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Medicina de Cuidados
Intensivos https://doi.org/10.1007/s00134-022-06956-y

REVISIÓN NARRATIVA

Cómo usar biomarcadores de infección o sepsis

al lado de la cama: guía para médicos
Pedro Póvoa1,2,3* Luís
, Coelho1,3 , Felipe DalÿPizzol4,5 , Ricard Ferrer6,7 , Angela Huttner8,9 ,
Andrew Conway Morris10,11,12 Paula, Vandack Nobre13
Ramirez14,15 , Singer19 , Daniel , Anahita Rouze16 , Jorge Salluh17,18
Mervyn ,
A. Sweeney20 , Antoni Torres21,22,23,24 , Grant Waterer25 and Andre C. Kalil26

© 2022 Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature

Resumen
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección. En este contexto,
los biomarcadores podrían considerarse como indicadores de infección o respuesta desregulada del huésped o respuesta al tratamiento y/o ayudar a los
médicos a pronosticar el riesgo del paciente. Se han identificado y evaluado más de 250 biomarcadores en las últimas décadas, pero ningún biomarcador
diferencia con precisión entre la sepsis y el síndrome similar a la sepsis. Los datos publicados respaldan el uso de biomarcadores para la identificación de
patógenos, el diagnóstico clínico y la optimización del tratamiento con antibióticos. En esta revisión narrativa, destacamos cómo los médicos podrían mejorar el
uso de los biomarcadores de respuesta del huésped más utilizados, la procalcitonina y la proteína C reactiva, para mejorar la atención clínica de los pacientes
con sepsis. La cinética de los biomarcadores es más útil que los valores únicos para predecir la sepsis, hacer el diagnóstico y evaluar la respuesta a la terapia
con antibióticos. Finalmente, los algoritmos guiados por biomarcadores integrados pueden ser prometedores para mejorar tanto el diagnóstico como el
pronóstico de la sepsis. En este documento, proporcionamos datos actuales sobre la utilidad clínica de los biomarcadores específicos de patógenos y de
respuesta del huésped, ofrecemos orientación sobre cómo optimizar su uso y proponemos las necesidades para futuras investigaciones.

Palabras clave: Sepsis, Unidad de cuidados intensivos, Biomarcadores, Diagnóstico, Administración de antibióticos

Introducción proporcionan información adicional sobre las manifestaciones sistémicas

del vector (biomarcadores de respuesta del huésped, por ejemplo,
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal
proteína C reactiva, PCR y procalcitonina, PCT), disfunción de órganos
causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección [1].
(por ejemplo, biomarcadores de lesión renal) y documentación
En este contexto, los biomarcadores podrían considerarse como
microbiológica (biomarcadores específicos de patógenos; consulte la
indicadores de infección o respuesta desregulada del huésped o
Tabla 1). Los dos primeros vectores no son específicos ni sensibles a
respuesta al tratamiento y/o ayudar a los médicos a pronosticar el riesgo
la sepsis. La documentación microbiológica a menudo tarda al menos 2
del paciente. En la práctica diaria junto a la cama, para el diagnóstico y
o 3 días en finalizar y no es particularmente sensible, especialmente
manejo de la sepsis, así como para la administración de antibióticos,
cuando los cultivos se recolectan mientras los pacientes reciben terapia
los médicos combinan datos de diferentes fuentes que resultan de la
antimicrobiana. Por lo tanto, aproximadamente el 40-50% de los casos
intersección de tres vectores (Fig. 1): manifestaciones sistémicas,
de sepsis se consideran cultivos negativos [2, 3]. Los biomarcadores se
disfunción orgánica y documentación microbiológica. Los biomarcadores
han estudiado en el contexto de la predicción de la sepsis [4], el
podrían
diagnóstico de la sepsis [5], la evaluación de la respuesta de la sepsis
al tratamiento [6–8] y la terapia con antibióticos guiada por biomarcadores
[9] (para ejemplos de escenarios clínicos de sepsis con uso de
*Correspondencia: pedrorpovoa@gmail.com
1
Facultad de Medicina NOVA, Universidad Nueva de Lisboa, Lisboa, biomarcadores ver—ESM). Además, los biomarcadores de sepsis
Portugal La información completa del autor está disponible al final del artículo pueden ser
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dividido en pronóstico, predictivo y teranóstico, es decir, para guiar la

elección, la dosis y la duración de la terapia (Fig. 1).
Se han estudiado y evaluado más de 250 biomarcadores en las últimas
décadas, que se revisaron en detalle recientemente en otro lugar [10]. El
objetivo de esta revisión es informar a los médicos sobre los biomarcadores
de infección o sepsis y brindar orientación sobre su uso, a saber,
biomarcadores específicos de patógenos y dos biomarcadores de respuesta
del huésped, PCT y PCR.
Llevar el mensaje a casa
Esta revisión narrativa muestra que los biomarcadores específicos de patógenos
y de respuesta del huésped pueden ser herramientas útiles para los médicos, ya
que brindan información adicional para optimizar la atención al paciente al lado
de la cama. Las determinaciones en serie son más informativas que un solo valor.
Los biomarcadores nunca deben usarse como una prueba independiente, sino
siempre junto con una evaluación clínica exhaustiva y un conocimiento completo
de la biología, las interferencias, las fortalezas y las limitaciones de los
biomarcadores.

¿Cómo utilizar los biomarcadores?

