QO IV 2018-19 Tema 5 EspanÌƒol v4

QUÍMICA
ORGÁNICA IV
TEMARIO:
1. INTRODUCCIÓN
2. REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
¿Glamour?
3. FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO Y CARBONO-HETEROÁTOMO
4. FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
5. REACCIONES PERICÍCLICAS
6. SÍNTESIS ORGÁNICA: ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Y GRUPOS PROTECTORES
¿Comercio?
1
QUÍMICA ORGÁNICA IV
REACCIONES PERICÍCLICAS
REACCIONES PERICÍCLICAS:
-  INTRODUCCIÓN
-  REPASO
-  REACCIONES ELECTROCÍCLICAS ¿Glamour?
-  REACCIONES DE CICLOADICIÓN
-  REACCIONES SIGMATRÓPICAS
-  ANEXOS
¿Comercio?
2
Introducción
Las reacciones pericíclicas son un tipo de reacción en las que el estado de transición tiene una geometría
cíclica, la reacción progresa de manera concertada y los orbitales moleculares involucrados (n, σ y π) en la
¿Glamour?
reacción se superponen formando un ciclo continuo en el estado de transición:
•  son REACCIONES CONCERTADAS que proceden a través de ESTADOS DE TRANSICIÓN CÍCLICOS.
•  no hay intermedios en este tipo de reacciones
•  las roturas de enlace y las formaciones de enlace tienen lugar simultáneamente, aunque no
necesariamente sincrónicamente.
Tipos de reacciones pericíclicas:
Δ H 3C H 3C
Δ Δ
H 3C
H 3C
Reacciones electrocíclicas
Cicloadiciones y ciclorreversiones Reagrupamientos sigmatrópicos
(aperturas y cierres de anillos)
O H H
O Δ N Δ N Δ
S S +
O O N N
H H H H
Reacciones quelotrópicas Reacciones de transferencia de grupos Reacciones énicas
3
Repaso
Orbitales moleculares implicados en las reacciones pericíclicas (σ y π)
ORBITALES MOLECULARES IMPLICADOS EN REACCIONES PERICÍCLICAS.
Enlaces C-H σ ¿Glamour?

Enlaces C-C σ
σ* σ*
σ σ
Enlaces C-C π
π*
π
4
Repaso
ORBITALES MOLECULARES DE SISTEMAS POLIÉNICOS CONJUGADOS. Nos conciernen principalmente los
¿Glamour?
orbitales π. ORBITALES MOLECULARES π DEL 1,3-BUTADIENO
π4
π* π*
Antienlazantes
π3
Enlazantes
π π2
π
Etileno Etileno
π1
Butadieno
5
Repaso
ORBITALES MOLECULARES DE SISTEMAS POLIÉNICOS CONJUGADOS.
¿Glamour?
ORBITALES MOLECULARES π DEL 1,3,5-HEXATRIENO
π4 π6
π*
π5
π3
Antienlazantes π4
Enlazantes
π2 π3
π
π2
π1
Etileno Butadieno π1 Hexatrieno
6
Reacciones ELECTROCÍCLICAS
Son reacciones de sistemas poliénicos conjugados acíclicos en las que los átomos de carbono terminales
del polieno interaccionan formando un enlace σ, resultando en la formación de un sistema cíclico (son
reacciones reversibles)
Ejemplos
Ejemplo de una reacción electrocíclica que ocurre en la naturaleza
H 3C CH3 H 3C CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
hν
H H H
HO HO
7-Deshidrocolesterol Previtamina D3
7
Clasificación: se clasifican según el número de electrones implicados en el estado de transición cíclico
H
H
4 electrones (4n) 6 electrones (4n+2) 6 electrones (4n+2)
H
H
Δ
O
O O
4 electrones (4n) 6 electrones (4n+2)
OH H 3C CH3 H 3C CH3 H
H 3C CH3 Li
SO2ClF
HSO3F 35ºC
- 80ºC H 3C CH3 H 3C CH3
Li H
H 3C CH3
4 electrones (4n) 6 electrones (4n+2)
8
Estereoquímica: son reacciones ESTEREOESPECÍFICAS
H CH3
CH3 CH3
H 3C H 3C H 3C H 3C
H H
CH3 H
150 ºC H 150 ºC H
H CH3
H 3C H 3C H 3C
CH3 H 3C
H
CH3 CH3
Sólo se forma el Sólo se forma el
isómero E, Z isómero Z, Z
H CH3 CH3
H
hν
250 ºC 253 nm
CH3 CH3
H H
CH3
CH3
hν
253 nm
CH3
CH3
9
Estereoquímica: procesos CONROTATORIOS y DISROTATORIOS
Para que se produzca la formación (o la rotura) del enlace en una reacción electrocíclica, los dos átomos
de carbono implicados deben rotar. Si lo hacen en el mismo sentido el proceso se denomina
CONROTATORIO, si lo hacen en sentidos opuestos el proceso se denomina DISROTATORIO.
CONROTATORIO
DISROTATORIO
H 3C CH3 H 3C CH3
H CH3 H 3C CH3
Conrotatorio Disrotatorio
H H CH3 H H H H H
10
Reglas de WOODWARD y HOFFMAN. Son las reglas de selección que gobiernan las reacciones pericíclicas.
Explican la estereoquímica de las reacciones en función de su tipología y las condiciones de reacción.
Para las reacciones electrocíclicas: las reacciones
térmicas que implican 4n electrones son permitidas si
proceden a través de un proceso CONROTATORIO. Las
reacciones térmicas que implican 4n+2 electrones son
permitidas si proceden a través de un proceso
DISROTATORIO. Las reacciones fotoquímicas son
permitidas cuando sigan el proceso contrario a la
correspondiente reacción térmica.
H
CH3
H 3C H 3C
H
CH3
150 ºC H
H
Robert B. Woodward Roald Hoffmann (n1937) H 3C H 3C
(1917-1979) Cornell Univ. CH3
Harvard Univ. Premio Nobel 1981 CH3
Premio Nobel 1965
H 3C CH3 H 3C CH3
4 electrones (4n), térmica H 3C CH3
Conrotatorio H 3C H
H H H H 3C
11
Reglas de WOODWARD y HOFFMAN. Son las reglas de selección que gobiernan las reacciones pericíclicas.
Explican la estereoquímica de las reacciones en función de su tipología y las condiciones de reacción.
H CH3 CH3
hν
253 nm
CH3 CH3
H
H H
H CH3
H CH3
H H CH3 H H 3C H
6 electrones (4n+2), térmica 4 electrones (4n), fotoquímica
Disrotatorio Disrotatorio
12
Reacciones ELECTROCÍCLICAS REACCIONES PERICÍCLICAS
JUSTIFICACIÓN DE LAS REGLAS DE WOODWARD Y HOFFMAN. MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA
Es muy habitual al tratar las propiedades o reacciones entre moléculas, aproximar
estas considerando sólo las propiedades de los orbitales FRONTERA: el ocupado
de más alta energía (HOMO) y el desocupado de más baja energía (LUMO).
ECUACIÓN DE FUKUI-KLOPMAN-SALEM:
Describe la energía de interacción entre dos moléculas (teoría de perturbaciones KENICHI FUKUI (1918-1998)
Univ. Imperial de Kioto
de OM). Premio Nobel 1981
- El primer término representa la energía de interacción electrostática (sólo es
importante en reacciones entre especies cargadas).
- El segundo término representa las fuerzas atractivas debidas al solapamiento
de orbitales llenos de una molécula con orbitales vacíos de la otra. Es más grande
cuanto mayor sea el solapamiento y cuanto menor sea la diferencia de energías
de los orbitales que interactúan (por tanto, las interacciones más importantes se
dan entre el HOMO de una molécula y el LUMO de la otra).
EN VISTA DE ESTO SE PUEDEN DESCRIBIR LAS REACCIONES PERICÍCLICAS COMO PERMITIDAS O
PROHIBIDAS IDENTIFICANDO SUS ORBITALES FRONTERA Y EXAMINANDO SUS PROPIEDADES NODALES EN
LOS CENTROS DE INTERACCIÓN. 13
MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA
- Se identifica el HOMO de la especie reaccionante (producto de partida)
- Se analizan las interacciones de los orbitales sobre los átomos terminales (que van a dar lugar a la
formación o a la rotura del enlace) del HOMO en el estado de transición (se analizan por separado los
procesos conrotatorio y disrotatorio)
- Si la interacción entre los orbitales es enlazante el proceso será permitido. Si la interacción es
antienlazante el proceso será prohibido
Electrociclación térmica de 1,3-butadienos:
π4 Conrotación
π2 Interacción enlazante Orbital enlazante

