ENFERMEDADES GENÉTICAS Y HEREDITARIAS

GENÉTICA: ciencia que estudia los mecanismos de transmisión de los caracteres biológicos de generación en generación, y
de cómo éstos se expresan en el individuo

Cuando uno habla de una enfermedad genética, asumimos que tiene algún tipo de alteración en el genoma (expresión del
DNA), pero hoy en día sabemos que hay muchas enfermedades que tienen componente genético, un ejemplo el cáncer, la
leucemia, diabetes (muy fuerte por parte materna)

Las enfermedades que se ocasionaron por un solo gen se denominan monogénicas, mientras que las que dependen de
más de un gen se llaman poligénicas, por ejemplo el cáncer

GENOMA HUMANO: el material genético esta conformado de DNA, que esta conformado por tres partes (grupo fosfato,
un grupo de azúcar y una de cuatro tipos de bases nitrogenadas alternativas). De este material genético no todo el
genoma se expresa, siendo lo que se expresa exones, mientras que el no codificante se llaman intrones. Sabemos que las
histonas pueden determinar la expresión génica, es decir, la relación entre las histonas y su genoma determina lo que se
expresa, a esto lo denominamos EPIGENETICA (proteínas que intervienen)

Un ejemplo de esto es el caso del gen SIRT-1, el cual expresa la sirtuína 1 (deacetilasa de histonas) donde su función es la de
“sacar” grupos acetilos de las histonas, produciendo la expresión de ciertos genes y silenciar otros, por lo tanto hace que se
expresen o no se expresen ciertas proteínas. Lo curioso es que cuando SIRT-1 está activo los pacientes envejecen más lento
y viven más (longevidad)

GENOPATÍA: cuando la variación de la expresión génica es demasiada extrema se denomina genopatía

REPLICACIÓN DEL ADN: es un proceso altamente especifico y complejo, en consecuencia puede haber fallos y de hecho
ocurren fallos, pero son detectados

Sí la alteración en el material genético, sea cual sea, ocurre más temprano en los procesos del ADN será más dañina que sí
por ejemplo ocurre más tarde, esto no quiere decir que una sea mejor, sino que será muy grave versus grave. Ahora la
proteína encargada de supervisar y evitar que mutaciones severas hagan estragos es la P53, que además evita que caiga
en apoptosis la dicha célula en la que caiga la alteración

TRANSCRIPCIÓN/TRADUCCIÓN/SINTESIS: al igual que la replicación, todos son procesos bastantes complejos. Sabemos que
existen los micro RNA (miRNA), los cuales son cadenas cortas de RNA que no son codificantes, pero regulan la expresión
génica, por ejemplo el miRNA 155 que favorece la expresión de proteínas proinflamatorias

CODIGO GENETICO: al momento de empezar a leer para transcribir (código RNA) debemos posicionarnos con el triplete de
GO o metionina (AUG), pero también tenemos secuencias que son STOP, que son UAA, UAG y UGA

EXPRESIÓN GENICA: es un proceso altamente especializado de formación de proteínas

MUTAGENESIS: es la formación y generación de una mutación, esto depende de factores que promueven la mutación
(pesticidas, infecciones, químicos, humo de combustión, etc.)

TIPOS DE MUTACIÓN

1. Mutaciones de sentido erróneo: es cuando se introduce un cambio en una base, por ejemplo la anemia falciforme
(sexto codón de la base de la cadena beta CTC o ácido glutámico, reemplazado por CAC o valina)
2. Mutaciones sin sentido: es cuando se agrega un codón que determina la secuencia STOP, por lo que la traducción
finaliza antes, es decir, la proteína queda truncada y así ocurren alteraciones drásticas de la función
3. Mutaciones por desplazamiento: es cuando se añade o se elimina una base, por lo que hay codones que se leen
fuera de fase
4. Mutaciones espontaneas: es cuando hay errores en la replicación de DNA, la DNA polimerasa edita, pero también
puede fallar
En la meiosis tenemos un proceso (crossing over) que da la variación alélica, es decir, dos cromosomas se “intercambian”
información. Por lo que hay una transmisión de la información genética desigual en ambos cromosomas homólogos, por
ello existe variación genética. También existen sujetos que no presentan variedad genética entre ellos, por ejemplo los
gemelos

