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Revista Europea de Oncología Quirúrgica

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Breve informe

Estadificación TNM refinada para el adenocarcinoma de páncreasmi¿Progreso real o

mucho ruido y pocas nueces?

Marcus Roalsoa,b,d, Jan Runa Aunana,d, Kjetil Søreidea,C,d,*

aDepartamento de Cirugía Gastrointestinal, Hospital Universitario de Stavanger, Stavanger, Noruega
bFacultad de Salud y Medicina, Universidad de Stavanger, Stavanger, Noruega
CInstituto de Medicina Clínica, Universidad de Bergen, Bergen, Noruega

dUnidad de Investigación Traslacional Gastrointestinal, Hospital Universitario de Stavanger, Stavanger, Noruega

información del artículo resumen

Historial del artículo: Para proporcionar una atención y un pronóstico óptimos del cáncer, es necesario clasificar la enfermedad por
Recibido el 6 de enero de 2020 etapas. La octava edición del sistema de estadificación TNM para el adenocarcinoma ductal pancreático exocrino
Recibido en forma revisada el 11
(PDAC) ha refinado las etapas T basadas en el tamaño y las categorías N basadas en números. Sin embargo, pueden
de febrero de 2020
existir varios impedimentos al valor de esto. Por un lado, incluso en tamaño pequeño (por ejemplo, <0,5 cm), los
Aceptado el 16 de febrero de 2020
PDAC metastatizan fácilmente, lo que hace que el tamaño no sea confiable para predecir el comportamiento. El
Disponible en línea xxx
cambio cada vez mayor hacia los tratamientos neoadyuvantes para el PDAC resecable y límite, y el uso de la terapia
de conversión para la enfermedad localmente avanzada, sugiere la necesidad de predictores biológicos adicionales.
Palabras clave:
Aquí discutimos si los cambios recientes en el sistema TNM para PDAC están en la línea de los cambios observados
Cancer de pancreas
Puesta en escena
en la gestión contemporánea. Además, con la biología agresiva particular que se observa en PDAC,
subtipos moleculares
Biomarcadores ©2020 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Introducción Revisiones en el sistema de estadificación TNM

A pesar de los avances logrados en los últimos años, la supervivencia del
adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sigue siendo baja; con solo 7mi
9% sobrevivientes verdaderos 5 años después del diagnóstico. La resección
quirúrgica sigue siendo el único enfoque curativo, con terapias
multimodales que mejoran los resultados.1,2]. Para predecir con precisión el
pronóstico y decidir las opciones de tratamiento adecuadas, es fundamental
describir la extensión de la enfermedad. Los tumores localizados tienen una
mayor tasa de supervivencia en comparación con la enfermedad
diseminada. Además, el pronóstico orienta la inclusión de pacientes en
estudios clínicos y permite la comparación de cuidados entre instituciones y
registros. Por lo tanto, es importante la estratificación en el grupo de estadio
de pronóstico correcto. Sin embargo, con los cambios en la gestión y la
particular biología agresiva que se observa en PDAC, se cuestiona si tal
refinamiento representa un verdadero progreso o simplemente baraja las
cartas.
El sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) se
considera el sistema de estadificación del cáncer más útil. No se realizaron
cambios en las ediciones 6 (2002) y 7 (2009) del Manual de estadificación del
cáncer del AJCC para PDAC. La octava edición (octubre de 2016) marcó la
primera revisión importante de las clasificaciones T y N (tabla 1) y se hizo
efectivo para pacientes diagnosticados a partir del 1 de enero de 2018. La
octava edición separó los tumores pancreáticos exocrinos de los endocrinos.
En la presente edición, los tumores más pequeños del tipo T1 (-2 cm) ahora
subcategorizados según el tamaño (Figura 1). Estos tumores son
"mínimamente invasivos" y deberían tener mejores resultados.
Estadificación previa de T2 (>2 - 4 cm) y T3 (>4 cm) los tumores incluían
extensión extrapancreática. Esto es difícil de definir y las categorías T ahora
se basan en el tamaño.
Además, la resecabilidad quirúrgica ya no define los tumores T4. En
cambio, la categorización incluye afectación arterial, que contiene una
medida objetiva de la extensión de la invasión. Además, la categoría N
se dividió en N1 y N2, debido a una mejor estratificación pronóstica
basada en el número de ganglios linfáticos positivos.

