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BioMed Research International
Volumen 2016, ID de artículo 9795269, 10
páginas http://dx.doi.org/10.1155/2016/9795269

Artículo de revisión

Uso clínicamente significativo de marcadores de tumores sanguíneos en oncología

Stefan Holdenrieder,1 Lance Pagliaro,2 David Morgenstern,3 y Farshid Dayyani4

1
Universidad de Bonn, Bonn, Alemania
2
Mayo Clinic, Departamento de Oncología, División de Oncología Médica, Rochester, MN, EE. UU.
3
Roche Diagnostics, Indianápolis, EE. UU.
4
Roche Diagnostics International, Rotkreuz, Suiza

La correspondencia debe dirigirse a Farshid Dayyani; dayyani@gmx.net

Recibido el 20 de abril de 2016; Aceptado el 17 de octubre de 2016

Editor Académico: Franco M. Buonaguro

Copyright © 2016 Stefan Holdenrieder et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License,
que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

Antes de la introducción de las modernas técnicas de imagen y los recientes avances en el diagnóstico molecular, los marcadores tumorales (TM) se
encontraban entre las pocas herramientas de diagnóstico disponibles para el tratamiento de pacientes con cáncer. Obtenidos fácilmente a partir de
muestras de suero o plasma, los TM son mínimamente invasivos y convenientes, y los costos asociados son bajos. Las MT individuales se usaban
tradicionalmente, pero se han sometido a escrutinio debido a su baja sensibilidad y especificidad cuando se usan, por ejemplo, en un entorno de
detección. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado un rendimiento superior al usar una combinación de múltiples MT como panel de
evaluación o como parte de algoritmos validados que también incorporan otros factores clínicos. Además, se han descubierto TM más nuevos que
tienen un perfil de sensibilidad y especificidad aumentado para tumores malignos definidos. El objetivo de esta revisión es proporcionar una descripción
general concisa de los usos apropiados de las MT tradicionales y más nuevas y sus funciones en el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de los
pacientes en la práctica clínica actual. También analizamos la dirección futura de las MT y su integración con otras modalidades de diagnóstico y otros
biomarcadores basados en suero emergentes, como los ácidos nucleicos circulantes, para finalmente avanzar en el rendimiento del diagnóstico y
mejorar el manejo del paciente.