Sensibilidad baja a moderada. A pesar de las mejoras a través de la lectura
Ante la sospecha de sepsis, el clínico tiene varias preguntas que abordar.
automatizada, una prueba negativa no se puede considerar confiablemente
Como bien se reconoce en las pautas de la Campaña Sobrevivir a la Sepsis
como un resultado descartable [15].
[11], las primeras preguntas son:
Las pruebas de antígeno de Legionella detectan Legionella pneumophila
serogrupo 1. Si bien esta es la causa predominante de legionelosis, se
1) ¿Cuál es la probabilidad de infección?
producen falsos negativos con otros serogrupos o especies [15]. La precisión
2) ¿Cuál es la gravedad de la enfermedad y el riesgo de desarrollar
diagnóstica de las pruebas de antígeno neumocócico también depende en
shock séptico?
gran medida del serotipo; se ha observado una menor sensibilidad debido
3) ¿Cuáles son los patógenos más probables?
al cambio antigénico después de la introducción de la vacuna conjugada de
4) ¿Cuál es el tratamiento antimicrobiano más adecuado?
polisacáridos 13-valentes. Actualmente, pocas pruebas de diagnóstico
rápido, como la prueba mariPOC®, utilizan pruebas multiplex para varios
5) ¿El paciente está mejorando o no, y si no, por qué?
patógenos en una sola muestra. Pero ninguna de las pruebas antigénicas
6) ¿Cuándo se pueden detener los antimicrobianos?
brinda información sobre la sensibilidad a los antibióticos.

Los médicos suelen tratar de responder a estas preguntas con la ayuda

La infección por Clostridioides difcile (CDI) se puede diagnosticar en
de biomarcadores, pero es importante reconocer que el rendimiento de los
pacientes sintomáticos, utilizando un algoritmo de dos pasos con
biomarcadores en el tratamiento de la sepsis es subóptimo [12].
inmunoensayos enzimáticos rápidos para analizar muestras de heces tanto
para glutamato deshidrogenasa (GDH) como para toxinas libres A y B.
Valores predictivos positivos bajos con baja prevalencia de CDI debe evitar
Biomarcadores específicos de patógenos y de respuesta del huésped
que cualquiera de las dos pruebas se use sola [16]. La prueba de GDH es
Los biomarcadores se describen como una característica biológica,
muy sensible y, si es positiva, se combina con la prueba de detección de
medida objetivamente y utilizada como marcador sustituto de un proceso
toxinas A/B más específca. Se necesita una evaluación cuidadosa de los
fisiológico o patológico, o como indicador de la actividad de un fármaco [13].
pacientes con GDH positiva, pero se necesita una detección de toxina A/B
En el presente contexto, los biomarcadores de infección y sepsis podrían
negativa, ya que puede indicar CDI con niveles de toxina por debajo del
considerarse como indicadores de infección o respuesta desregulada del
umbral de detección en pacientes con diarrea o portadores de Clostridioides
huésped o respuesta al tratamiento.
difcile no toxigénicos.

Los ensayos de antígenos fúngicos tienen como objetivo los polisacáridos

Biomarcadores específicos de
estructurales derivados de las paredes celulares fúngicas. El (1,3)-ÿ-D-
patógenos Aunque la detección de ácidos nucleicos microbianos es cada
glucano (BDG) es un biomarcador sérico panfúngico comúnmente utilizado
vez más común, su lugar en el tratamiento de infecciones en general y en
para detectar la candidiasis invasiva. Con alta sensibilidad, pero baja
infecciones bacterianas en particular sigue siendo incierto y aún no está
especificidad, BDG es una herramienta valiosa para descartar candidiasis
bien estandarizado [14]. Los biomarcadores específicos de patógenos,
invasiva en unidades de cuidados intensivos (UCI) de baja prevalencia.
como las pruebas directas de antígenos, ya se utilizan ampliamente en los
[17]. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) reciente no pudo
pacientes en estado crítico.
demostrar los beneficios de supervivencia del inicio temprano de la terapia
El rendimiento diagnóstico combinado de las principales pruebas se muestra
antimicótica guiado por BDG en pacientes sépticos críticamente enfermos
en la Tabla 1.
con un riesgo bajo a intermedio de candidiasis invasiva, y a costa de un uso
La mayoría de las pruebas rápidas basadas en antígenos se basan en
excesivo sustancial de antimicóticos. [18]. Del mismo modo, BDG tiene un
ensayos inmunocromatográficos y tienen el potencial para usarse junto a
alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de neumonía por
la cama. Pruebas de antígeno respiratorio de Infuenza y SARS-CoV-2, y
Pneumocystis jirovecii en pacientes sin VIH y una probabilidad baja/
Streptococcus pneumoniae y Legionella spp. Las pruebas de antígeno
intermedia de la enfermedad [19]. Especificidad y positivo
urinario se utilizan en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC).
Presentan una alta especificidad, pero
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SY S S PAG yo

SIGNOS INESPECIFICOS ORGANO

DE INFECCIÓN DISFUNCIÓN

MICROBIOLÓGICO
DOCUMENTACIÓN

Biomarcadores Comentarios

Pronóstico Evaluar la probabilidad de un evento o resultado durante el curso de la sepsis; utilidad

clínica limitada; útil para el enriquecimiento de prueba

Profético Agregue información valiosa (probabilidad posterior a la prueba) a la sospecha clínica inicial de
sepsis (probabilidad previa a la prueba); puede ser útil en el diagnóstico de sepsis y en el
seguimiento de la respuesta al tratamiento

teranóstico
(medicina de precisión)