en el estado de transición
π3
PROCESO PERMITIDO
π2 Disrotación
π2 Interacción antienlazante Orbital antienlazante

π1
PROCESO PROHIBIDO
Butadieno
14
Electrociclación fotoquímica de 1,3-butadienos:
π4 Conrotación
π3
Interacción antienlazante Orbital antienlazante
π3
PROCESO PROHIBIDO
Disrotación
π2
π3
Interacción enlazante Orbital enlazante
π1
PROCESO PERMITIDO
Butadieno
15
Electrociclación térmica de 1,3,5-hexatrienos:
π6
Conrotación
π5
π3
PROCESO PROHIBIDO
π4
π3
Disrotación
π2 π3
Interacción enlazante Orbital enlazante
PROCESO PERMITIDO
π1
16
Electrociclación fotoquímica de 1,3,5-hexatrienos:
π6
Conrotación
π5
π4 Interacción enlazante Orbital enlazante
PROCESO PERMITIDO
π4
π3
Disrotación
π2 π4
PROCESO PROHIBIDO
π1
17
MÉTODO DE AROMATICIDAD DEL ESTADO DE TRANSICIÓN. Se analiza el carácter AROMÁTICO o
ANTIAROMÁTICO del estado de transición de la reacción. Las reacciones permitidas tienen un estado de
transición AROMÁTICO. Hay dos tipos de estados de transición:
Estados de transición (4n + 2) electrones (4n) electrones Estados de transición

tipo Hückel AROMÁTICO AROMÁTICO tipo Möbius
August F. Möbius (1790-1868)

Univ. Leipzig
Erich Hückel (1896-1980)

Stuttgart Technische Hochschule
Phillips Univ. Marburg
18
MÉTODO DE AROMATICIDAD DEL ESTADO DE TRANSICIÓN
Ejemplos
H
CH3 CH3 CH3
CON DIS
- 10 ºC 20 ºC
CH3 CH3
CH3
H
Estado de transición del Estado de transición del

proceso disrotatorio proceso conrotatorio
8 electrones 8 electrones
19
Aplicaciones en síntesis
Síntesis de Deoxytridachione (síntesis de CICLOHEXADIENOS)
CH3 CH3
I Et
CH3 CH3 CH3 CH3

O Pd(Ph3)4
+ H 3C H 3C
B O O
O
Et
CH3 CH3 O OCH3 O CH3
CH3 OCH3
CH3 CH3
CH3 CH3
6 electrones
O O
H 3C H 3C
CH3 Disrotatorio CH3
O 35% O
CH3 CH3 CH3 CH3
Et OCH3 Et OCH3
20
Síntesis de los Ácidos Endiándricos D y E (síntesis de CICLOOCTATRIENOS)
CO2CH3 H2
R Pd/BaSO4/quinolina
R
CO2CH3
R= Ph
8 electrones Conrotatorio
6 electrones
H H + H H
Disrotatorio
R CH2CO2CH3 R CH2CO2CH3 R
CO2CH3
Ácido endiándrico E Ácido endiándrico D
(éster metílico) (éster metílico)
21
Síntesis de heterociclos H 3C
O H 3C O O
H 3C O O
O
CHO
CHO
H 3C OH
O O
CHO CHO
H 3C 89% H 3C H 3C
CH3
H
OH H 3C H 3C
CH3 CH3
H H
OH OH
Aislada de Merulius tremellosus
H3CO
OCH3 OCH3
H3CO
OCH3 OCH3
Δ
H3CO H3CO
H3CO N
H HN N
Cl H3CO H3CO
H3CO
Cl
XYLOPININA 22
Síntesis fotoquímicas
H3CO H3CO H3CO
N N N
H3CO R hν H3CO H R H3CO R
Cl
t-BuOK Cl
ALCALOIDES APORFÍNICOS
Otros ejemplos de interés: Antibióticos antitumorales y la electrociclación de eno-diinos.