1. Introducción fluidos, principalmente en muestras de suero o plasma; los resultados

El término marcador tumoral (TM) tradicionalmente se ha referido a
sustancias, principalmente proteínas, que son producidas
directamente por células malignas o son producidas por otras células,
en respuesta a ciertas condiciones malignas o no malignas. Los MT
se pueden asociar con tumores malignos de un órgano específico (p.
ej., antígeno de superficie de la próstata [PSA] en el cáncer de
próstata y tiroglobulina en el cáncer de tiroides), pero a menudo un
MT, como el antígeno del cáncer 19-9 (CA 19-9), puede ser elevada
en una variedad de cánceres (p. ej., cáncer de páncreas, cánceres
hepatobiliares y adenocarcinomas gástricos) [1]. Además, los TM no
están uniformemente elevados en todos los pacientes diagnosticados
con una neoplasia maligna específica (p. ej., antígeno
carcinoembrionario [CEA] en el carcinoma colorrectal [CRC]) [2]. A
pesar de estas limitaciones y antes del advenimiento de las modernas
técnicas de imagen y los avances en el diagnóstico molecular, las MT
estaban entre las pocas herramientas diagnósticas disponibles para
el manejo de pacientes oncológicos. Se miden fácilmente en cuerpo
están disponibles rápidamente y los costos asociados para las
pruebas de MT son relativamente bajos [3]. Por lo tanto, para muchas
neoplasias malignas, las MT se han convertido en una parte
establecida del tratamiento del paciente y también se incluyen en
una serie de guías clínicas [4-11]. La falta de alternativas de
diagnóstico y opciones de tratamiento deficientes para pacientes con
cánceres avanzados destacó la necesidad de una detección temprana
y llevó a la comunidad médica a realizar varios estudios que probaron
TM individuales para la detección de varios tumores sólidos. Sin
embargo, las diversas causas de su elevación en la sangre se
asociaron con una sensibilidad y especificidad insuficientes en
pacientes asintomáticos, lo que hace que el uso de una sola TM para
la detección en la mayoría de los tumores sólidos sea extremadamente
desafiante. Incluso en raras excepciones, como el cáncer de próstata,
donde inicialmente se recomendó un TM específico, a saber, el PSA,
para la detección, el uso previsto del marcador ha estado bajo
escrutinio más recientemente porque el PSA por sí solo no puede
distinguir la presencia de formas clínicamente relevantes de cáncer agresivo. de var
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enfermedad y por lo tanto ha llevado a sobrediagnóstico y sobretratamiento
[12]. Sin embargo, en el caso de masas sospechosas, los estudios han
demostrado que los TM más nuevos proporcionan perfiles mejorados de
sensibilidad y especificidad para tumores malignos definidos, como el
péptido liberador de progastrina (ProGRP) para el cáncer de pulmón de
células pequeñas [13] y la proteína 4 del epidídimo humano (HE4) para
cáncer de ovario [14].
Los MT se descubrieron en una era anterior al advenimiento de la
medicina basada en evidencias e impulsada por pautas, y muchos estudios
que examinaron la utilidad de los MT no tenían el poder suficiente o se
utilizaron para correlacionar los niveles de MT con lo que ahora son
"estándares de oro" obsoletos (como como radiografías simples para evaluar
la respuesta del tumor), o no mostró el diseño riguroso requerido hoy en día
para demostrar de manera concluyente un criterio de valoración clínicamente
útil [15, 16].
Durante la última década, los avances en biología celular y molecular
han llevado a la introducción de nuevas herramientas de diagnóstico en
oncología que miden las células tumorales circulantes o dilucidan los
eventos moleculares de los tumores a nivel de un solo paciente, lo que lleva
a un cambio de paradigma en la forma en que se administran las terapias
antitumorales. desarrollado y los pacientes son seleccionados para terapias
dirigidas específicas [17-19]. El intenso enfoque en la caracterización del
tejido tumoral durante la última década, utilizando matrices de genes,
reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación in situ con
fluorescencia (FISH), inmunohistoquímica (IHC) y secuenciación de próxima
generación (NGS), ha transformado la oncología y hizo de la medicina de
precisión una realidad para muchos pacientes [17]. Solo muy recientemente
hemos podido medir el ácido nucleico libre de células total y mutado,
específico del tumor del paciente, en sangre periférica, lo que abrirá nuevas
y vastas oportunidades para el diagnóstico y las decisiones de tratamiento
en el futuro cercano [20-27].
Dados los emocionantes avances en el diagnóstico molecular, surge la
pregunta: ¿habrá algún papel futuro para las MT tradicionales en oncología?
Si bien los estudios sobre marcadores moleculares en tejido tumoral y
sangre ya muestran un gran progreso en el establecimiento y validación de
nuevas tecnologías, aún existen muchas limitaciones biológicas inherentes,
incluida la heterogeneidad de los tumores, la prevalencia de mutaciones
específicas de tumores solo en subgrupos de cáncer. pacientes, y las
respuestas heterogéneas a las terapias dirigidas en los mismos subgrupos
de pacientes (p. ej., mutación positiva) [28].
Por lo tanto, sugerimos que el flujo óptimo de manejo de pacientes
del futuro integrará herramientas nuevas y establecidas, incluidas las MT, y
será crucial elegir el marcador correcto en el entorno correcto, no solo para
optimizar los resultados a nivel del paciente sino también para contener
costos de atención de la salud asociados a la sociedad en su conjunto.
El objetivo principal de esta revisión concisa es describir conceptualmente
cómo las MT "tradicionales" pueden seguir siendo clínicamente valiosas.
2. Papel de las MT en la práctica clínica actual
A pesar de los avances diagnósticos en oncología, el uso de la MT en el
manejo de pacientes con tumores sólidos tiene varias indicaciones
establecidas, así como oportunidades para un uso más amplio. En esta