Fig. 1 Los tres vectores del abordaje de la sepsis: manifestaciones sistémicas, disfunción orgánica y documentación microbiológica (ver texto).
Los biomarcadores podrían proporcionar información adicional sobre las manifestaciones sistémicas del vector (biomarcadores de respuesta del huésped, p. ej., proteína
C reactiva-PCR y procalcitonina-PCT), disfunción de órganos (p. ej., biomarcadores de lesión renal) y documentación microbiológica (biomarcadores específicos de
patógenos; consulte la Tabla 1). Los biomarcadores se pueden clasifcar en pronósticos, predictivos y teranósticos. La predicción se refiere también a la capacidad de un
biomarcador para predecir la aparición de sepsis antes de su sospecha clínica (presintomática), así como para identificar la respuesta a la terapia. Para este propósito,
la cinética de los biomarcadores es más informativa que un solo valor. Un biomarcador útil para la evaluación de la respuesta a la terapia debe disminuir o volver a los
niveles iniciales con una terapia exitosa o permanecer elevado o aumentar si la sepsis es refractaria al tratamiento. Para evaluar el curso clínico, el biomarcador debe
exhibir una gran amplitud de variación, y ni un comportamiento de 'agotamiento' ni 'fatiga' con episodios prolongados de sepsis.
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Tabla 1 Principales biomarcadores específicos de patógenos utilizados en la práctica habitual en pacientes críticos

biomarcador Métodos Diagnóstico de Muestra Precisión diagnóstica Comentarios

infecciones (corte de)

Sensibilidad especificidad
(95% IC) (95% IC)

Gripe A/B Ag ESO ES TODO Neumonía hisopo nasal 0,69 0,97 La sensibilidad varía según el método de prueba (mayor sensibilidad
prueba TIC gripal Otras muestras (0,64–0,74) (0,96–0,98) con FIA>ICT—EIA) y la población
FIA respiratorias Resultados rápidos con las TIC

Prueba SARS-CoV-2 TIC SARS-CoV-2 hisopo nasal 0,70 0.98 Mayor sensibilidad con hisopado nasal (frente a otras muestras
Ag FIA neumonía Otras muestras (0,69–0,71) (0,98–0,98) respiratorias), entre pacientes sintomáticos (frente a asintomáticos) y
respiratorias con mayor carga viral
(Umbral de ciclo de RT-PCRÿ25)
Resultados rápidos

Streptococcus TIC neumocócica orina 0,72 0.83 La sensibilidad varía dependiendo del neumococo.
pneumoniae FIA neumonía (0,62–0,80) (0,65–0,93) serotipo
prueba Ag urinaria Mayor sensibilidad con FIA>ICT, y en neumonía con cultivos de
sangre o líquido pleural positivos
Ningún impacto de la exposición a los antibióticos en la sensibilidad
Falsos positivos: Colonización por Streptococcus pneumoniae en
niños, vacunación (48 h), infección previa (varios meses)

Resultados rápidos (15 min)

También se puede utilizar en LCR en caso de sospecha de meningitis
neumocócica.

Prueba de Ag ESO ES TODO

Legionelosis orina 0,79 1,00 Detectar principalmente Legionella pneumophila serogrupo 1
urinario de Legionella TIC causada por (0,71–0,85) (0,99–1,00) (LP1), lo que resulta en una mayor sensibilidad para la legionelosis
FIA Legionella spp. causada por LP1 0,84 (0,75–0,90)
Mayor sensibilidad con FIA>ICT>EIA, y en legionelosis severa Sin
impacto de la exposición a antibióticos en la sensibilidad Resultados
rápidos (ICT/FIA 15 min, EIA 90 min)

Glutamato ESO ES TODO Clostridioides heces sin formar 0,94 0.90 Con baja prevalencia de CDI (5%), VPP 34–38% y VPN
deshidrogenasa infección difícil (0,89–0,97) (0,88–0,92) 100%
(GDH) Resultados rápidos

Toxinas A/B de ESO ES TODO Clostridioides heces sin formar 0,83 (0,76– 0,99 Con baja prevalencia de CDI (5%), VPP 69–81% y VPN
Clostridium difcile infección difícil 0,88) (0,98–0,99) 99%

Resultados rápidos (30 min)

Varias pruebas incluyen detecciones de GDH y toxinas A/B

Un resultado positivo de GDH pero una detección negativa de

toxinas A/B puede indicar un resultado falso positivo de GDH, un
resultado falso negativo de toxinas A/B, CDI con niveles de toxina por
debajo del umbral de detección o toxigénico.
Transporte de Clostridioides difcile

(1,3)-ÿ-D-glucano Proteasa Invasor Suero 0,81 0,60 Positividad precoz (24-72 h antes del hemocultivo), cinética
(BDG) Infección por (>80 pg/mL) (0,74–0,86) (0,49–0,71) decreciente lenta (hasta 7 semanas de persistencia tras hemocultivo
(ensayo Fungitell® ) Candida positivo)
La sensibilidad depende de la especie fúngica (menor sensibilidad
para C. parapsilosis)
colorimétrico basado en zimógenos Con una prevalencia baja de infección invasiva por Candida (<5
ensayo %), VPP del 10 % al 15 % y VPN >95 % La especificidad y el
VPP pueden aumentarse en dos muestras positivas consecutivas,
aumentar el valor de corte o combinarse con otro biomarcador
específco para Candida, como manano o Candida albicans, la
prueba de anticuerpos específicos del tubo germinativo BDG requiere
equipo de laboratorio sin glucano Numerosas causas de resultados
falsos positivos, pero menos frecuentes en la práctica clínica actual que
en la teoría: colonización fúngica, mucositis grave, alteración del tracto
gastrointestinal integridad, transfusiones de sangre, albúmina,
inmunoglobulina, hemodiálisis/hemofiltración, gasa quirúrgica,
antibióticos ÿ-lactámicos, nutrición enteral, bacteriemia por
grampositivos, muestra

contaminación
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Tabla 1 (continuación)
biomarcador Métodos Diagnóstico de Muestra Precisión diagnóstica Comentarios
infecciones (corte de)
Sensibilidad especificidad
(95% IC) (95% IC)