O O NHCO2CH3 O NHCO2CH3
SSSCH3
H NHCO2CH3
S S
H H H HO OR1 HO OR2 HO OR2
H H H Activación
H Dirradical
CHALICHEAMYCIN Abstrae hidrógenos

de las cadenas de
azúcar del ADN
23
Reacciones DE CICLOADICIÓN
Son reacciones entre dos sistemas π adecuados, resultando en la formación de un sistema cíclico (son
reacciones reversibles). Pueden ser intermoleculares (dos moléculas) o intramoleculares (los dos sistemas π
reactivos forman parte de la misma molécula).
Ejemplos:
[2π + 2π] [2π + 4π]
[4π + 4π] [4π + 6π]

O
CH2
[2π + 4π] [2π + 14π]
N N
NC CN
N
N NC CN
CN CN
NC CN
24
En las cicloadiciones se forman DOS enlaces SIMULTÁNEAMENTE. Debido a la topología de los sistemas π
reaccionantes, la formación de los nuevos enlaces puede tener lugar de varias formas distintas.
- Aproximación SUPRAFACIAL: los dos enlaces se - Aproximación ANTARAFACIAL: los dos enlaces se forman
forman por solapamiento con lóbulos p situados en la por solapamiento con lóbulos p situados en caras opuestas
misma cara del sistema π reaccionante: del sistema π reaccionante:
25
Las creacciones de cicloadición se pueden producir con CUATRO topologías distintas, según cada
componente π reaccione de manera SUPRAFACIAL o ANTARAFACIAL:
SUPRA-SUPRA SUPRA-ANTARA ANTARA-SUPRA ANTARA-ANTARA
Nomenclatura de las reacciones de cicloadición:
[π2s + π2s] [π4s + π2a] [π4a + π2a] 26

Reglas de selección: se pueden deducir empleando los mismos métodos de análisis que para el caso de las
reacciones electrocíclicas. Vamos a ver un ejemplo utilizando el MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA.
Reacción [π4s + π2s]. Se seleccionan los orbitales frontera que interaccionan en las dos especies
reaccionantes:
- Hay DOS interacciones HOMO-LUMO posibles: HOMODIENO-LUMODIENÓFILO y HOMODIENÓFILO-LUMODIENO
- Para predecir si el proceso es permitido o prohibido, el análisis de cualquiera de las dos interacciones
conduce a la misma conclusión.
HOMODIENO-LUMODIENÓFILO
π4
π2 Interacciones enlazantes
PROCESO PERMITIDO
π3 π*
π*
HOMODIENÓFILO-LUMODIENO
π2
π3 Interacciones enlazantes
π1 PROCESO PERMITIDO
π
π 27
Aplicación del MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA a distintos tipos de reacciones de cicloadición
Reacción [π2s + π2s]. Método de los Orbitales Frontera.
Interacción antienlazante
HOMO2π-LUMO2π en el estado de transición En este caso las dos interacciones posibles
HOMO-LUMO son idénticas
PROCESO PROHIBIDO
Reacción [π4s + π2a]. Método de los Orbitales Frontera.
Interacción antienlazante
HOMO4π-LUMO2π en el estado de transición
PROCESO PROHIBIDO
Reacción [π4a + π2a]. Método de los Orbitales Frontera.
Aunque este proceso es PERMITIDO, no se

Interacciones enlazantes conocen reacciones de este tipo debido a
HOMO4π-LUMO2π en el estado de transición razones geométricas: se producen grandes
PROCESO PERMITIDO interacciones estéricas en el estado de
transición
28
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. Se forma sistemas ciclohexénicos por reacción de un dieno conjugado y un
alqueno o alquino (dienófilo).
Algunos tipos de dienos utilizados: Algunos tipos de dienófilos utilizados:
O
N O
N
O
N N S
N N
O O
N N N O
O
29
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. CARACTERÍSTICAS:
- La reacción es ESTEREOESPECÍFICA. Se debe a la formación simultánea (sincrónica o asincrónica) de los
dos enlaces σ que se producen en la reacción:
Ph Ph
CO2CH3
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3
+ +
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3

CO2CH3
Ph Ph
Ph
CO2CH3
CO2CH3 CO2CH3 Ph CO2CH3
+ +
H3CO2C CO2CH3 CO2CH3

Ph CO2CH3
Ph
Ph
CO2CH3
CO2CH3 H
Ph
H3CO2C
H H3CO2C
30
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. CARACTERÍSTICAS:
- Efectos de los sustituyentes sobre la REACTIVIDAD:
Velocidades relativas de reacción: Velocidades relativas de reacción:
NC CN NC CN
+ 4,3 x 107 + 1
NC CN NC CN
CN CH3
91 45
NC CO2CH3
H 3C CH3
74 1,66 x 103
H3CO2C
CO2CH3 OCH3
1,2 1,75 x 103
H3CO OCH3
<1 4,98 x 104
OCH3
<<< 1 2,1 x 106
ATRACTORES de electrones sobre el DADORES de electrones sobre el

