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YGYNO-976623; Nº de páginas: 12; 4C:

Oncología ginecológica xxx (2017) xxx–xxx

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Oncología Ginecológica

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Artículo de revisión

Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en localmente

cáncer de cuello uterino avanzado: una revisión sistemática y un metanálisis
un un un b
ÿ, Emmanuel Stutz , miguel liu d
niloy ranjan datta a, , Susana Rogers , dirk klingbiel ,
Alexander Siebenhüner C, Shalini Singh , Stephan Bodis a,e
un
Centro de Oncología Radioterápica KSA-KSB, Kantonsspital Aarau, Aarau, Suiza
b
Grupo Suizo para la Investigación Clínica del Cáncer (SAKK), Centro de Coordinación, Berna, Suiza
C
Departamento de Oncología, Hospital Universitario de Zúrich, Suiza
d
Departamento de Radioterapia, Instituto de Postgrado de Ciencias Médicas Sanjay Gandhi, Lucknow, India
mi
Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario de Zúrich, Suiza

DESTACAR

• Revisión sistemática y metanálisis en cáncer de cérvix localmente avanzado (IIB – IVA).

• Se incluyeron 14 ensayos aleatorios que compararon la quimiorradioterapia concurrente versus la radioterapia sola.
• La quimiorradioterapia mejora significativamente todos los criterios de valoración terapéuticos clave.
• La quimiorradioterapia también aumenta significativamente la incidencia de toxicidades agudas.
• Tanto la eficacia como la toxicidad son independientes de los agentes quimioterapéuticos utilizados.

información del artículo resumen

Historial del artículo: La eficacia de la quimiorradioterapia concurrente (CTRT) en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado (LACC, estadios IIB-IVA) es
Recibido el 9 de diciembre de 2016
contencioso. Esto se debe al grado variable del beneficio terapéutico informado en diferentes ensayos clínicos aleatorios y metanálisis que
Recibido en forma revisada el 24 de enero de 2017
generalmente incluyen todas las etapas del cáncer de cuello uterino. Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis
Aceptado el 31 de enero de 2017
por lo tanto, se realizó para evaluar la eficacia de la CTRT concurrente sobre la radioterapia (RT) sola, predominantemente en
Disponible en línea xxxx
LACC para los puntos finales clave; respuesta completa (RC), control locorregional a largo plazo (LRC), supervivencia global (OS),
toxicidades agudas y tardías de grado III/IV. Seis bases de datos: PubMed, EMBASE, SCOPUS, Web of Science, Google
Palabras clave:
cáncer de cuello uterino Se exploraron las bibliotecas Scholar y Cochrane y se complementaron con búsquedas manuales. Sólo prospectivo aleatorizado
quimiorradioterapia Se incluyeron los ensayos realizados en LACC entre CTRT concurrente y RT sola sin intervenciones quirúrgicas.
Radioterapia Catorce artículos en inglés de 1788 citas fueron preseleccionados para el análisis final. De los 2445 pacientes
Revisión sistemática evaluados (CTRT: n = 1217; RT: n = 1228), el 95,7% tenía LACC y el 96% tenía histología de células escamosas. ocho estudios
Metanálisis cisplatino solo, 4 recibieron quimioterapia combinada (QT) basada en cisplatino mientras que 2 usaron mitomicina-C, ya sea
sola o en combinación. CTRT mejoró el CR (+10,2%, p = 0,027), LRC (+8,4%, pb 0,001) y OS (+7,5%,
pb 0,001) sobre RT solo. Sin embargo, también se observó una incidencia un 10,4 % mayor de toxicidades agudas de grado III/IV (pb 0,001).
evidente con CTRT. Las toxicidades tardías en ambos grupos fueron equivalentes. El análisis de subgrupos y la metarregresión no
no revelan ninguna ventaja significativa en los resultados entre los 3 regímenes de CTRT. Así, aunque concurrente
CTRT proporciona un beneficio terapéutico concluyente sobre RT solo en LACC, la elección de los agentes CT debe basarse
sobre su costo-efectividad y los gastos anticipados para el manejo de cualquier toxicidad aguda asociada.
Esto adquiere importancia particularmente en los países de ingresos bajos y medianos con recursos limitados y con los niveles más altos de
carga de LACC, donde la mayoría de los pacientes cubren los costos del tratamiento como gastos de bolsillo.
© 2017 Publicado por Elsevier Inc.

ÿ Autor para correspondencia en: Centro de Oncología Radioterápica, KSA-KSB, Kantonsspital Aarau, Tellstrasse, CH-5001 Aarau, Suiza;
Direcciones de correo electrónico: niloyranjan.datta@ksa.ch, nrdatta@yahoo.com (NR Datta).

http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
0090-8258/© 2017 Publicado por Elsevier Inc.

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
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2 NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx

Contenido

1. Introducción 2. . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Material y métodos . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.1. Estrategia de búsqueda . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.2. Criterios de inclusión . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.3. Selección de estudios. . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.4. Extracción de datos, evaluación de la calidad y evaluación crítica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.5. Cálculos de costos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
2.6. Métodos estadísticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
. . Descripción
3. Resultados 3.1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
general de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
3.2. Medidas de efecto de CTRT frente a RT para varios criterios de valoración. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
3.3. Análisis de subgrupos para regímenes de quimioterapia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
3.4. Meta-regresión de la diferencia de riesgo de los resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
3.5. Cálculos de costos para diferentes regímenes quimioterapéuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
4. Discusión 5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Conflicto de intereses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Reconocimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Apéndice A. Datos complementarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0

1. Introducción
Manejo del cáncer de cérvix localmente avanzado (LACC, estadios IIB-IVA)
es un reto terapéutico importante. A nivel mundial, es el cuarto cáncer más común en mujeres
con un estimado de 528 000 nuevos casos de cáncer de cuello uterino informados en 2012 [1].
significativo, ya que la mayoría de los ensayos y metanálisis han demostrado que la CTRT
aumenta las toxicidades agudas de grado III/IV. Además, dado que LACC es un problema
importante en los países de ingresos bajos y medianos, es esencial considerar la seguridad y la rentabilidad
de CTRT para maximizar el beneficio terapéutico en el contexto de limitación
recursos.

De estos, alrededor del 85% surgen en los países menos desarrollados.
regiones del mundo. Se estima que 9 de cada 10 muertes (87%) por
el cáncer de cuello uterino ocurre en países de grupos de ingresos bajos y medianos
(LMIC). Esto podría atribuirse no solo a un tumor avanzado
etapa en la presentación, sino también a la falta de radioterapia adecuada (RT)
infraestructura y recursos humanos aliados en los países de ingresos bajos y medianos [2–4].
Tradicionalmente, el manejo de RT de LACC involucraba una combinación planificada de
RT de haz externo (EBRT) y braquiterapia intracavitaria
(BRT). Sin embargo, luego del anuncio del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), EE. UU. en 1999
Por lo tanto, la presente revisión sistemática y metanálisis ha sido
realizado exclusivamente en LACC con estrategias de tratamiento que involucran CTRT
concurrente o solo RT. La eficacia ha sido evaluada para
los puntos finales terapéuticos clave junto con el grado III/IV agudo y
toxicidades tardías. Además, se ha intentado identificar la
régimen de TC más apropiado para CTRT, usando análisis de subgrupos y
predictores de resultados por metarregresión para cada uno de los criterios de valoración anteriores.
2. Material y métodos

[5] de que “se debe considerar seriamente la

agregar quimioterapia (QT) a la RT en el tratamiento del cáncer de cuello uterino invasivo”, 2.1. Estrategia de búsqueda
ha habido una adopción mundial de la quimiorradioterapia concurrente
(CTRT) en el manejo de todas las etapas del cáncer de cuello uterino. Una lectura más cercana La revisión sistemática se llevó a cabo de acuerdo con los
de los cinco ensayos aleatorios en los que se aplicaron las recomendaciones del NCI Directrices PRISMA [30] (Fig.1). Seis bases de datos, a saber, PubMed,
basado revela que ninguno de estos ensayos fueron diseñados exclusivamente para Se realizaron búsquedas en EMBASE, SCOPUS, Web of Science, Google Scholar y la biblioteca
LACC. Incluyeron pacientes con todas las etapas de la enfermedad (dos tenían pacientes Cochrane. La última búsqueda se realizó el 29 de agosto de
solo en etapas tempranas), todos tuvieron cirugía o estadificación quirúrgica y en dos estudios, 2016. Los términos de Medical Subject Headings (MeSH) utilizados fueron, “Uterine
se administró hidroxiurea con RT en el brazo de control [6-10]. Él Neoplasias Cervical”, “Radioterapia” y “Farmacoterapia”. La búsqueda
los resultados mixtos de los ensayos aleatorios prospectivos realizados después del anuncio del no se limitaba a ninguna fecha o idioma. Se recuperaron documentos adicionales a través de la
NCI han dado lugar a incertidumbres con respecto a la búsqueda manual. Se contactó con los autores principales para
eficacia de CTRT en LACC [11-24]. El metanálisis de Cochrane para CTRT concurrente frente actualizaciones y aclaraciones cuando sea necesario.
a RT informó una ventaja dependiente del estadio de CTRT, con
el beneficio disminuye a medida que aumenta la etapa de la enfermedad [25,26]. En 2.2. Criterios de inclusión