Neumonía por Suero 0.91 0.79 Mayor sensibilidad en pacientes con VIH 0,94 (0,91–0,96) frente a
Pneumocystis (>80 pg/mL) (0,87–0,94) (0,72–0,84) pacientes sin VIH 0,86 (0,78–0,91)
jirovecii Con una probabilidad previa a la prueba baja/intermedia (ÿ 20 %
en no VIH y ÿ 50 % en VIH), VPN ÿ 95 % Una BDG negativa no
puede descartar el diagnóstico entre los pacientes con mayor
probabilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii

galactomanano ESO ES TODO Aspergilosis Suero 0,74 0.85 El aumento del valor de corte (ODIÿ1) aumentó tanto la sensibilidad
(GM) pulmonar (IDOÿ0,5) (0,64–0,82) (0,77–0,90) como la especificidad
invasiva Suero 0,79 (0,60–0,91) 0,88 Los falsos negativos son frecuentes en pacientes no neutropénicos.
(IDDÿ1) (0,78–0,94) pacientes en estado crítico, excepto aspergilosis pulmonar asociada
a Infuenza
Causas de resultados falsos positivos: mucositis intestinal,
antibióticos ÿ-lactámicos

LBA (IDOÿ0,5) 0,79 0.84 El aumento del valor de corte (ODIÿ1) aumentó tanto la sensibilidad
LBA (ODIÿ1,0) (0,65–0,88) (0,74–0,91) como la especificidad
0,90 (0,77–0,96) 0,94 Más útil para el diagnóstico de enfermedad pulmonar invasiva.
(0,88–0,97) nary aspergilosis en pacientes críticos no neutropénicos que el
suero GM

Prueba de Ag ESO ES TODO

Meningitis Suero 0,99 0,95 Detecta todos los serotipos criptocócicos
criptocócica TIC criptocócica era cerebroespinal (0,88–100) (0,88–0,98) En adultos VIH con síntomas de meningitis criptocócica
0,99 (0,96–100) 0,99 (0,97–100) Toms, una prueba Ag criptocócica sérica negativa puede descartar
meningitis criptocócica
Resultados rápidos (10 min) con flujo lateral en el punto de atención
TIC

Para la prueba Infuenza A/B Ag, la sensibilidad y la especificidad agrupadas se presentan solo para ICT. Para el diagnóstico de legionelosis, prueba de referencia = cultivo y/o PCR y/o serología
positivos. Para el diagnóstico de CDI, prueba de referencia = ensayo de neutralización de citotoxicidad celular. La precisión diagnóstica de BDG para la infección invasiva por Candida se evaluó
en una población de UCI en riesgo de ICI, estándar de referencia = Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y los criterios del Mycoses Study Group
(MSG) para la candidiasis invasiva comprobada. Para el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis jirovecii, prueba de referencia = tinción citológica de esputo, excepto 2 estudios con PCR.
La precisión diagnóstica de GM para la aspergilosis pulmonar invasiva se evaluó en pacientes con inmunidad alterada sospechosa de tener aspergilosis invasiva, estándar de referencia =
criterios EORTC/MSG para aspergilosis comprobada/probable. La precisión diagnóstica del antígeno criptocócico para la meningitis criptocócica se evaluó en pacientes VIH positivos con síntomas
del sistema nervioso central, prueba de referencia = cultivo de hongos en el líquido cefalorraquídeo

Antígeno Ag, lavado broncoalveolar BAL, BDG (1,3)-ÿ-D-glucano, CDI Infección por Clostridium difcile, IC intervalo de confianza, inmunoensayo enzimático EIA, inmunoensayo de fluorescencia
FIA, GM galactomanano, GDH glutamato deshidrogenasa, virus de la inmunodeficiencia humana VIH, ICT prueba inmunocromatográfica, valor predictivo negativo VPN, índice de densidad óptica
ODI, valor predictivo positivo PPV

el valor predictivo se puede aumentar repitiendo la prueba y/o
aumentando el valor de corte.
El galactomanano (GM) se puede medir en muestras de suero y de
lavado broncoalveolar (BAL) y muestra una alta especificidad para el
diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva (IPA). Es de destacar que
la prueba de GM del líquido BAL es más sensible que la prueba de
suero para diagnosticar IPA en pacientes no neutropénicos, y esta
prueba juega un papel central en los criterios de diagnóstico de IPA
entre los enfermos críticos [20]. Se han desarrollado pruebas rápidas
con dispositivo de flujo lateral de Aspergillus junto a la cama para
muestras de LBA y la investigación está en curso (Prueba ISRCTN
43895480). La detección de antígeno criptocócico en suero es altamente
predictiva de meningitis criptocócica en pacientes con VIH y síntomas
del sistema nervioso central [21].
También se han probado algoritmos guiados por biomarcadores
específicos de patógenos. Dos ECA evaluaron una estrategia guiada
por BDG sobre la interrupción de la terapia antimicótica empírica en
pacientes críticos con sospecha de candidiasis invasiva demostrando
que era seguro y asociado con una reducción de la duración de la
terapia antifúngica [22, 23].
Biomarcadores de respuesta
del huésped En la siguiente sección, analizamos dos biomarcadores
de respuesta del huésped, PCT y CRP.
Procalcitonina
La procalcitonina es una prohormona precursora de la calcitonina; La
PCT es producida por casi todos los órganos y macrófagos, y sus niveles
comienzan a aumentar a las 3-4 h después de un estímulo inflamatorio,
alcanzando su punto máximo alrededor de las 24 h y con una vida media
de 22-35 h [24] (Tabla 2) . Sin embargo, los niveles de PCT están
influenciados por la tasa de filtración glomerular, así como por la terapia
de reemplazo renal [25, 26].
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Tabla 2 Principales biomarcadores de respuesta del huésped utilizados en la práctica habitual en pacientes críticos