sección, resumiremos brevemente cómo se pueden usar las MT en cada
paso a lo largo de todo el espectro del manejo del paciente. El enfoque aquí
no es una discusión en profundidad de
biomarcadores novedosos como células tumorales circulantes, ácidos
nucleicos circulantes o enfoques proteómicos novedosos, ya que esto iría
más allá del alcance de esta descripción general. Sin embargo, los autores
definirán un papel continuo para los TM en el contexto de la creciente
importancia de los nuevos biomarcadores.
2.1. Diagnóstico diferencial. En personas con sospecha de cáncer, las MT
pueden ser muy útiles para reducir los diagnósticos diferenciales potenciales
y enfocar el estudio posterior. Por ejemplo, mientras que el antígeno de
carcinoma 125 (CA125) solo no se ha recomendado para la detección del
carcinoma de ovario [29], Lokich et al. podría mostrar que la combinación
de CA125 con HE4, utilizando el Algoritmo de riesgo de malignidad ovárica
(ROMA), podría definir con mayor precisión el riesgo de un carcinoma
epitelial de ovario, lo que provocaría un estudio de diagnóstico más agresivo
(p. ej., laparoscopia) en comparación con uno más conservador. estrategia
de gestión de la vigilancia en mujeres de bajo riesgo [30]. Además, los datos
recientes sobre el cribado del cáncer de pulmón en personas de alto riesgo
mediante tomografía computarizada de baja resolución han mostrado un
beneficio en la mortalidad sobre una base poblacional [31]. Sin embargo,
muchos nódulos pulmonares de tamaño intermedio evaden un diagnóstico
claro basado solo en imágenes y pueden ser demasiado pequeños para
una biopsia transbronquial o guiada por TC. Actualmente, estos pacientes
serían objeto de seguimiento con imágenes a corto plazo, lo que es costoso
y los expone a radiación adicional [32]. Recientemente se mostró un panel
de seis TM (CEA, antígeno de cáncer 15-3 [CA15-3], antígeno de carcinoma
de células escamosas [SCCA], fragmento de citoqueratina 19 [CYFRA 21-1],
enolasa específica de neurona [NSE] y ProGRP) para ser más precisos en
la predicción de la presencia de cáncer de pulmón que una sola TM sola o
factores clínicos como el tamaño del tumor y el tabaquismo [33]. Por lo
tanto, estos TM podrían usarse para la clasificación adecuada de nódulos
pulmonares indeterminados. Aún más, se ha demostrado que el patrón de
CEA, SCCA, CYFRA 21-1, NSE y ProGRP es muy útil para distinguir entre
los subtipos de cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas
(SCLC y NSCLC, resp.) [33]. Esto es bastante relevante considerando que
una parte significativa de las biopsias de pulmón podrían no ser diagnósticas
[34]. Otro ejemplo de rendimiento diagnóstico mejorado de la combinación
de TM se encuentra en el ámbito de la detección del cáncer de próstata. En
hombres sin nódulo prostático palpable y un valor de PSA de detección en
la llamada zona gris, es decir, un PSA entre 2 y 10 ng/mL, el médico no
puede distinguir de manera confiable entre el cáncer de próstata y la
hiperplasia benigna de próstata sin una biopsia de próstata invasiva. En
este contexto, medir, además del PSA total, los niveles de PSA libre y
calcular su relación (%fPSA) puede ser útil para diagnosticar el cáncer de
próstata subyacente [35]. Cuanto menor sea el %fPSA, mayor será la
probabilidad de cáncer de próstata. .
En el estudio seminal de Catalona et al., la prueba de %fPSA redujo las
biopsias innecesarias en un 20 %, manteniendo aún una tasa de detección
del 95 % para el cáncer de próstata [36]. Recientemente se demostró que
el modelo de Estocolmo, que incorpora PSA libre con una serie de otros
datos de evaluación de riesgos, es una prueba de detección más sensible
y específica que el PSA solo [37].
En pacientes con diagnóstico de cáncer de origen primario desconocido
(CUP), el uso de varias MT es parte del flujo de diagnóstico, como se
describe en guías como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
[38]. dependiendo de cual
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Los TM están elevados, se puede dirigir un estudio de diagnóstico enfocado a
ciertos órganos y, por lo tanto, se puede reducir la morbilidad, el tiempo de
demora y el costo de procedimientos de diagnóstico invasivos adicionales (p.
ej., broncoscopia). Mientras que un diagnóstico de tejido se requiere casi
uniformemente para las decisiones de tratamiento en oncología, dos excepciones
notables dependen en gran medida de la presencia de TM. En pacientes
masculinos con masa testicular y TM elevadas (alfafetoproteína [AFP] y
gonadotropina coriónica humana [HCG], solas o en combinación), no es
necesaria una biopsia y la orquiectomía es el siguiente paso terapéutico y
diagnóstico. De manera similar, en pacientes con cirrosis hepática subyacente,
un nivel elevado de AFP, junto con hallazgos característicos en imágenes
multifásicas, es suficiente para establecer un diagnóstico de carcinoma
hepatocelular (HCC) y no se recomienda una biopsia.
2.2. Estadificación/Pronóstico. Las MT también son útiles después de que se
haya establecido un diagnóstico de malignidad. Si bien múltiples grupos han
investigado el papel pronóstico de las firmas de biomarcadores genómicos e
inmunológicos en el NSCLC en etapa temprana, Muley et al. demostraron que
una combinación relativamente sencilla de niveles de CEA y CYFRA-21 antes
de la cirugía puede ser un pronóstico de supervivencia libre de recaídas en esta
cohorte de pacientes en estadio I-IIIA [39]. Otro estudio reciente demostró que,
en pacientes con SCLC, tanto los niveles previos al tratamiento como los niveles
absolutos de ProGRP al final del primer ciclo de quimioterapia son pronósticos
para la supervivencia general [40]. En los cánceres de mama primarios, se ha
demostrado que el CA15-3, solo o en combinación con otros MT, tiene valor
pronóstico en varios artículos [41–44]. Otro ejemplo es CA19-9, que puede estar