consecuencia, el beneficio del 10 % en la supervivencia a 5 años en los estadios IB a IIA se redujo al 7 % en

estadio IIB y a sólo el 3% en los estadios III-IVA [25].
Aunque varios metanálisis sugirieron un beneficio de CTRT
sobre la RT sola en el cáncer de cuello uterino, la extrapolación de estos resultados a
LACC está lleno de incertidumbres debido a los criterios de inclusión variables
y tratamientos ofrecidos en los diferentes ensayos. Estos fueron: inclusión de
varias etapas del cáncer de cuello uterino; uso de cirugía o estadificación quirúrgica; inclusión
de ensayos con CT neoadyuvante o adyuvante junto con CTRT; inclusión de ensayos con
Los criterios de inclusión fueron (a) pacientes exclusiva/predominantemente
con LACC, (b) ensayos aleatorios prospectivos con CTRT concurrente vs.
RT sola, (c) ninguna intervención quirúrgica en forma de histerectomía o
estadificación quirúrgica y (d) publicaciones completas en inglés. Inédito
no se incluyeron resultados, resúmenes o estudios retrospectivos. Estudios
Se excluyó el uso de CT neoadyuvante o adyuvante o sensibilizadores de células hipóxicas o
inmunomoduladores en cualquiera de los brazos de tratamiento.

hidroxiurea (un radiosensibilizador conocido) en el RT

brazo de control e incorporación de datos no publicados, resúmenes o estudios retrospectivos
[25–29]. Una revisión sistemática y metanálisis que incluye solo pacientes con LACC que
recibieron CTRT o RT concurrentes
como terapia primaria, por lo tanto, es necesario para evaluar verdaderamente cualquier beneficio
de CTRT sobre RT solo en este entorno. Estos datos podrían ser particularmente
2.3. Selección de estudios
De un total de 1788 citas, quedaron 1510 registros después de eliminar
los duplicados Se omitieron 1471 artículos adicionales sobre la base de
sus títulos y resúmenes (Fig.1). Finalmente, 39 artículos fueron sometidos a revisión completa.

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
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NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx
Fig. 1. Diagrama de flujo que indica el procedimiento de selección de estudios para preseleccionar los 14 ensayos aleatorios de quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola para el metanálisis.
revisión del texto para evaluar su idoneidad según los criterios de inclusión mencionados
anteriormente. Además, se excluyeron los estudios con incertidumbres metodológicas y
aquellos que violaban el "principio de intención de tratar" [31–36]. Estos ensayos
utilizaron hidroxiurea como agente de CT con RT y otros revisores también han
observado preocupaciones metodológicas [37]. Así, 25 de estos 39 artículos fueron
omitidos [2,6–10,31–49] dejando 14 estudios para el análisis final [11–24] (Tabla 1). Los
motivos de exclusión de cada uno de los 25 estudios se resumen en la figura 2.
2.4. Extracción de datos, evaluación de la calidad y evaluación crítica
Los criterios de valoración para la evaluación fueron la respuesta completa (CR),
el control locorregional a largo plazo (LRC), la supervivencia global (OS), las toxicidades
agudas y tardías de grado III/IV en LACC. Todos los artículos fueron extraídos por
coautores (NRD, ES y AS) y revisados críticamente (NRD, ES y ML). En caso de
discrepancia, se llegó a un consenso en discusión con los otros coautores (SR y SB).
La evaluación de la calidad de los ensayos se llevó a cabo según la herramienta de
colaboración de Cochrane [50]. Los coautores (NRD, ES, ML, SR, AS y SB) revisaron
los artículos preseleccionados para verificar la corrección de todas las entradas.
2.5. Cálculos de costos
El costo de los regímenes de TC utilizados con mayor frecuencia en estudios
clínicos de pacientes con LACC se calculó en función de su costo en un hospital público
no rentable de atención terciaria en India (Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of
Medical Sciences, Lucknow, India). Estos incluyeron (i) cisplatino como agente único
(CDDP) (semanalmente) [16] (ii) CDDP como agente único (3
Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: una revisión sistemática y
metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016 /j.ygyno.2017.01.033
3
semanalmente) [19] (iii) CDDP con 5-fluorouracilo (5-FU) [14], (iv) CDDP con paclitaxel
[51] y (v) mitomicina-C como agente único (MMC) [24].
El costo se refería únicamente al componente de TC del tratamiento e incluía (a) el
costo de los medicamentos de TC (calculados asumiendo un área de superficie corporal
de 1,5 m2 ) (b) cargos de investigación adicionales para el monitoreo de TC (c) cargos
de admisión para la administración de TC ( d) costo de medicamentos para administración
pre y post TC incluyendo antieméticos, esteroides, fluidos intravenosos y otros. Además,
también se computó el costo de la atención de apoyo para el manejo de toxicidades
anticipadas, especialmente hematológicas.
Esto se puede considerar como un costo representativo razonable para pacientes en
otros LMIC.
2.6. métodos de estadística
Se utilizó el paquete de software Comprehensive Meta-analysis (versión 3.0) para
realizar el metanálisis [52]. Se calcularon las medidas del efecto para todos los
resultados dicotómicos. En cuanto a la eficacia, un evento representaba a los pacientes
que lograron CR, LRC y aquellos que estaban vivos al final de su respectivo período de
seguimiento. Las estimaciones de supervivencia y LRC se dan como un criterio de
valoración binario y no como tiempo hasta el evento, ya que este último no estaba
disponible para todos los estudios. Para la toxicidad, todas las toxicidades agudas y
tardías de grado III/IV se consideraron como un evento. Se calcularon los odds ratio
(OR), el cociente de riesgos (RR) y la diferencia de riesgos (DR) para cada uno de los
criterios de valoración deseados y los resultados se obtuvieron mediante la estimación
puntual, el intervalo de confianza (IC) del 95%, el valor Z y p. La heterogeneidad se
evaluó mediante la estadística I2 , que representa la proporción estimada de varianza
entre estudios no explicada antes del agrupamiento de los estudios. Un I2 de ÿ40%
puede interpretarse como ausencia de heterogeneidad sustancial [50]. Un modelo de efectos aleator
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4 NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx

tabla 1
Resumen de los 14 ensayos incluidos en el metanálisis.

Autor Características del paciente Detalles de la TC Detalles de EBRT BRT detalles Observaciones

números de LACC (%) Fármacos/dosis Frecuencia Nº de TD/fx/frecuencia MLS Tasa de dosis Dosis TD/fx
pacientes (mg/m2 ) o de ciclos ciclos (Gy/fx/semana)
ÿ(mg) días
CTRT RT CTRT RT

A: CTRT con CDDP (como agente único)

Zuliani et al. 72 75 100 100 CDDP 40, d1 Semanal [15] 5 45/25/5 NA NA N/A Sin mención de BRT

Srivastava y 155 150 92,9 90,0 CDDP 40 Semanalmente 5 50/25/5 NA LDR; Una vez 35; 18/6–9 Para los que no reciben
Alabama. [12] (máx. HDR BRT (11,8%): adicional
50 mg), d1 EBRT (16 Gy)
Mitra et al. 80 80 100 100 CDDP 30, d1 Semanal 5 50/25/5 NA LDR una vez 25

[dieciséis]

Sehgal et al. 30 30 100 100 CDDP 30, d1 Semanal 5 CTRT: semana 1, 4 NA LDR/MDR Una vez 28 Para los que no reciben
[17] hiper-fx, Semana 2, 3, BRT (5%): Adicional
5 conformal-fx. EBRT (20 Gy)
Total 50 Gy
RT: 46/23/5
Pearcey et al. 127 126 79.5 77 CDDP 40, d1 Semanal 5 45/25/5 NA LDR; Una vez 35; 27/13,5; 24/8
[11] MDR;
HDR
Li et al. [18] 96 96 100 100 CDDP 20, 3 semanales 5 46/23/5 ND HDR 10/5
d1-5
Garipagaoglu 22 22 100 100 CDDP 20, 3 semanales 2 46–50/23–25/5 ND HDR 20/10
et al. [19] d1-6
Singh et al. 43 41 100 100 CDDP 16 3 semanales 2 50/25/5 NA LDR; Una vez 23–25 CDDP 40 una vez para BRT
[13] (EBRT), d1-5 MDR

B: CTRT con CDDP (en combinación)

Negui et al. 50 52 100 98,1 CDDP 40, d1 3 semanales 2 45/20/5 NA LDR una vez 35 ¶ Con BRT (21,6%):
[14] (máx. (ÿ3) 2 ciclos
70 miligramos), Sin BRT: 3 ciclos
5-FU 500, y EBRT adicional
d2–5 (20 Gy)
Ke et al. [20] 28 28 100 100 CDDP 20, d1 Semanalmente 4–5 50–56/25–28/5 No HDR 18–30/6 La dosis total incluye
docetaxel 35, MLS 10–16 Gy EBRT a
d1 parametrio,
Zeng et al. 143 142 100 100 CDDP 20, d1 BLM 30ÿ im, 45–50/23–25/5 MLS # HDR 30–36/10–12 o 3 regímenes de TC
[21] Semanalmente 6 30–36/7–7,5 #4 cm × 15 cm, después
d1 30 Gy
CDDP 20, d1
5-FU 750, d1 Semanal 6
Carboplatino
80, d1
Paclitaxel 40, Semanalmente 6
d1
Tseng et al. 60 62 100 100 CDDP 50, d1 3 semanales 4 44/22/5 ND HDR 25,8/4,3
[22] Vincristina 1,
d2
BLM 25, partido
a d2–4