Proteína C-reactiva procalcitonina

Propiedades Proteína de fase aguda (pentraxina) 0,08 mg/ hormonales

Valores normales dL (mediana) >50 mg/dL (>1000×valor de <1 ng/mL >100

Pico máximo referencia) ng/mL (>10.000×valor de referencia)

Fuente Hígado Prácticamente todas las células y macrófagos

Tiempo para aumentar después del insulto 4–6 horas 3–4 horas

Tiempo hasta la concentración máxima 36–50 horas Alrededor de las 24 horas

Media vida 19 horas 22–35 horas

posibles factores de confusión

esteroides Sin efecto falsos negativos frecuentes falsos

Inmunosupresión Sin efecto negativos frecuentes falsos

Neutropenia Sin efecto negativos frecuentes ÿÿ ÿÿ

Insuficiencia renal Sin efecto

Terapia de reemplazo renal Sin efecto

Insuficiencia hepática crónica ÿ (70% de lo normal) Sin efecto

Insuficiencia hepática aguda Sin aumento de PCR Sin efecto

Infección secundaria (segundo golpe) ÿ (70% del 1er episodio) ÿÿÿ (10% del 1er episodio)

Infecciones bacterianas vs virales Pobre Pobre

PCR Proteína C reactiva, PCT Procalcitonina

Predicción de sepsis gripe Los estudios preliminares en casos documentados de influenza

PCT es el biomarcador más estudiado en el contexto de la neumonía
asociada al ventilador (NAV). La falta de utilidad de las mediciones de
PCT, ya sea solas o en serie, en la predicción y el diagnóstico de NAR
se ha demostrado en varios estudios observacionales [4, 27].
Los estudios de la cinética de la PCT en pacientes en estado crítico
mostraron una pobre precisión diagnóstica y un bajo impacto con
respecto a la orientación para el inicio de la terapia [28]. Por lo tanto,
aunque se asocia con una disminución del uso de antibióticos en
entornos seleccionados, la utilidad de la PCT para predecir la sepsis
en la UCI es limitada.
Diagnóstico de sepsis
No hay un valor de corte PCT acordado para el diagnóstico de sepsis;
los estudios publicados no informaron el corte del valor o utilizaron
valores que oscilan entre 0,5 y 2 ÿg/L [29].
Numerosos estados inflamatorios no infecciosos también se asocian
con niveles séricos elevados de PCT [30]. Los metanálisis separados
en árbol de PCT para el diagnóstico de sepsis revelaron un rango de
sensibilidad y especificidad de 77-85% y 75-83%, respectivamente
[31-33]. Si bien la PCT puede ser superior a la CRP en pacientes con
sospecha de sepsis, la PCT no debe usarse para guiar la prescripción
de antimicrobianos [11, 34]. Del mismo modo, tanto las guías IDSA/
ATS de 2016 [35] como las guías ERS/ESICM/ESCMID/ALAT de 2017
[36] no recomiendan el uso de PCT para el diagnóstico de VAP.
En pacientes con NAC grave, se ha evaluado PCT para evaluar la
presencia de coinfección bacteriana en
sugieren que los niveles de PCT pueden ofrecer un mayor valor
predictivo negativo para descartar una coinfección bacteriana [37].
Sin embargo, estos hallazgos no han sido replicados por otros [38,
39]. Se necesitan más estudios antes de que se pueda recomendar un
uso más amplio de esta estrategia, especialmente en otras infecciones
virales (no relacionadas con la influenza). Además, un metanálisis
reciente mostró que la PCT carece de sensibilidad al principio de la
NAC y no puede distinguir de forma fiable las infecciones virales de
las bacterianas en ese momento [40].
Evaluación de la respuesta de la sepsis al
tratamiento Aproximadamente 48 a 72 h después de que se realiza el
diagnóstico de sepsis y se inicia la terapia con antibióticos, es
importante evaluar el curso clínico del paciente y preguntar: (1) ¿El
paciente está mejorando clínicamente? (2) Si el paciente no mejora,
¿se debe a una complicación séptica no detectada (p. ej., empiema,
absceso pulmonar), una infección secundaria (en el mismo sitio o en
otro), tratamiento antibiótico inadecuado o inapropiado? (3) ¿O se
debe a una causa no infecciosa?
En pacientes con VAP, la PCT medida al inicio y en el día 4 del
tratamiento podría predecir la supervivencia, diferenciando a los
pacientes con buenos y malos resultados [41, 42]. Los altos niveles
persistentes de PCT en el D4 de la terapia con antibióticos fueron
indicativos de una falla en el control de la infección [43, 44].
En la práctica clínica, los pacientes que presentan niveles
persistentemente elevados de biomarcadores por D3/D4 de terapia
antibiótica deben despertar la sospecha de fracaso del tratamiento y
deben impulsar un diagnóstico y tratamiento agresivo.
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infección, sin afecciones que requieran terapias con antibióticos más prolongadas (p.
ej., endocarditis infecciosa, bacteriemia por S. aureus, osteomielitis)

