LA VIDA SEGÚN SAM

28. Clínico
Los niños que nacen con HGPS usualmente parecen normales al nacer, pero al pasar su primer
año de vida empiezan a mostrar los efectos del envejecimiento acelerado. Entre las principales
características que presentan incluyen micrognatia (mandíbula pequeña), desproporcionamiento
craneofacial, alopecia, ojos prominentes y venas resaltadas.
Los niños experimentan retraso en el crecimiento, siendo cortos de estatura y por debajo del peso
promedio. Presentan piel arrugada, debido a la falta de grasa subcutánea.
Otras anomalías incluyen crecimiento retrasado y anormal de la dentadura, voz delgada y de tono
alto, un tórax piriforme. A medida que los niños crecen envejecen una década por cada año de
vida.
En promedio la muerte ocurre a la edad de 13 años con al menos el 90% de personas con HGPS,
que mueren por aterosclerosis progresiva de las arterias coronaria y cerebrovascular arterias (1).
29. Tabla de características observadas de la enfermedad

SINTOMAS DE LA SE OBSERVA EN LA
ENFERMEDAD (2). PELÍCULA
Retraso en el crecimiento, estatura y X
peso por debajo del promedio.
Rostro angosto, mandíbula inferior X
pequeña, labios delgados y nariz
aguileña.
Cabeza desproporcionadamente X
grande en comparación del rostro.
Ojos prominentes y cierre incompleto X
de los párpados.
Caída del cabello, pestañas y cejas
Piel delgada, manchada y arrugada
Voz aguda
Enfermedad progresiva grave del X
corazón y de los vasos sanguíneos
(cardiovascular)
Endurecimiento y estiramiento de la
piel en el tronco y en las extremidades
Formación de dientes tardía y anormal X
Cierto grado de pérdida de la audición
Pérdida de grasa debajo de la piel y X
pérdida de masa muscular
Anomalías esqueléticas y huesos X
frágiles
Articulaciones rígidas
Resistencia a la insulina
30. Nombre del gen y proteínas mutadas
Número OMIM: 176670
Gen: LMNA
Proteína: isoforma lamina A [Homo sapiens]
Link de la secuencia:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_733821.1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/27436946
31. Mutaciones más frecuentes
Se han identificado alrededor de 12 condiciones genéticas diferentes con variaciones en
nucleótidos LMNA. Además, una variante en ZMPSTE24, que codifica una enzima
metaloproteasa de zinc involucrada en el procesamiento postraduccional de LMNA,
posiblemente conduzca a una sobreabundancia de proteína prelamina A y fenotipos asociados.
Las laminopatías similares a la progeria que no producen progerina se pueden usar para describir
fenotipos superpuestos con genotipos HGPS clásicos y no clásicos, pero diferente a ellos.
Diferentes variantes patogénicas en LMNA conducen a múltiples anomalías de la lámina A que
producen diferentes fenotipos (4).
Estas laminopatías no progeroides que son causadas por variantes patógenas del LMNA que
generan una proteína lamina A anormal son:
1. Distrofia muscular autosomal dominante de Emery-Dreifuss (AD-EDMD)
2. Distrofia muscular autosomal recesiva de Emery-Dreifuss (AR-EDMD)
3. Cardiomiopatía dilatada familiar autosomal dominante y defectos del sistema de
conducción (consulte Cardiomiopatía dilatada)
4. Lipodistrofia parcial familiar autosomal dominante de tipo Dunnigan (FPLD) (OMIM
151660)
5. Distrofia muscular 1B autosomal dominante de cintura escapulohumeral (LGMD1B)
6. Enfermedad de neuropatía axonal autosomal recesiva de Charcot-Marie-Tooth 2B1
(CMT2B1)
7. Displasia mandibuloacral autosomal recesiva (MAD) [Cao y Hegele 2003]
8. Informes de casos individuales con variantes de LMNA y fenotipos clínicos únicos

32. Falla bioquímica y tejido en el que se expresa.

Se ha encontrado que las mutaciones causadas por HGPS afectan a muchos procesos celulares
básicos, pero aún no se comprende completamente cómo estos procesos contribuyen a la
patología. En la mayoría de los casos, no sabemos los mecanismos moleculares implicados en la
cascada de expresión de la progerina y cómo producen el fenotipo HGPS. Sin embargo, basado
en el conocimiento del funcionamiento normal y la bioquímica de la progerina se pueden
formular hipótesis sobre posibles vías y mecanismos, como se muestra a continuación:

La progerina se acumula en la envoltura nuclear y tiene un efecto dominante negativo, lo que

resulta en niveles de láminas A/C de nucleoplasma reducido, LAP2α. Esto cambia las
propiedades estructurales, lo que provoca la disociación del dominio dependiente de la capa
(DALs) en el genoma y alteran las vías de señalización y la expresión génica. Todo ayuda a los
defectos en la autorrenovación y diferenciación de células madre, formación de matriz
extracelular (MEC) y senescencia celular prematura (5.)
La progerina se expresa en varios tejidos, principalmente de la mesénquima, incluyendo piel,
hueso, músculo esquelético, tejido adiposo, corazón y arterias.
La expresión de progerina tuvo un efecto negativo significativo, provoca diversos defectos
celulares como: disfunción mitocondrial, envoltura espesa natural, pérdida de heterocromatina
periférica, varios defectos de reparación del ADN, empalme alternativo defectuoso, acortamiento
acelerado de los telómeros y expresión génica desregulada que causa defectos de diferenciación
celular y senescencia celular prematura (5).
33. Análisis complementarios
Con menor frecuencia, también se analiza la saliva. Una vez recibida la muestra, por lo general
los resultados de la prueba se completan en un lapso de 2 a 4 semanas, dependiendo del alcance
de pruebas genéticas que se requieran.
Se recomiendan análisis de resonancia magnética cerebral y angiografía por resonancia
magnética para niños con progeria en las principales arterias cerebrales y del cuello para
determinar si están presentes estenosis arterial y accidente cerebrovascular (4).
34. Diagnóstico
La progeria es una mutación genética, una prueba genética facilita un diagnóstico más temprano
asegurando una mejor calidad de vida.
Como primer paso es importante que el médico evalúe la historia clínica del paciente y
fotografías. Luego se pondrá en contacto con sus familiares para realizar análisis sanguíneos.
Esta información es manejada estrictamente confidencial por los médicos tratantes.
Posteriormente se realizan secuenciaciones genéticas por medio de un laboratorio aprobado por
Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) para el exón 11 del gen LMNA
(específicamente la porción en que se encuentra la alteración de HGPS) o una secuenciación
completa de genes LMNA (para progerias de tipo laminopatías progeroides). CLIA es un
organismo denormativas industriales que aseguran pruebas de laboratorio de alta calidad.
Si se ha identificado una variante patógena de LMNA en un miembro de la familia afectado, es
posible realizar un examen prenatal para embarazos de alto riesgo (debido a la rara posibilidad
de mosaicismo genital en uno de los padres (4).
Las siguientes pruebas deben considerarse para todos los pacientes de HGPS:
 Visita cardiológica con examen físico, que incluye atención a los pulsos y presión arterial
manual en las cuatro extremidades con un manguito de presión arterial del tamaño
apropiado.
 Ecocardiograma – incluida la evaluación anatómica con atención al tracto de salida
ventricular izquierdo, presencia de calcificación, gradientes valvulares, Doppler tisular y
tamaño y función biventricular.
 Electrocardiograma de 12 derivaciones – atención a los hallazgos que incluyen
agrandamiento auricular, hipertrofia ventricular, isquemia, cambios en la onda ST-T,
anomalías en la conducción
 Ecografía dúplex de la carótida*, si se dispone
 Velocidad de ondas del pulso*, si se dispone (4).