C: CTRT con Mitomicina-C (solo/combinado)

Lorvidhaya 233 242 100 100 MMC 10, d1, 4 semanales 2 40–50/20–25/5 MLS # HDR; 28–30/7–7.5; una vez 25–28 #después de 50 Gy

et al. [23] 29 MDR o 28–35/14–17.5 Impulso adicional

5-FU 300ÿ (10–16 Gy) a la
por vía oral, d1–14, parametrio en algunos
d 29-42 casos
Roberts et al. 78 82 85,9 87,8 MMC 15, d5 6 semanales 2 40–46/20–23/5ÿ NA LDR 2 × (2000–2500 mgRa
ÿ
Dependiente de la etapa
[24] eq-hora) ± parametial
refuerzo (8–10 Gy)

5-FU: 5-fluorouracilo, BLM: bleomicina, BRT: braquiterapia, CDDP: cisplatino, CT: quimioterapia, CTRT: quimiorradioterapia concurrente, EBRT: radioterapia de haz externo, fx: fracción, HDR:
tasa de dosis alta, hiperfx: hiperfraccionado, im: intramuscular, LACC: cánceres de cuello uterino localmente avanzados (FIGO IIB – IVA), LDR: tasa de dosis baja, MDR: tasa de dosis media, MMC: mitomicina C, MLS :
escudo de línea media, NA: no disponible, RT: radioterapia, TD: dosis total.

se adoptó para todos los análisis. Los números necesarios a tratar (NNT) fueron
calculado para CR, LRC y OS. Se evaluó el posible sesgo de publicación
a través de gráficos en embudo y pruebas de correlación de rango con tau de Kendall [53].
Se realizaron análisis de subgrupos para buscar el impacto de CTRT
regímenes en RD para cada uno de los cinco resultados evaluados utilizando aleatorio
modelo de efectos Se calcularon el valor de Q, el grado de libertad y el valor de p. Se llevó a
cabo una metarregresión para evaluar la relación de la
covariables (régimen de TC utilizado como variable categórica; % de pacientes en
LACC, % de SCC y dosis media de EBRT como variables continuas) y el
tamaño del efecto (RD) para cada uno de los 5 parámetros de resultado. La intercepción fue
utilizado en el modelo de metarregresión. El coeficiente, error estándar,
Se calcularon el IC del 95%, el valor Z y los valores de p. La prueba Q se utilizó para
evaluar el impacto de las covariables en el modelo de metarregresión. Se evaluó la bondad de
ajuste para buscar cualquier variación no explicada y si el
la heterogeneidad fue explicada por las covariables. Por lo tanto, ÿ2 , I2, valor Q, de
Se determinaron el grado de libertad y los valores de p para evaluar la varianza de
los verdaderos efectos. Todos los valores de p son bilaterales y se consideran estadísticamente
significativo si ÿ0.05.

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
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NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx 5

Figura 2. Resumen de los 25 artículos excluidos tras la revisión completa del artículo. Los motivos de las exclusiones se tabulan como 1: no LACC (Etapas IIB-IVA); 2: no es un ensayo aleatorizado prospectivo; 3:
intervención quirúrgica realizada; 4: TC administrada en el brazo de control de RT sola; 5: NACT o ACT entregado en el brazo de estudio de CTRT y 6: otras razones según se indica para cada ensayo.

3. Resultados
3.1. Resumen de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis
El número total de pacientes incluidos en los 14 ensayos preseleccionados fue de 2445, de
los cuales 1217 pacientes estaban en el brazo de CTRT y 1228 en el grupo de RT. El 96% (n =
2349) de los pacientes incluidos en estos estudios tenían cánceres de células escamosas (SCC).
De los 96 pacientes con histologías diferentes a SCC, 51 estaban en CTRT y 45 en los grupos de
RT sola. Por lo tanto, un total de 1166 (95,8%) y 1183 (96,3%) pacientes con SCC estaban en los
grupos CTRT y RT respectivamente.
La radioterapia se administró mediante una combinación de RT de haz externo (EBRT) y
braquiterapia (BRT). La dosis media de EBRT administrada en estos 14 estudios fue de 48,2 Gy
(±SD: 2,9 Gy, rango 44–54 Gy), generalmente administrada en una fracción diaria de 2 Gy (78,6
%). El uso de protección en la línea media se informó en 2 estudios [21,23] y la dosis de BRT
generalmente se prescribió en el punto A. La BRT se realizó usando unidades de dosis baja,
media o alta, de acuerdo con la disponibilidad de el equipamiento en diferentes centros y políticas
institucionales. En consecuencia, la dosis de BRT por fracción, la dosis total y el número de
sesiones de BRT también variaron, como se detalla en la Tabla 1. La mayoría de los pacientes
recibieron BRT a menos que estuvieran
considerado inadecuado, en cuyo caso se administró una dosis suplementaria de EBRT. En 8
de los 14 estudios informados, un total de 11,5% de los pacientes (132/1064) no recibieron BRT
(CTRT: 68/531; RT: 74/533, p: ns). En otros 5 estudios, esta información no estaba disponible,
mientras que en un estudio [15], BRT no figuraba en el plan de tratamiento de RT.
Los regímenes de TC utilizados en el grupo de CTRT se basaron en CDDP en 12 de los 14
estudios. El agente único CDDP se administró en 8 estudios, ya sea semanalmente (n= 5)
[11,12,15–17] o cada 3 semanas (n= 3) [13,18,19] o en combinación con otros agentes CT ( 5-FU,
docetaxel, bleomicina, paclitaxel, vincristina) en 4 estudios [14,20–22]. MMC se utilizó en 2
estudios, en uno como agente único [24] y en el otro, en combinación con 5-FU oral [23]. Los
detalles del régimen de TC para cada estudio se resumen en la Tabla 1.
Para las comparaciones de subgrupos, los 14 estudios se agruparon en 3 grupos (a) CDDP
como agente único (n = 8 estudios) (b) quimioterapia combinada con CDDP (n = 4 estudios) y (c)
con MMC (n = 2 estudios) .
En ANOVA de una vía, no hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con
histología de SCC en estos 3 grupos de CTRT (p = 0,139), ni en las dosis de EBRT recibidas por
los pacientes en estos 3 grupos (p = 0,995).
Si bien, el esfuerzo fue cumplir estrictamente con los criterios de inclusión, se observaron
variaciones en las poblaciones de pacientes de los 14

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: una revisión sistemática y metanálisis, Gynecol
Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016 /j.ygyno.2017.01.033
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Fig. 3. Diferencia de riesgo para (a) respuesta completa (b) control locorregional a largo plazo (c) supervivencia global (d) toxicidad aguda (grado III/IV) y (e) toxicidad tardía (grado III/IV) para
quimiorradioterapia (CTRT) versus radioterapia (RT). La prueba de heterogeneidad se indica con el valor I2 , mientras que el análisis de subgrupos para los grupos CTRT se muestra con el valor Q.

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: una
revisión sistemática y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016 /j.ygyno.2017.01.033
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Figura 3 (continuación).

estudios. La población total del estudio consistió en 95,7% (n = 2342/2445)
con LACC. Sin embargo, 103 pacientes (CTRT, n = 48; RT, n = 55) con
enfermedad en estadio (estadios I-IIA) se incluyeron en cuatro estudios [11,12,14,24].
Por lo tanto, el número total de pacientes LACC en los grupos CTRT y RT
fueron 1169 (96%) y 1173 (95,5%) respectivamente. 36 pacientes postoperatorios con
recurrencia o enfermedad residual (21/150 de RT, 15/155 en
CTRT) se incluyeron en un estudio [12] mientras que 7 pacientes (4/62 en RT, 3/
60 en CTRT) se sometió a una laparotomía de estadificación [22]. Así, el 98,2% de los
total de pacientes (n = 2402/2445) no habían sido sometidos a ningún tipo de cirugía
intervención. Como los resultados de estos pacientes no se establecieron por separado en los
estudios respectivos, se incorporaron en las estimaciones combinadas de los pacientes de
estos 14 ensayos.
3.2. Medidas de efecto de CTRT frente a RT para varios criterios de valoración
Los cinco puntos finales evaluados se relacionaron con (a) la eficacia del tratamiento – CR,
LRC y OS y (b) toxicidades agudas y tardías de grado III/IV. De los 14 estudios, CR, LRC y
OS estaban disponibles en 7, 11 y 12 ensayos respectivamente
mientras que se informaron toxicidades agudas y tardías en 14 y 11 estudios
correspondientemente
La RC al finalizar la CTRT fue del 79,4 % en comparación con el 69,8 % con la RT
solo. El OR, RR y RD para CR a favor de CTRT fueron 1.73 (p = 0.01),
(I2 = 4,15, p: ns), 1,13 (p = 0,038), (I2 = 34,77, p: ns) y 0,10 (p =
0,027), (I2 = 8,73, p: ns) respectivamente. Se informó que el 69,5 % de los pacientes con
CTRT tenían LRC en su último seguimiento en comparación con el 61,8 % con RT

