QO IV 2018-19 Tema 6 EspanÌƒol v2

QUÍMICA
ORGÁNICA IV
TEMARIO:
1. INTRODUCCIÓN
2. REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
¿Glamour?
3. FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO Y CARBONO-HETEROÁTOMO
4. FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
5. REACCIONES PERICÍCLICAS
6. SÍNTESIS ORGÁNICA. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Y GRUPOS PROTECTORES
¿Comercio?
1
QUÍMICA ORGÁNICA IV
SÍNTESIS ORGÁNICA
SÍNTESIS ORGÁNICA. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Y GRUPOS PROTECTORES:
-  INTRODUCCIÓN
-  GRUPOS PROTECTORES
-  GRUPOS PROTECTORES DE ALCOHOLES ¿Glamour?
-  GRUPOS PROTECTORES DE 1,2- Y 1,3-DIOLES
-  GRUPOS PROTECTORES DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
-  GRUPOS PROTECTORES DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS
-  GRUPOS PROTECTORES DE AMINAS
-  GRUPOS PROTECTORES ORTOGONALES
-  ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
-  DESCONEXIONES
-  INTERCONVERSIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES
-  DESCONEXIONES TÍPICAS
-  ENLACES C-HETEROÁTOMO
-  ENLACES C-C
-  OTRAS DESCONEXIONES
2
SÍNTESIS ORGÁNICA
Introducción
La síntesis es el proceso de convertir un compuesto fácilmente disponible (comercialmente asequible) en
un compuesto objetivo mediante una serie de reacciones químicas. La síntesis de la mayoría de los
¿Glamour?
compuestos objetivos de interés no se puede realizar en un solo paso; a lo largo de la síntesis se forman
uno o más intermedios sintéticos en ruta al objetivo final.
Algunas síntesis son relativamente cortas (2-4 pasos), otras pueden ser muy largas (35-55 pasos). Por
ejemplo, el paracetamol, una molécula relativamente simple, se puede preparar en uno, dos o tres pasos
dependiendo del material de partida que se elija. El taxol (un medicamento contra el cáncer) es un
compuesto natural con una estructura muy compleja cuya síntesis total requiere de más de 40 pasos. El
número de pasos necesarios es función de la complejidad y tamaño de la molécula objetivo.
1-3 pasos de síntesis > 40 pasos de síntesis

3
SÍNTESIS ORGÁNICA
Introducción
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO. El análisis retrosintético es una metodología para la planificación de síntesis de
moléculas orgánicas. Se planifica una síntesis en varios pasos mediante un proceso sistemático basado en
trabajar hacia atrás desde la molécula objetivo final. Esto se logra transformando la molécula objetivo en
moléculas precursoras más simples. Cada molécula precursora se examina utilizando el mismo método.
Este procedimiento se repite hasta que se alcancen estructuras simples o disponibles comercialmente.
El objetivo del análisis retrosintético es la simplificación estructural. A menudo, una síntesis tendrá más de
una posible ruta sintética. La retrosíntesis es adecuada para descubrir diferentes rutas sintéticas y
compararlas de una manera lógica y directa.
Ejemplo:
4
SÍNTESIS ORGÁNICA
Introducción
QUIMIOSELECTIVIDAD. Quimioselectividad es un término que describe la capacidad de un reactivo o
intermedio para reaccionar con un grupo funcional o átomo en una molécula con preferencia a otro grupo
funcional o átomo presente en la misma molécula.
La figura muestra dos reducciones quimioselectivas diferentes de la molécula 1 para dar 2 o 3. La
reducción quimioselectiva de la cetona (1 para dar 2) se puede llevar a cabo con NaBH4, pero no hay
metodología disponible para la reducción selectiva del ácido en presencia de la cetona (1 para dar 3).
5
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Los grupos protectores se utilizan en síntesis para enmascarar temporalmente la reactividad característica
de un grupo funcional cuando esta interfiere con otra reacción requerida en la síntesis. Se usan para
mejorar la quimioselectividad de una etapa posterior de la síntesis.
En muchas síntesis de compuestos orgánicos, algunos grupos funcionales presentes en los intermedios no
son compatibles con los reactivos a utilizar. Estos grupos deben ser protegidos. Por ejemplo, LiAlH4 es un
reductor muy agresivo capaz de reducir ésteres a alcoholes pero también reduce compuestos carbonílicos.
Si se requiere una reducción de un éster en presencia de un carbonilo debe evitarse el ataque del hidruro
sobre este último. Para ello, por ejemplo, el carbonilo se convierte en un acetal, que no reacciona con los
hidruros. El acetal se denomina entonces un grupo protector del carbonilo y a su formación, protección.
Una vez que se completa el paso de reducción del grupo deseado, el acetal se elimina (con ácido acuoso),
recuperándose el carbonilo original. Este paso se llama desprotección.
Protección Desprotección
6
Protecting Groups: A Necessary Evil
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Un caso general:
Note, however, that each protecting group incorporated in a multi-

Desventaja: cada grupo protector incorporado en una síntesis aumenta la longitud de esta en dos pasos no
productivos (protección y desprotección), lo que reduce el rendimiento general y la eficiencia de la ruta
step synthesis increases the synthesis by two non-productive
sintética.
steps reducing the overall yield and efficiency of the synthesis. 7
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Características de un buen grupo protector:
-  Debe ser fácil de introducir selectivamente sobre el grupo funcional deseado (en una molécula
polifuncional)
-  Debe ser estable/resistente a los reactivos empleados en las etapas sintéticas posteriores en las que el
Protecting Groups in Organic Synthesis
grupo debe mantenerse protegido (enmascarado)
-  Debe ser capaz de ser eliminado selectivamente en condiciones suaves cuando la protección del grupo
funcional original ya no resulte necesaria o coveniente.
Grupos funcionales que más habitualmente requieren protección:
Sensibles a medios básicos,

ácidos y oxidantes
Sensibles a medios básicos, Sensibles a medios básicos, Sensibles a medios básicos,