Diagnóstico diferencial
Los siguientes son otros síndromes que incluyen algunas características de envejecimiento
prematuro:
• Síndrome progeroide neonatal (síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch) (OMIM 264090)
• Acrogeria (OMIM 201200)
• Síndrome de Cockayne
• Síndrome de Hallermann-Streiff (OMIM 234100)
• Gerodermia osteodisplásica (OMIM 231070)
• Lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip (lipodistrofia congénita generalizada)
• Síndrome progeroide de Petty-Laxova-Weidemann (OMIM 612289)
• Síndrome de Ehlers-Danlos, forma progeroide (OMIM 130070)
• Síndrome de Werner (OMIM: 277700)
• Displasia mandibuloacral (Consulte Trastornos genéticamente relacionados)
(OMIM 248370)
• Síndrome de Néstor-Guillermo (OMIM 614008)
• Síndrome de Penttinen (OMIM 601812)
• Otro (mutaciones de POL3RA y PYCR1) (4).
35. Abordaje terapéutico
Se planteó una terapia antisentido que implica el uso de un oligonucleótido para ser
complementario a un ARNm específico (antisentido) evitando así la expresión de la proteína
correspondiente y la actividad del gen asociado. En HGPS, se utilizó un oligonucleótido sin
sentido que contenía el complemento del exón 11 para evitar la producción del ARNm mutado
que produce progerina, evitando la producción de la proteína mutante. Cuando estos
oligonucleótidos son añadidos a fibroblastos de pacientes con HGPS, reduce la expresión del
ARNm mutante, disminuyendo la producción de progerina y las alteraciones morfológicas del
núcleo celular (1).
Recientemente, la rapamicina ha llamado la atención como un fármaco candidato para el
tratamiento de HGPS. Este fármaco es un inmunosupresor que se usa para prevenir el riesgo de
rechazo de órganos en pacientes con trasplantes. Se ha informado que la rapamicina altera el
fenotipo celular de los fibroblastos en pacientes infantiles con HGPS al eliminar la progerina a
través de la autofagia, lo que retrasa la senescencia celular. Estos hallazgos son consistentes con
los beneficios de longevidad de la rapamicina, pero su función debe investigarse a fondo en un
modelo de ratón de HGPS antes de que pueda considerarse una terapia potencial para los
pacientes con HGPS. Se han informado eventos adversos con el tratamiento con rapamicina en
pacientes postrasplante, tales como: síntomas gastrointestinales, edema, infección, colesterol y
triglicéridos altos, anemia y neumonía intersticial. Otro inconveniente de la rapamicina en niños
con HGPS es el efecto sobre el crecimiento y desarrollo ya que este fármaco inhibe la proteína
mTOR responsable del crecimiento (1).
En mayo de 2007 se inició un ensayo clínico en niños con progeria utilizando lonafarnib como
(FTI). El ensayo finalizó en diciembre de 2009 y los resultados se publicaron en octubre de 2012.
En un ensayo en el que participaron 26 niños de 16 países, los niños recibieron lonafarnib por vía
oral dos veces al día durante dos años y medio. Los niños que completaron el tratamiento
mejoraron en una o más áreas, como el aumento de peso, la rigidez de los huesos y,
especialmente, la salud cardiovascular. Estos resultados demuestran que lonafarnib no solo
retrasa el daño vascular, sino que lo corrige parcialmente tras solo 2,5 años de tratamiento, lo que
supone un gran avance teniendo en cuenta que la enfermedad cardiovascular es la principal causa
de muerte en niños con progeria (1).
En el año 2020, la FDA aprueba el primer tratamiento para la progeria y ciertas laminopatías
progeroides. El medicamento aprobado son las cápsulas de Zokinvy (lonafarnib) de Eiger
BioPharmaceuticals (6).
Bibliografía:
1. González Morán MG. Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford. Causas, investigación y
tratamientos farmacológicos. 2014 [citado el 13 de noviembre de 2022];25(4):432–9.
Disponible en: https://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0187-
893X2014000400005
2. Progeria [Internet]. Mayoclinic.org. 2018 [citado el 13 de noviembre de 2022]. Disponible en:
https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/progeria/symptoms-causes/syc-
20356038
3. Omim.org. [citado el 13 de noviembre de 2022]. Disponible en:
https://www.omim.org/entry/176670?search=progeria&highlight=progeria
4. Progeria research foundation. El manual sobre la progeria [Internet]. [citado el 13 de
noviembre de 2022]. Disponible en:
https://www.progeriaresearch.org/wp-content/uploads/2019/07/Progeria-Handbook-
Spanish.pdf
5. Varela AA. Bases moleculares de la progeria [Internet]. Universidad de Valladolid; 2018
[citado el 13 de noviembre de 2022]. Disponible en:
https://uvadoc.uva.es/bitstream/handle/10324/30221/TFG-M-M1108.pdf?sequence=1
6. Salabert E. Primer tratamiento para la progeria [Internet]. Webconsultas Healthcare. 2020
[Citado el 13 de noviembre de 2022]. Disponible en:
https://www.webconsultas.com/noticias/medicamentos/eeuu-aprueba-el-primer-
tratamiento-para-la-progeria