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
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8 NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx

solo. El OR, RR y RD para LRC fueron 1,48 (p = 0,005), (I2 = 0,00, p:

ns), 1,13 (pb 0,001), (I2 = 0,00, p: ns) y 0,08 (pb 0,001), (I2 = 0,00,
p:ns) respectivamente. 67,9% de CTRT y 61,1% de pacientes tratados con RT
estaban vivos en su último seguimiento arrojando un respectivo OR, RR y RD de
1,38 (p = 0,001), (I2 = 0,00, p: ns), 1,12 (pb 0,001), (I2 = 0,00, p: ns)
y 0,075 (pb 0,001), (I2 = 0,00, p: ns) (Fig.3, Figs. complementarias 1
y 2) a favor de CTRT. En consecuencia, el NNT con CTRT para CR,
LRC y OS se estimaron en 10, 12 y 13 respectivamente.
Las toxicidades agudas de grado III/IV fueron del 16,4 % frente al 4,9 % en CTRT frente a RT
grupos, resultando un OR de 3.74 (pb 0.001), (I2 = 19.39, p: ns), RR
de 3,04 (pb 0,001), (I2 = 19,60, p: ns), y RD de 0,10 (pb 0,001),
(I2 = 77,55, pb 0,001). Por lo tanto, las toxicidades agudas fueron significativamente mayores
con CTRT. En vista del alto valor general de I2 de RD para toxicidad aguda
para el CTRT, se evaluó el I2 individual para cada grupo de CTRT. Para
CDDP simple, CT combinado con CDDP y MMC, el I2 fue 85,03
(pb 0,001), 24,02 (p: ns) y 76,64 (p = 0,039) respectivamente. El RD
para CDDP solo fue 0,10 (p = 0,002), 0,10 (p = 0,035) para combinación
CT con CDDP y 0,10 (p:ns) para MMC. Los efectos tardíos fueron equívocos.
tanto en CTRT como en RT, con OR, RR y RD de 1,28 (p: ns), (I2 = 0,00, p:
ns), 1,24 (p:ns), (I2 = 0,00, p: ns) y 0,00 (p:ns), (I2 = 0,00, p: ns) respectivamente (Fig. 3,
Figs. complementarias 1 y 2) .
No se observó sesgo de publicación para RD para LRC, OS y toxicidades agudas,
mientras que fue evidente para RC y toxicidad tardía (Fig. 4). La evaluación de la calidad de
los ensayos basada en la herramienta de colaboración Cochrane [50] es
resumido en la Fig.3 complementaria. Cabe señalar que el cegamiento de
los participantes y el personal pueden no ser siempre factibles en los ensayos que comparan
CTRT versus RT.

3.3. Análisis de subgrupos para regímenes de quimioterapia

CDDP se administró semanalmente en 5 estudios y cada 3 semanas en 3 estudios. Se

realizó un análisis de subgrupos para explorar cualquier diferencia en el resultado con los
regímenes CDDP semanales o de 3 semanas. OR, RR y RD fueron
calculado para los cinco puntos finales (Tabla complementaria 1). Ya que hay
no hubo diferencia en los resultados entre CDDP semanal o trisemanal
regímenes, se agruparon todos los estudios con CDDP como agente único.
Por lo tanto, se realizó un análisis final de subgrupos para comparar el efecto
tamaños de los 3 regímenes CTRT: agente único CDDP, combinación CT
con CDDP y MMC utilizando un modelo de efectos aleatorios. Con base en los valores de
Q estimados, fue evidente que los 5 puntos finales de resultado no fueron
significativamente diferente para cualquier régimen de CTRT específico utilizado en estos
14 ensayos (Fig. 3, Figs. complementarias 1 y 2). Los resultados fueron idénticos incluso
cuando se utilizó un modelo de efectos fijos.

3.4. Meta-regresión de la diferencia de riesgo de los resultados

En vista de la inclusión de pacientes con diversas histologías (SCC/non SCC), un rango

de dosis de EBRT, estadios de la enfermedad y regímenes de CT, se realizó una
metarregresión para evaluar la interacción de estos posibles pronósticos en los resultados
informados. Por lo tanto, usando estas 4 covariables, una
Se realizó una metarregresión para la DR de los estudios para cada uno de los parámetros
de resultado. La dosis de BRT no se pudo incluir como una covariable ya que la
las dosis variaron debido a las diferentes tasas de dosis y esquemas de fraccionamiento
utilizados en estos 14 estudios.
Ninguno de los coeficientes de las covariables anteriores tuvo impacto
la RD respectiva para CR, LRC, OS, toxicidades agudas y tardías de grado III/IV.
Para CR, LRC, OS y toxicidades tardías, la prueba Q para evaluar el impacto de
covariables en el modelo de metarregresión y la prueba de bondad de
aptos para estos criterios de valoración no fueron significativos, lo que indica que
el modelo de regresión no pudo explicar la variación en la DR observada en estos estudios
utilizando estas covariables (datos no mostrados).
Para toxicidades agudas de grado III/IV, el valor Q para la prueba del modelo fue 3,77
(gl = 5, p: ns). Sin embargo, la bondad de ajuste, que aborda si
Fig. 4. Gráficos de embudo para la diferencia de riesgo para (a) respuesta completa (b) control locorregional a largo
la heterogeneidad se explica por las covariables, arrojaron ÿ2 = 0.0063,
plazo (c) supervivencia general (d) toxicidad aguda (grado III/IV) y (e) toxicidad tardía
ÿ = 0,0795, I2 = 75,5 %, Q = 32,73, gl = 8 con p = 0,0001. Esto indica que el 75,5% de la (grado III/IV) para ensayos de quimiorradioterapia versus radioterapia. Los valores ÿ y p de Kendall para
varianza observada reflejó las variaciones en también se muestra cada parcela.

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
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verdaderos efectos de las toxicidades agudas en los estudios individuales en lugar de un
error de muestreo. Los gráficos de regresión con cada una de estas covariables para
toxicidades agudas se muestran en la Fig.5.
3.5. Cálculos de costos para diferentes regímenes quimioterapéuticos
Un cálculo del costo de los medicamentos, las investigaciones, el tratamiento de
apoyo y las admisiones hospitalarias en una sala general (de un hospital docente público
de atención terciaria no rentable en un LMIC, India), indica un rango triple para los diversos
esquemas de tratamiento en uso clínico para LACC. Por lo tanto, para MMC [24], CDDP
de agente único semanal [16], CDDP y 5-FU [14], CDDP con paclitaxel [51] y CDDP de 3
semanas [18] los costos son del orden de aproximadamente US$ 38, 83 , 104, 114 y 122
respectivamente (Tabla complementaria 2). El costo del tratamiento de soporte debido a
toxicidades hematológicas agudas puede variar entre US$ 30 y US$ 120, que es del 34%
al 318% del régimen de TC primario correspondiente. Esto podría resultar en un costo total
estimado de TC de US$ 113–327 por paciente para un protocolo de tratamiento de TC
determinado.
4. Discusión
Wang et al. [28], de 18 ensayos aleatorizados que involucraron a 3517 pacientes con
LACC, informaron que las tasas de respuesta y la supervivencia mejoraron después de la
CTRT sin diferencias significativas en los efectos adversos entre los grupos CTRT y RT.
Una lectura más detallada de los estudios incluidos en su metanálisis muestra que de los
18 ensayos, uno usó TC neoadyuvante [43], uno fue con interferón alfa-2b [55], dos
estaban en etapa temprana de la enfermedad [56,57], cuatro estudios fueron inapropiados
y se excluyeron de nuestro análisis [7–9,39] (razones detalladas en la Fig. 2) mientras que
9 estaban en un idioma extranjero. Solo el estudio de Pearcey et al.[11], incluido en el
presente metanálisis, aleatorizó a los pacientes entre CTRT frente a RT sola. Por lo tanto,
las conclusiones derivadas del metanálisis no reflejan verdaderamente los resultados de
CTRT frente a RT en LACC.
Hu et al. [29] informó un metanálisis de CTRT basado en CDDP frente a RT en LACC.
Incluyeron 9 ensayos aleatorios prospectivos. De estos, uno fue con TC neoadyuvante
[43]. Hemos excluido otros cuatro estudios por las razones expuestas en la figura 2 [7–
9,39] , así como 3 en un idioma extranjero.
De nuevo, solo el estudio de Pearcey et al. [11] incluyeron pacientes con LACC tratados
con CTRT frente a RT. Aunque los autores concluyeron que la CTRT podría mejorar la
supervivencia general y la tasa de respuesta, la inclusión de estudios inapropiados indica
que las conclusiones siguen siendo polémicas para LACC.