elevado en los carcinomas hepatobiliares y se ha reconocido durante mucho
tiempo que es un factor pronóstico independiente en pacientes con
adenocarcinoma de páncreas avanzado y, por lo tanto, se ha incorporado como
factor de estratificación en grandes ensayos clínicos recientes [45, 46 ].
En el cáncer de próstata limitado clínicamente al órgano, un PSA de 10 a
20 ng/mL define un riesgo intermedio y un PSA > 20 ng/mL define un riesgo
alto, independientemente de la clasificación T y la puntuación de Gleason [47].
En los tumores de células germinales no seminomatosos testiculares
metastásicos, los TM también se utilizan para definir a los pacientes de riesgo
bueno, intermedio y malo, independientemente del tamaño y la ubicación del
tumor [48, 49].
Estos ejemplos ilustran que las MT pueden ser una herramienta valiosa
para el pronóstico en cohortes de pacientes definidas, a pesar de la disponibilidad
de pruebas más elaboradas y costosas.
2.3. Seguimiento del tratamiento. Podría decirse que el uso más común y mejor
establecido de los TM es el control de la enfermedad durante el tratamiento. La
asociación de muchos TM con varios tumores sólidos se reconoció hace
décadas y su uso como marcadores de seguimiento se ha convertido desde
entonces en un componente establecido del tratamiento de los pacientes. La
Tabla 1 muestra una lista de TM de uso común con tumores malignos asociados.
Se puede encontrar una revisión más detallada de los TM con su uso clínico
recomendado de acuerdo con varias pautas en otros lugares [50].
El atractivo de los TM en el control de enfermedades se basa en el principio
básico de tener una herramienta que informe rápidamente al oncólogo sobre el
éxito del tratamiento (en la mayoría de los centros en cuestión de horas), a un
costo relativamente bajo (la mayoría de los TM cuestan menos de $ 40 [51]),
con las mínimas molestias para el paciente
3
(es decir, extracción de sangre versus biopsia o imágenes invasivas). Además,
es importante tener en cuenta que la especificidad es un problema menor en
pacientes ya diagnosticados con una determinada neoplasia maligna, lo que
aumenta aún más la utilidad de las MT en este entorno.
Finalmente, un TM como CA125 puede indicar la presencia de carcinomatosis
omental en cánceres gastrointestinales y otros tipos de cáncer de la cavidad
abdominal, donde las imágenes a menudo no detectan ninguna enfermedad
medible y, en algunos casos, el control de los niveles de CA125 sigue siendo el
único medio para evaluar el éxito del tratamiento. [52].
Sin embargo, para una interpretación clínica significativa de la cinética de
la MT, es fundamental mantener los mismos métodos para la medición de
marcadores. Además, los parámetros de laboratorio adicionales, como la
creatinina, las transaminasas y los niveles de proteína C reactiva (CRP), son
útiles para controlar las posibles afecciones que influyen, como la insuficiencia
o las inflamaciones renales y hepáticas. La monitorización de la terapia se
puede realizar de manera más eficiente cuando se extraen sangre en puntos de
tiempo definidos durante el tratamiento, por ejemplo, antes de cada aplicación
de un nuevo ciclo quimioterapéutico, y cuando la respuesta o progresión
bioquímica se realiza sobre la base de cambios definidos en la TM en relación
con el valores de referencia individuales en lugar de niveles de corte fijos como
el valor de referencia de cualquier grupo de control.
Por lo tanto, los cambios de marcador relevantes pueden variar considerablemente
debido a diferentes tiempos de mitad o duplicación de los marcadores. Aunque
estos hechos parecen ser lógicos, los cambios significativos de los TM están
mal definidos y, hasta el momento, rara vez se utilizan programas claros de
determinaciones de marcadores para la estimación de la respuesta en la rutina
clínica.
La próxima ola de avances diagnósticos en el seguimiento de la terapia
se centra en la detección de ácidos nucleicos del tumor de un individuo en
sangre periférica, siguiendo la mutación específica en ese paciente en particular
[53]. Sin duda, este desarrollo es un paso más hacia la medicina de precisión y
será una adición importante al concepto de “tratar al paciente adecuado con el
medicamento adecuado”. Sin embargo, ¿eso significa que las MT quedarán
obsoletas en este entorno? La respuesta es muy probable que no. El diagnóstico
molecular será muy valioso en los puntos de decisión durante el tratamiento del
paciente: en el momento del diagnóstico para determinar el tratamiento
adecuado y en la progresión para especificar la mutación de resistencia
particular (Figura 1). Esto dictará la siguiente línea de terapia, pero entre los
puntos de decisión, durante los ciclos de quimioterapia, será muy difícil mostrar
un beneficio del diagnóstico molecular sobre las MT tradicionales en el control
de la enfermedad. Incluso hoy en día, un aumento temprano de la TM podría
presagiar una futura progresión radiográfica, pero no necesariamente conduciría
al primer aumento a un cambio en el tratamiento.
Los estudios clínicos que comparan el ADN tumoral circulante (ctDNA) con TM
muestran que el ctDNA se utiliza mejor en pacientes con niveles de TM no
elevados [54–57]. No se ha demostrado ningún beneficio adicional cuando se
combina con TM. Esto demostraría que la detección de la "progresión molecular"
se asocia con mejores resultados en comparación con la progresión basada en
TM y, por lo tanto, justificaría mayores costos y tiempo de respuesta.
El enfoque podría ser útil para seleccionar cánceres altamente agresivos con
varias líneas de terapia altamente efectiva, pero en la mayoría de los casos,
este método de "alta sensibilidad" tendría dificultades para reemplazar el TM
establecido. Además, también para los marcadores moleculares, los cambios
clínicamente significativos tienen que
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Tabla 1: TM de uso común y tumores malignos asociados.