ácidos, oxidantes, ácidos, oxidantes, ácidos, reductores y
reductores y nucleófilos reductores y nucleófilos nucleófilos
Sensibles a medios ácidos,

oxidantes y nucleófilos
8
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de alcoholes. ÉTERES
Protecting Groups for Alcohols
Los éteres son grupos protectores comunes para los alcoholes. Los éteres se encuentran entre los grupos
The common protecting groups for alcohols are ether-protecting
funcionales orgánicos menos reactivos. Son razonablemente estables a ácidos, bases, reductores,
groups. Ethers are among
(Benzyl etherthe least reactive
Protecting of the organic functional
Groups)
oxidantes y nucleófilos fuertes.
groups
Rarely are alkyl ethers used asProtecting
Protecting
(Benzyl ether protecting
Groups for groups for alcohols, but
Alcohols
Groups)
benzyl ethers are special. (Benzyl ether Protecting Groups)
Rarely are alkyl ethers used as protecting groups for alcohols, but
Rara vez se utilizan los éteres alquílicos como grupos protectores de alcoholes, porque son muy estables y
The benzyl
etherethers
protecting
are groups
special. of alcohols can be grouped in the
Rarely are alkyl ethers used as protecting groups for alcohols, but
deberían emplearse condiciones muy enérgicas en la reacción de desprotección. Por esto se utilizan solo
following categories:
benzyl ethers are special.
éteres de determinados tipos, que puedan ser desprotegidos en condiciones suaves.
(a) Silyl ether protecting groups
Éteres bencílicos
Formation
Formation
Protección: Formation
- En medio básico:
(b) Acetal protecting groups
- En medio ácido: Cleavage NH HOTf TfO
HO R
Cleavage Cleavage NH2
Cl3C OBn Mecanismo
R OH R OBn Cl3C O Ph
Desprotección. Se usa normalmente una reacción de hidrogenólisis, normalmente catalizada por Pd/C
These protections replace the acidic proton on an alcohol with an
unreactive ether moiety.
1:56 PM 15
1:56 PM 15
9
The ether protecting SÍNTESIS ORGÁNICA
groups of alcohols can be grouped in the
Grupos protectores
following categories:
Grupos protectores de alcoholes. ÉTERES DE SILICIO
(a) Silyl ether protecting groups
Son estables frente a bases, reductores, oxidantes y nucleófilos fuertes y, en menor medida, a
(b) Acetal protecting groups
medios ácidos, dependiendo de los sustituyentes del átomo de Si (a mayor impedimento
estérico de los grupos R mayor estabilidad frente a ácidos).
Éteres de Si más comúnmente utilizados como grupos protectores de alcoholes:
These protections replace the acidic proton on an alcohol with an
unreactive ether moiety.
Tri-isopropilsilil (TIPS)
10
Protecting SÍNTESIS ORGÁNICA
Groups for Alcohols
Grupos protectores
Tert-Butyldimethylsilyl ethers (TBDMS)
Formation
Protección:
8
Example
Ejemplos:
Me3SiCl-Base
N ó Para proteger alcoholes impedidos
NTMS estéricamente (terciarios) se deben usar
agentes sililantes poco voluminosos
OH OTMS
PM ó TMSOTf 9
TBDPSOTf
(1 Equiv) HO Se puede proteger selectivamente un alcohol
HO
OTBDPS primario en presencia de un secundario o
OH
terciario si se usa un agente sililante con
Lutidina sustituyentes voluminosos
N
11
Brønsted
SÍNTESIS ORGÁNICA Acid
Grupos protectores O
R H
Estabilidad relativa frente a medios ácidos y básicos
CH3 Et CH3 i-Pr Ph

Silyl Ethers
Si CH3 Si Et Si t-Bu Si i-Pr Si t-Bu
O
R SiR'3 CH3 Et CH3 i-Pr Ph
Trimethylsilyl Trimethylsilyl t-Butyldimethylsilyl Triisopropyl t-Butyldiphenylsilyl
(TMS) (TES) (TBS or TBDMS) (TIPS) (TBDPS)
Stability towards 1 64 20,000 700,000 5,000,000

acidic media
Stability towards 1 10-100 20,000 20,000 100,000
basic media
Los datos de la escala de estabilidad relativa anterior reflejan los inversos de las velocidades relativas de
hidrólisis en medio ácido y medio básico (a valor más alto, mayor estabilidad en el medio
correspondiente). Estos datos se pueden utilizar para planificar estrategias complejas de protección y
y, March 27, 15
desprotección selectivas.
12
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Desprotección. Los éteres de Si se desprotegen habitualmente utilizando nucleófilos de flúor o medio ácido.
Ácidos empleados: HCl, p-TsOH, resinas ácidas y otros
Reactivos de F- empleados, entre otros:

- Bu4N+F- (en THF ó DMF)
- HF (en MeCN ó CH2Cl2)
(Silyl Protecting Groups)
- HF.Piridina
Cleavage
Desprotección con F-. El F- actúa como nucleófilo. Forma enlaces muy fuertes con el Si. Mecanismo:
13
nthetic Applications of Silyl Protecting Groups QUÍMICA ORGÁNICA IV
SÍNTESIS ORGÁNICA
e bulkiness of TBDMS and TBDPS ether protecting groups can be
Grupos protectores Synthetic Applications of Silyl Protecting Groups
ed to advantage to suppress hydrogen-bonding to the oxygen
stricting The bulkiness of TBDMS and TBDPS ether protecting groups can
any incoming reagents to approach from the least hindered
e of the molecule. also be exploited in incorporating the protecting group on less
Ejemplos de uso en síntesis sterically encumbered primary hydroxyl groups selectively using sub-
molar amounts of the silyl chloride.
Protección selectiva:
11
1:56 PM
Desprotección selectiva:
La velocidad de la reacción de
desprotección (por ácido o por F-)
disminuye a medida que aumenta el
impedimento estérico sobre el
átomo de Si.
14
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de alcoholes. ACETALES
Estos grupos protectores tienen una estabilidad análoga a la de los éteres frente a oxidantes, reductores,
bases y nucleófilos fuertes, pero son sensibles a los medios ácidos, por lo que se desprotegen en medio
ácido suave.
Desprotección. Por tratamiento con ácido acuoso.
Reacción general:
Ejemplo:
15
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de alcoholes. ACETALES
Ejemplo de desprotección selectiva
El grupo THP es más sensible al

