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HERENCIA AUTOSMICA

DOMINANTE
Dr. WILMER DELGADO
MAESTRA EN GENTICA:
MDICA Y HUMANA
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE
Herencia Autosmica Dominante:

Enfermedades causadas por genes
localizados en los cromosomas
autosmicos.

Afecta varones y hembras.

Padres generalmente sanos.

Transmisin vertical.

Los alelos mutantes son dominantes
en relacin al alelo silvestre (normal).

La enfermedad se expresa en
condicin de heterocigosidad del alelo
mutante.

Riesgo de Recurrencia:
Heterocigotos (en cada gestacin):
50% afectados
50% sanos

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE
HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Influencia del sexo: la expresin del alelo mutante ocurre mas frecuentemente en
un sexo que en el otro.

Pleiotropia: un gen es responsable para diferentes y aparentemente efectos
fenotpicos no relacionados. Ej.: Sndrome de Marfan, Neurofibromatosis 1.


Penetrancia: variabilidad en las manifestaciones clnicas:
Completa: expresa la enfermedad.
Incompleta: puede no expresar la enfermedad.

Expresividad: el grado por el cual un fenotipo es expresado en un individuo.
Fija
Variable

Anticipacin: la severidad de las manifestaciones clnicas se incrementan cuando el
alelo mutante pasa de generacin en generacin. Ej: Distrofia Miotnica, Corea de
Huntington.


HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE
Mecanismos que explican la Penetracin Incompleta y la Expresividad
variable:
Factor medio ambiental.

Mutaciones somticas: doble golpe

Secuencias inestables de tripletes repetitivos de ADN.
Expansin del n de copias de la secuencia repetitiva.
Relacin directa con la severidad y edad de inicio de la
enfermedad.

Background Gentico.

Mutacin de novo.

Mosaicismo Gonadal.

ACONDROPLASIA
ACONDROPLASIA
Pertenece al grupo de
las Condrodisplasias.

Herencia Autosmica
Dominante con
penetracin completa
y expresividad fija.

75 80 % de los casos
son mutaciones de
novo.
Factor de riesgo:
Edad paterna
avanzada
ACONDROPLASIA
Frecuencia:
1 / 15.000 40.000 nacidos.


ACONDROPLASIA
Morbi-mortalidad:
Muerte sbita: 3%, debida a alteraciones crneo - cervical por
compresin de la mdula espinal.

seo:
Deformidad en angulacin de huesos largos.
Degeneracin articular prematura.
La Inestabilidad cervical es frecuente y condiciona la
expectativa de vida.

La obesidad agrava:
La lordsis lumbar,
Problemas articulares inespecficos y
Riesgo cardaco.
ACONDROPLASIA
Fisiopatologa:

Causada por mutaciones en el
gen del Receptor-3 del factor de
crecimiento fibroblstico (FGFR3).

Locus: 4p16.3.

ACONDROPLASIA
La mutacin origina una
ganancia de funcin del gen
FGFR3, resultando en una
disminucin en la osificacin
endocondral, con:

Inhibicin de la proliferacin
de condrocitos en el disco
de crecimiento del cartlago,

Disminucin de la
hipertrofia celular,

Disminucin de la
produccin de la matriz del
cartlago.

ACONDROPLASIA
Las mutaciones G1138A y G1138C ocurren en el 99
% de los casos.



ACONDROPLASIA
Fenotipo:
Crecimiento:
Talla (promedio en
adulto):
Varn: 131 +/- 5,6
cm.
Hembra: 124 +/- 5,9
cm.
Crneofacial:
Megalencefalia,
Braquicefalia.
Agujero occipital pequeo.
Base craneal pequea
con cierre prematuro
esfeno-occipital.
Frente prominente con
hipoplasia medio facial.
Puente nasal deprimido
con narinas antevertidas.

Esquelticas:
Cuerpos vertebrales
cuboides con
pedculos cortos y
estrechamiento
progresivo de la
distancia interpedicular.
Lordsis lumbar y
cifsis toracolumbar.
Alas ilacas pequeas
con estrechez de la
escotadura citica
mayor.
Huesos largos cortos.