Diferencial Tratamiento
TM Tipo de malignidad Pronóstico/estadificación
diagnóstico seguimiento/vigilancia

Tg Tiroides X X

calcitonina Tiroides (medular) X X

2M (beta-2-microglobulina) Mieloma múltiple, CLL X

CCR, pancreático,

EL AC gástrica/gastroesofágica, esofágica X
AC, NSCLC AC, mama, endometrio,
tiroides, células c
CA 125 Carcinomatosis de ovario, mama y epiplón X X

HE4 Ovárico, NSCLC, endometrial X X

Beta-HCG GCT, coriocarcinoma, urotelial X X X

AFP (proteína alfa-feto) HCC, GCT X X X

CA 15-3 Mama, NSCLC AC X X

CA 19-9 Pancreático, tracto biliar, GI superior X X

CA 72-4 GI superior, ovario mucinoso X

DÍGITO 21-1 NSCLC, esofágico, HNSCC, pancreático, X X

vejiga

S100 Melanoma maligno X

Si SCLC, NET, neuroblastoma X X

ProGRP SCLC, medular tiroideo X X X

Cromogranina A SCLC, NETO X X

PSA / PSA gratis Próstata X X X

SCCA Cuello uterino SCC, NSCLC SCC, esofágico X

SCC, HNSCC

Ig (inmunoglobulina) Mieloma múltiple X

LC (cadenas ligeras) Mieloma múltiple X X

Her-2-new Cáncer de mama X

conocimientos tradicionales

Mieloma múltiple, LLC X X X

AC, adenocarcinoma; SCC, carcinoma de células escamosas; LLC, leucemia linfocítica crónica; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; GCT, tumor
de células germinales; GI, gastrointestinal; NET, tumores neuroendocrinos; TK, timidina quinasa; Tg, tiroglobulina.

definirse en un solo nivel de paciente para evitar falsos
resultados positivos (o negativos). Además, la continuidad del método
tiene que ser considerado y factores preanalíticos e influyentes
hay que controlar. Esto es similar en principio a la
introducción de imágenes con tomografía por emisión de positrones
(PET) tomografía computarizada (TC) en comparación con
tomografías computarizadas convencionales. Por varias razones, incluido el costo,
Las tomografías por emisión de positrones no pudieron reemplazar rutinariamente a las tomografías computarizadas durante
intervalos regulares de control de enfermedades. Así que en el futuro, mientras
el diagnóstico molecular será cada vez más importante
en el triaje del paciente en los puntos de decisión, TM en el medio
esos puntos seguirán utilizándose como disparadores para más
están siendo asesinados o no. Esto es clínicamente relevante como molecular
patrones predicen la respuesta al tratamiento con precisión sólo en un
parte de los pacientes mientras que un número considerable (hasta
50% en pacientes con cáncer de pulmón recurrente) no responderá a
enfoques de terapia dirigida, a pesar de la positividad de la epidermis
análisis de mutación del receptor del factor de crecimiento (EGFR) [59, 60].
Además, muchos pacientes no calificarían para la terapia molecular.
monitoreo ya que no tienen mutaciones "medicables". Como
el perfil molecular muestra grandes diferencias interindividuales,
no necesitamos crear un juego de cebadores específico para cada paciente
para monitorear su respuesta al tratamiento pero puede usar la misma TM
para la mayoría de ellos. Por lo tanto, el seguimiento de la enfermedad durante el tratamiento sistémico

pruebas elaboradas y más costosas (p. ej., imágenes o estudios moleculares) el tratamiento de los cánceres avanzados seguirá siendo uno de los principales

pruebas de nuevas mutaciones). indicación de dónde las MT seguirán desempeñando un papel importante en la
No se debe olvidar que a pesar de la fragmentación y futuro.

subclasificación de diagnósticos histológicos en oncología en un

nivel genotípico para asignar el mejor tratamiento (por ejemplo, KRAS, 2.4. Vigilancia y Monitoreo de Recurrencia. En cánceres no metastásicos que se
NRAS, o BRAF, en CRC mutado [58]), la mayoría de tratan con intención curativa y avanzados

estos son capturados bajo el paraguas de unos pocos basados en la sangre cánceres con una buena respuesta a la quimioterapia de primera línea,
TM a nivel fenotípico (p. ej., CEA y CA19-9 en CRC). Se recomienda la vigilancia de los pacientes durante un máximo de cinco años
En pocas palabras, eso significa que un biomarcador se puede usar para muchos para detectar una recurrencia temprana. En algunos casos, el
enfermedades molecularmente distintas para decirnos si las células tumorales el tiempo de vigilancia es aún más largo, por ejemplo, en células germinales
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adeno
NSCLC
ddx Biopsia
TM
panel probablemente maligno
IHC
+
90 100
EL AGATTTTGGGCTGGCCAAACT
nódulo pulmonar
DÍGITO 21-1 ÿ
EGFR c.2573 T>G (L858R)
SCCA
ProGRP EGFR
Si mutado

140 150 +

PCR, NGS, etc.

Etapa
avanzada

Imágenes

CYFRA 21-1 para

seguimiento del tratamiento Decisión de
tratamiento:
TKI de primera línea
90 100
AGATTTTGGGCTGGCCAAACT
EGFR c.2369 C>T (T790M) Decisión de
tratamiento: DÍGITO 21-1 ÿ
TKI de segunda línea

140 150
Mutación resistente

DÍGITO 21-1 ÿ

Rising TM

Biopsia liquida desencadena

imágenes

Progresión
Imagen provisional
salvada

Figura 1: Integración de TM con otras modalidades de diagnóstico, como se ejemplifica en el manejo del cáncer de pulmón. El uso de un panel de diferentes TM
guiará la decisión de observar a un paciente con un nódulo pulmonar indeterminado o proceder con una biopsia. En este ejemplo, los niveles de CYFRA 21-1
están elevados. El diagnóstico de tejido con IHC establece el diagnóstico de adenocarcinoma NSCLC, y las pruebas moleculares muestran una mutación
procesable de EGFR. En las imágenes, se confirma una etapa avanzada y se toma una decisión de tratamiento basada en la información integrada. Durante el
tratamiento (en este caso con un inhibidor de la tirosina quinasa [TKI]), la respuesta se puede monitorear con mediciones seriadas de CYFRA 21-1 que muestran
una disminución, reemplazando así las imágenes de estadificación provisional. Tras el aumento de los niveles de CYFRA 21-1, se realizan imágenes repetidas,
lo que confirma la progresión de la enfermedad. Una biopsia líquida evita un procedimiento invasivo y la prueba de ADN libre de células por PCR muestra el
desarrollo de una mutación resistente. Según el resultado, se elige un TKI de segunda línea. Luego, la respuesta al tratamiento se monitorea nuevamente
usando TM. DDX, diagnóstico diferencial.