DIENÓFILO aceleran la reacción DIENO aceleran la reacción
31
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. REACTIVIDAD:
Interacciones HOMO-LUMO: La más importante es la que se produce entre los orbitales frontera más
próximos en energía. Cuanto menor sea la diferencia de energía entre los orbitales que interaccionan
mayor en la velocidad de reacción (más estable es el estado de transición).
DIENO DIENÓFILO Habitualmente la interacción dominante se produce entre
el HOMO del dieno y el LUMO del dienófilo. Las
reacciones en las que la interacción dominante se
produce entre el HOMO del dienófilo y el LUMO del dieno
π4 se denominan reacciones con demanda electrónica
inversa.
Los sustituyentes afectan a las energías de los orbitales
frontera y, por tanto, a la reactividad
π3 X
π* X = CH3O CH3 H CN H 2C CH2
ΔE
E
LUMO
π2
ΔE
π1
HOMO
π
32
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. REACTIVIDAD:
Efecto de los sustituyentes sobre las energías de los orbitales frontera del DIENÓFILO.
X
1. Demanda Electrónica Normal: Dienos con
sustituyentes dadores de electrones y dienófilos con
sustituyentes atractores de electrones
OCH3
X = CH3O H CHO
H3CO OCH3
NO2 H3CO
E
LUMO +
-20ºC
NO2
HOMO
O
CO2CH3
OBu Δ CO2CH3
+
O
O O
OBu
33
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. REGIOSELECTIVIDAD:
La presencia de sustituyentes en el dieno o en el dienófilo puede conducir a la formación de regiosómeros.
Muchas reacciones de Diels-Alder son REGIOSELECTIVAS.
R R R
R R X R
X Δ X X Δ
+ +
X
X
1,2 ("orto") 1,3 ("meta") 1,3 ("meta") 1,4 ("para")
R= X= % % R= X= % %
CH3 CO2CH3 89 11 CH3 CO2CH3 20 80

N(Et)2 CO2CH3 100 0 CH3 CHO 0 100
OAc CO2CH3 100 0 OCH3 COCH3 0 100
OCH3 CO2CH3 100 0 OCH3 CHO 0 100
OCH3 CN 100 0 Ph CO2CH3 20 80
OCH3 CON(OH)iPr 100 0 Ph CN 15 85
OCH3 SO2Ph 100 0
OCH3 CHO 100 0
34
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. REGIOSELECTIVIDAD:
La presencia de sustituyentes en el dieno o en el dienófilo puede conducir a la formación de regiosómeros.
Muchas reacciones de Diels-Alder son REGIOSELECTIVAS. Ejemplos adicionales.
Ph Ph Ph H3CO
OCH3
H3CO
Ph Ph
+ + +
Ph OCH3
Relación: 8/1 Único producto
CO2H CO2H CO2H NC

CN
NC
Ph Ph
+ + +
CN
Ph
Relación: 6/1 Único producto
Ph Ph
Ph Ph Ph CN
CHO CHO CN
+ + +
CN
Único producto Relación: 4/1

35
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. REGIOSELECTIVIDAD. ORIGEN:
La presencia de sustituyentes en el dieno o en el dienófilo afecta no sólo a los niveles energéticos de los
orbitales frontera, sino también a la propia forma de las funciones orbitales.
ORBITAL MOLECULAR = COMBINACIÓN LINEAL DE ORBITALES ATÓMICOS
Ejemplo: Dienófilo
Enlace C-C π Enlace C-C π sustituido por un dador de electrones

π* ψ* = c1x φ1 - c2 x φ2
HOMO =
φ2
φ1
π
φ2 φ1
φ2 φ1
π ψ = c1x φ1 + c2 x φ2
c1 = c2 HOMO = ψ = c1x φ1 + c2 x φ2
c1 ≠ c 2
36
Perturbaciones análogas ocurren en los orbitales frontera de los dienos. La perturbación depende de la
naturaleza del sustituyente (dador de electrones, atractor de electrones o conjugado).
DIENÓFILOS DIENOS 1-sustituidos
C Z X
C Z X
HOMO
C Z X
C Z X
LUMO
DIENOS 2-sustituidos
HOMO LUMO
C Z X C Z X
37
Reacción de un dieno 1-sustituido con un sustituyente dador de electrones y un dienófilo con un atractor de
electrones. Dos posibilidades regioquímicas de interacción HOMODIENO-LUMODIENÓFILO.
X X X
X
Z
Z
Z Z
EL SOLAPAMIENTO ORBITÁLICO ES MAYOR CUANDO SE PRODUCE ENTRE LOS LÓBULOS CON MAYOR
COEFICIENTE DE CADA COMPONENTE DE LA REACCIÓN (estado de transición de menor energía).
X
X
Z
Z
INTERACCIÓN MÁS FAVORABLE

MAYOR MENOR REGIOISÓMERO MAYORITARIO
SOLAPAMIENTO SOLAPAMIENTO
38
Reacción de un dieno 2-sustituido con un sustituyente dador de electrones y un dienófilo con un atractor de
electrones. Dos posibilidades regioquímicas de interacción HOMODIENO-LUMODIENÓFILO.
X Z X Z X X
Z Z
INTERACCIÓN MÁS FAVORABLE

REGIOISÓMERO MAYORITARIO
ESTEREOSELECTIVIDAD. Estas reacciones suelen seguir la regla ENDO de Alder. Si el dieno y el dienófilo
presentan un determinado tipo de sustitución, se pueden producir ESTEREOISÓMEROS en la reacción. En
muchos casos la reacción de Diels-Alder es ESTEREOSELECTIVA.
O H
O
H
O O
+ O
H
O
O
O H
O
ENDO EXO
(PRODUCTO MAYORITARIO)
PRODUCTO PRODUCTO
CINÉTICO TERMODINÁMICO 39
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER. ESTEREOSELECTIVIDAD. ORIGEN:
En ciertos casos se pueden producir INTERACCIONES ORBITÁLICAS SECUNDARIAS en el estado de transición
que le proporcionan una estabilización adicional.
Interacción Interacciones
orbitálica orbitálicas
secundaria primarias
Interacciones (conducen
(estabiliza
orbitálicas a enlace)
el ET pero
primarias
no conduce
(conducen
a enlace)
a enlace)
O
O
ESTADO DE TRANSICIÓN ESTADO DE TRANSICIÓN
ENDO EXO
Ejemplo:
OAc OAc OH
H
O O OH
205 ºC Ba(OH)2
+ O O
Benceno, 40 h 100 %
O O OH
31% H
OAc OAc OH
40
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER.
Se puede utilizar para preparar heterociclos hexagonales.
DIHIDROPIRANOS
CH3 CH3
ZnCl2
+
OEt 46%
H O O OEt
O Δ O
+
H3CO H CO2Et H3CO CO2Et
TETRAHIDROPIRIDINAS
TBSO TBSO Ph
Ph O Ph
+ N
N CH2Cl2 CO2CH3 HCl N
H3CO2C CO2CH3
N(CH3)2 - 78 ºC N(CH3)2
41
Aplicaciones sintéticas de reacciones de cicloadición
CH3 CH3 CH3 CH3