ACONDROPLASIA
Fenotipo:
Esquelticas:
Platispondilia.
Estensis interpedicular
progresivo en columna
lumbar.
Limitacin en la
extensin de codos.
Genu varum.
Disminucin de la
distancia interpedicular;
Los pedculos cortos
pueden originar
estensis de columna.
Cuello femoral corto.

Escotadura en forma de
V en la regin del
disco de crecimiento y
ensanchamiento en las
metfisis.
Ensanchamiento
metafisial.
Alas ilacas cuadradas,
en forma de oreja de
elefante.
Escotaduras isquiticas
estrechas.
Aplanamiento de
acetbulos.
Huesos del crneo
largos en contraste con
los huesos de la base y
cara.

ACONDROPLASIA
Esquelticas:
Metfisis anchas.

Manos en tridente con dedos de
igual longitud.

Cuello femoral corto.

Limitacin en la extensin de
codo.

Enanismo rizomlico con
tronco relativamente largo.

Inteligencia normal. Hipotona
leve.

Intolerancia leve a la glucosa
(prueba de tolerancia a la
glucosa).
ACONDROPLASIA
Tomografa Axial Computada:
Hidrocefalia
La Hidrocefalia puede
deberse al aumento de la
presin venosa
intracraneal debida a
estenosis del seno
sigmoide a nivel del
agujero de la yugular.
Ventriculomegalia, espacios
subaracnoideos amplios.
Hipoplasia de Cuerpo
Calloso.
Deficits en las tareas oculo-
espaciales.
ACONDROPLASIA
Estudios de Imgenes:
Rayos X

Ecografa:
A los 2, 4 y 6 meses
postnatal para evaluar
ventriculomegalia /
Hidrocefalia y posible
sangramiento intracraneal.
Fetal: Diagnstico prenatal:
Curva de crecimiento de
huesos largos, forma,
arco, simetra y
calcificacin.
Crneo: Forma y
tamao.

Potenciales Evocados
somatosensoriales


ACONDROPLASIA
Alteraciones respiratorias:
Apnea y alteraciones del intercambio gaseoso.
75% de los casos presentan un ndice de apnea patolgico
(>30 episodios).
Central: compresin del tallo cerebral.
Obstructiva: hipoplasia medio facial:
Obstruccin severa de vas areas superiores: < 5% en nios
con acondroplasia.
Hipertrofia de amigdalas. Amigdalectomia y adenectomia no
dan resultados satisfactorios.

Apnea Obstructiva del Sueo est asociada a dficits
cognoscitivos.
ACONDROPLASIA
Cuidados Mdicos:
Vigilancia del crecimiento:
Peso, circunferencia ceflica por mes / 1 ao.
Talla y relacin de segm. Super. / Segm. Infer.
Evaluacin neurolgica.
Evaluaciones por ORL y Odontolgica.
Control de peso (obesidad).

Sndrome de Marfan
Enfermedad hereditaria del tejido conectivo.

Herencia: Autosmica dominante
Penetracin completa
Expresividad variable.
Pleiotropia.
Frecuencia: 1:10.000, quizs 1:3000 - 5000.

Defecto molecular:
Mutacin del gen de la gliocoprotena fibrilina-1 (FBN1).
Locus: 15q21.1.
Mas de 500 mutaciones han sido reportadas.
Consecuencia: Altera la integridad estructural esqueltica,
ocular y cardiovascular.

Sndrome de Marfan
Fisiopatologa: constituye el componente estructural
del:
Ligamento suspensorio del cristalino,
De la elastina en la aorta, y
Las microfibrillas que rodean la pared artica.
La produccin anormal de monmeros de fibrilina-1,
altera la multimerizacin de la protena, evitando la
formacin de microfibrillas.
Este mecanismo ha sido llamado dominante-
negativo, porque la fibrilina-1 mutante disrumpe la
formacin de microfibrillas, an cuando el otro gen de
la fibrilina-1 sea normal.
Sndrome de Marfan
Otros mecanismos fisiopatolgicos :
Alteracin de la homeostasis tisular de las fibras elsticas:
Aumento de la susceptibilidad a la protelisis.