tumores [61, 62]. La hipótesis subyacente aquí es que la detección
temprana de la recurrencia aumentará la probabilidad de tener un
volumen de enfermedad limitado y, por lo tanto, (a) podrá tratar la
recurrencia con terapia local definitiva (cirugía y/o radiación) o (b)
tendrá una mejor respuesta al tratamiento sistémico por menor carga
tumoral. Por lo tanto, en muchos comunes
cánceres que son susceptibles de detección y, por lo tanto, se detectan
en etapa no metastásica en la mayoría de los pacientes (p. ej., próstata,
CCR o mama), el uso de MT en la vigilancia posterior al tratamiento ya
está incluido en las pautas y/o forma parte de la práctica clínica común.
práctica [63–66]. De las indicaciones anteriores para monitorear a los
pacientes en busca de recaídas, se puede ver
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6 Investigación BioMed Internacional
que generalmente un tratamiento de rescate, especialmente una modalidad
de tratamiento local (es decir, cirugía o radiación), se basa en la localización
anatómica de la recurrencia. Por lo tanto, la MT en sí misma no
desencadenará el tratamiento, sino que será la siguiente prueba de
diagnóstico que, en última instancia, aconsejará sobre la mejor estrategia
de tratamiento. Este enfoque se ha aplicado con éxito en el cáncer de
mama utilizando CEA y CA 15-3 para el cuidado posterior. vigilancia [43,
67]. Debe señalarse que los principios del seguimiento de marcadores
(mantenimiento de los mismos métodos, cronogramas definidos de
determinaciones de MT, interpretación de acuerdo con los cambios de
marcadores en relación con los valores de referencia individuales y no de
acuerdo con límites fijos) fueron las condiciones previas para desarrollar el
procedimiento de seguimiento más eficiente [68]. Además, la activación de
diagnósticos por imágenes sensibles y las intervenciones terapéuticas
fueron fundamentales para beneficiarse de la ventaja de tiempo de la
detección temprana de recurrencias.
Otros ensayos aleatorizados para el seguimiento de la recurrencia
con MT, por ejemplo, en el cáncer de ovario con CA125, no han demostrado
un beneficio en la supervivencia y no se incluyeron en las recomendaciones
[69, 70]. Se han identificado varias razones para los resultados
decepcionantes, como la selección desfavorable de pacientes con mal
pronóstico, resultados quirúrgicos insatisfactorios con números demasiado
altos de márgenes positivos para tumores, interpretación de los niveles de
CA125 sobre la base de puntos de corte altos fijos que no condujeron a
una detección temprana de recurrencia y tratamientos de segunda línea
insuficientes [71, 72]. Por lo tanto, si no se recomienda la detección de
recurrencia con MT en estos casos, entonces es difícil imaginar que
marcadores sanguíneos aún más sofisticados, como el ADN libre de
células, sean ampliamente aceptados como marcadores de vigilancia,
considerando que los costos son más altos y no se respetan los
cronogramas de los procedimientos. con los marcadores disponibles hoy
en día.
Sin embargo, la supervivencia podría no ser el mejor criterio de
valoración para evaluar el papel de las MT en este entorno. Para investigar
completamente esto, se requerirían ensayos aleatorios grandes y a largo plazo. TM.
Dado el hecho de que las MT han existido durante décadas y ya se han
incorporado en el manejo de pacientes, sería muy difícil encontrar recursos
para realizar esos ensayos en la actualidad. Los puntos finales alternativos
más inmediatos para investigar serían la cantidad de tomografías
computarizadas de vigilancia salvadas por el monitoreo de TM o la
proporción de pacientes que se someten a un tratamiento de rescate con
intención curativa. Primavera et al. demostraron recientemente en un gran
ensayo prospectivo que la monitorización de la recurrencia del CCR con
CEA solo no era peor que las tomografías computarizadas regulares [73].
Es posible imaginar que las pruebas moleculares en sangre para el control
de la recurrencia tumoral competirán con las MT en el futuro, dada la
probabilidad de que muestren una recurrencia serológica sin ninguna
correlación radiográfica y, por lo tanto, ningún objetivo real para el
tratamiento local de rescate puede resultar en repetición frecuente y
costosa de las pruebas hasta que se identifique una lesión detectable.
3. Direcciones futuras
Está claro que las MT pueden ser herramientas muy útiles en el manejo
del paciente, si se utilizan adecuadamente. Pero también está claro que
se necesita más trabajo para optimizar el uso clínico de las MT en la
práctica diaria.
3.1. Mejore el rendimiento de diagnóstico. Tradicionalmente, los TM se
han utilizado como marcadores únicos, lo que ha generado preocupaciones
sobre su baja sensibilidad o baja especificidad. Esto es especialmente
cierto para los tumores que no expresan de manera abrumadora una TM
específica, por ejemplo, NSCLC [74]. En esta población de pacientes,
ningún TM único está elevado en una gran proporción de pacientes.
Sin embargo, un panel de varios TM identificará en la mayoría al menos
un TM elevado, que luego podría seguirse para monitorear el tratamiento.
Es importante tener en cuenta que algunas TM se correlacionan con el
subtipo histológico, lo que puede guiar aún más la elección de la TM. Otros
ejemplos incluyen CRC (CA19-9 además de CEA [75]) y cáncer de ovario
(HE4 en tumores CA125 negativos [76]). La combinación de dos o más
MT también puede aumentar el rendimiento pronóstico, por ejemplo, con
CEA y CYFRA 21-1 en NSCLC [39].
Además, en futuros ensayos que evalúen el rendimiento diagnóstico
de las MT, los investigadores no solo deben centrarse en un único punto
temporal, sino evaluar la tendencia de la MT durante un período de tiempo
definido, por ejemplo, la introducción de la cinética de la MT utilizando el
algoritmo de riesgo de cáncer de ovario ( ROCA) [77] o al evaluar el tiempo
de duplicación del PSA en pacientes con cáncer de próstata [78].
Finalmente, se está investigando para encontrar nuevos TM, que
solos o en combinación mejoren el rendimiento diagnóstico en ciertas
indicaciones, por ejemplo, la combinación de ProGRP, NSE, CYFRA 21-1
y CEA en la subtipificación del cáncer de pulmón [33].
Además, datos recientes muestran que la monitorización del tratamiento
en pacientes con SCLC podría optimizarse utilizando ProGRP y NSE como
TM [40]. Con base en el mismo concepto, la adición de ácidos nucleicos
(p. ej., ctDNA) podría ayudar a cerrar la brecha diagnóstica en tumores sin
TM conocidos (p. ej., sarcomas) o, en combinación, mejorar el control de
tumores malignos con TM menos establecidos (p. ej., S- 100B en
melanomas [79, 80]) Es de esperar que más investigaciones en curso
sobre marcadores novedosos se sumen a nuestro arsenal actual de
3.2. Genere datos más robustos y eduque. Muchos TM ampliamente
utilizados, como CEA, CA125 y AFP, se describieron hace más de 20
años, y su adopción en la práctica clínica precedió al surgimiento de la
medicina basada en la evidencia [81–83]. Por lo tanto, sería muy desafiante,
si no casi imposible, encontrar los recursos para regenerar datos clínicos
en ensayos clínicos separados para demostrar la utilidad de estas MT. Sin
embargo, existen otras oportunidades para recopilar datos de alta calidad
para respaldar el uso de MT. Uno podría tomar datos ya publicados y
analizar varios artículos juntos en forma de metanálisis, lo que
proporcionaría más evidencia para el uso de TM en ciertas indicaciones.
Con fines de seguimiento de enfermedades, es posible recolectar muestras
de sangre de manera prospectiva en pacientes consecutivos que reciben
tratamiento para tumores específicos con terapia estándar fuera de un
ensayo clínico terapéutico y correlacionar los cambios de TM con
respuestas tumorales documentadas. Si bien esta opción es ciertamente
menos costosa que realizar ensayos clínicos prospectivos dedicados de
MT, siempre hay problemas con el sesgo, la determinación de los cambios
de MT con la respuesta y el resultado, así como los puntos de tiempo de
recolección de muestras variables. Por lo tanto, creemos que el camino a
seguir para generar datos más sólidos para los biomarcadores existentes
(y probar nuevos biomarcadores)
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Investigación BioMed Internacional 7