medio ácido que los grupos MOM
y, especialmente, MEM, por ello,
en muchos casos, se puede
desproteger selectivamente un
grupo THP en presencia de
grupos MOM o MEM
El grupo MEM se puede desproteger sin usar ácido acuoso, con ZnBr2 (ácido de Lewis oxófilo suave).
16
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Protection of Hydroxyl Groups, Esters, and Carbonates
Grupos protectores de alcoholes. ÉSTERES Chem 115
Protection of Hydroxyl Groups, Esters, and Carbonates
Los ésteres son grupos protectores utilizados habitualmente para proteger alcoholes. Son razonablemente
Chem 115
General methods used to form esters and carbonates:
estables a ácidos, bases suaves y oxidantes, pero son sensibles a ciertos reductores y a bases y nucleófilos
General methods used to form esters and carbonates:
fuertes. O pyr, DMAP O
O ROH
Protección:
RO O ROH + Cl
O
R' pyr, DMAP RO
O
R'
RO Cl
Cl R' RO R'
Cl ClCl
Cl Cl
Trichloroacetate Myers ROH +
O O
Protective Groups – Protection
pyr, DMAP O
of Hydroxyl Groups, E
Trichloroacetate O O pyr, DMAP O
R' O R' RO R'
ROH
R' O R' RO R'
Esters and Carbonates General metho
Ésteres más comúnmente utilizados como grupos protectores de alcoholes:
O
RO O O pyr O
RO ROH O O
O Cl O OR' pyr O RO OR' O
ROH ROH
RO RO Cl OR' RO RO OR' RO
OCH3 CH 3 Cl Cl Cl
Cl R O Cl Cl
OCH3
p-Methoxybenzoate
R O X–
p-Methoxybenzoate Acetate (Ac) Chloroacetate N
Dichloroacetate N Trichloroacetate
DMAP = 4-Dimethylaminopyridine: X– ROH
N N
DMAP = 4-Dimethylaminopyridine:
O N N
O O H3C CH3O H3C CH3 O
RO O RO RO RO
N N RO
RO O H3C CH3 H3C CH3
F CH3 • Proposed intermediate
ROH
O F F H3C CH3
• Proposed intermediate
onate Allyl Carbonate
(Alloc) DMAP is used to accelerate reactions between nucleophiles and activated esters. Neises,OCH3
onate Allyl Carbonate B.; Steglich, W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522.
DMAP
(Alloc) Trifluoroacetate is used to accelerate
(TFA) Pivaloatereactions
(Piv) between nucleophiles and activated esters.
Benzoate (Bz) Neises,
p-Methoxybenzoate
B.; Steglich, W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522.
O 17 =
DMAP
• In general, the susceptibility of esters to base-catalyzed hydrolysis increases with the
N N X–
O pyr O
O DMAP = 4-Dimethylaminopyridine:
ROH
Cl RO
OR' RO OR'
O O
SÍNTESIS ORGÁNICA
O N N
RO RO H3C CH3 H3C CH3
Grupos protectores
OCH 3
R OO
• Proposed intermediate
X–
Grupos protectores de alcoholes. ÉSTERES
DMAP = 4-Dimethylaminopyridine:
N N
Methyl Carbonate 9-(Fluorenylmethyl) Carbonate Allyl Carbonate

Desprotección: (Fmoc) O (Alloc) DMAP is used to accelerate reactions between nucleophiles and activated esters. Neises,
B.; Steglich, W. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 522.
N N
H3C CH3 H C CH3
R O 3 R’ R OH
O • In general, the susceptibility of esters to base-catalyzed hydrolysis increases with the
O • Proposed intermediate
RO acidity of the product acid.
RO
O
O
RO
O
Condiciones
CH3
típicas:
between nucleophiles and activatedBase
CH3 (THF ó THF-MeOH) ó
DMAP is used to accelerate reactions
Si(CH esters. Neises,
3)3 Ed. Engl. 1978, 17, 522.
B.; Steglich, W. Angew. Chem., Int. O
LAHCH3 ó DIBAL (THF) O O O
H3C
• En general, la susceptibilidad de los ésteres a la hidrólisis catalizada por bases depende de los sustituyentes del grupo acilo:
arbonate 2-(Trimethylsilyl)ethyl Carbonate Benzyl Carbonate t-Butyl Carbonate OCH3 < OCH3 < OCH3 <
In general, the susceptibility of esters to base-catalyzed hydrolysis increases with the H3C
-  Sustituyentes atractores de electrones incrementan la velocidad de la hidrólisis básica
acidity of the product acid.
(Teoc) (Cbz) (Boc) CH3 CH3O
-  Sustituyentes voluminosos disminuyen la velocidad de la hidrólisis básica
O O O O O
O O
3
H3C < OCH3 < < < < Cl < F
OCH3 OCH3 Cl OCH3 OCH3
H3C H3C OCH3 OCH3 Cl F
CH3 CH3O Cl F
e (DMTC)
Ejemplo de desprotección selectiva
O O P. Hogan/Seth B. Herzon
O O
< < Cl < F
Cl OCH3 OCH3
H3C OCH3 OCH3 Cl F
Cl F
P. Hogan/Seth B. Herzon
18
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de 1,2- y 1,3-dioles
Los 1,2- y 1,3-dioles se protegen generalmente como acetales, carbonatos o sililacetales cíclicos de 5 o 6
miembros.
Protección selectiva de 1,2-dioles como dimetilacetales (acetónidos)
Protección selectiva de 1,3-dioles como benzilacetales
19
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de 1,2- Y 1,3-dioles. Desprotección
Dimetilacetales (acetónidos), en medio ácido acuoso
HCl, H2O, CH3OH
Bencilacetales, por hidrogenólisis
H2, Pd(OH)2, EtOH
Carbonatos ciclicos, en medio básico
20
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de ácidos carboxílicos. En general se protegen como ésteres, que son razonablemente
ChemInfoGraphic
estables a ácidos, bases suaves y oxidantes, pero son sensibles a ciertos reductores y a bases y nucleófilos
fuertes.
100MUSTKNOWMECHANISMS
[94] Steglich Esterification 1978