Marcada des-regulacin de la activacin y sealizacin del
factor- transformante de crecimiento (TGF-beta) resultando
en apoptsis celular.

La identificacin de mutaciones en el gen del receptor para
TGFBR2 en el sndrome de Marfan tipo II (MFS2, mapeado
en 3p24.2-p25), dio evidencia de sealizacin anormal del
TGF-beta en la patognesis del sndrome de Marfan.
Sndrome de Marfan
Las mutaciones en los genes TGFBR2 y
TGFBR1 causa el sndrome de Aneurisma
de aorta de Loeys-Dietz (OMIM: 609192),
lo cual define un nuevo grupo de
enfermedades de tejido conectivo
relacionado con el sndrome de Marfan:
TGF-beta sealopatas.
Sndrome de Marfan
Diagnstico: Esquelticas:
Criterios mayores:
Pectus excavatum o
carinatum
Relacin Corporal:
Segm Sup. / Segm Inf. (0.85
vs 0.93)
Brazada / Talla > de
1.05
Signo de la mueca
(Walker) y el pulgar
(Steinberg): +
(aracnodactilia).
Escoliosis: >20 de
curvatura.
Reducida extensin de
los codos (<70)
Desplazamiento medial
de los malolos
resultando en pie plano.
Protrusin del acetbulo
(protrusin intraplvica del
acetbulo).
Sndrome de Marfan
Criterios Menores:
Pectus excavatum de moderada severidad.
Escoliosis menor de 20
Lordsis torxica.
Hipermovilidad articular.
Paladar alto arqueado.
Dientes apiados.
Dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisuras
palpebrales hacia abajo.

Si el sistema esqueltico esta involucrado, 2 criterios mayores 1
mayor y 2 menores, pueden estar presentes.
Sndrome de Marfan
Oculares:
Criterio major:
Ectopia lentis: La dislocacin usualmente es superior y temporal.
Criterios menores:
Crnea plana (keratometra)
Aumento del eje longitudinal ocular (medido por ultrasonido)
Catarata (nuclear esclertica) en pacientes menores de 50 aos.
Hipoplasia de iris o de msculo ciliar causando miosis.
Glaucoma
Desprendimiento de retina.

Si el sistema ocular esta involucrado, al menos 2 criterios menores
pueden estar presentes.
Sndrome de Marfan
Cardiovasculares:
Criterios mayores:
Dilatacin de la raz de la aorta involucrando los senos de Valsalva.
Diseccin de la aorta involucrando la aorta ascendente.

Criterios Menores:
Prolapso de vlvula Mitral
Dilatacin proximal de la arteria pulmonar.
Calcificacin del anillo mitral.
Dilatacin de la aorta abdominal o de la aorta torxica descendente.

Si el sistema cardiovascular esta involucrado, al menos
2 criterios menores pueden estar presentes.
Sndrome de Marfan
Pulmonares
Criterio menor:
Neumotrax espontneo (cerca de 5% de los pacientes)
Bulas apicales en RX de Pulmn.

Piel y tegumentos:
Criterio Menor:
Estras atrficas (hombros, espalda)en ausencia de cambios
marcados de peso, gestacin.
Hernia recidivante.

Sndrome de Marfan
Dural:
Criterio Mayor:
Dural ectasia (CT o MRI):
balonamiento o
ampliacin del saco dural,
principalmente
lumbosacra, a menudo
asociado a herniacin de
las races nerviosas.
Sndrome de Marfan
Diagnstico Diferencial:

Sindrome de Ehlers-Danlos
Sindrome X Frgil
Gigantismo
Acromegalia
Hiperpituitarismo
Hipertoroidismo
Sindrome Klinefelter
Otras situaciones a considerar:
Congenital contractural Arachnodactyly
(OMIM 12105)

Familial arachnodactyly

Familial ectopic lentis (OMIM 129600)

Familial Marfanlike (marfanoid) habitus
(OMIM 154705)

Familial mitral valve prolapse

Aneurysm/dissection (OMIM 132900)

MASS (myopia, mitral valve prolapse,
mild aortic dilatation, skin, and skeletal)
phenotype

XYY syndrome

Sndrome de Marfan
Estudios Complementarios:
Anlisis molecular del gen FBN1:
Mutaciones sin sentido, deleciones dentro del marco de lectura,
inserciones.