O O
CH3 H2C CH2 CH3OH, H+ O H 2C
N N CH3
hν HO
H3CO2C
O CH2Cl2 O
H 3C H 3C
CH3 CH3 CH3 CH3
(-)-Grandisol
Ciclobutanos como intermedios de síntesis
O
CH3 CH3 OAc CH3 OAc
O CH3
hν
+
H H
H 3C O H 3C O H 3C H CH2OH
H 3C CH3 AcO
CH3 CH3
CH3
(+)-Alphanamol
42
Aplicaciones sintéticas de reacciones de cicloadición. Síntesis de oxetanos utilizando cicloadiciones 2 + 2
(fotoquímicas, reacción de Paternò-Büchi)
H
Ph
H Ph hν
+ H 3C
H 3C CH3 O
O O O
CH3
HCl
H2 Rh/Al2O3 EMANUELE PATERNÒ
(1847-1935)
OH H Univ. Turín, Univ. Palermo,
Ph Univ. Roma
H 3C
Ph H 3C
O
O O
O CH3 CH3
H3O+
OH
H 3C
Ph GEORG H. BÜCHI
(1921-1998)
OH
O CH3 ETH, Univ. Chicago,
MIT 43
Aplicaciones sintéticas de reacciones de cicloadición. Reacción de Diels-Alder intermolecular.
OCH3 OCH3 CO2CH3 OH

CO2CH3 CO2CH3 O
Δ H H
+
O
O H
TMSO TMSO H O
H
O
Vernolepina
Reacción de Diels-Alder intramolecular
OR CO2CH3 CH3 O
H3CO2C H N
H H
H 3C
RO 130 ºC O
H H
Et CO2H Et
H Et
H Et
Antibiótico X-14547A
(Ionóforo)
44
Reacciones SIGMATRÓPICAS
Son reacciones concertadas que implican la rotura y migración de un enlace σ (migración de un átomo o
grupo de átomos conectados al enlace σ) a través de un sistema π y que implica la formación de un nuevo
enlace σ y la reorganización del sistema π. Ejemplos:
Reagrupamiento de Cope Reagrupamientos de H

R R H H
Δ Δ
ARTHUR C. COPE
(1909-1966)
Columbia Univ., MIT
Reagrupamiento de Claisen
H H
O Δ O
R. LUDWIG CLAISEN
Eliminaciones pirolíticas Reagrupamiento de Wittig (1851-1930)
Univ. Bonn, T.H. Aachen,
R R Univ. Kiel, Univ. Berlin
O O O R O R
Δ Δ
H H
O R O R
GEORG WITTIG
(1897-1987)
T.H. Brunswick, Univ. Freiburg, Univ. Heidelberg
Premio Nobel 1979
45
CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA: El orden de las transposiciones sigmatrópicas se indica con 2 números
entre corchetes. La numeración comienza con el enlace σ que se rompe y se cuenta hasta el extremo del
sistema π en el que se forma el nuevo enlace.
Reagrupamiento [1,3] Reagrupamiento [3,3]
2
2 1 3
R O O
R
1
3 1 1 3
2
Reagrupamiento [3,3] Reagrupamiento [2,3]
2 1
R 1 R
3 O R O
2 R
1
1 3
2 3
2
Reagrupamiento [5,5]
Reagrupamiento [1,5] R 1 R R R
1
1 X X X X
H H
1 5 2 2
3 3
2 4
3 4 4
5 5 H H 46
ESTEREOQUÍMICA
- Reagrupamientos [1,n] de hidrógeno
SUPRA
H
R4 R4
H R1 R4 R1
R2
R3 R3
R3
R2
R2 R1 H
SUPRA: el H migra de un extremo ANTARA SUPRA: el H migra de un extremo
al otro del sistema π a través de la al otro del sistema π cambiando
misma cara de cara
- Reagrupamientos de un centro carbonado
R3 π-supra R3 π-supra R3
R2 R1 R1
R1 σ-supra R2 σ-antara R2
Retención de Inversión de
configuración configuración
R3
π-antara R1 π-antara
σ-supra R2 σ-antara
R2 R3 Retención de Inversión de R1 R3
R1 configuración configuración R2
47
REGLAS DE WOODWARD Y HOFFMANN APLICADAS A LAS REACCIONES SIGMATRÓPICAS: No se aplica el
método de correlación de simetría orbital porque normalmente los estados relevantes (prod. partida,
estado de transición y prod. de reacción) implicados en estas reacciones no poseen elementos de simetría.
MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA: se divide el sistema reaccionante en dos fragmentos formales: uno
corresponde al sistema σ que migra y el otro al sistema π a través del que migra. Se considera la interacción
entre el HOMO de uno de los sistemas con el LUMO del otro.
- Reagrupamiento [1,3] de H
H
H
SUPRA: PROHIBIDO
ANTARA: PERMITIDO
En el punto de interacción
de los dos orbitales frontera
se escoge la interacción en fase 48
REGLAS DE WOODWARD Y HOFFMANN APLICADAS A LAS REACCIONES SIGMATRÓPICAS
- Reagrupamiento [1,3] de un grupo carbonado
CH3
H 3C
CH3
SUPRA, SUPRA: PROHIBIDO
SUPRA, ANTARA: PERMITIDO
- Reagrupamiento [1,3] de un grupo carbonado
PERMITIDO PERMITIDO
Estado de transición tipo SILLA Estado de transición tipo BOTE 49

