma global y por comportamiento de riesgo, fueron:

SÍNTOMA GLOBAL (%) IVDU HSH HTX

Fiebre 98 100 97.7 100

Linfadenopatía cervical 55 40 53.5 70

Úlceras orales 15.5 20 14 20

Fiebre + rash 35 20 46.5 50

Todos estos síntomas descritos en diferentes trabajos, ponen de manifiesto que la

mayoría de los pacientes no padecen el clásico cuadro mononucleósico-like. De

hecho, solo el 16% de pacientes tienen la triada clásica de fiebre, faringitis y

adenopatías cervicales. Esta contradicción, probablemente se debe a que a

sensibilización de los médicos, se observa un mayor polimorfismo clínico. Sin

embargo, y quizás “por inercia”, se sigue describiendo como un cuadro

mononucleósico. Intentando hacer una síntesis que definiera la

primoinfección aguda, podríamos decir que puede manifestarse con un gran

febril con mialgias (o artromialgias), cefalea, y, generalmente adenopatías

periféricas, con/sin rash, y frecuentemente con leucotrombopenia y leve

VIH-1 responsable de la infección. Solamente disponemos de datos aislados; así,

con información procedente de África, Sanders EJ et al (AIDS, 2017) ha

comunicado que la frecuencia de síntomas es mayor cuando la infección es

debida a subtipo A en comparación con subtipos C o D. No obstante, en el mundo

occidental, en Centroamérica y en los países andinos el subtipo predominante es

Otros datos clínicos de interés se exponen a continuación:

 La enfermedad es generalmente de rápida aparición

 La mayoría de los síntomas son autolimitados, aunque algunos, como la

astenia y fatigabilidad pueden persistir durante meses

 El rash es eritematoso, maculopapular y no pruriginoso, con lesiones de 5-

10 mm. Generalmente es simétrico, con lesiones que afectan a la cara y

tronco, pero que también pueden hacerlo en las extremidades o ser

generalizado. Además de este rash típico pueden observarse otras

o Exantema vesiculoso y pustuloso

o Descamación en palmas y plantas

 La ulceración orofaríngea es común; generalmente es bien delimitada.

Puede existir enantema. Menos frecuentemente se encuentran úlceras que

afectan a esófago, ano o pene.