Las enfermedades de origen genético se clasifican en:

1. ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS: son enfermedades que afectan el número o la estructura de los cromosomas, por
tanto afectan, en general, a número o la estructura de muchos genes
1.1 Aneuploidías: alteración en el número de cromosomas
1.1.1 Trisomía: presencia de un cromosoma adicional (Ej: trisomía 21, el síndrome de Patau y el síndrome
de Edwards), en la mayoría de los casos, se produce por una no disyunción de los cromosomas
durante la meiosis, en otros casos, ocurre por un error en la mitosis, produciéndose una aneuploidía
en mosaico, es decir 2 o más líneas celulares con constitución cromosómica diferente

1. Síndrome de down: es la condición cromosómica más frecuente, (1 por cada 700 RN), el diagnostico
de este síndrome se da por medio del examen imagenológico (ECO), por lo que podríamos ver
alteración cardiacas, acortamiento del primer cortejo o primer dedo, hipoplasia del hueso nasal y
engrosamiento del pliegue nucal, pero también se puede realizar con exámenes post natales, estos
pacientes presentan una disminución del tono muscular, macroglosia (una lengua más grande)

El cromosoma 21 extra proviene de alguno de los gametos (madre) por error en la separación
(disyunción) de los cromosomas durante la gametogénesis (95%). Un 4% se debe a una alteración
estructural del cromosoma 21:
o Traslocación a otro cromosoma (14 o 15)
o Duplicación de una zona pequeña del brazo largo del cromosoma 21 (21q)
El 1% restante a un mosaicismo, es decir, la presencia de una proporción de células normales y otra
trisómica

No se requiere la presencia de todo un cromosoma 21 para producir el SD (pequeña región del brazo
largo del cromosoma 21 denominada “región crítica”), responsable de los signos físicos e intelectuales
del síndrome de down

Actualmente se puede diagnosticar este síndrome en períodos de gestación bajo diferentes técnicas
más o menos invasivas