Tabla 2: Incorporación de TM en ensayos clínicos.

(a) Ensayo prospectivo esquematizado

Progresión
Base Tratamiento Vigilancia Muerte (SO)
(PFS)/recurrencia (RFS)

Imágenes T0 T2 T3 T4 T5

TM T0 T1 T2 T3 T4 T5

(b) Usos de TM en diferentes criterios de valoración clínicos

Punto final clínico Pronóstico

Uso de datos clínicos Correlacione los niveles T0 con PFS/RFS y/o OS

Resultado potencial TM se puede utilizar en futuros ensayos como factor pronóstico para la estratificación del riesgo

En “pacientes de buen riesgo”: considerar un tratamiento menos intensivo, o de menor duración

Ejemplo de implicación clínica
En “pacientes de alto riesgo”: considerar el mantenimiento después de la quimioterapia de inducción

Punto final clínico Respuesta

Correlacione el cambio en los niveles T0 a T1 y T2 con la respuesta según RECIST en imágenes en

Uso de datos clínicos
T2

El cambio temprano de TM en T1 predice la progresión en la primera imagen en T2

Resultado potencial
El cambio temprano de TM en T2 predice la progresión en la segunda imagen en T3 (es decir, en pacientes
con enfermedad estable en la primera imagen en T2)

Ensayo aleatorizado de continuación de la misma quimioterapia versus cambio temprano a

Ejemplo de implicación clínica régimen diferente basado en la estratificación temprana de TM; el resultado primario podría ser ORR,
PFS/RFS, o sistema operativo