Radiologa.

Ecocardiografa

TC / RMN.

Aortografa.
Neurofibromatosis 1 (NF1)
La Neurofibromatosis 1 (NF1) es una enfermedad
gentica, multi-sistmica que afecta principalmente
sistema nervioso central y piel. Pertenece al grupo de
las enfermedades neurocutneas y es la mas comn de
los hamartomas.

NF2 difiere de la NF1 porque las manifestaciones
cutneas son mas solapadas y tienen una alta
incidencia de meningiomas y neuromas acsticos
(generalmente bilateral).

Las complicaciones mas frecuentes para la NF1 son:
prdida visual (glioma ptico), tumores de cordn
espinal, escoliosis y anomalas de huesos largos.
Patofisiologa:
El fenotipo es causado por mutacin o
delecin del gen NF1.
Protena: neurofibromina, la cual tiene funcin
de supresor tumoral.
Frecuencia: 1 : 3000
Criterios diagnsticos:
La presencia de 2 de 7 criterios establece el diagnstico.
Criterios diagnsticos:
Al menos 6 manchas color caf con leche o mculas
hiperpigmentadas de al menos 5 mm de dimetro en nios
prepberes y 15 mm en adultos.
Pecas axilares o inguinales.
Dos o ms neurofibromas cutneos 1 neurofibroma plexiforme.
Glioma del nervio ptico.
Dos o ms hamartomas de iris (ndulos de Lisch).
Displasia de Esfenoides.
Pseudoartrsis de huesos largos.
Pariente de primer grado con NF1.
Fenotipo:
Manifestaciones
cutneas:
Manchas color caf con
leche:
Es el hallazgo mas
temprano, pudiendo
estar presentes al nacer
o poco tiempo despus.
Aumentan en # y
tamao con la edad.

Pecas axilares o
inguinales: son raras al
nacer, apareciendo en la
infancia o adolescencia.
Neurofibromas cutneos:
Raramente ocurren en nios
jvenes, apareciendo en
nios-adolescentes, adolescentes y
adultos.

Las lesiones aparecen en tronco,
extemidades, cuero cabelludo o
cara.

La pubertad y el embarazo se asocia
con aumento en el # de las lesiones
y las ya existentes tienen rpido
crecimiento.

Los neuromas plexiformes pueden
asociarse con lesiones seas y
dolor. Tambin pueden
acompaarse de piel
hiperpigmentada e hipertricosis.

El crecimiento rpido de un
neurofibroma puede sugerir
transformacin maligna.
Evaluacin oftalmolgica:
Tumor de nervio ptico ocurre
en nios jvenes mayores de
5 aos; el sntoma de
presentacin es prdida visual
asimtrica no corregible.
Los gliomas de nervio ptico
(ONGs) pueden experimentar
regresin espontnea.
Defectos d campos visuales
perifricos, dificultad para
discriminar colores, palidez de
nervio ptico, proptosis.
Los ndulos de Lisch son
visibles por evaluacin con
lmpara de hendidura u
oftalmoscopio.
Evaluacin ortopdica:
Displasia del esfenoides.
Pacientes con neurofibroma
plexiforme en prpados o
regin temporal a menudo
tienen displasia de esfenoides
ipsilateral.
Pseudoartrosis congnita al
nacimiento.
Arqueamiento de la tibia.
Adelgazamiento y
angulacin de huesos
largos con prominencia
anterior de la tibia y
deformidad progresiva.
Puede ocurrir en la niez
temprana.
Asimetra torxica con
aplanamiento o
prominencia de costillas
inferiores pueden verse en
algunos nios.
Escoliosis con o sin
lordsis en nios o
adolescentes.
Gentica:
Autosmica dominante, penetracin completa
y expresividad variable.
Localizacin del gen:
NF1 se localiza en el cromosoma 17q11.2
NF2 se localiza en 22q12.2
Mas de 250 mutaciones del gen NF1
conducen a una protena truncada.
Fenotipos severos ocurren con delecin
completa del gen.