Aplicaciones sintéticas de reacciones sigmatrópicas. Transposición de Cope en la síntesis de Periplanona B
OH
O
Li
CH3
CH3
CH3
RO CH3
RO
1) KH, 18-corona-6
2) (CH3)3SiCl
O
O
O
CH3 TMSO CH3
CH2 CH3 CH3

RO
Periplanona B
50
Aplicaciones sintéticas de reacciones sigmatrópicas. Reagrupamiento de Cope y tandem de transposición de
Cope/reagrupamiento de Claisen.
51
Reacciones SIGMATRÓPICAS REACCIONES PERICÍCLICAS
Aplicaciones sintéticas de reacciones sigmatrópicas. Transposición de aza-Cope catiónica.
52
ANEXO. Reacciones ELECTROCÍCLICAS
Ejemplo de una reacción electrocíclica en la biosíntesis de productos naturales
Ejemplo de una reacción electrocíclica en la biosíntesis de ARANOTINA (antifúngico)
O
O HO O
O
H
NS SN S N
H HN S
O
O
OH
O
O
ARANOTINA
O O O
S N Oxidación S N S N
HN S Enzimática HN S HN S
O O
O O O
53
ANEXO. Propiedades de simetría de los orbitales moleculares
ELEMENTOS DE SIMETRÍA Y OPERACIONES DE SIMETRÍA CON ORBITALES MOLECULARES
¿Glamour?
Elementos de simetría importantes para el análisis de reacciones pericíclicas: planos de simetría y ejes de
rotación
Planos de simetría
π π* π1 π2 π3 π4
Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico
Eje de rotación
π π* π1 π2 π3 π4
Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico
54
ANEXO. Reacciones ELECTROCÍCLICAS. Método de correlación de la simetría orbital
Se emplean tres métodos para analizar las reacciones pericíclicas y explicar el origen de las reglas de
Woodward y Hoffmann:
MÉTODO DE CORRELACIÓN DE LA SIMETRÍA ORBITAL:
- Se consideran los orbitales moleculares de los enlaces que se rompen y se forman en la reacción.
- Se identifican las propiedades de simetría de estos orbitales respecto a los elementos de simetría que están presentes a
lo largo de la reacción.
- Se traza un diagrama de correlación emparejando los orbitales del compuesto de partida y del producto de reacción
que tengan la misma simetría. NO SE DEBEN CRUZAR CORRELACIONES DE ORBITALES DE LA MISMA SIMETRÍA.
- Si los orbitales moleculares ocupados en el estado fundamental del producto de partida correlacionan con los orbitales
ocupados del estado fundamental del producto de reacción, la reacción térmica está permitida.
- Si los orbitales moleculares ocupados en el primer estado excitado del producto de partida correlacionan con los
orbitales ocupados del primer estado excitado del producto de reacción, la reacción fotoquímica está permitida.
Elementos de simetría en las Electrociclaciones de 1,3-butadieno a ciclobuteno
reacciones electrocíclicas
S A A A
Conrotatorio A S S A
Se mantiene el eje C2
S A A S
Disrotatorio
Se mantiene el A S S S
plano de simetría Conrotatorio Disrotatorio 55
ANEXO. Reacciones ELECTROCÍCLICAS. Método de correlación de la simetría orbital
MÉTODO DE CORRELACIÓN DE LA SIMETRÍA ORBITAL. Caso de la electrociclación de 1,3,5-hexatrieno
Conrotatorio (C2) Disrotatorio (σ)
S A A A
A S S A
S A A S
A S S A
S A A S
A S S S
56
Reacciones electrocíclicas con especies cargadas
O
Reacción de Nazarov (CH3)3Si O
H
FeCl3
72%
H H
OFeCl3
(CH3)3Si OFeCl3 (CH3)3Si
Ivan Nikolaevich Nazarov

(1906-1957)
Academia de Ciencias URSS H H
Ciclaciones aniónicas
Ph H Ph Ph
Alexander P. Borodin
(1833-1887)
PhLi Univ. Heidelberg
N N N N N N Academia de Medicina de
- 130 ºC Rusia
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
57
MÉTODO DE CORRELACIÓN DE LA SIMETRÍA ORBITAL. Electrociclaciones de especies cargadas
Proceso conrotatorio (C2) Proceso disrotatorio (σ)
A A S A
S A A S
A S S A
S A A S
A S S S
Catión: 4 electrones. Térmico permitido Catión: 4 electrones. Fotoquímico permitido
Anión: 6 electrones. Fotoquímico permitido Anión: 6 electrones. Térmico permitido
58
MÉTODO DE LOS ORBITALES FRONTERA. Aplicado a las reacciones de especies cargadas
Conrotación
π2
π5
Disrotación
π4
π2
π3
π2
Conrotación
π1 π3
Disrotación
π3
59
Reacciones electrocíclicas con especies cargadas. Ciclos de 3 miembros
Aperturas de cloruros ciclopropílicos
Cl
Cl H 3C
H 3C Cl
H 3C
CH3 Paul v. R. Schleyer
CH3
CH3 (n 1930)
Princeton Univ.
- 100ºC SbF5/SO2ClF Ernlagen Univ.
CH3 CH3 CH3 Univ. of Georgia
H 3C CH3
H 3C
Proceso conrotatorio (C2) Proceso disrotatorio (σ)
A A S A
S A A S
A S S S
Catión: 2 electrones. Fotoquímico permitido Catión: 2 electrones. Térmico permitido
Anión: 4 electrones. Térmico permitido Anión: 4 electrones. Fotoquímico permitido
60
ESTEREOSELECTIVIDAD de las reacciones electrocícliclas
CH3 H
CH3
H 3C H 3C H 3C
H H CH3
Sólo se forma el NO se forma nada
150 ºC H isómero Z, Z CH3
del isómero E, E
CH3 H 3C
H 3C H 3C
H
CH3 H
CH3 H
CH3
H CH3
H Sólo se forma el NO se forma nada
150 ºC isómero E del isómero Z
H H
H H
Son posibles DOS procesos conrotatorios (y DOS disrotatorios):
H CH3 H CH3
H CH3 H H
Conrotatorio Conrotatorio H H 3C
H H H H H H
¿EFECTOS ESTÉRICOS?
61
ESTEREOSELECTIVIDAD de las reacciones electrocícliclas. No influyen solo los efectos estéricos.
CH3 R
CH3 R Z/E
Δ R CH3 Etil 68/32
+
R iso-Propil 65/35
H H
tert-Butil 32/68
H H
Z E
out
G in ΔGout = 49,6 kcal/mol