Punto final clínico Seguimiento del tratamiento

Uso de datos clínicos Correlacione el cambio en los niveles de T0 a T3 con la mejor respuesta según RECIST en imágenes en T3
Resultado potencial La disminución en el panel de TM se correlaciona con la respuesta en las imágenes

Ejemplo de implicación clínica Menos escaneos de intervalo para pacientes con marcadores en declive

Punto final clínico Detección de recaída temprana

Uso de datos clínicos Correlacione el cambio desde el nadir de TM en T3 con el postratamiento en T4 y T5
Resultado potencial El aumento en los niveles de TM en T4 en comparación con T3 predecirá la progresión en T5

Ejemplo de implicación clínica T0 a T5, Personalice las imágenes de vigilancia en función de los niveles de TM

varios puntos de tiempo para extracción de sangre y/o imágenes; SLP, supervivencia libre de progresión; SLR: supervivencia libre de recurrencia; SG, supervivencia global.

sería retrospectivamente en las muestras disponibles de grandes y
ensayos clínicos bien anotados. Como siguiente paso, las colecciones de
muestras prospectivas podrían incorporarse en futuras estrategias terapéuticas.
ensayos clínicos. Una evaluación más rigurosa de nuevos marcadores
en ensayos clínicos prospectivos que tengan el poder estadístico suficiente
y tener criterios de valoración claros (p. ej., evaluación de la respuesta por
Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST]
[84]) probablemente aumentará la aceptación de estas MT en la práctica clínica.
práctica. Esto es especialmente cierto para las TM menos utilizadas (p. ej.,
HE4), que debería incorporarse a futuras estrategias terapéuticas.
ensayos para demostrar su utilidad como criterio de valoración secundario.
Estos enfoques abordarían muchos de los problemas asociados con las
muestras recolectadas de pacientes fuera de los ensayos,
por ejemplo, el beneficio de tener una estrecha correlación temporal
de recogida de muestras con intervención, y claramente definido
criterios de respuesta. Finalmente, los puntos finales apropiados para
establecer el papel de las MT en la práctica clínica no debe
siempre será la supervivencia global, como ya se ha señalado anteriormente. MT
se puede utilizar como una modalidad de diagnóstico económico y rápido
para desencadenar pruebas posteriores y, por lo tanto, su utilidad debería
probarse en el contexto de los estudios de economía de la salud, es decir,
cambio en la gestión de pacientes y ahorro en tratamientos y
costos relacionados con diagnósticos avanzados, en lugar de puramente clínicos
criterios de valoración, como la supervivencia global.
El uso de TMs fuera de sus ya establecidos
usos (p. ej., tumores de células germinales, colorrectal, de próstata, de ovario,
tumores pancreáticos, hepatocelulares y neuroendocrinos)
también depende de una mayor educación de los médicos. Esto sucederá
a través de publicaciones y presentaciones en congresos, sino también
debe comenzar temprano durante la capacitación de los becarios de oncología
a través de sus médicos superiores supervisores. como muchos otros
aspectos de la práctica clínica, el uso de MT probablemente se correlacione
con el nivel de exposición a estos TM durante el tratamiento
capacitación.
La Tabla 2 resume conceptualmente cómo la recolección de MT
podrían incorporarse en futuros ensayos prospectivos. MT
se dibujaría en varios puntos de tiempo indicados en
Tabla 2 (a), con imágenes de rutina y seguimiento del paciente como
especificado en el protocolo respectivo. Cálculos varios
usando los niveles de TM en los puntos de tiempo indicados en la Tabla 2(a)
luego se llevaría a cabo de acuerdo con la Tabla 2(b) para determinar el
rendimiento diagnóstico del TM para diferentes
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8 Investigación BioMed Internacional
criterios de valoración clínicos. Estos resultados informarían un uso más
racional y basado en datos de las MT en función de los datos proporcionados.
4. Conclusión
Las MT representan una herramienta de diagnóstico conveniente y rentable
para el manejo de diversas neoplasias malignas. La combinación de varios
TM, las mediciones en serie y la incorporación de nuevos TM pueden mejorar
su rendimiento de diagnóstico.
Al evaluar su utilidad, se debe comprender su papel en ciertas indicaciones
(p. ej., control de enfermedades) como prueba de primera línea para
desencadenar de manera apropiada más estudios y diagnósticos más
invasivos, no la TM como una prueba independiente que afectará
directamente los resultados de los pacientes. Este marco conceptual
fundamental también resultará en su uso continuo a pesar de, o como
complemento importante de, nuevas modalidades de diagnóstico como las
pruebas de ADN libre de células.
La investigación en curso y las futuras plataformas de descubrimiento
mejoradas avanzarán en el campo de las MT y agregarán marcadores
novedosos al arsenal ya disponible.
Conflicto de intereses
Farshid Dayyani era empleado de Roche Diagnostics International Ltd
cuando se inició esta revisión. David Morgenstern es un empleado de Roche
Diagnostics International Ltd. Stefan Holdenrieder ha recibido becas/apoyo
de investigación de Roche Diagnostics. Lance Pagliaro no tiene conflicto de
intereses que declarar. El apoyo editorial estuvo a cargo de Kim Brown de
Roche Diagnostics International Ltd.
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