Aumento agudo de SOFA ÿ 2 puntos O shock

• Obtenga cultivos •
Inicie la terapia antibiótica adecuada dentro de 1 h en caso de shock • Inicie
la terapia antibiótica adecuada dentro de las 3 h si hay sepsis • Obtenga los
niveles iniciales de CRP o PCT*

Reevaluación diaria del paciente

Reevaluar después de 3 a 5 días completos de terapia con
antibióticos • Mejoría progresiva de los signos clínicos y de laboratorio de infección
Y ausencia de focos persistentes de infección Y • SOFA
decreciente (2 o más puntos)

Sí No

Suspenda los antibióticos
cuando: • 5 días completos de terapia con antibióticos y:
- Disminución de PCT > 80-90% y/o
- Disminución de CRP > 50% •
7 días completos de terapia antibiótica
independientemente de los biomarcadores
• Relacionadas con el diagnóstico: considerar el diagnóstico diferencial de infección;
realizar reevaluación clínica, de laboratorio y de imagen
• Relacionadas con medicamentos: cobertura antimicrobiana
inadecuada, vía de administración, concentración de antibiótico en el sitio infeccioso •
Foco de infección persistente, bacterias multirresistentes,
superposición de infección nosocomial, infección no bacteriana
• Si es clínicamente estable, considere suspender la terapia con antibióticos después de 7 días
completos; monitorear el deterioro clínico y de laboratorio

*No utilice los niveles de CRP o PCT como único criterio para iniciar la terapia con antibióticos
Fig. 2 Guía del usuario para la terapia antibiótica guiada por biomarcadores. El inicio de antibióticos en pacientes críticos con sospecha de sepsis debe hacerse
independientemente del nivel de cualquier biomarcador. Pero esto debe ser reevaluado diariamente. Utilice el curso clínico, el curso de la disfunción orgánica (con
puntaje SOFA), la cinética de los biomarcadores y la duración de la terapia con antibióticos para determinar la duración óptima de la terapia. PCT, procalcitonina; PCR,
proteína C reactiva; Los umbrales SOFA, evaluación secuencial de insuficiencia orgánica, NOTE–CRP y PCT deben usarse solo como indicativos y orientativos; Estas
recomendaciones no se aplican a pacientes inmunocomprometidos ni a pacientes con infecciones que requieran terapia con antibióticos a largo plazo, como endocarditis
u osteomielitis. Adaptado de Salluh Crit Care 2014; 18:142 [74]. *No utilice los niveles de CRP o PCT para guiar la decisión de iniciar la terapia con antibióticos