ΔGin = 36,7 kcal/mol
F CF3
CF3 CF3 F
F
F F
F F F
F
62
ESTEREOSELECTIVIDAD de las reacciones electrocícliclas. Efectos estereoelectrónicos. La naturaleza
electrónica de los sustituyentes (dadores o aceptores de electrones) influyen en la estereoselectividad
(TORQUESELECTIVIDAD)
SUSTITUYENTES DADORES: R Rotación hacia afuera (outward):
R Orbital p (π) del MENOR interacción
Δ sustituyente entre el orbital p y el
H HOMO (solapamiento)
H
R = F, Cl, EtO-, AcO- E
OCH3
t-Bu HOMO del estado
Δ de transición
t-Bu
OCH3 Poco desestabilizante si el orbital p está lleno
Poco estabilizante si el orbital p (π) está vacío
E
SUSTITUYENTES ATRACTORES (π): Rotación hacia adentro (inward):
CHO Orbital p (π) del
Δ CHO sustituyente
H MAYOR interacción
entre el orbital p y el
Z HOMO (solapamiento)
CHO CHO
HOMO del estado
Δ de transición
Z, E
Muy desestabilizante si el orbital p está lleno
CH2OR Muy estabilizante si el orbital p (π) está vacío
CH2OR
63
ANEXO. Reacciones DE CICLOADICIÓN
Ejemplo de una reacción de cicloadición en la biosíntesis de IKARUGAMICINA (antibiótico)
CH3 O CO2H
H
O O N
O H 2N
O O H 2N O O
H 3C O H 3C NH
CO2H
HO2C L-Ornitina
O
H 3C
O O O
O O O O
H
N
H H
H 3C O
O
NH
H 3C
H H
OH O
IKARUGAMICINA
64
Reacción de Diels-Alder. La ESTEREOSELECTIVIDAD puede variar con la temperatura de la reacción.
CH3 CH3
Δ
+ + CO2H
HO2C CH3
CO2H
endo exo
Temperatura (ºC) endo/exo
- 10 85/15
110 60/40
170 40/60
O Δ Temp. amb. H
+ O
50 ºC H
O O
60 min
H O
O O
H
exo endo O
La reacción es reversible. A temperaturas altas se incrementa la velocidad de equilibración, por eso
aumenta la proporción del producto termodinámico (más estable). 65
Reacción de Diels-Alder. Catálisis por ácidos de Lewis. La velocidad de la reacción de Diels-Alder depende de
la diferencia de energía entre los orbitales frontera implicados en la reacción. En ciertos casos la energía de
los orbitales se puede ver afectada por la presencia de ÁCIDOS DE LEWIS.
DIENO DIENÓFILO
π4
O
Si el dienófilo es una
H base de Lewis, al
O reaccionar con el ácido
de Lewis se produce una
fuerte estabilización de
π3 los orbitales frontera, por
π* lo que disminuye la
diferencia de energía
ΔE entre el HOMO del dieno y
ΔE π* el LUMO del dienófilo: se
estabiliza el estado de
transición y, por ello, se
π2 incrementa la velocidad
O de la reacción.
H
O
π1
π
π
66
Reacción de Diels-Alder. Catálisis por ácidos de Lewis. Ejemplos:
O
O
+ O O
CH2Cl2
Reacción térmica (25 ºC): t1/2 = 2.400 h
Reacción con AlCl3 (100 mol%, 25 ºC): t1/2 < 1 min
H 3C O
O
H 3C
H 3C
+ OCH3 OCH3
OCH3 +
O
tiempo %
Reacción térmica (25 ºC): 41 días 32%
Reacción con AlCl3 (10 mol%, 15 ºC): 3 horas 50%
67
Reacción de Diels-Alder. Catálisis por ácidos de Lewis. No solo se ve afectada la velocidad de reacción, sino
también la REGIOSELECTIVIDAD.
H 3C O
O
H 3C
H 3C
+ OCH3 OCH3
OCH3 +
O
"para" "meta"
tiempo Relación "para"/"meta"
Reacción térmica (25 ºC): 41 días 70/30

Reacción con AlCl3 (10 mol%, 15 ºC): 3 horas 95/5
H 3C H 3C H 3C R
R
+ +
R
"para" "meta"
R Condiciones Relación "para"/"meta"

CN Térmica 80/20
CN AlCl3 97/3
CHO Térmica (120 ºC) 59/41
CHO SnCl4.5H2O (25 ºC) 96/4
68
Reacción de Diels-Alder. Catálisis por ácidos de Lewis. No solo se ve afectada la velocidad de reacción, sino
también la REGIOSELECTIVIDAD: se ven afectados los coeficientes de los orbitales frontera.
Dienófilo Complejo dienófilo-ácido de Lewis
El coeficiente Las diferencias entre