* Autor correspondiente. Departamento de Cirugía Gastrointestinal, Hospital Universitario de

Stavanger, Stavanger, Noruega.
Dirección de correo electrónico:ksoreide@mac.com (K. Søreide).

https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.014
0748-7983/©2020 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Cite este artículo como: Roalsø M et al., Refined TNM-staging for pancreatic adenocarcinomami¿Progreso real o mucho ruido y pocas nueces?,
European Journal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.014
2 M. Roalso et al. / Revista Europea de Oncología Quirúrgica xxx (xxxx) xxx
tabla 1
Cambios en las definiciones entre la 7.ª y la 8.ª edición del Sistema de clasificación TNM.
Fig. 1. Ilustración de corriente (AJCC 8eledición) T- y N-etapa.Leyenda: Criterios basados en el tamaño para
estadios T con subestadios para T1 en categorías T1a, T1b y T1c. El estadio N se basa en diferencias
numéricas en los ganglios linfáticos metastásicos, con 3 ganglios como punto de corte.
Inquietudes sobre el actual sistema de estadificación
El sistema TNM es el único sistema de estadificación universal en uso, pero
tiene limitaciones inherentes en comparación con otros tumores sólidos,
probablemente debido a la biología tumoral particular de PDAC.
Cite este artículo como: Roalsø M et al., Refined TNM-staging for pancreatic adenocarcinomami¿Progreso real o mucho ruido y pocas nueces?,
European Journal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.014
Por un lado, el tamaño no es un factor de pronóstico fiable en el PDAC, ya que
el comportamiento biológico, incluso en los tumores pequeños, es mucho más
impredecible que en la mayoría de los demás tumores sólidos. En particular, en un
gran estudio de casi 59 000 pacientes de la base de datos SEER, solo el 0,3 % de los
pacientes tenían tumores de -0,5 cm de tamaño [3], por ejemplo, T1a según TNM
8ª edición. A pesar del pequeño tamaño, casi un tercio (31%) tenía metástasis a
distancia en el momento del diagnóstico.3]. Claramente, esto demuestra el valor
poco fiable del tamaño como pronosticador en PDAC y, además, apunta a una
enfermedad sistémica desde el principio. Esto debe tenerse en cuenta en futuros
intentos de refinar la estadificación.
En particular, la 'resectabilidad' es una medida subjetiva con variaciones
considerables entre instituciones [4] en lo que constituye inoperable o no
resecable (Figura 2), con diferentes definiciones para PDAC límite y
localmente avanzado en uso. Cada vez más, la terapia neoadyuvante se usa
para los cánceres resecables, mientras que tanto los resecables como los
resecables en el límite pueden someterse a una cirugía inicial en algunos
centros. La evaluación de la terapia neoadyuvante no es confiable, lo que se
convierte en un problema particular en los casos avanzados localmente/
límite, para los cuales se realiza la exploración quirúrgica con múltiples
secciones congeladas del tejido que rodea los vasos para expandir las
resecciones. Para este grupo particular de pacientes, la estadificación actual
es menos útil, y se requiere una definición de resecabilidad más biológica
que anatómica.5]. En particular, al comparar los estadios de pTNM, la
comparación se volverá cada vez más turbia con una amplia gama de
tratamientos ofrecidos en todos los estadios clínicos (Figura 2).
Cabe destacar que la estadificación TNM no tiene en cuenta el estado de la
resección. La completitud de la resección tiene importancia pronóstica, pero es
 M. Roalso et al. / Revista Europea de Oncología Quirúrgica xxx (xxxx) xxx 3

Fig. 2. Representación del panorama actual del tratamiento del cáncer de páncreas.Leyenda: cualquier paciente dado puede considerarse inoperable en el momento del diagnóstico o irresecable a través de la estadificación
clínica (basada en imágenes). Las definiciones para los cánceres limítrofes/localmente avanzados son flotantes, con variaciones en el manejo. La terapia sistémica más eficaz (p. ej., FOLFIRINOX) se introduce cada vez más
en el entorno preoperatorio, y se ofrecen más resecciones después de la terapia, lo que posiblemente influya en la estadificación TNM patológica y la interpretación de su función pronóstica. Se necesitan mejores
biomarcadores predictivos y pronósticos de la biología del cáncer.