DESARROLLO FÍSICO E INTELECTUAL

Los pacientes tienen una menor estatura menor y un sobrepeso. Además presentan un déficit
intelectual de grado variable, en términos de desarrollo psicomotor y de rendimiento intelectual que
en la actualidad es significativamente mejor que en la antigüedad, esto producto de que existen
programas de estimulación precoz con énfasis en la marcha, desarrollo motor fino y grueso, de
lenguaje, comunicación, desarrollo personal y social, esto a cargo de un conjunto multidisciplinario de
profesionales, tales como kinesiólogos, terapeutas ocupacionales, educadores diferenciales,
fonoaudiólogos, sicólogos, etc.
 PATOLOGÍAS ASOCIADAS
 Cardíacas:
o Cardiopatía congénita (30 a 60%) con defectos completos de la pared
auriculoventricular
o Prolapso de la válvula mitral en niños mayores (evaluación cardiológica de
adolescentes)
o La cirugía cardíaca reparadora es indispensable y practicada oportunamente evita
serias complicaciones
 Gastroenterológicas:
o Defectos congénitos del tracto gastrointestinal (estenosis duodenal, el ano
imperforado o fisuras gastroesofágicas)
 Endocrinológicas:
o Hipotiroidismo: con un 20% de positividad, pero no se debe confundir con los signos
propios del síndrome de down. De confirmarse la alteración tiroidea, tratamiento
sustitutivo de inmediato. También evaluar la presencia de anticuerpos antitiroideos
(autoinmunidad)
o La criptorquidia: los testículos no desciendan de la cavidad abdominal (manejada en
forma similar a la de los niños son síndrome de down)
 Hematológicas:
o Leucemias: la medula ósea empieza a aumentar la producción de células blancas
inmaduras (disfuncionales)
 Otorrinolaringológicas
o Pérdida de audición significativa (del 90%)
o Tratamientos otológicos agresivos para evitar complicaciones posteriores
o Problemas obstructivos de la vía respiratorias frecuentes en niños y adultos
 Inmunológicas:
o Número y funcionalidad de linfocitos B y T disminuidos (infecciones)
 Oftalmológicas:
o Cataratas congénitas (lactantes) de corrección quirúrgica para evitar la perdida de la
visión
o Estrabismo, nistagmo y errores de refracción visual
o Estenosis del conducto nasolacrimal (aumento de infecciones oftalmológicas)
o Blefaritis y conjuntivitis
 Neurológicas:
o Convulsiones (5-10%): están asociadas a otras alteraciones cerebrales (microcefalia) y
se producen por un cerebro anormal, infecciones (meningitis), efecto secundario a
cardiopatías, etc.
o Desorden de hiperactividad por déficit atencional
o Autismo
 Dentales:
o Retardo en la erupción dentaria y otras malformaciones dentales
 Ortopédicas:
o Inestabilidad atlantoaxial producto de una laxitud ligamentosa (10-20%). Su
diagnóstico es esencialmente radiológico. En la minoría de los casos (1%) puede
producir síntomas de compresión medular
o Pie plano y en algunos casos otras luxaciones y subluxaciones, debido a la laxitud
ligamentosa e hipotonía, que requiere de tratamiento ortopédico habitual
  Psiquiátricas:
o Depresión, trastornos bipolares y eventualmente sicosis (sicoterapia y
medicamentos)
o Signos de la enfermedad de Alzheimer (diagnóstico diferencial con depresión)
 Ginecológicas:
o Papanicolau (mujeres entre los 17 y 20 años)
o Screening citológico frecuente y mamografías
 Fertilidad:
o Hay un 50% de probabilidad de que haya hijos normales y 50% de que presenten
síndrome de Down en mujeres con SD
o Rara fertilidad en los varones con SD
o Consejo genético: riesgo son distintos para el caso de trisomía libre (1%) y
translocación (10%)

INTENTOS TERAPÉUTICOS

El apoyo clínico, educacional y social son esenciales para la autosuficiencia e inserción social

Los medicamentos (estimulantes cerebrales y suplementos nutritivos que contiene vitaminas,

minerales, aminoácidos, enzimas y hormonas

El amor con que los niños Down son recibidos y aceptados en sus familias es su mejor
medicina

1.1.2 Monosomía: solamente existe una monosomía que es compatible con la vida, esto es porque la
monosomía es la pérdida de un cromosoma completa. Esto es letal, salvo la pérdida del segundo
cromosoma sexual (cariotipo 45, X), que resulta en el fenotipo del síndrome de Turner (esto es
posible gracias a que los cromosomas sexuales en las mujeres son homólogos, por lo que una sola X
suple la función de dos). Estas pacientes carecen de las características sexuales secundarias, dado
por la presencia de una sola X

El síndrome de Turner se define como el defecto presente desde el nacimiento causado por la
ausencia de cromosoma X en algunas o todas las células de una mujer. Este trastorno inhibe el
desarrollo sexual y causa infertilidad. Este síndrome tiene una incidencia de 1 caso por cada 3000
nacidos vivos

Usualmente ocurre en ocasiones esporádicas (mutación genética en el desarrollo fetal y no es

heredado de uno de los padres)

En pocos casos, uno de los padres lleva cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el
síndrome de Turner en una hija; esta es la única situación en la que este síndrome se hereda