Pruebas diagnsticas:
Test de protena truncada:
65 - 70% positiva en pacientes clinicamente
diagnsticados.
Pacientes con un criterio sin antecedentes de
pariente de 1 afectado.

Secuencia del gen.
Prenatal diagnosis
Familia con mltiples afectados y sin
mutacin reconocida: Anlisis de ligamiento
(polimorfismos del ADN).

Padre o madre con NF1, nico afectado:
Test de protena truncada.
Secuenciacin del gen.
Clulas de lquido amnitico o vellosidad corial.
Diagnstico pre-implantacin.
Resonancia Magntica o
Tomografa computada:
Actualmente su utilizacin es solo
para indicaciones especficas
(problemas neurolgicos) y como
base para su diagnstico.

La RM tiene preferencia sobre la
TC:
Deteccin de UBOs (objetos
brillantes no identificados) en
parnquima cerebral.
Los UBOs no aumentan en
tamao ni causan efecto de masa
y generalmente desaparecen con
la edad.
Se supone que corresponden a
hamartomas benignos del SNC.
Son vistos en nios con dificultad
del aprendizaje y motricidad fina.
La RM debe solicitarse en casos de:
Evaluacin de nervio y quiasma ptico.

Palidez de nervio ptico, cambios visuales, proptsis
y pubertad precoz, cefaleas frecuentes o intensas,
tumores cerebrales (poco frecuentes en NF1).

Evaluacin de lesiones internas: masa mediatinal,
tumores de cordn spinal, lesiones abdomino -
plvicas, neurofibromas de plexo braquial o sacro.
Esclerosis Tuberosa
El Complejo de Esclerosis
Tuberosa:
Sindrome Neurocutnea.
Enfermedad gentica.
Herencia Autosmica
Dominante de expresividad
variable.
La 2 causa mas frecuente
dentro de los sndromes
neurocutneos.
La tasa de mutacin de novo
es alta.
Caracterizada por: retardo
mental, convulsiones y
angiofibromas faciales.
rganos mas comnmente
afectados: cerebro, piel, ojos,
corazn, riones y pulmn.
Esclerosis Tuberosa
Epidemiologa
Frecuencia: 1 : 40.000 nacidos vivos.

Incidencia: 1 : 6.000 nacidos vivos.

Prevalencia: 1 : 50.000 100.000.

Riesgo de recurrencia (padres sanos): 1 2 % en cada
gestacin.

Riesgo de recurrencia (padre o madre) afectado: 50 %
varones o hembras, en cada gestacin.

Mosaicismo gonadal: 10 25 %.

Esclerosis Tuberosa
FISIOPATOLOGA:
Etiologa: mutacin en uno de dos genes supresores tumorales:
TSC1: cromosoma 9q34, protena hamartina.
TSC2: cromosoma 16p13.3, protena tuberina.
(Jozwiak, Int J Cancer, 2006)
Genes supresores tumorales
Relacionados con el crecimiento y diferenciacin celular.
Mutaciones de novo: 66 % de los casos.
Mosaicismo germinal: 10 25 %.
Riesgo de recurrencia para padres sanos y un hijo afectado: 1 2 %.

Tumorognesis: Modelo de 2-golpe:
Se define que, existiendo una mutacin en un alelo, ocurra una 2 mutacin
en el otro alelo, con la consecuente prdida de heterocigosidad (LOH) de
un gen supresor de tumor.
Hamartomas en diferentes tejidos, pero no en lesiones cerebrales.
Esclerosis Tuberosa
La mayora de las
manifestaciones clnicas son
debidas al desarrollo y
crecimiento de Hamartomas.

CEREBRO:
Tubers corticales localizados
tipicamente entre sustancia
blanca y gris, principalnmente en
lbulos frontales y parietales.
Existe relacin entre el n de
tubers corticales y la severidad de
las convulsiones.
Ndulos subependimales (SENs):
superficies de ventrculos
laterales,
Astrocitomas de clulas Gigantes
subependimales (SEGAs)


Esclerosis Tuberosa
Piel:
Manchas hojas de cenizas.
Hipopigmentacin de las lesiones
en hojas de cenizas son debida
a la poca cantidad de
melanosomas y defecto en la
transferencia de melanina a los
keratinocitos.
Manchas color caf con leche.
Angiofibromas faciales (75%).
Placas fibrosas y fibromas
periungueales.
Los fibromas y placas son debido
a fibrosis con colgeno anormal y
acumulacin en vasos
sanguneos.
Hoyuelos en el esmalte dental.