Acercarse. Sin embargo, se debe tener precaución al usar
biomarcadores como un criterio independiente para decidir
cuándo escalar el diagnóstico. Se evaluó en un ECA un algoritmo
de abordaje clínico basado en el concepto de “PCT de
alerta” (PCTÿ1 ng/mL y que no disminuye >10%/día)
mostrando ningún beneficio de mortalidad a expensas de un
mayor consumo de antibióticos de amplio espectro, más días
con antibióticos, duración prolongada de la ventilación mecánica
y estancia en la UCI [45].
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Terapia antibiótica guiada por PCT
Si bien una estrategia de administración de antibióticos es
simplemente convertir duraciones largas fijas de antibióticos en
cortas fijas, un enfoque cada vez más popular es usar biomarcadores
para personalizar la duración del tratamiento con antibióticos.
Este enfoque incluye la respuesta del paciente individual a la
terapia, haciendo coincidir la interrupción del antibiótico con el curso
clínico real del paciente. Si bien inicialmente se desconocía si este
enfoque sería ahorrador de antibióticos, la creciente evidencia
confirma una reducción en el uso general de antibióticos con PCT
[33, 46]. Hasta el momento hay al menos 18 ECA que evalúan la
terapia antibiótica guiada por PCT en pacientes en estado crítico
con fuerte evidencia de que esta estrategia es segura, se asocia
con una duración más corta de la terapia y, en algunos ECA,
disminuye la mortalidad. Sin embargo, las principales críticas fueron
que, en los controles de los primeros ECA, la duración de la terapia
con antibióticos fue mayor que la recomendada [13].
Una revisión sistemática y un metanálisis recientes evaluaron el
impacto de la estrategia guiada por PCT sobre la mortalidad y la
duración de la terapia con antibióticos en pacientes en estado
crítico, así como otros factores como el patrocinio de la industria, la
adherencia al algoritmo y la disponibilidad simultánea de PCR [47].
En general, la estrategia guiada por PCT redujo la duración del
antibiótico en 1 día y mejoró la supervivencia, en particular en los
ECA sin un alto cumplimiento del protocolo y cuando la PCT se
combinó con PCR.
Proteína C reactiva
La PCR sérica es una proteína de fase aguda sintetizada
exclusivamente en el hígado en respuesta a las citoquinas, en
particular a la interleuquina 6. Sus niveles comienzan a aumentar
4-6 h después de un estímulo inflamatorio, duplicándose cada 8 h,
alcanzando un máximo de 36 –50 h, y con una vida media de 19 h
[48] (tabla 2). Su nivel no se ve infuido por la inmunosupresión
(esteroides o neutropenia) ni por la insuficiencia renal o la terapia
de reemplazo renal, y no difiere signifcativamente entre individuos
con o sin cirrosis [49–52].
La predicción de la
cinética de la proteína C reactiva de la sepsis en los días previos
a la adquisición de la sepsis en la UCI predijo con precisión su
diagnóstico con un aumento diario máximo de PCR > 4,1 mg/dl (en
particular, si se asocia con una concentración absoluta > 8,7 mg/dl)
[53]. Se observó un hallazgo similar en un gran estudio de
infecciones del torrente sanguíneo adquiridas en la comunidad
(BSI) en el que la concentración de CRP comenzó a aumentar
durante los tres días anteriores a un diagnóstico defnitivo de BSI [54].
El estudio multicéntrico BioVAP investigó la cinética de
biomarcadores en pacientes bajo ventilación mecánica invasiva por
motivos no infecciosos en los días previos al diagnóstico de NAV y
descubrió que la PCR y la pendiente de la PCR a lo largo del tiempo
eran buenos predictores de aparición de NAVM. es encontrar
no se observó con la cinética de PCT [4]. Sin embargo, tanto la
guía IDSA/ATS de 2016 [35] como la guía ERS/ESICM/ESCMID/
ALAT de 2017 [36] no recomiendan el uso de ningún biomarcador
para el diagnóstico de VAP, ni PCT ni PCR.
Diagnóstico de sepsis
El valor de una única determinación de PCR en pacientes con
sospecha de sepsis no se ha demostrado consistentemente en dos
metanálisis (un análisis fue de ensayos solo en adultos) que
observaron un rango de sensibilidad y especificidad de 78–80% a
60– 61%, respectivamente [31, 55]. La precisión variable de la CRP
en los estudios clínicos también se ve afectada por el uso de
diferentes puntos de corte que normalmente oscilan entre 2 y 10
mg/dl [48, 56]. Sin embargo, en un estudio observacional prospectivo
reciente, el estudio CAPTAIN, que evaluó el desempeño de 53
biomarcadores en la discriminación entre sepsis y síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) no séptico, se encontró que
ningún biomarcador o combinación funcionó mejor que la PCR sola.
y mejor que PCT [5].
El diagnóstico de NAC es frecuentemente difícil porque la
radiografía de tórax puede no presentar infiltrados en las primeras
24-72 h. En un estudio realizado en pacientes con diagnóstico
clínico de NAC, se realizó una tomografía computarizada para
confrmar la presencia o ausencia de neumonía. Se encontró que
un nivel muy alto de PCR era un buen predictor de NAC en un
paciente con una radiografía de tórax falsamente negativa y, por el
contrario, una PCR baja era útil para excluir NAC en un paciente
con una radiografía de tórax falsamente positiva [57]. Sin embargo,
PCT demostró ser un mal discriminador de radiografías de tórax
falsas positivas y falsas negativas.
Evaluación de la respuesta de la sepsis a la
terapia La proteína C reactiva se ha estudiado ampliamente en la
evaluación de la respuesta a la terapia para varias infecciones
graves, a saber, VAP, BSI y CAP; la trayectoria después de la
prescripción de antibióticos se correlaciona con el curso clínico y el
pronóstico [6–8]. El uso de variaciones relativas de CRP (CRP-
ratio), la relación de la concentración de CRP de cada día en
relación con el nivel del día 0 (D0), fue más informativo que los
cambios absolutos de CRP. Una fuerte disminución en la proporción
de PCR es un marcador sustituto de la resolución de la sepsis,
mientras que una proporción de PCR persistentemente elevada o
en aumento sugiere que la sepsis es refractaria a la terapia. En
pacientes con VAP documentada microbiológicamente, una PCR>
0,6 del valor inicial en D4 fue un marcador de mala evolución [8].
Se observaron resultados similares en BSI, NAC grave, neumonía
nosocomial y sepsis [7, 58–60].
Utilizando el concepto de relación CRP, se han defnido cuatro
patrones individuales de respuesta a la terapia con antibióticos [8]:
(1) patrón de respuesta rápida, consiste en una disminución rápida
de la relación CRP a <0,4 por D4; (2) patrón de respuesta lenta, es un
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disminución continua de la relación CRP, con un valor de D4 > 0,4 pero
< 0,8; (3) patrón de falta de respuesta, se define por un índice de PCR
persistentemente> 0,8 (y, a veces, incluso en aumento); (4) patrón de
respuesta bifásico, se caracteriza por una caída inicial en el índice CRP
<0,8, seguido de un aumento secundario a un valor por encima de ese