Generales Típicamente usado para aminoácidos
Protección. Las condiciones dependen del tipo de éster
Ésteres alifáticos sencillos - Acoplamiento con DCC y DMAP (todos tipos)
- Reacción con diazometano (ésteres metílicos)
- Esterificación de Fischer (ésteres metílicos, alílicos, bencílicos)
21
(Esters)
Benzyl Esters
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores Formation
Grupos protectores de ácidos carboxílicos. Orto-ésteres. No son sensibles a reductores ni nucleófilos
fuertes, pero sí al medio ácido.
T.W. Cleavage
Bevan et al. / Tetrahedron 74 (2018) 2942e2955
Desprotección. Depende el tipo de éster. Ejemplos:
By hydrogenolysis: A very mild method for most functional groups
except with alkenes, alkynes and nitriles.
O H2
R C OCH2Ph R CO2H + PhCH3
Pd / C
1:56 PM 25
46
Friday, March 27, 15 O Pd(0) O
O OH
HCO2NH4 THF
Scheme 2. Generation of AzulE esters (1) from carboxylic acids

hydroxyethyl)azulene (2).
22
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores de compuestos carbonílicos. ACETALES
O
Estos grupos protectores tienen una estabilidad análoga a la de los éteres frente a oxidantes, reductores,
R1 R2
bases y nucleófilos fuertes, pero son sensibles a los medios ácidos, por lo que se desprotegen en medio
ácido suave. Los acetales cíclicos son más resistentes a ácidos que los acíclicos
Protecting Groups for Aldehydes and Ketones

(Acetal and Ketal Protecting Groups)
Protecting Groups for Aldehydes and Ketones
Acetal Protecting Group
Formation
Acetal Protecting Group
Protección
Formation
HS SH R S
Cleavage R CHO 37
Friday, March 27, 15
H+ S
Acid catalysed hydrolysis (dilute HCl or AcOH / H2O or TFA/ H2O or p-
TsOHCleavage
in acetone) can be used.
Desprotección
Acid catalysed hydrolysis (dilute HCl or AcOH / H2O or TFA/ H2O or p-
TsOH in acetone) can be used. R' Hg+2 R'
R S R
S O
19 23
Synthetic Applications of the Acetal Protecting Group
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
The Wieland-Miescher ketone is a common intermediate in the
Grupos protectores de compuestos carbonílicos. ACETALES
synthesis of both natural and synthetic steroids.
Ejemplos de uso
Because of resonance stabilization, the carbonyl of the a,b-

unsaturated ketone is less electrophilic and therefore less reactive to
nucleophiles compared to an isolated ketone. 20
24
The key difference is really in how they are removed (i.e. the “deprotection” step). Choosing between
one or the other becomes crucial once you have a complex molecule with multiple protecting groups;
that falls under the category of “advanced synthetic strategy”, which is more a subject for Org 3. [Note
3]
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Installation and Removal of the “Boc” Protecting
Grupos protectores de aminas. CARBAMATOS
Group
Para reducir la basicidad y la nucleofilia de las aminas en síntesis multipaso es habitual protegerlas con
grupos funcionales atractores de electrones. Los carbamatos son grupos protectores adecuados por la
The Boc group is usually installed with “Boc2O” (sometimes referred to as “Boc anhydride”),
and is removed with acid. The usual choice is “neat” (i.e. undiluted) trifluoroacetic acid (TFA),
generalidad y la conveniencia de las reacciones de protección/desprotección (mejor que amidas o
which pops the Boc groups off very cleanly, liberating CO2 and tbutyl alcohol.
sulfonamidas). La protección con carbamatos es esencial en la síntesis de péptidos. Los más habitualmente
utilizados son Boc y Cbz.
has the advantage of occurring at neutral pH, leaving acid or basesensitive functional groups
alone.Organic chemistry exam coming up? GET OUR STUDY SHEETS!
Protección
25
Grupos protectores SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores de aminas. CARBAMATOS
Desprotección. Las condiciones dependen del tipo de carbamato.
Ejemplos:
H2, Pd/C
CF3CO2H
Desprotección selectiva
26
tection :
Grupos protectores SÍNTESIS ORGÁNICA
Reagents
Grupos protectores de aminas. BENZILAMINAS
Solvents
Se utilizan para evitar problemas generados por la presencia de hidrógenos ácidos unidos al átomo de
Temperature
Time
nitrógeno en aminas primarias o secundarias. También reducen considerablemente la nucleofilia de las
Yield
BnBr K2CO3
aminas (por impedimento estérico).
MeOH
ON
90 %
Protección
Reflux
3d
89Por alquilación con haluros de bencilo
% Deprotection : Aminación reductora de benzaldehído
(para dar aminas terciarias) (para introducir un único grupo bencilo)
Reagents
Na2SO4, NaBH4, PhCHO
Solvents
BnBr, K2CO3
Temperature EtOH
MeOH Time -5 to 0 °C, ON, 90%
Reflux, 3 d, 89% Yield
H2 HCl Pd/C
EtOH
Na2SO4 NaBH4 PhCHO RT
Desprotección. Por hidrogenólisis (típicamente con catalizadores de Pd)
EtOH 7h
-5 - 0 °C
Deprotection :
92 %
Reagents
Solvents
Temperature
Time
H2, HCl, Pd/C
Yield
H2 HCl Pd/C
EtOH
EtOH
RTRT, 7 h, 92%
7h
92 %
H2, HCl, Pd/C