O los tamaños de los
disminuye en
el complejo con coeficientes en el
el ácido de LUMO del dienófilo
LUMO R
Lewis crecen al producirse
H la complejación con
O el ácido de Lewis,
por lo que se
LUMO incrementa la
R regioselectividad
El coeficiente
crece en el
complejo con
el ácido de
O Lewis
H
HOMO R O
HOMO
R
69
Reacción de Diels-Alder. Catálisis por ácidos de Lewis. ESTEREOSELECTIVIDAD: Al verse afectados los
coeficientes de los orbitales frontera también se afecta la ESTEREOSELECTIVIDAD de la reacción: se suele
incrementar la proporción de producto ENDO.
+ +
CO2CH3 CO2CH3
CO2CH3
ENDO EXO
Condiciones Relación ENDO/EXO
CH2Cl2, 0ºC 80/20
SnCl4, Benceno, 25 ºC 95/5
CH3 CH3 CH3

CO2CH3
CO2CH3
+ +
CO2CH3
"orto" "meta"
Condiciones Relación "orto"/"meta" Relación cis/trans (producto "orto")
Térmica 90/10 57/43

AlCl3 (10 mol%) 98/2 95/5
70
Ciloadiciones 1,3-dipolares. Son cicloadiciones térmicamente permitidas [4πs + 2πs] entre un alqueno
(componente 2π, llamado dipolarófilo) y un dipolo 1,3 (componente 4π). Tipos generales:
De tipo anión alílico De tipo propargilo-alenilo
b b
c a a b c a b c
a c
x y x y x y x y
b b b b
a c a c a c a c
x y x y x y x y
Algunos dipolos típicos
O
N O
N N O N N
O O
O
Iluros de Iluros de Óxidos de

azometino Nitronas carbonilo Ozono Diazoalcanos
nitrilo
71
Ciloadiciones 1,3-dipolares. Son cicloadiciones térmicamente permitidas [4πs + 2πs] entre un alqueno
(componente 2π, llamado dipolarófilo) y un dipolo 1,3 (componente 4π). Están controladas por los mismos
parámetros que las reacciones de Diels-Alder y el resto de las cicloadiciones. Ejemplos:
Diazoalcanos como dipolos:
H 3C H 3C
N
N N H 3C
N
H 3C CO2CH3 0 ºC CO2CH3
98% CH3
CH3
Nitronas como dipolos:
H O H3CO2C CH3
O O H 3C O
N H 3C O
H 3C N N CO2CH3
Ph
H Ph
Ph
Iluros de azometino como dipolos:
Ph
H Ph
H Ph N
N H3CO2C N H R R H3CO2C CO2CH3
H3CO2 100 ºC
H3COC2C Es una reacción H CO2CH3 R = CO2CH3
electrocíclica H3CO2C CO2CH3
72
Aplicación de una reacción de ciloadición en terapia. Fotoadición de psoralenos a ADN en el tratamiento de
la psoriasis.
H 3C X
CH3
N O
NH
O
73

QO IV 2018-19 Tema 5 EspanÌƒol v4

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QUÍMICA

Tipos de reacciones pericíclicas:

Enlaces C-H σ ¿Glamour?

Ejemplo de una reacción electrocíclica que ocurre en la naturaleza

4 electrones (4n) 6 electrones (4n+2)

6 electrones (4n+2), térmica 4 electrones (4n), fotoquímica

π2 Interacción enlazante Orbital enlazante

π2 Interacción antienlazante Orbital antienlazante

Estados de transición (4n + 2) electrones (4n) electrones Estados de transición

August F. Möbius (1790-1868)

Erich Hückel (1896-1980)

Estado de transición del Estado de transición del

CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 O OCH3 O CH3

Otros ejemplos de interés: Antibióticos antitumorales y la electrociclación de eno-diinos.

CHALICHEAMYCIN Abstrae hidrógenos

[4π + 4π] [4π + 6π]

Nomenclatura de las reacciones de cicloadición:

[π2s + π2s] [π4s + π2a] [π4a + π2a] 26

Reacción [π4s + π2a]. Método de los Orbitales Frontera.

Reacción [π4a + π2a]. Método de los Orbitales Frontera.

Aunque este proceso es PERMITIDO, no se

CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3

H3CO2C CO2CH3 CO2CH3

ATRACTORES de electrones sobre el DADORES de electrones sobre el

CH3 CO2CH3 89 11 CH3 CO2CH3 20 80

CO2H CO2H CO2H NC

Único producto Relación: 4/1

Enlace C-C π Enlace C-C π sustituido por un dador de electrones

INTERACCIÓN MÁS FAVORABLE

INTERACCIÓN MÁS FAVORABLE

H3CO H CO2Et H3CO CO2Et

CH3 CH3 CH3 CH3

Ciclobutanos como intermedios de síntesis

OCH3 OCH3 CO2CH3 OH

Reacción de Diels-Alder intramolecular

Reagrupamiento de Cope Reagrupamientos de H

SUPRA, SUPRA: PROHIBIDO

SUPRA, ANTARA: PERMITIDO

- Reagrupamiento [1,3] de un grupo carbonado

Estado de transición tipo SILLA Estado de transición tipo BOTE 49

CH2 CH3 CH3

Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico

Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico Antisimétrico Simétrico

Ivan Nikolaevich Nazarov

Proceso conrotatorio (C2) Proceso disrotatorio (σ)

Proceso conrotatorio (C2) Proceso disrotatorio (σ)

Son posibles DOS procesos conrotatorios (y DOS disrotatorios):

G in ΔGout = 49,6 kcal/mol

Reacción térmica (25 ºC): t1/2 = 2.400 h

Reacción con AlCl3 (100 mol%, 25 ºC): t1/2 < 1 min

Reacción térmica (25 ºC): 41 días 32%

Reacción con AlCl3 (10 mol%, 15 ºC): 3 horas 50%

Reacción térmica (25 ºC): 41 días 70/30

R Condiciones Relación "para"/"meta"

El coeficiente Las diferencias entre

CH3 CH3 CH3

Térmica 90/10 57/43

Algunos dipolos típicos

Iluros de Iluros de Óxidos de

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