Tras el anuncio del NCI, la CTRT se ha considerado una opción de tratamiento
estándar en el manejo del cáncer de cuello uterino invasivo.
La CTRT ciertamente ha mostrado beneficios en tumores en etapa temprana pero,
sorprendentemente, ensayos clínicos aleatorizados y metanálisis posteriores han
informado un beneficio más conservador en LACC. Esto llevó a los autores a advertir
contra la extrapolación de la recomendación a todas las mujeres con LACC
[2,11,12,14,19,22,25,26,54]. Pocos metanálisis anteriores han abordado esta incertidumbre
específicamente en LACC [28,29].
El metanálisis Cochrane de Green et al. [26] incluyeron pacientes con todos los
estadios de cáncer de cuello uterino y concluyeron que, independientemente de la TC
basada en CDDP, la CTRT mejoró la SG y la supervivencia libre de progresión en un 10 %
y un 13 %, respectivamente, en comparación con la RT sola. Demostraron que CTRT
proporcionó una mejor ventaja de supervivencia en estudios en los que ÿ70 % de los
pacientes tenían enfermedad en estadio I-II que aquellos con b70 % de pacientes en estadio temprano.
El metanálisis de datos de pacientes individuales realizado por Cervical
Cancer Meta-analysis Collaboration Group [25] para todas las etapas del cuello uterino

Figura 5. Gráficas de metarregresión para la diferencia de riesgo de efecto agudo (grado III/IV) utilizando un modelo de efectos aleatorios. Las líneas de regresión (en negrita) y los intervalos IC del 95 % para cada una de las
covariables se muestran (a) grupo de quimiorradioterapia (b) % de pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (LACC) (c) % de pacientes con cáncer de células escamosas y (d ) dosis de radioterapia de haz externo (Gy).
Cada estudio se muestra como un círculo y el tamaño del círculo es proporcional al peso del estudio en el análisis. Ninguna de las covariables predijo significativamente el resultado (prueba Q del modelo = 3,77, p: ns). La bondad
de ajuste se estimó como ÿ2 = 0,0063, ÿ = 0,0795, I2 = 75,5%, Q = 32,73, df = 8 con p = 0,0001. (Por favor vea el texto para más detalles).

Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: una revisión sistemática y
metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016 /j.ygyno.2017.01.033
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cáncer informó que no había pruebas definitivas que mostraran que el efecto de la CTRT
estaba influenciado por la edad, la histología, el grado del tumor o la pélvica.
afectación de ganglios. Sin embargo, informaron que el beneficio de CTRT, en
En términos de supervivencia a 5 años, fue mayor en estadios tempranos (10% en IB a IIA)
que en el estadio IIB (7%) y fue sólo del 3% en el estadio IVA. Aunque los resultados
de este metanálisis de datos de pacientes individuales incluyeron estudios que usaron
(a) quimioterapia adyuvante (uno) (b) los pacientes en el brazo de RT de control tenían
también recibió hidroxiurea (dos) o hipertermia (uno), (c) un estudio
tenían TC concomitante en ambos brazos (d) dos estudios que se habían publicado sólo como
resúmenes y (e) dos eran estudios no publicados. Por lo tanto,
Fue importante revisar los resultados de los metanálisis utilizando criterios de selección
estrictos para excluir los estudios que introdujeron incertidumbres a través de
su inclusión.
La presente revisión sistemática y metanálisis se llevó a cabo
utilizando criterios de inclusión que se adaptaron para abordar el papel de
CTRT vs. RT sola en LACC. Los resultados confirman que CTRT significativamente
mejora los resultados en LACC; 10,2% para RC (p = 0,027), 8,4% para LRC
(pb 0,001) y 7,5% para SG (pb 0,001) (fig. 2). Sin embargo, esto se logra
a costa de mayores (10,3%) toxicidades agudas grado III/IV, a pesar de que el
las toxicidades tardías parecen ser similares. Ninguno de los 3 regímenes de TC fue
se ha encontrado que tiene un impacto significativo en estos puntos finales. sin embargo, el
heterogeneidad observada con toxicidades agudas generales (I2 = 77.55,
pb 0.001) probablemente se debió a los diferentes regímenes de CT y podría
también puede atribuirse a las diferencias en el tratamiento de apoyo ofrecido a estos pacientes.
La metarregresión también confirmó que no se encontró ningún régimen de TC específico que
ofreciera alguna ventaja específica, consistente
con metanálisis anteriores [25,26]. Además, la ausencia de impacto
de DR de los resultados en la población de pacientes (4,3 % no LACC), histología (4 %
histología no SCC) y las dosis medias de RT de haz externo
(44–54 Gy) también fueron evidentes en la metarregresión.
Aunque el objetivo era incluir solo estudios homogéneos, no
son algunos puntos de discusión. El impacto de BRT en los resultados del tratamiento no pudo
evaluarse como en 5 estudios; no era evidente si
todos los pacientes recibieron BRT. Un estudio no mencionó el BRT, lo que genera dudas
en cuanto a si BRT era parte del plan de tratamiento de RT. Además, el
El componente BRT del tratamiento RT no pudo evaluarse dado el
amplio espectro de tasas de dosis de BRT y programas de fraccionamiento de dosis
utilizado (Cuadro 1). Algunos estudios utilizaron varias tasas de dosis, muy probablemente debido
a la disponibilidad de diferentes instalaciones de BRT en cada institución. Lo hicimos
no intentar normalizar y convertir las dosis de BRT en un unificado
valor. Tampoco se pudo evaluar el tiempo total de tratamiento, un predictor sólido de los
resultados de la RT, ya que esto no se mencionó en todos los ensayos. esto podría haber
influyó en los resultados, especialmente si la RT se interrumpe como resultado
de toxicidades agudas relacionadas con la TC.
El informe de toxicidades agudas es variable entre los 14 estudios. Como
el metanálisis incluye estudios informados durante 17 años (1997 a
2014), no se pueden esperar criterios de reporte uniformes. La mayoría de
los estudios informaron toxicidades según la Radioterapia Oncológica
Group y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de
Criterios de cáncer [58] o terminología común para eventos adversos
[59]. Aunque se informó que las toxicidades tardías fueron similares, podría relacionarse con
un período de seguimiento más corto. Gondi et al. [60], en una retrospectiva
análisis de sus pacientes tratados durante un período de 20 años con CTRT
o RT, informó que CTRT se asoció con tasas más altas de vaginal
y toxicidades esqueléticas tardías aunque no contribuyó a ninguna mayor
toxicidad tardía grave gastrointestinal o urológica. Por lo tanto, el riesgo de mayor
las toxicidades tardías no pueden descartarse en pacientes que reciben CTRT.
De los 14 estudios incluidos en este metanálisis, todos excepto uno [11] son
de los LMIC. Los 13 estudios de LMIC aportan el 89,6 % de los pacientes a
este metanálisis. Por lo tanto, los resultados reflejan el beneficio anticipado
y toxicidades en pacientes de estas regiones. Como la mayoría de los pacientes con
LACC en todo el mundo son de países subdesarrollados con poca o ninguna
seguro de salud, es posible que también deban asumir el tratamiento total/parcial
costo. Por lo tanto, la rentabilidad de una estrategia de tratamiento, incluida la
el manejo de toxicidades agudas, necesita ser considerado, especialmente en
países de ingresos bajos y medianos. Aunque la rentabilidad de la detección del cáncer de cuello uterino
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revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
en los países en desarrollo ha sido evaluado, según nuestro leal saber y entender, los cálculos
de costos para el tratamiento no han sido informados para
LACC en LMIC. Por lo tanto, es importante formular estrategias terapéuticas rentables que
puedan obtener una mayor aceptación en los países de ingresos bajos y medianos y
complementar los programas de control del cáncer existentes en estos
regiones.
Debido a la cobertura de seguro limitada, las consideraciones de costo juegan un papel
parte importante en la aceptación general de un tratamiento ofrecido a los pacientes de LMICs.
Como se estima, el costo de CT podría variar de US$
113–327 por paciente para un protocolo de tratamiento de TC dado (Complemento
Tabla 2). Los costos de viaje, embarque y alojamiento del paciente y sus asistentes.
y otros gastos generales para CT serían adicionales. Además
el costo de las investigaciones previas al tratamiento y la RT sería superior
las estimaciones de costos para CT. Por lo tanto, tales costos solo para CT en protocolos CTRT
no son triviales para los pacientes de países de ingresos bajos y medianos con un producto
interno bruto (PIB) anual promedio per cápita de USD 1988,20, lo que se traduce en un gasto mensual
ingreso per cápita de apenas US$ 165,68 [61]. Además, la mayoría de los pacientes
tienen que asumir los costos del tratamiento como gastos de bolsillo. Estos
debe tenerse en cuenta al elegir los regímenes de TC para LACC en LMIC,
particularmente porque no se ha demostrado que un régimen de TC específico proporcione
ventaja terapéutica específica sobre otra [25,26]. Las estimaciones de costos
que se muestran aquí deben considerarse como una estimación representativa de un
centro de atención terciaria sin fines de lucro de propiedad totalmente estatal en LMIC.
Sin embargo, los cálculos de costos deben ser realizados por médicos.
en su centro teniendo en cuenta todos los componentes del tratamiento
junto con la asignación para el manejo de cualquier posible complicación. Se deben hacer
esfuerzos para usar agentes CT más baratos y seguros para LACC para
minimizar la carga financiera adicional que podría estirar innecesariamente
sus limitados recursos.
Por lo tanto, la elección de la TC debe basarse en consideraciones que incluyen el costo,
el estado nutricional, la tolerancia del paciente, la seguridad y la infraestructura disponible.
Con este fin, otros agentes/combinaciones de CT como
gemcitabina han sido explorados. Dos ensayos aleatorios con CTRT
se ha evaluado el uso de CDDP y gemcitabina frente a CDDP con RT
con resultados contradictorios. Dueñas-González et al. [62] informaron una mejora significativa
en los resultados de supervivencia con un aumento manejable
toxicidades con CDDP y gemcitabina concurrentes y adyuvantes. Por el contrario, Wang et al.
[63], en un ensayo aleatorizado multicéntrico, no informaron
beneficio significativo con gemcitabina adicional en comparación con
CTRT basado en CDDP, lo que resultó en la finalización anticipada del estudio. Un nuevo
análogo del platino cis, el nedaplatino, también es un radiosensibilizador y se espera que
minimizar las toxicidades relacionadas con CDDP, a saber, la nefrotoxicidad y la toxicidad
gastrointestinal [64]. Un ensayo aleatorizado de fase III bien diseñado
con nedaplatino sería deseable determinar los resultados terapéuticos y las toxicidades en
LACC.
La presencia de un marcador predictivo adecuado ayudaría a identificar
Pacientes con LACC que podrían beneficiarse de CTRT. Hasta la fecha, ningún biomarcador
definido relacionado con el paciente está en uso clínico. Virus del papiloma humano (VPH)
La infección ha sido implicada como uno de los principales factores etiológicos de
cáncer de cuello uterino Similar al cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de cuello uterino inducido por el VPH
También se ha demostrado que los cánceres son relativamente más radiosensibles que
sus contrapartes VPH negativas [65,66]. En cabeza y cuello, las estrategias recientes de
desintensificación, incluida una reducción de la dosis de RT y la sustitución y/o eliminación de
CTRT, han indicado una eficacia similar con
disminución de la toxicidad en casos VPH positivos [67]. Tales enfoques podrían
ser explorado en LACC HPV positivo; sin embargo, esto necesitaría ensayos aleatorizados
prospectivos en LACC con CTRT versus RT usando el estado del VPH como un
factor de estratificación.
Aunque la CTRT parece haberse hecho cargo de la gestión de
LACC, el papel de la RT como componente clave en la gestión de
LACC no debe ser socavado. RT seguirá siendo el punto de apoyo
del tratamiento de LACC, aunque ciertamente se puede incorporar CT para mejorar los
resultados con RT sola. Por lo tanto, es obligatorio garantizar
que la RT se entregue con medidas completas de garantía de calidad y, si es posible,
Técnicas de RT de última generación. Estos podrían ayudar a reducir las toxicidades agudas,
como lo demuestran estudios recientes que comparan la RT de intensidad modulada
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vs. RT conformada 3D convencional en pacientes sometidos a
CTRT [68].
Se sigue prescribiendo BRT al “punto A” en la mayoría de los centros. Esto era