27
SÍNTESIS ORGÁNICA
Grupos protectores
Grupos protectores ortogonales
La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección selectiva de un grupo protector sin
que se vean afectados el resto de los grupos protectores presentes en la molécula. En el ejemplo
mostrado, el éster bencílico se pueden eliminar por hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) por
tratamiento con bases (como piperidina) y el tert-butil éter se puede desproteger con ácido (por ejemplo,
con ácido trifluoroacético).
Desprotección: Piperidina (base)
Desprotección: p-TsOH/H2O Desprotección: H2, Pd/C
28
SÍNTESIS ORGÁNICA
Análisis retrosintético
A la hora de diseñar la síntesis de un compuesto orgánico deben tenerse en cuenta una serie de factores:
-  El diseño sintético debe conducir a la construcción del esqueleto carbonado requerido, con todos los
sustituyentes y grupos funcionales en las posiciones correctas (regioquímica) y con las orientaciones
tridimensionales requeridas (estereoquímica).
-  Idealmente, se debe seleccionar la ruta sintética más corta posible (eficiencia)
-  Cada etapa de la síntesis debe, idealmente, proporcionar únicamente el producto deseado (eficiencia)
El análisis retrosintético es una herramienta que permite una aproximación lógica al diseño de rutas
sintéticas para la preparación de un compuesto determinado. Implica trabajar en orden inverso al de la
secuencia de síntesis, haciendo desconexiones de enlaces C-C en puntos en los cuales, en la secuencia
sintética, se puedan llevar a cabo reacciones de formación de enlace C-C.
Definiciones
-  Molécula objetivo u Objetivo: El compuesto final deseado
-  Desconexión: Un paso retrosintético que implica la ruptura de un enlace para formar dos (o más) sintones
-  Sintón: Un fragmento molecular que representa una reactividad química idealizada
-  Equivalente sintético: una molécula real que posee la reactividad representada por un sintón
Ejemplo de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos:
29
SÍNTESIS ORGÁNICA
Una molécula puede tener numerosas desconexiones, que dan lugar a un árbol de síntesis.
Falta una etapa
intermedia en este
análisis retrosintético:
las desconexiones
generan sintones, para
los que,
posteriormente, hay
que buscar
equivalentes sintéticos
30
SÍNTESIS ORGÁNICA
Análisis completo de las tres primeras desconexiones del ejemplo de la diapositiva anterior:
P
OH O
Ph Br
Ph
OH Ph Ph Li
OH O
Li
Ph Ph
Ph Ph H
SINTONES EQUIVALENTES SINTÉTICOS

(REACTIVOS)
OH P
OH O
?
Ph Li Ph
OH Li O
Ph H Ph
SINTONES REACTIVOS
OH
OH
Ph ? Br Ph
OH O
Ph ClMg Ph
SINTONES REACTIVOS 31
SÍNTESIS ORGÁNICA
INTERCONVERSIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES (IGF). Muchos grupos funcionales pueden interconvertirse
entre sí. Por ejemplo, la oxidación de un alcohol primario da un aldehído, una oxidación adicional da un
ácido carboxílico; la reducción de estos proporciona alcoholes. Se pueden usar muchas transformaciones
orgánicas para hacer IGFs. Los grupos carbonilo son particularmente versátiles a este respecto.
La IGF se utiliza habitualmente para poder plantear desconexiones diferentes a las ya establecidas para
una molécula objetivo.
OH SINTONES
O O
Ph Ph Ph
Ph
REDUCCIÓN
O
REACTIVOS Br Ph
Ph CH3
Otro análisis retrosintético alternativo basado en una IGF alcohol-cetona:
O O O
Ph LiCu
Ph
2
Ph Ph Ph Ph
SINTONES REACTIVOS
¿CUÁL ES EL MEJOR ESQUEMA SINTÉTICO? Deben tenerse en cuenta varios factores en la toma de decisión
que cuál es el mejor esquema retrosintético:
- Desconexiones cerca del centro de la molécula tienden a dar la mayor simplificación estructural (los
reactivos serán más fáciles de preparar)
- El número de pasos de la síntesis debe ser el menor posible
- El coste y la facilidad de la obtención de los productos de partida debe ser el menor posible
- El conocimiento previo y la confianza acerca de las reacciones a utilizar (dificultades experimentales) 32
SÍNTESIS ORGÁNICA
Algunos sintones comunes y sus equivalentes sintéticos:
SINTÓN EQUIVALENTE SINTÉTICO
R R-Br, R-I, R-OTs, R-OMs (R = alquilo, NO Arilo)
OH O
R1 R2 R1 R2
OH
O
R1 R1
O O
R1 R1
R RMgBr, RLi, R2CuLi

O O O O
R1 R1 CH3 R1 OR
O O O O
RO RO CH3 RO OR 33
SÍNTESIS ORGÁNICA
Interconversiones típicas de grupos funcionales. Grupos funcionales con heteroátomos.
- Ácidos carboxílicos y derivados. Grupos funcionales interconvertibles:
O O O H3O+, OH-
R N
R O R1 R OH
H3O+, OH- H 2O SOCl2 PCl5 H3O+, OH-
O R1OH, H+ O O
R OR1 R Cl R NH2
- Aldehídos, cetonas y sus derivados. Grupos funcionales interconvertibles:
H3O+ O HS(CH2)3SH, H+
R 2O OR2
S S R1 = H, alquilo, arilo, etc.
R R1 R2OH, H+ R R1 Hg (II), H2O
R R1
H3O+ R2NH2, H+
R2
N
R2 = alquilo, arilo, OH, OR, NR2, etc
R R1
34
SÍNTESIS ORGÁNICA
Interconversiones típicas de grupos funcionales. Grupos funcionales con heteroátomos (2)
- Alcoholes y sus derivados. Grupos funcionales interconvertibles:
SOCl2, PCl5 "N-"

R OH R X R NH2
OH-
RS-
RO-
R OR1 R SR1
- Interconversión de grupos funcionales con cambio en el estado de oxidación
PDC, PCC H CrO3, H+ OH