sigue siendo un tema debatido [6]. No existe un criterio patológico universalmente
aceptado del estado R. sin embargo, elGrupo de Estudio Internacional de Cirugía
Pancreática (ISGPS) apoyó la definición propuesta por The British Royal College of
Pathologists [7]. Para clasificar como R1, las células tumorales deben estar
presentes dentro de 1 mm de los siete márgenes de resección designados. La
octava edición del TNM no incluye el estado de la resección, pero considera los
márgenes positivos si el tumor tiene un tamaño de 1 mm o menos. Sin embargo,
solo tiene en cuenta el margen correspondiente a la arteria mesentérica superior,
mientras que los siete márgenes para la eliminación del tumor en el protocolo de
patología. Por lo tanto, las tasas de afectación tumoral varían significativamente
en la literatura, debido a las diferentes definiciones de márgenes microscópicos
positivos. El metanálisis de las tasas de resección radical muestra rangos en el
estado R0 de 70 a 80 % con un margen de 0 mm, disminuyendo a 15mi24% con un
margen de 1 mm [8]. Esto a su vez afecta los pronósticos de supervivencia
asociados. Strobel et al. Encuestó a pacientes después de
pancreaticoduodenectomía y terapia adyuvante, y encontró tasas de supervivencia
media y a 5 años asociadas de forma independiente, en orden descendente, con
un estado de margen de R0, R1 (<1 mm) o R1 (directo) [9]. Otros han encontrado
que cuando Nþenfermedad está presente, Rstatus juega un papel pronóstico
menor [10].
Validación de la 8ª edición
Los cambios en la octava edición se basaron principalmente en un estudio
multiinstitucional de tres centros en los Estados Unidos [11]. Uso de la base de
datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) (2004mi2013) [12], la
octava edición demostró capacidades discriminatorias similares a las de la séptima
edición, pero permitió una estratificación más fina de los pacientes con tumores
resecados según la afectación ganglionar. El estudio reveló tasas de supervivencia
similares para los pacientes clasificados como IIA (T3N0M0) o IIB (T1-3N1M0) hasta
los 20 meses, antes de divergir. Esto sugiere que la diseminación linfática tiene un
impacto retardado en la supervivencia. Sin embargo, según los patrones de
recurrencia investigados en el ensayo ESPAC-4 [13], no hubo diferencia de
supervivencia en el patrón de recurrencia, ya sea como recurrencia local o
metástasis a distancia, en términos de supervivencia global.
Validación adicional utilizando datos derivados de pacientes con
cáncer de páncreas resecado de Europa y los Estados Unidos, confirmó que la
octava edición en general proporciona una precisión pronóstica moderadamente
mayor en pacientes tratados quirúrgicamente, en comparación con la séptima
edición anterior.14]. Los estadios T revisados se asociaron de forma deficiente
con la supervivencia, especialmente en pacientes con ganglios negativos. Como
grupo, los pacientes con ganglios negativos representan el mayor desafío en el
pronóstico; sin embargo, la nueva etapa N fue pronóstica y mostró una
discriminación precisa de la supervivencia.
Sin embargo, existen informes de resultados contradictorios. Schlitter et al.
encontraron que todos los estadios pT, tal como se definen en la 8.ª edición, mostraron
poderes discriminativos muy mejorados con diferencias generales significativas en la
supervivencia [15]. El último estudio también encontró resultados contradictorios con
respecto al estado de los ganglios, donde las categorías N1 y N2 de la octava edición no
dieron como resultado una diferencia de pronóstico observada. Esto contrasta con
hallazgos previos, donde la estratificación más fina del estado de los nodos parece ser
significativa desde el punto de vista del pronóstico.14].
Controversias
Diseñado principalmente para evaluar la carga de la enfermedad, el
sistema TNM actualmente cumple varios propósitos, como la vigilancia del
cáncer, decidir la elegibilidad para ensayos clínicos y orientar el tratamiento
y el pronóstico. Sin embargo, es evidente que otros factores, incluidos varios
aspectos de la biología tumoral, vías moleculares y mecanismos biológicos,
contribuyen al pronóstico.dieciséis,17]. Ninguno de estos está actualmente
incluido en la clasificación. En consecuencia, es importante reconocer las
limitaciones inherentes al sistema TNM para predecir los resultados de los
pacientes.18].
Después del tratamiento neoadyuvante y la atención quirúrgica posterior, el
grado/grado de regresión (igual a la respuesta del tumor) se puede determinar
utilizando elyEstadificación pTNM (Figura 1). No se ha acordado ningún sistema de
clasificación de regresión tumoral único, aunque el trabajo de consenso está en
curso. En la vida real, el médico tendrá que depender de la reestadificación
mediante imágenes transversales después de completar el tratamiento
neoadyuvante. Una vez más, existe una gran variación institucional en lo que
define "irresecable" e "no operable". Además, es raro tener completo