también evidente en los estudios incluidos en este metanálisis (Tabla 1).
Sin embargo, dado que las dosis del "punto A" pueden no representar la dosis real
administrada al tumor, puede ser el momento de adoptar gradualmente las dosis basadas en imágenes.
braquiterapia [69]. Esto podría mejorar los resultados y reducir las toxicidades al determinar
las dosis recibidas por los volúmenes objetivo especificados.
y también las estructuras normales adyacentes [70].
Aunque el presente metanálisis indica una ventaja de CTRT
sobre RT sola en LACC, la elección de un régimen de TC concurrente óptimo permanece
abierta. Se está explorando una gran cantidad de otros agentes de CT para identificar el
fármaco/s más apropiado/s para CTRT. Hasta que se alcance un consenso, una juiciosa
La elección de la TC debe hacerse de acuerdo con las consideraciones de costo y el paciente.
tolerancia. Aparte de CTRT, otras medidas que han sido evaluadas en
varios estudios aleatorios o de un solo brazo incluyen - TC neoadyuvante
(NACT), QT adyuvante después de RT o CTRT o NACT, radiosensibilizadores, hipertermia,
oxígeno hiperbárico, inmunomodulación, agentes biológicos, etc. A
una evaluación objetiva completa de estos enfoques posiblemente requeriría un metanálisis
en red, que está más allá del alcance de este estudio. Medidas adicionales como EBRT de
última generación, BRT basado en imágenes y
los biomarcadores predictivos putativos, como el VPH, podrían explorarse más a fondo como
estrategias futuras. Estos podrían ayudar a mejorar los resultados terapéuticos,
minimizar las toxicidades e identificar subconjuntos de pacientes con LACC que
podrían beneficiarse más de las estrategias de tratamiento CTRT.
5. Conclusiones
CTRT ciertamente mejora los resultados terapéuticos en LACC, pero a un
coste del aumento de las toxicidades agudas de grado III/IV. Dado que no hay un régimen específico de CT
ha mostrado un beneficio primordial, la elección de la TC debe basarse en
consideraciones de seguridad y rentabilidad, especialmente en los LMIC. Esfuerzos
debe hacerse para identificar regímenes de TC efectivos más baratos para CTRT con
mínimas toxicidades agudas y tardías. La RT sigue siendo la modalidad terapéutica principal
en LACC y adopta técnicas de RT de última generación
tanto para EBRT como para BRT podría ayudar a mejorar aún más los resultados del
tratamiento. Además, se deben continuar los esfuerzos para identificar subgrupos de
pacientes con LACC en función de biomarcadores predictivos, como
HPV, para optimizar aún más el uso de CTRT en LACC.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Reconocimiento
El trabajo ha sido apoyado por subvenciones parciales del Consejo de Investigación
(Forschungsrat KSA) (Proyecto 1410.000.072), Kantonsspital Aarau,
Aarau, Suiza y Fundación Günter und Regine Kelm,
Suiza.
Apéndice A. Datos complementarios
Los datos complementarios de este artículo se pueden encontrar en línea en http://dx.
doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033.
Referencias
[1] M. Ervik, F. Lam, J. Ferlay, I. Mery, I. Soerjomataram, F. Bray, Cancer Today, http://gco.
iarc.fr/today/data/pdf/fact-sheets/cancers/cancer-fact-sheets-16.pdf;2016
(Consultado el 25.10.2016).
[2] M. Lehman, G. Thomas, ¿Es la quimioterapia y la radioterapia simultáneas el nuevo estándar de
atención para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado? En t. J. Ginecol. Cáncer 11 (2001)
87–99.
[3] NR Datta, M. Samiei, S. Bodis, Infraestructura de radioterapia y recursos humanos en países de bajos
y medianos ingresos: estado actual y proyecciones para
2020, internacional J. Radiat. oncol. Biol. física 89 (2014) 448–457.
Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
11
[4] R. Sankaranarayanan, R. Swaminathan, H. Brenner, K. Chen, KS Chia, JG Chen, et al.,
Supervivencia al cáncer en África, Asia y América Central: un estudio basado en la población, Lancet
Oncol. 11 (2010) 165–173.
[5] Instituto Nacional de Salud, Instituto Nacional del Cáncer (NCI), NCI emite un anuncio clínico sobre el
cáncer de cuello uterino: la quimioterapia más radiación mejora la supervivencia,
www.nih.gov/news/pr/feb99/nci-22.htm1999 (Consultado el 14.03.2016).
[6] CW Whitney, W. Sause, BN Bundy, JH Malfetano, EV Hannigan, WC Fowler Jr.,
et al., Comparación aleatoria de fluorouracilo más cisplatino versus hidroxiurea como
un complemento de la radioterapia en el carcinoma de cuello uterino en estadio IIB-IVA con
ganglios linfáticos paraaórticos negativos: un estudio del grupo de oncología ginecológica y del
grupo de oncología del suroeste, J. Clin. oncol. 17 (1999) 1339–1348.
[7] M. Morris, PJ Eifel, J. Lu, PW Grigsby, C. Levenback, RE Stevens, et al., Radiación pélvica con
quimioterapia simultánea en comparación con radiación pélvica y paraaórtica para el cáncer de cuello
uterino de alto riesgo. N. ingl. J.Med. 340 (1999) 1137–1143.
[8] WA Peters 3rd, PY Liu, RJ Barrett 2nd, RJ Stock, BJ Monk, JS Berek, et al., Quimioterapia y radioterapia
pélvica concurrentes en comparación con radiación pélvica
terapia sola como terapia adyuvante después de la cirugía radical en el cáncer de cuello uterino en
etapa temprana de alto riesgo, J. Clin. oncol. 18 (2000) 1606–1613.
[9] HM Keys, BN Bundy, FB Stehman, LI Muderspach, WE Chafe, CL Suggs III, et al.,
Cisplatino, radiación e histerectomía adyuvante en comparación con radiación e histerectomía
adyuvante para el carcinoma de cuello uterino voluminoso en estadio IB, N. Engl. J.Med. 340 (1999)
1154–1161.
[10] PG Rose, BN Bundy, EB Watkins, JT Thigpen, G. Deppe, MA Maiman, et al., Radioterapia y
quimioterapia con base en cisplatino actual para el cáncer cervicouterino localmente avanzado , N.
Engl. J.Med. 340 (1999) 1144–1153.
[11] R. Pearcey, M. Brundage, P. Drouin, J. Jeffrey, D. Johnston, H. Lukka, et al., Fase III
ensayo que compara la radioterapia radical con y sin quimioterapia con cisplatino en
pacientes con cáncer avanzado de células escamosas del cuello uterino, J. Clin. oncol. 20
(2002) 966–972.
[12] K. Srivastava, S. Paul, KS Chufal, SD Shamsundar, P. Lal, MC Pant, et al., Concurrent
quimiorradiación versus radioterapia sola en el carcinoma de cuello uterino: un estudio aleatorizado
ensayo de fase III, Asia Pac. J. Clin. oncol. 9 (2013) 349–356.
[13] TT Singh, IY Singh, DT Sharma, NR Singh, Papel de la quimiorradiación en
cáncer de cuello uterino, Indian J. Cancer 40 (2003) 101–107.
[14] RR Negi, M. Gupta, M. Kumar, MK Gupta, R. Seam, M. Rastogi, quimioterapia concurrente en pacientes
con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado, J. Cancer Res. El r. 6 (2010)
159–166.
[15] AC Zuliani, SC Esteves, LC Teixeira, JC Teixeira, GA de Souza, LO Sarian, Cisplatino concomitante
más radioterapia y braquiterapia de alta tasa de dosis versus radioterapia sola para el cáncer de
cuello uterino epidermoide en estadio IIIB: un
ensayo controlado, J. Clin. oncol. 32 (2014) 542–547.
[16] D. Mitra, B. Ghosh, A. Kar, S. Basu, AR Deb, PK Sur, Papel de la quimiorradioterapia en
carcinoma avanzado de cuello uterino, J. Indian Med. Asoc. 104 (2006) 432–438.
[17] CM Sehgal, FD Patel, S. Ghoshal, TS Kehwar, RR Sharma, R. Kapoor, et al., Evaluación comparativa
de quimioterapia concurrente y radioterapia hiperfraccionada versus radioterapia convencional sola
en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada.
carcinoma de cuello uterino: un estudio prospectivo aleatorizado, JK Sci. 4 (2002) 32–38.
[18] Z. Li, S. Yang, L. Liu, S. Han, Una comparación de quimiorradioterapia y radioterapia concurrentes en
pacientes chinos con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado: un estudio multicéntrico,
Radiat. oncol. 9 (2014) 212.
[19] M. Garipaÿaoÿlu, F. Kayikçioÿlu, MF Köse, M. Adli, KH Gülkesen, Z. Koçak, et al.,
Adición de una infusión continua concurrente de dosis bajas de cisplatino a la radioterapia en el
carcinoma de cuello uterino localmente avanzado: un estudio piloto prospectivo aleatorizado, Br. j
Radiol. 77 (2004) 581–587.
[20] Q. Ke, S. Zhou, W. Du, Y. Lei, M. Huang, F. Luo, et al., Logros recientes y agudos
toxicidad después de la quimiorradioterapia concurrente TP para el cáncer de cuello uterino avanzado,
Chin.-Ger. J. Clin. oncol. 11 (2012) 411–413.
[21] SY Zeng, LY Li, KY Shu, M. Pan, HP Li, B. Luo, Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia en
carcinoma cervical avanzado, Ai Zheng 27 (2008) 942–946.
[22] CJ Tseng, CT Chang, CH Lai, YK Soong, JH Hong, SG Tang, et al., Un
ensayo de quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia en carcinoma avanzado
del cuello uterino, Gynecol. oncol. 66 (1997) 52–58.
[23] V. Lorvidhaya, I. Chitapanarux, S. Sangruchi, P. Lertsanguansinchai, Y. Kongthanarat,
S. Tangkaratt, et al., Mitomicina C concurrente, 5-fluorouracilo y radioterapia en el
tratamiento del carcinoma localmente avanzado del cuello uterino: un ensayo aleatorizado, Int. j
radiar oncol. Biol. física 55 (2003) 1226–1232.
[24] KB Roberts, N. Urdaneta, R. Vera, A. Vera, E. Gutierrez, Y. Aguilar, et al., Resultados provisionales de
un ensayo aleatorizado de mitomicina C como complemento de la radioterapia radical en
el tratamiento del carcinoma de células escamosas localmente avanzado del cuello uterino, Int. J.
Cancer 90 (2000) 206–223.
[25] Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration, Reducción de las certezas sobre
los efectos de la quimiorradioterapia para el cáncer de cuello uterino: una evaluación sistemática
revisión y metanálisis de datos de pacientes individuales de 18 ensayos aleatorios, J.
clin. oncol. 26 (2008) 5802–5812.
[26] JA Green, JM Kirwan, JF Tierney, P. Symonds, L. Fresco, M. Collingwood, et al., Surviv al and
recurrence after concomitant quimioterapia and radiotherapy for cancer of the
cuello uterino: una revisión sistemática y metanálisis, Lancet 358 (2001) 781–786.
[27] H. Lukka, H. Hirte, A. Fyles, G. Thomas, L. Elit, M. Johnston, et al., Quimioterapia simultánea basada
en cisplat más radioterapia para el cáncer de cuello uterino: un metanálisis, Clin.
oncol. (R. Coll. Radiol.) 14 (2002) 203–212.
[28] N. Wang, QL Guan, K. Wang, X. Zhou, C. Gao, HT Yang, et al., Radioquimioterapia
versus radioterapia en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un metanálisis, Arch.
ginecol. obstetra 283 (2011) 103–108.
[29] Q. Hu, L. Hu, XL Jin, RZ Tian, G. Wang, Metanálisis de la combinación de quimioterapia basada en
cisplatino con radioterapia versus radioterapia sola en el tratamiento de
Carcinoma cervical localmente avanzado, Int. J. Clin. Exp. Medicina. 9 (2016) 441–447.