Más de la mitad de los casos son mosaicos (tienen una linea celular normal y otra monosoíca).
Severidad del síndrome depende de la cantidad de células afectadas. La condición se diagnostica ya
sea al nacer, a causa de anomalías asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la
menstruación y se presenta un retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias
normales

Nivel de inteligencia generalmente normal, aunque algunos niñas tienen dificultades de aprendizaje
 SEMIOLOGÍA:
- Nacimiento o durante la niñez
o Cuello ancho o palmeado
o Orejas de implantación baja
o Pecho ancho con pezones de gran separación
o Paladar (techo de la boca) alto y estrecho
o Brazos que giran hacia afuera de los codos
o Uñas de manos y pies angostas y hacia arriba
o Inflamación de las manos y los pies, especialmente en el nacimiento
o Estatura ligeramente menor que la promedio en el nacimiento
o Retraso en el crecimiento
o Defectos cardíacos
o Línea del cabello baja en la parte posterior de la cabeza
o Mandíbula inferior retraída o pequeña
o Dedos de manos y pies cortos

- Niñez, adolescencia y adultez

o Retraso en el crecimiento
o Sin períodos de crecimiento en los momentos esperados en la niñez
o Estatura baja mucho menor que la esperada para un miembro de sexo femenino de la
familia
o Falta del comienzo de los cambios sexuales esperados durante la pubertad
o Desarrollo sexual que se «detiene» durante los años de adolescencia
o Finalización precoz de los ciclos menstruales que no se debe al embarazo
o Para la mayoría de las mujeres que padecen el síndrome de Turner, incapacidad de
quedar embarazadas sin un tratamiento para la fecundidad

CLINICA:

 Examen físico: los genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura, desarrollo
anormal del tórax, baja la línea posterior del cabello, línea simiana (una sola raya en la palma de la
mano). Los bebés con síndrome de Turner a menudo tienen edema de pies y manos, lo cual
probablemente es un reflejo de los cambios en el drenaje del sistema
 Exámenes complementarios:
o El cariotipo nos mostrará un modelo de 45 X,0
o ECO: órganos reproductores femeninos pequeños o subdesarrollados
o ECO: anormalidades del riñón
o El examen ginecológico: sequedad del recubrimiento de la vagina
o Hormona luteinizante sérica elevada
o Hormona folículo estimulante sérica elevada

 Pronóstico: si no se presentan defectos cardíacos severos al momento del nacimiento, las

mujeres llegan a la edad adulta con una inteligencia normal
o Estigmatización por ser de baja estatura, subdesarrollo de las características sexuales, por
evitar las relación sexuales dolorosas o por no poder engendrar hijos
o 2-5% de mujeres tienen función en sus ovarios, por lo que pueden menstruar y
embarazarse. Las mujeres con síndrome de Turner también pueden quedar embarazadas
por medio de una fertilización in vitro utilizando un óvulo donado
  Comorbilidad
o Anomalías renales
o Presión sanguínea alta
o Obesidad
o DM
o Cataratas
o Artritis
o Infecciones del oído medio comunes si existen anormalidades en la tuba de Eustaquio
o Escoliosis (en adolescentes)

1.2 Alteraciones estructurales: es cualquier alteración estructural de los cromosomas

1.2.1 Deleciones: pérdida de un segmento cromosómico
1.2.2 Duplicaciones
1.2.3 Traslocaciones: consisten en el intercambio de material entre uno o más cromosomas. Las
traslocaciones balanceadas (sin pérdida o ganancia de material genético), son habitualmente
asintomáticas. Sin embrago, las personas con traslocaciones balanceadas tienen riesgo de producir
gametos no balanceados, resultando en cigotos con monosomías o trisomías parciales, es decir, que
afectan segmentos de uno o más cromosomas

- Traslocaciones Robertsonianas o normales: no producen alteraciones

- Traslocaciones Robertsonianas equilibradas: hay el doble de material genético, pero no produce
alteraciones
- Traslocaciones Robertsonianas no equilibradas: produce alteración

2. ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS: son las que dependían de un solo gen. Al evaluar a un paciente o
familia con una enfermedad monogénica, es muy relevante establecer correctamente el patrón de herencia, pues ello
permite informar a los familiares sobre las posibilidades de recurrencia. Se reconocen los patrones de herencia

2.1 Autosómico recesivo: autosómico hace referencia a que la alteración está en un cromosoma no sexual y
es recesivo para que se presente se necesita que ambas copias alélicas estén alteradas para que se
padezca, se producen por mutaciones en ambas copias o alelos de un gen (fibrosis quística, albinismo,
etc.)

Son homocigotos para el gen específico mutado. Sin embargo, es frecuente que las mutaciones de cada
alelo sean distintas, lo que se conoce como heterocigoto compuesto. Salvo excepciones, los padres de
una persona con una condición recesiva son portadores heterocigotos, es decir, tienen un alelo con la
mutación y otro con la copia normal (“wild type”) del gen. Esto implica que esta pareja tiene un 25% de
probabilidades de que cada embarazo subsecuente tenga un hijo afectado, y cada hermano sano del
paciente tiene 2/3 de probabilidades de ser portador

La fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva, esta enfermedad genética mortal es más
común en la raza blanca (1 de cada 1800) y se debe a un defecto en el gen que codifica una proteína
(CTFR) que actúa como canal de cloruro (canal antiporte aniónico cloruro-bicarbonato) que se encuentra
en todas las glándulas exocrinas (liberan hacia un ducto o al exterior), por lo que veremos alteraciones en
el moco (bronquial, intestinal, etc.) siendo este más denso. El gen de la fibrosis quísticas en el
cromosoma 7, se trata de un gen recesivo que es portado por uno de cada veinte blancos, que no
manifiestan la enfermedad
 En la parte respiratoria estos pacientes producen una infección e inflamación crónica de la vía área
(producto de que son colonizados constantemente por patógenos), luego de esto la vía área se va a
remodelar produciendo bronquiectasias (dilatación patológica del bronqueo)
La única solución que tienen estos pacientes es el bitransplante pulmonar, lamentablemente estos
pacientes no viven más allá de lo 20-25 años. Los síntomas aparecen desde temprana edad (infección
crónica del pulmón, una función pancreática anormal y un alto contenido en sal en la transpiración). En
la actualidad, se están estudiando numerosas líneas de investigación en varios laboratorios de todo el
mundo (terapía génica). Finalmente podríamos decir que estos pacientes tienen un patrón obstructivo

2.2 Autosómico dominante: solamente requiere mutaciones en una sola copia (acondroplasia y las
neurofibromatosis, Corea de Huntington). Los afectados tienen un 50% de probabilidades de que sus
hijos hereden la mutación, los fenotipos de las personas homocigotas para afecciones dominantes suelen
ser más severos que las de los heterocigotos

La Corea de Huntington es una enfermedad autosómica dominante, es una condición hereditaria

caracterizada por movimientos corporales anormales, demencia y problemas siquiátricos. Es también un
trastorno progresivo que ocasiona degeneración neuronal en el cerebro. Cabe decir que estos pacientes
tienen un comportamiento restrictivo

El trastorno es heredado como un gen defectuoso único en el cromosoma 4. Una parte del gen se
reproduce en múltiples copias. Entre mayor sea el número, hay más probabilidad de que se desarrollen
los síntomas y entre más amplia sea la posibilidad, se presentan a una edad más temprana

La enfermedad puede presentarse cada vez más pronto y de manera más severa en cada generación
subsiguiente afectada, ya que el número de copias puede aumentar. Cada hijo que presente el trastorno
tiene un 50% de posibilidad de heredar la enfermedad de Huntington. Los síntomas generalmente no
aparecen hasta la edad adulta, normalmente entre las edades de 35 y 50 años