Cite este artículo como: Roalsø M et al., Refined TNM-staging for pancreatic adenocarcinomami¿Progreso real o mucho ruido y pocas nueces?,
European Journal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.014
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(<3mi4%) e incluso mayor respuesta (unos 10mi15%) en las imágenes, ya que la
mayoría tendrá enfermedad estable (40mi60%) y algún progreso (20mi25%)
durante el tratamiento [19,20]. Dado que tanto la respuesta clínica (basada en
imágenes) como la patológica son difíciles de predecir, la respuesta bioquímica
por medio del cambio en CA19-9 se utiliza como un biomarcador sustituto que
está relacionado con la respuesta neoadyuvante y el pronóstico.21mi23].
Biomarcadores actuales y futuros
El ADN tumoral circulante (ctDNA) ya se puede detectar cuando los tumores
pancreáticos se consideran resecables [24]. Además, una prueba de biopsia
líquida que detectó ctDNA para mutaciones del gen KRAS, combinada con otros
marcadores de proteínas, identificó casi dos tercios de los tumores pancreáticos
sin evidencia de metástasis a distancia, en el momento de la cirugía.25]. Se han
encontrado resultados similares al estudiar los exosomas [26]. Es posible que las
herramientas de detección cada vez más sensibles y específicas den como
resultado pruebas no invasivas para el cáncer de páncreas en etapa temprana.27].
Actualmente no hay consenso con respecto al número o la clasificación
de los subtipos moleculares basados en los datos de expresión génica en
PDAC, pero se ha llegado a un acuerdo sobre al menos dos subtipos
(llamados "basal-like" y "clásico").28]. Estos dos tienen diferencias
considerables en el pronóstico, el tipo basal tiene tumores menos
diferenciados y una supervivencia general más corta en comparación con el
tipo clásico.28]. Las investigaciones en curso sobre alteraciones moleculares
(como la expresión de GATA) podrían identificar posibles biomarcadores
predictivos o ayudar a dilucidar qué tipos de tumores responderían mejor a
los regímenes de gemcitabina o FOLFIRINOX [28].
Queda por investigar si dichos biomarcadores se convertirán en parte de
futuros sistemas de estadificación para PDAC, a fin de incorporar la biología
tumoral y el comportamiento del cáncer al tratamiento personalizado y guiado. La
necesidad es evidente, ya que la resección actualmente es el único enfoque
curativo y la detección temprana antes de la metástasis es fundamental para la
supervivencia a largo plazo.
Fondos
Ninguna.
Declaración de competencia de intereses
Ninguna.
Referencias
[1]Hidalgo M, et al. Abordar los desafíos del cáncer de páncreas: direcciones futuras
para mejorar los resultados. Pancreatología 2015;15:8mi18.
[2]Gemenetzis G, et al. Supervivencia en cáncer de páncreas localmente avanzado tras
tratamiento neoadyuvante y resección quirúrgica 2019;270:340mi7.
[3]Ansari D, et al. Relación entre el tamaño del tumor y el resultado en el
adenocarcinoma ductal pancreático. Br J Surg 2017;104:600mi7.
[4]Kirkegard J, et al. Estudio multicéntrico de evaluación por equipos multidisciplinares de
Cite este artículo como: Roalsø M et al., Refined TNM-staging for pancreatic adenocarcinomami¿Progreso real o mucho ruido y pocas nueces?,
European Journal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2020.02.014
resecabilidad del cáncer de páncreas y asignación al tratamiento. Br J Surg 2019;106: 756mi
64.
[5]Del Chiaro M, Schulick RD. Es hora de una definición biológica del cáncer de páncreas
localmente avanzado. Br J Surg 2019;106:1257.
[6]Verbeke CS, Gladhaug IP. Disección de especímenes de resección pancreática. Cirugía
Pathol Clin 2016;9:523mi38.
[7]Bockhorn M, et al. Cáncer de páncreas resecable límite: una declaración de consenso
del grupo de estudio internacional de cirugía pancreática (ISGPS). Cirugía
2014;155:977mi88.
[8]Chandrasegaram MD, et al. Metanálisis de las tasas de resección radical y evaluación