1. TsCl, Et3N
CH3
R R OH
2. LiAlH4 NaBH4 DIBAL-H
R O R O
(sobre el éster)
H NR2
DIBAL-H LiAlH4 LiAlH4
R CN R NR2
R O R O
35
SÍNTESIS ORGÁNICA
Interconversiones típicas de grupos funcionales. Hidrocarburos insaturados
- Alquenos. Grupos funcionales interconvertibles:
OH HO OH
1. BH3 OsO4
H2, Pd/C
2. H2O2, OH-
O
RCO3H O3/S(CH3)2 CHO CHO
HBr
Br
- Compuestos aromáticos. Grupos funcionales interconvertibles:
X X X
Na/NH3
ó
ROH
36
SÍNTESIS ORGÁNICA
Interconversiones típicas de grupos funcionales. Alquinos
The last post in the series on alkynes was entitled, “Alkynes Are A Blank Canvas“. Alkynes are a blank canvas because on top of their
37
own transformations, through partial reduction (Na/NH3 or Lindlar) alkynes can also be transformed to alkenes, (which themselves have
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-heteroátomo
La tarea más difícil en el diseño de un análisis retrosintético es definir los mejores enlaces a desconectar.
Idealmente debe tratarse de llegar a sustancias de partida comercialmente asequibles, a través de
desconexiones que se correspondan a reacciones conocidas. Para la desconexión de enlaces a
heteroátomos se aprovecha la nucleofilia de éstos.
Cl Cl
Desconexión incorrecta. No se conoce
O CO2H ninguna reacción que conlleve un ataque
O CO2H nucleófilo de un alcóxido sobre un carbono
Cl Cl sp2
Cl
C-S S Cl Desconexión adecuada.
S
Sulfuro
Aprovecha la nucleofilia del
heteroátomo y la electrofilia de
Cl Cl
un carbono electrófilo bencílico
primario
SH Cl
Reactivos equivalentes
a los sintones Cl
Cl
Cl
SÍNTESIS
SH Cl
NaOEt S
Cl
Cl HOEt 38
Cl
SÍNTESIS ORGÁNICA
Moléculas objetivo con varias posibles desconexiones. Análisis de las posibles desconexiones.
O Ph OH
Ph Posibles a
d H
H 2N desconexiones Ph N Ph
O a O
O Ph O Ph
d c b b H
Ph NH2 O Ph H
Ph N Ph N
c
O HO
Br
O
C-O OH Problema de quimioselectividad
Ph (Dificultad de alquilar un fenol en
O Ph Br presencia de una amina)
O Br
Br O Ph
HO Br Problemas en la alquilación
C-O Br
Mejor SÍNTESIS O
Base
OH Ph
OH
BnCl
O Ph BuNH2
Br
Br HO HO Br
HO TM
39
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones de enlaces a heteroátomos combinadas con interconversiones de grupos funcionales
(Intercambio de
OFORMINE grupo funcional)
(Antihipertensivo)
O O
O
FGI OH
N Cl HN
NH NH
NH
N N
N Sustitución nucleofílica
sobre anillo aromático C-N
deficiente en electrones
Cl O
OH
N N NH2
4-cloropiridina Acido antranílico
SINTESIS O O O
O Cl OH Cl HN N
NH SOCl2
OH NH NH
NH2 N
N N N 40
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-heteroátomo. Aminas
La dificultad de controlar la reacción de alquilación de aminas hace que en sus análisis retrosintéticos se
utilicen habitualmente interconversiones de grupos funcionales.
En algunos casos la multialquilación no es un problema
H C-N amina debido a efectos estéricos
R1 N R2 R1 NH2 X R2 O O
A B R Br
OEt NaOH OEt
Problema: A es más reactivo que B H 2N R N
(multialquilación) O H
R2 R2 OEt
R1 N R2 R1 N R2 R N
R
R2
ALTERNATIVAS
Las aminas pueden obtenerse fácilmente por reducción de amidas o iminas
FGI C-N
¿Cómo se desconectaría el
H Reducción H amida Cl R2
siguiente compuesto?
1 2
N
R R R1 N R2 R1 NH2
O
O Ph HN
FGI
C=N imina H R2
H Reducción
R1 N R2 R1 N R2 R1 NH2 Ph
O 41
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-heteroátomo. Sistemas 1,2-diheteroátomo
OH
Problema de Rotura preferida Br Reactivo raro
quimioselectividad próxima al OH Ph
Debe evitarse
a b OH
a b OH OH
OH O O
Ph
HO Ph Ph
Ph 1,2-diX
Sintón Reactivo
Síntesis (Mejor
Dos grupos funcionales opción)
(éter + alcohol)
NaH
O
O Ph
TM
O
OMe
O MeO
O O C-O 1,2-diX O C-N O
HO O O
H O HN
H 2N N N N
H 2N N N
C-N
Antiparasitario carb Cl
42
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-heteroátomo. Sistemas 1,2-diheteroátomo (heteroátomo α a carbonilo)
O N O
N 1,2-diX N
1 2 1 2
HN
Nafinidone O O
Cl
Cl2
NO2 NO2
1 CHO
O 2 CHO OH
CHO Br CHO
Br2
EJERCICIOS
Ph
N N
H
OH
O N
H
OH
Propranolol
(Reduce la tensión sanguínea) 43
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-heteroátomo. Sistemas 1,3-diheteroátomo
O O O
Condensación de Michael Nu R Nu R Nu R
H 1,3-diX
Ejemplos
O O O
CO2Et
Ph S Ph SH R R
OEt
N O O
Ph Ph
N
H
REGLAS PARA DESCONEXIONES ADECUADAS
(1) La desconexión debe llevar a una reacción conocida

(2) Cuando el heteroátomo separa dos partes, considérese la desconexión próxima al heteroátomo
(3) Considérense siempre alternativas y evítense problemas de quimioselectividad
(4) Considérese primero los grupos funcionales más reactivos
(5) Utilícense desconexiones de dos grupos cuando sea posible (1,2-diX, 1,3-diX) 44
SÍNTESIS ORGÁNICA
Desconexiones típicas. Enlaces C-C
Habitualmente las reacciones de formación de enlace C-C constituyen las etapas claves en la síntesis de
compuestos orgánicos.
Desconexión de enlaces C-C adyacentes a un grupo funcional:
- Alquinos. Dos posibilidades según el tipo de carbono unido al alquino (sp3 u otro tipo)
Único grupo funcional
C-C
Se aprovecha la acidez de alquinos terminales y la nucleofilia de los Reactivos