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12 NR Datta et al. / Ginecología Oncológica xxx (2017) xxx–xxx
[30] A. Liberati, DG Altman, J. Tetzlaff, C. Mulrow, PC Gotzsche, JP Ioannidis, et al., The
Declaración PRISMA para informar revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios
que evalúan intervenciones sanitarias: explicación y elaboración, BMJ 339
(2009) b2700.
[31] M. Piver, M. Khalil, LJ Emrich, Hidroxiurea más irradiación pélvica versus placebo
más irradiación pélvica en el cáncer de cuello uterino en estadio IIIB no quirúrgico, J. Surg.
oncol. 42 (1989) 120–125.
[32] MS Piver, V. Vongtama, LJ Emrich, Hidroxiurea más radiación pélvica versus place bo más radiación
pélvica en el cáncer de cuello uterino en estadio IIIB con estadificación quirúrgica, J. Surg. oncol.
35 (1987) 129–134.
[33] MS Piver, JJ Barlow, V. Vongtama, L. Blumenson, Hidroxiurea: un potenciador de radiación en el
carcinoma del cuello uterino. Un estudio doble ciego aleatorizado, Am. j
obstetra ginecol. 147 (1983) 803–808.
[34] MS Piver, JJ Barlow, V. Vongtama, L. Blumenson, Hydroxyurea como sensibilizador a la radiación en
mujeres con carcinoma del cuello uterino, Am. J. Obstet. ginecol. 129
(1977) 379–383.
[35] MS Piver, JJ Barlow, V. Vongtama, J. Webester, Hidroxiurea y radioterapia
en cáncer de cuello uterino avanzado, Am. J. Obstet. ginecol. 120 (1974) 969–972.
[36] MM Hreshchyshyn, BS Aron, RC Boronow, EW Franklin 3rd, HM Shingleton, JA
Bendición, Hidroxiurea o placebo combinado con radiación para tratar estadios IIIB y IV
cáncer de cuello uterino confinado a la pelvis, Int. J. Radiat. oncol. Biol. física 5 (1979) 317–322.
[37] RP Symonds, M. Collingwood, J. Kirwan, CE Humber, JF Tierney, JA Green, et al.,
Hidroxiurea concomitante más radioterapia versus radioterapia para el carcinoma de
el cuello uterino: una revisión sistemática, Cancer Treat. Rev. 30 (2004) 405–414.
[38] B. Torbè, M. Falco, A. Torbè, P. Ciepiela, R. Kurzawa, Radioterapia versus radioquimioterapia con
cisplatino en el tratamiento del cáncer de cuello uterino, Med. oncol. 27 (2010) 1–8.
[39] V. Nagy, O. Coza, C. Ordeanu, A. Traila, A. Rancea, N. Todor, et al., Radioterapia versus cisplatino y
radioterapia concurrentes de 5 días en el carcinoma de cuello uterino localmente avanzado .
Resultados a largo plazo de un ensayo aleatorizado de fase III, Strahlenther. Onkol. 185
(2009) 177–183.
[40] YS Kim, SS Shin, JH Nam, YT Kim, YM Kim, JH Kim, et al., Comparación aleatoria prospectiva de
fluorouracilo y cisplatino mensuales versus cisplatino semanal concurrente con radioterapia pélvica
y braquiterapia de alta tasa de dosis para
cáncer de cuello uterino avanzado, Gynecol. oncol. 108 (2008) 195–200.
[41] SW Chen, JA Liang, YC Hung, LS Yeh, WC Chang, WC Lin, et al., Semanal concurrente
cisplatino más radioterapia de haz externo y braquiterapia de alta tasa de dosis para el cáncer de
cuello uterino avanzado: comparación de una cohorte de control con radiación sola en el tratamiento
resultado y complicaciones, Int. J. Radiat. oncol. Biol. física 66 (2006) 1370–1377.
[42] PJ Eifel, K. Winter, M. Morris, C. Levenback, PW Grigsby, J. Cooper, et al., Radiación ir pélvica con
quimioterapia concurrente versus irradiación pélvica y paraaórtica
para el cáncer de cuello uterino de alto riesgo: una actualización del ensayo grupal de oncología de radioterapia
(RTOG) 90-01, J. Clin. oncol. 22 (2004) 872–880.
[43] J. Herod, A. Burton, J. Buxton, J. Tobias, D. Luesley, S. Jordan, et al., Un ensayo clínico aleatorizado,
prospectivo, de fase III de bleomicina primaria, ifosfamida y cisplatino (BIP )
quimioterapia seguida de radioterapia versus radioterapia sola en pacientes inoperables
cáncer de cuello uterino, Ann. oncol. 11 (2000) 1175–1181.
[44] PW Grigsby, K. Winter, TH Wasserman, V. Marcial, M. Rotman, J. Cooper, et al., Radiación ir con o
sin misonidazol para pacientes con cáncer de cuello uterino en estadios IIIB y IVA: resultados finales
de RTOG 80-05. Grupo de Oncología de Radioterapia,
En t. J. Radiat. oncol. Biol. física 44 (1999) 513–517.
[45] G. Thomas, A. Dembo, I. Ackerman, E. Franssen, J. Balogh, A. Fyles, et al., Un ensayo aleatorizado
de radiación estándar versus radiación parcialmente hiperfraccionada con o sin
5-fluorouracilo concurrente en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado, Gynecol. oncol. 69
(1998) 137–145.
[46] LC Wong, YC Choo, D. Choy, JS Sham, HK Ma, Seguimiento a largo plazo de la potenciación de la
radioterapia por cis-platino en el cáncer de cuello uterino avanzado, Gynecol. oncol. 35
(1989) 159–163.
[47] YC Choo, TK Choy, LC Wong, HK Ma, Potenciación de la radioterapia por cis diclorodiamina platino
(II) en carcinoma cervical avanzado, Gynecol. oncol.
23 (1986) 94–100.
[48] P. Singh, SK Dharmalingam, MK Tan, CK Tan, combinación de quimioterapia y radioterapia en el
tratamiento del carcinoma de cuello uterino, sudeste asiático J. Trop. Medicina.
Salud Pública 16 (1985) 665–668.
[49] JB Vermorken, ME vd Burg, AJ Subandono, C. Mangioni, CF De Oliveira, P. Zola,
et al., vincristina, bleomicina, mitomicina C, quimioterapia combinada con cisplatino como
tratamiento aditivo a la radioterapia en pacientes de alto riesgo con carcinoma epidermoide
de cuello uterino, Prog. clin. Biol. Res. 201 (1985) 225–237.
Cite este artículo como: NR Datta, et al., Quimiorradioterapia concurrente versus radioterapia sola en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado: un estudio sistemático
revisión y metanálisis, Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.033
[50] JPT Higgins, S. Green, Cochrane Handbook for Sytematic Reviews and Interven
ciones, John Wiley & Sons Ltd., West Sussex, Inglaterra, 2008.
[51] ES Sol, TS Lee, SB Koh, HK Oh, GW Ye, YS Choi, Comparación de quimioterapia concurrente con
cisplatino más 5-fluorouracilo versus cisplatino más paclitaxel en
pacientes con carcinoma cervical localmente avanzado, J. Gynecol. oncol. 20 (2009)
28–34.
[52] U. Wollina, Quimioterapia liposomal en linfomas cutáneos de células T: estado actual
y perspectivas de futuro, Hematol. Rep. 2 (2006) 65–70.
[53] CB Begg, M. Mazumdar, Características operativas de una prueba de correlación de rangos para pub
sesgo de publicación, Biometrics 50 (1994) 1088–1101.
[54] NR Datta, S. Agrawal, ¿La evidencia respalda el uso de la quimiorradioterapia concurrente como
estándar en el tratamiento del cáncer de cuello uterino localmente avanzado?
especialmente en los países en desarrollo? Clin Oncol (R Coll Radiol) 18 (2006) 306–312.
[55] R. Yazigi, G. Aliste, R. Torres, AM Ciudad, M. Cuevas, J. Garrido, et al., Estudio piloto aleatorizado de
fase III que compara interferón ÿ-2b en combinación con radioterapia versus radioterapia solo en
pacientes con carcinoma en estadio III-B del
cuello uterino, int. J. Ginecol. Cáncer 13 (2003) 164–169.
[56] FB Stehman, S. Ali, HM Keys, LI Muderspach, WE Chafe, DG Gallup, et al., Radioterapia con o sin
cisplatino semanal para el carcinoma de cuello uterino voluminoso en estadio 1B : seguimiento de
un grupo de oncología ginecológica juicio, Am. J. Obstet. ginecol. 197
(503) (2007) e1–e6.
[57] BJ Monk, J. Wang, S. Im, RJ Stock, WA Peters 3rd, PY Liu, et al., Repensar el uso
de la radiación y la quimioterapia después de la histerectomía radical: un estudio clínico-patológico
análisis de un Grupo de Oncología Ginecológica/Grupo de Oncología del Suroeste/Radiación
Ensayo del Grupo de Oncología Terapéutica, Gynecol. oncol. 96 (2005) 721–728.
[58] JD Cox, J. Stetz, TF Pajak, Criterios de toxicidad del Grupo de Oncología de Radioterapia
(RTOG) y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer
(EORTC), Int. J. Radiat. oncol. Biol. física 31 (1995) 1341–1346.
[59] Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Criterios de terminología común para eventos adversos
v3.0 (CTCAE) , https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/
ctcaev3.pdf;2006 (Consultado el 30.10.16).
[60] V. Gondi, SM Bentzen, KL Sklenar, EF Dunn, DG Petereit, SP Tannehill, et al., Toxicidades tardías
graves después de la quimiorradioterapia concomitante en comparación con la radioterapia sola en
el cáncer de cuello uterino: un análisis entre épocas, Int. J. Radiat. oncol. Biol.
física 84 (2012) 973–982.
[61] Banco Mundial, PIB per cápita: países de ingresos medianos bajos, http://data.
bancomundial.org/indicator/NY.GDP.PCAP.CD?locations=XN;2016 (Consultado el 4.11.2016).
[62] A. Dueñas-González, JJ Zarbá, F. Patel, JC Alcedo, S. Beslija, L. Casanova, et al., Phase
III, estudio abierto, aleatorizado que compara gemcitabina más cisplatino concurrentes
y radiación seguida de gemcitabina adyuvante y cisplatino versus cisplatino y radiación concurrentes
en pacientes con carcinoma de cuello uterino en estadio IIB a IVA, J. Clin.
oncol. 29 (2011) 1678–1685.
[63] CC Wang, HH Chou, LY Yang, H. Lin, WS Liou, CW Tseng, et al., Un
ensayo que comparó la quimiorradioterapia concurrente con cisplatino como agente único versus
cisplatino más gemcitabina en pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado: un estudio
del Asian Gyne cologic Oncology Group, Gynecol. oncol. 137 (2015) 462–467.
[64] S. Mabuchi, T. Kimura, Nedaplatin: un agente radiosensibilizante para pacientes con
cáncer, Chemother Res Pract 2011 (2011) 963159.
[65] NR Datta, S. Singh, P. Kumar, D. Gupta, El virus del papiloma humano confiere radiosensibilidad en
el cáncer de cuello uterino: una hipótesis hacia una posible restauración de las vías apoptóticas
según los resultados clínicos, Future Oncol. 11 (2015) 1363–1371.
[66] RJ Kimple, MA Smith, GC Blitzer, AD Torres, JA Martin, RZ Yang, et al., Mejora de la sensibilidad a la
radiación en el cáncer de cabeza y cuello VPH positivo, Cancer Res. 73
(2013) 4791–4800.
[67] JR Kelly, ZA Husain, B. Burtness, Estrategias de desintensificación del tratamiento para la cabeza
y cáncer de cuello, Eur. J. Cáncer 68 (2016) 125–133.
[68] C. Yu, W. Zhu, Y. Ji, J. Guo, P. Pan, J. Han, et al., Un estudio comparativo de radioterapia de
intensidad modulada y campo de radiación estándar con quimioterapia concurrente para
cáncer cervicouterino avanzado local, Eur. J. Gynaecol. oncol. 36 (2015) 278–282.
[69] A. Srivastava, NR Datta, Braquiterapia en el cáncer de cuello uterino: es hora de avanzar desde
punto A? J. Clin. oncol. 5 (2014) 764–774.
[70] JC Lindegaard, LU Fokdal, SK Nielsen, J. Juul-Christensen, K. Tanderup, radioterapia adaptativa
guiada por resonancia magnética en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado desde una
perspectiva nórdica , Acta Oncol. 52 (2013) 1510–1519.