Esclerosis Tuberosa
Rion:
Angiomiolipomas (70-
80%) y Quistes
renales.

El gen de la
Enfermedad
poliqustica renal
(PKD1) es contiguo al
gen TSC2.
Esclerosis Tuberosa
Cardaco:
Rabdomioma cardaco
Detectado a las 20 semanas
de gestacin.

Pueden ser mltiples e
intramurales.

Generalmente asintomticos
y se resuelven
espontneamente.

Puede causar funcin
valvular anmala, obstruccin
del flujo, disminucin de la
contractilidad,
cardiomiopatas y arritmias.
Esclerosis Tuberosa
Pulmonar
Pueden desarrollarse linfangioleiomiomatosis
y quistes pulmonares.
Casi exclusivas en la mujer
Aparecen en la 3 - 4 dcada de la vida.

Neumotrax espontneo.

Fibrosis pulmonar / Hipertensin Arterial
Pulmonar pueden conducir a cor-pulmonar.
Esclerosis Tuberosa
Ojo
Hamartoma retinal o
astrocitomas, que pueden
calcificarse, pero no
disminuyen la agudeza
visual.

Esqueltico:
Quistes falangicos en
manos y pies.
Lesiones esclerticas en
pelvis y columna vertebral.
Esclerosis Tuberosa
Morbilidad:
Convulsiones (>50%), Espasmos infantiles (33%); convulsiones tnico
clnicas, refractarias al ttto.
La funcin cognoscitiva esta afectada cuando las convulsiones son de
inicio temprano.
Hidrocefalia por crecimiento de los SEGAs, e incluso ceguera.
Retardo Mental (50 85 %).
Autismo (15 85%)
Trastornos del comportamiento (sueo, hiperactividad, agresividad,
esquizofrenia).


Criterios Diagnsticos:
Diagnstico Definitivo: 2 mayores 1 mayor y 2 menores.
Diagnstico Probable: 1 mayor + 1 menor.
Diagnstico Posible: 1 mayor 2 menores.

Criterios Mayores:
Tubers corticales.
Ndulos subependimarios
(SENs).
Astrocitoma de clulas
gigantes subependimarios
(SEGAs).
3 ms manchas hoja
cenizas.
Angiofibromas faciales.
Placas fibrosas.
Fibromas ungueales o
periungueales en ausencia de
traumatismo.
Rabdomioma cardaco.
Linfangioleiomiomatosis
(LAM).
Angiomiolipomas renales.
Hamartomas retinales.
Criterios Menores:
Hoyuelos dentales.
Fibroma gingival.
Lesiones confetti en piel.
Quistes seos.
Plipos hamartomatosos
rectales.
Quistes renales mltiples.
Otros hamartomas no renales.
Lesiones acrmicas de retina.
Lneas de migracin radial de
sustancia blanca cerebral.
Esclerosis Tuberosa
Diagnstico Diferencial:

Neurofibromatosis I
Trastornos Generalizados
del Desarrollo.
Neumotrax.
Enfermedad Renal
poliqustica.
Retinoblastoma.
Esquizofrenia y otras
psicsis.
Trastornos del sueo.
Problemas a ser
considerados:

Autismo.
Arritmia Cardiaca
Epilepsia
Espasmos Infantiles
Otras causas de
Retardo Mental.
Esclerosis Tuberosa
Estudios
Complementarios

RMN Cerebral: SENs, SEGAs,
Tubers corticales.
TC cerebral: Tubers corticales.
Ecografa, RM, TC Renal.
Ecocardiografa.
RX, TC: pulmones.
Electroencefalograma.
Electrocardiograma.




Fondo de Ojo.
Evaluaciones: Neurologa,
cardiologa, neumonologa,
nefrologa, oftalmologa,
radiologa.
Anlisis Molecular del Gen.


GRACIAS

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