de márgenes en el cáncer de páncreas. Br J Surg 2015;102:1459mi72.
[9]Strobel O, et al. Cirugía de cáncer de páncreas. Ann Surg 2017;265:565mi73.
[10]Tummers WS, et al. Impacto del estado del margen de resección en la recurrencia y la supervivencia en
la cirugía del cáncer de páncreas. Br J Surg 2019;106:1055misesenta y cinco.
[11]Allen PJ, et al. Estudio de validación multiinstitucional de los cambios de la American
Joint Commission on Cancer para la estadificación T y N en pacientes con
adenocarcinoma de páncreas. Ann Surg 2017;265:185.
[12]Kamarajah SK, et al. Validación del sistema de estadificación de la Comisión Conjunta
Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) para pacientes con adenocarcinoma de páncreas:
un análisis de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER). Ann Surg Oncol
2017;24:2023mi30.
[13] Jones RP, et al. Patrones de recurrencia después de la resección del adenocarcinoma
ductal pancreático: un análisis secundario del ensayo aleatorio de quimioterapia
adyuvante ESPAC-4. JAMA Surg 2019.https://doi.org/10.1001/jamasurg.2019.3337.
[14]Van Roessel S, et al. Validación internacional de la octava edición del sistema de
estadificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC) en pacientes
con cáncer de páncreas resecado. JAMA Surg 2018;153. e183617-e.
[15]Schlitter AM, et al. El estadio pT pero no pN de la octava clasificación TNM mejora
significativamente el pronóstico en el adenocarcinoma ductal pancreático. Eur J
Canc 2017;84:121mi9.
[dieciséis]Aung KL, et al. Medicina de precisión impulsada por la genómica para el cáncer de
páncreas avanzado: primeros resultados del ensayo COMPASS. Clin Canc Res Offc J Am
Assoc Canc Res. 2018;24:1344mi54.
[17]Ankeny J, et al. Células tumorales circulantes como biomarcador para el diagnóstico y
estadificación del cáncer de páncreas. Hno. J Canc 2016;114:1367.
[18]O'Sullivan B, et al. La clasificación TNM de los tumores malignosdhacia un
entendimiento común y expectativas razonables. Lancet Oncol 2017;18: 849mi51.
[19]Macedo FI, et al. Resultados de supervivencia asociados con la respuesta clínica y patológica
después de la quimioterapia neoadyuvante con FOLFIRINOX o gemcitabina/Nab-Paclitaxel
en el cáncer de páncreas resecado. Ann Surg 2019;270:400mi13.
[20] Perri G, et al. Predictores radiográficos y serológicos de respuesta patológica
importante a la terapia preoperatoria para el cáncer de páncreas. Ann Surg 2019.
https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000003442. en prensa.
[21]Vicepresidente de Groot, et al. Recurrencia después de la terapia neoadyuvante y la resección
del cáncer de páncreas borderline resecable y localmente avanzado. Eur J Surg Oncol
2019;45:1674mi83.
[22]Tanaka M, et al. La respuesta de la TC del tumor primario y CA19-9 predicen la resecabilidad
del cáncer de páncreas metastásico después de FOLFIRINOX. Eur J Surg Oncol
2019;45:1453mi9.
[23]Heger U, et al. Quimioterapia de inducción en el cáncer de páncreas: CA 19-9 puede predecir
la resecabilidad y la supervivencia. Oxford: HPB; 2019.
[24]Betegowda C, et al. Detección de ADN tumoral circulante en neoplasias malignas
humanas tempranas y tardías. Sci Transl Med 2014;6. 224ra24-ra24.
[25]Cohen JD, et al. Biopsia líquida basada en biomarcadores de proteína y ADN tumoral
circulante combinado para la detección temprana de cánceres de páncreas. Proc Natl Acad
Sci Unidad Estados Am 2017;114:10202mi7.
[26]Allenson K, et al. Alta prevalencia de KRAS mutante en el ADN derivado de exosomas
circulante de pacientes con cáncer de páncreas en etapa temprana. Ann Oncol
2017;28:741mi7.
[27]Lennon AM, et al. La detección temprana del cáncer de páncreas: ¿qué se necesita para
diagnosticar y tratar la neoplasia pancreática curable? Canc Res 2014;74:3381mi9.
[28]Martens S, et al. Diferentes tonalidades de adenocarcinoma ductal pancreático,
diferentes caminos hacia aplicaciones terapéuticas de precisión. Ann Oncol
2019;30:1428mi36.