umbral. En NAC, VAP y BSI graves, los pacientes con patrones de
respuesta rápida y lenta tuvieron una mortalidad significativamente menor
que los pacientes con patrones bifásicos o sin respuesta [6–8, 61].
Aunque no hay ECA, las guías ERS/ESICM/ ESCMID/ALAT de 2017
reconocen el valor agregado de los biomarcadores en la evaluación de la
respuesta a la terapia, a saber, la relación CRP y la identificación de
patrones de respuesta de la relación CRP [36].
Tratamiento antibiótico guiado por
PCR El número de ECA que evalúan la estrategia guiada por PCR es
escaso, concretamente en pacientes de la UCI [12]. El primer ECA fue
una comparación directa entre la PCT y la estrategia guiada por CRP y
encontró que la CRP no era inferior a la PCT para la guía de duración y
sin diferencias en la morbilidad o la mortalidad [62]. Pero muy importante,
en este ECA de un solo centro, la duración máxima de la terapia con
antibióticos fue de 7 días, independientemente de los niveles de
biomarcadores. Hasta el momento, este es el único ECA que compara el
desempeño de ambos biomarcadores en la duración del antibiótico.
Posteriormente, estudios observacionales y aleatorizados han encontrado
que la estrategia guiada por PCR comparada con la guiada por PCT o de
duración fija (curso corto) no presentó diferencias sustanciales en la
capacidad de reflejar mejoría (o empeoramiento) en el curso clínico de la
sepsis y el shock séptico como así como en la reducción de la exposición
a los antibióticos [46, 62–65].
Los primeros ensayos que investigaron estrategias guiadas por
biomarcadores para guiar la duración de los antibióticos tenían pacientes
del grupo de control tratados de acuerdo con las prácticas estándar [46, 66, 67].
Dada la falta de evidencia sobre la duración del tratamiento para la
mayoría de los focos primarios, estos grupos de control recibieron lo que
hoy se consideraría una terapia excesivamente prolongada, lo que resultó
en una conclusión potencialmente sesgada de que una estrategia basada
en biomarcadores se asoció con una exposición reducida a los antibióticos
[68, 69] . Para superar estas limitaciones, los ensayos más recientes han
utilizado duraciones de control fijas más breves [70–73]. La terapia
individualizada sería combinar la duración fija con la guía de
biomarcadores, utilizando una estrategia de "doble desencadenante" [74].
Después de algunos días de terapia, los antibióticos podrían suspenderse
de acuerdo con el curso clínico y las disminuciones en los niveles de
biomarcadores (CRP o PCT), de acuerdo con un algoritmo predefinido, o
la finalización de 5 a 7 días completos de terapia con antibióticos, lo que
sea. vino primero (Fig. 2). Esta estrategia individualizada ha sido evaluada
en varios ECA que muestran que la guía de biomarcadores puede
disminuir de manera segura la duración de
terapia en comparación con la duración fija [9, 64, 65, 75, 76].
Perspectivas futuras No
se ha demostrado que la combinación de varios biomarcadores para
construir un panel de diagnóstico sea consistentemente superior a
cualquier biomarcador individual en el diagnóstico de sepsis [5].
Esto surge del hecho de que los biomarcadores de sepsis suelen estar
altamente correlacionados y, por lo tanto, la precisión diagnóstica no ha
mejorado cuando se han combinado estos ensayos. La precisión
diagnóstica de un panel de biomarcadores depende además de cómo se
ponderan los resultados de los ensayos individuales y cuántos ensayos
individuales deben ser positivos para que el panel general indique la
presencia de sepsis. Por ejemplo, un panel de biomarcadores puede ser
relativamente sensible (que requiere que solo un ensayo individual sea
"positivo") o relativamente específico (que requiere que todos los ensayos
individuales sean positivos) dependiendo de cómo se interprete el panel.
Sin embargo, los algoritmos que combinan biomarcadores con datos
clínicos se han mostrado prometedores para identificar a los pacientes
con sepsis en el servicio de urgencias [77]. Uno de estos algoritmos, que
combinaba variables clínicas y un panel de biomarcadores, afirmó un
valor predictivo negativo del 100 % y un valor predictivo positivo del 93 %
en una cohorte de 158 pacientes [78]. Cabe señalar dos limitaciones de
este estudio. En primer lugar, todos los participantes del estudio tenían al
menos dos criterios de SIRS, por lo que se desconoce cómo funcionaría
este algoritmo en la sepsis negativa para SIRS. En segundo lugar, no se
describió la velocidad con la que se entregaron los resultados de este
algoritmo.
Conclusión En
resumen, avanzar desde donde estamos actualmente con biomarcadores
de sepsis hasta un punto en el que tenemos marcadores clínicamente
útiles que impulsan el camino del tratamiento del paciente para mejorar
los resultados requerirá un cambio significativo en el enfoque. Es
improbable que los estudios unidimensionales de centro único traigan
mucho progreso. Lo que se necesita son grandes estudios de cohortes
multicéntricos, que utilicen ómicas, bioinformática y algoritmos de
aprendizaje automático de última generación para identificar biomarcadores
que predigan respuestas diferenciales a intervenciones en endotipos
clínicos específicos.
La combinación de las herramientas existentes en colaboraciones
multicéntricas y multidisciplinares será la forma más eficaz de descubrir
nuevos biomarcadores que puedan implementarse en la práctica clínica
para optimizar la atención al paciente.
Hasta entonces, los biomarcadores de sepsis pueden ser herramientas
complementarias útiles cuando los médicos necesitan información
adicional para optimizar la atención al paciente al lado de la cama. Las
determinaciones en serie son más informativas que un solo valor y los
biomarcadores nunca deben usarse como una prueba independiente,
sino siempre junto con una evaluación clínica exhaustiva.
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fortalezas y las limitaciones de los biomarcadores. Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
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s00134-022-06956-y.
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términos de dicho acuerdo de publicación y la ley aplicable.

Detalles del autor 1

2 Centro
Facultad de Medicina NOVA, Universidad Nueva de Lisboa, Lisboa, Portugal. para la
Recibido: 16 julio 2022 Aceptado: 8 diciembre 2022
Unidad de Epidemiología Clínica e Investigación de Epidemiología Clínica, OUH Odense University
3
Hospital, Odense, Dinamarca. Departamento de Crítica
Medicina Asistencial, Hospital de São Francisco Xavier, CHLO, Estrada do Forte do Alto do Duque,
4
1449ÿ005 Lisboa, Portugal. Laboratorio de Experimentación
Fisiopatología, Programa de Posgrado en Ciencias de la Salud, Universidad del Sur de Santa Catarina
(UNESC), Criciúma, Brasil. 5
Centro de Investigación Clínica, San José Referencias
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