Br
aniones obtenidos por abstracción del H unido al C sp
C-C
retrosynthesis Reactivos
I
(Sonogashira)
- Alquenos. Depende de la sustitución y la estereoquímica del alqueno. Alquenos con configuración Z:

C–C
R1 R2 R1 R2
R1 R2
?
R1 R2
!
R1 Br H H H
O Reactivos
Ph3P
Difícil de obtener Br R2
R1
(Wittig)
R1 H R2
Buena desconexión si los sustituyentes son alquilos 45

SÍNTESIS ORGÁNICA
- Alquenos con configuración Z (continuación). Alternativa usando una interconversión de grupos
funcionales:
FGI Reducción 1 C-C
OH Figure 2. Structures of four diastereomersOH
1a–1d. OH
Figure
Figure 2. Structures
Figure 2.
2. Structures of
Structures of four
of four diastereomers
four diastereomers 1a–1d.
diastereomers 1a–1d.
1a–1d.
2
According
According to
According to the
to the retrosynthetic
the retrosynthetic analysis
retrosynthetic analysis (Scheme
analysis (Scheme 1),
(Scheme 1), the
1), the dihydroxy
the dihydroxy unit
dihydroxy unit would
unit would arise
would arise from
arise from an
from an
an O
asymmetric
asymmetric aldol
aldol reaction
reaction and
andthe
theJulia–Kocienski
Julia–Kocienski olefination
olefination would be
would applied
be to
applied form
asymmetric aldol reaction and the Julia–Kocienski olefination would be applied to form the dieneto the
form diene
the part.
diene
The
part.polyketide
part. The fragment
Thepolyketide
polyketide wouldwould
fragment
fragment be separated
would be into twointo
beseparated
separated subunits,
into two 2 and 3, 2which
twosubunits,
subunits, and3,both
2and
EtBr
3,whichcould
which be prepared
both
both could
couldbebe
from commercial
prepared from compounds.
commercial compounds.
- Alquenos con configuración E
prepared from commercial compounds.
Buena desconexión si los
sustituyentes del alqueno son
alquilo y/o vinilo
Scheme 1.
Scheme Retrosynthetic analysis.
1. Retrosynthetic analysis.
Scheme
Scheme 1.
1. Retrosynthetic
Retrosynthetic analysis.
analysis.
46
SÍNTESIS ORGÁNICA
- Alquenos con configuración E (continuación). Reacciones de Heck, Suzuki, Noyori y Negishi, según sean
los sustituyentes del alqueno.
47
SÍNTESIS ORGÁNICA
- Compuestos carbonílicos y carboxílicos como sustratos. Desconexiones 1,2 C-C (enolatos como
nucleófilos)
Cl Cl Br
1,2 C-C
O O
O O
O O
OMe Carbonos 1 y 2 OMe Br
después del grupo Br
funcional
O 1,2 C-C Br O O
CO2Et
Esta desconexión se puede combinar con una interconversión de grupos funcionales si el enlace C-C es 1,2 a alcoholes
Br
PhO FGI Reducción PhO CO2Et CO2Et
OH PhO
CO2Et CO2Et
OH
Resumen: Desconexiones típicas 1,2 C-C

O
R Alquilación de
R R Friedel-Crafts
48
fenpiprane precursor: synthesis OH
EtO2C
2 × PhMgBr
EtO2C +
HN
N
Ph
Ph
N
SÍNTESIS ORGÁNICA
The fact that Grignard reagents add twice to esters means that disconnection of a ketone
in this way is often not reliable. We talked about a few ways of doing this type of reaction in
Chapter 12.
- Desconexiones 1,1 C-C (carbonilos y carboxilos como electrófilos y organometálicos como nucleófilos)
O
not a reliable disconnection
O
2MgBr
R1 R2 1,1 C-C a R1 c
R1,1 C-C
O OH
Ph Ph
An alternative is to first convert to the alcohol oxidation level, thenPh O was the
disconnect. This
method chosen for athis starting material for the synthesis of chlorphedianol.
c
b
chlorphedianol starting material: retrosynthetic analysis
Ph O Cl OH Cl
b Cl
FGI
O Me PhCHO +
MgCl
OH 2x1,1 C-C 1,3-diX

EtO2C
chlorphedianol starting material: synthesis EtO2C HN
Ph N Cl 2xPhMgBr OH Cl N O Cl
Ph 1. Mg, Et2O [O]
Cl
2. PhCHO
Desconexiones 1,1 C-C típicas utilizando organometálicos (organolíticos y reactivos de Grignard) y
compuestos carbonílicos o carboxílicos:
Summary: 1,1 disconnections using Grignard reagents
secondary alcohols tertiary alcohols
OH 1,1 C–C OH O
1,1 C–C
CHO R3MgX
R1 R2 R1 R2MgX R1 R3 R1 R2
R2
ketones tertiary alcohols with R2 = R3

OH 1,1 C–C O
O FGI OH 1,1 C–C
CHO R2MgX x 2
R2MgX R1 R2 R1 OR
R 1 R2 oxidation R
1 R2 R 1
R2
49
SÍNTESIS ORGÁNICA
double
double disconnection
Desconexiones típicas. Enlaces C-C disconnection
- Desconexiones 1,1 C-C (carbonilos y carboxilos como electrófilos y organometálicos como nucleófilos)
retrosynthesis
Notación retrosintética de la desconexión utilizando un éster y 2 equivalentes de un organometálico:
OH 2 x C–C
OH 2 x C–C OHCl
Ph
Ph
Me
Ph
Ph
OH O
22 xx Me
FGI
Me
Cl OH
Me Me
Me
reduction
!!
!!
OO C–C
Ph
Ph
1
22 xx BrMg
BrMg Me
Me
OR Cl O
retrosynthesis OR1
retrosynthesis MgCl
H
Desconexión 1,1 C-C de cetonas: Alternativa usando una IGF:
Cl O Cl O Cl O Cl OH
FGI
C–C
reduction
synthesis
C–C
!
synthesis Cl O Cl O
BrMg MgCl
H
OEt
Cl OH Síntesis: Cl i. Mg Cl OH Cl O
Cl O oxidation
ii. PhCHO
Problema: No se obtiene la
BrMg Cl
OEt
cetona. Se forma:
50
SÍNTESIS ORGÁNICA
- Desconexiones 1,3 C-C. Moléculas con dos grupos funcionales en relación 1,3.
Sintón a1 Evalúe el uso, siempre que sea posible,
Aceptor con la carga de grupos carbonilo, que pueden ser
en el carbono 1 precursores de otros grupos funcionales
O O
OH O Sintón d2
OH O
Dador con
OEt OEt carga en C-2
O
O O
O BrZn
OEt
XZn
Reformatsky
CO2Et
O
OH FGI OH 1,3-diO
OH
CO2Et
Br
CO2Et
Precursor carbonílico 51
SÍNTESIS ORGÁNICA
- Desconexiones 1,4 C-C. Moléculas con dos grupos funcionales en relación 1,4. UMPOLUNG
O
O
Este sintón posee
R2 R2 R2 una polaridad invertida
R1
O
R1 O respecto a la típica del
O
grupo funcional
O O (UMPOLUNG)
R2 R2
R1 R1
O O R2
NO2
Ambas desconexiones
conducen a sintones que Es necesartio invertir la
se repelen. polaridad natural de los Reactivo equivalente
sintones. del UMPOLUNG
O O
Br
OEt 1,4-diCO OEt OEt
C C
CO2Et
O O O
REACTIVO
UMPOLUNG
O O
OEt 1,4-diCO OEt OEt
C C C N
O O O
REACTIVO
UMPOLUNG
52
SÍNTESIS ORGÁNICA
-  Desconexiones 1,4 C-C. Moléculas con dos grupos funcionales en relación 1,4. UMPOLUNG
Algunos umpolungs típicos:
UMPOLUNGS REACTIVOS UMPOLUNGS REACTIVOS
O O Br
S S Br
H R
O O
O NO2 Br
OEt OEt
R R
O O
O
O
H BrMg O
R R
Ejemplo:
53
SÍNTESIS ORGÁNICA
-  Otras desconexiones: 1,5 C-C y 1,6 C-C
COMPUESTOS DIFUNCIONALES 1,5
Aceptor de
Michael
O O O O O
R1 R2 R1 R2 R2
Enolato C=O α,β-insaturado
O O O
O O Malonato O
1,5-diCO
EtO2C
5 1
HO2C
HO2C EtO2C
COMPUESTOS DIFUNCIONALES 1,6

Baeyer
1 O Villiger O
O
O
O
6
OH
O O
CHO
O O
BrMg 54
SÍNTESIS ORGÁNICA
-  Otras desconexiones: Ciclaciones
ANILLOS DE 4 MIEMBROS: Supra
O O
Antara
O Supra O
Supra H Δ
O O
hν
H
N NR
R R R
isocianato β-lactama
ANILLOS DE 5 y 6 MIEMBROS
Claisen
O
O
O
O O
O O O
O
ANILLOS DE 3 MIEMBROS:
Reacción de Simmons-Smith
O
O O
55

QO IV 2018-19 Tema 6 EspanÌƒol v2

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QUÍMICA

1-3 pasos de síntesis > 40 pasos de síntesis

Note, however, that each protecting group incorporated in a multi-

Sensibles a medios básicos,

Sensibles a medios básicos, Sensibles a medios básicos, Sensibles a medios básicos,

Sensibles a medios ácidos,

CH3 Et CH3 i-Pr Ph

Stability towards 1 64 20,000 700,000 5,000,000

Ácidos empleados: HCl, p-TsOH, resinas ácidas y otros

Reactivos de F- empleados, entre otros:

El grupo THP es más sensible al

Methyl Carbonate 9-(Fluorenylmethyl) Carbonate Allyl Carbonate

Protección selectiva de 1,2-dioles como dimetilacetales (acetónidos)

Protección selectiva de 1,3-dioles como benzilacetales

HCl, H2O, CH3OH

Bencilacetales, por hidrogenólisis

H2, Pd(OH)2, EtOH

Carbonatos ciclicos, en medio básico

[94] Steglich Esteriﬁcation 1978

- Esterificación de Fischer (ésteres metílicos, alílicos, bencílicos)

Scheme 2. Generation of AzulE esters (1) from carboxylic acids

Protecting Groups for Aldehydes and Ketones

Because of resonance stabilization, the carbonyl of the a,b-

H2, HCl, Pd/C

Desprotección: Piperidina (base)

Desprotección: p-TsOH/H2O Desprotección: H2, Pd/C

Ejemplo de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos:

SINTONES EQUIVALENTES SINTÉTICOS

R R-Br, R-I, R-OTs, R-OMs (R = alquilo, NO Arilo)

R RMgBr, RLi, R2CuLi

- Aldehídos, cetonas y sus derivados. Grupos funcionales interconvertibles:

SOCl2, PCl5 "N-"

- Interconversión de grupos funcionales con cambio en el estado de oxidación

PDC, PCC H CrO3, H+ OH

- Compuestos aromáticos. Grupos funcionales interconvertibles:

REGLAS PARA DESCONEXIONES ADECUADAS

(1) La desconexión debe llevar a una reacción conocida

Se aprovecha la acidez de alquinos terminales y la nucleofilia de los Reactivos

- Alquenos. Depende de la sustitución y la estereoquímica del alqueno. Alquenos con configuración Z:

Buena desconexión si los sustituyentes son alquilos 45

Resumen: Desconexiones típicas 1,2 C-C

OH 2x1,1 C-C 1,3-diX

ketones tertiary alcohols with R2 = R3

COMPUESTOS DIFUNCIONALES 1,6

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