Sin embargo, esto depende del número de copias encontradas en el gen, así que el trastorno puede
aparecer en personas más jóvenes. El número de copias del gen determina la gravedad

SEMIOLOGÍA
- Cambios de comportamiento:
o Irritabilidad
o comportamientos antisociales
o psicosis, paranoia, alucinaciones
- Movimientos faciales o muecas
- Necesidad de girar la cabeza para desplazar la mirada
- Demencia progresiva:
o pérdida de la memoria
o Alogia
o cambios en el lenguaje
o discalculia
o cambios de personalidad
o desorientación o confusión
o Marcha inestable
o Desarrollo progresivo de movimientos anormales (coreiformes):
o movimiento lento e incontrolable
 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

- El examen puede mostrar demencia progresiva y movimientos coreiformes (parecidos a la corea)

- ROT pueden ser anormales, la marcha es con amplia base de sustentación y con inestabilidad de
cíngulo pélvico
- El lenguaje afásico (Broca) y con disartria
- Una TAC de la cerebro puede evidenciar atrofia, especialmente caudado

TRATAMIENTO

- No existe cura para la enfermedad de Huntington y no hay forma conocida de detener la

progresión del trastorno

El tratamiento consta de reducir la progresión de la enfermedad y maximizar la capacidad

funcional tanto como sea posible

Los medicamentos varían de acuerdo con los síntomas. Los bloqueadores de dopamina, como
haloperidol o las fenotiazinas, pueden reducir los comportamientos y movimientos anormales

Depresión y el suicidio son comunes durante la enfermedad de Huntington

PRONOSTICO

- Causa discapacidad progresiva y generalmente es fatal después de 15 a 20 años. Con frecuencia,

la causa de muerte es la infección o el suicidio

2.3 Ligado a los cromosomas sexuales: Las condiciones ligadas al cromosoma X suelen manifestarse
clínicamente en los hombres, pues ellos poseen sólo un X, y por lo tanto, una sola copia de los genes
contenidos en este cromosoma (hemofilia, distrofia muscular de Duchenne). En general, las mujeres
solamente son portadoras, ya que presentan dos cromosomas X, por lo que la suma de estos dos
permite que no la padezcan

Madres portadoras tienen un 50% de probabilidades de que sus hijos hombres estén afectados, y un 50%
de que las hijas mujeres sean portadoras

Un ejemplo de una enfermedad ligada al cromosoma X es la hemofilia (sangramiento permanente),

existen diferentes tipos de hemofilia (A o por déficit de factor 8; B o por déficit de factor 9; C o por déficit
de factor 11). Una de las principales complicaciones de estos pacientes son la hemartrosis (hemorragia
articular)

La distrofia muscular de Duchenne también es una enfermedad ligada a cromosoma X, es un trastorno

hereditario caracterizado por debilidad muscular en las piernas y la pelvis, que progresa rápidamente y
afecta posteriormente a todo el cuerpo

Afecta a 2 de cada 10.000 personas y causada por un gen defectuoso, pero generalmente se presenta en
personas con familias sin antecedentes conocidos de esta condición. La causa relacionada con un gen
anormal para la proteína distrofina. Estos pacientes tienen un comportamiento restrictivo
Como ya sabemos en la DMD las mujeres son solamente portadoras, por lo que serán asintomáticas. Los
hijos de mujeres portadoras tienen cada uno un 50% de probabilidades de tener la enfermedad y las
hijas tienen cada una un 50% de probabilidades de ser portadoras. Ahora, los síntomas aparecen antes
de los 6 años de edad y pueden darse en la infancia temprana

Inicialmente, los músculos de la pantorrilla se agrandan, al igual que el tejido muscular, el cual finalmente
es reemplazado por grasa y tejido conectivo (seudohipertrofia). También contracturas musculares en las
piernas y talones, produciendo incapacidad para utilizar los músculos debido al acortamiento de las
fibras musculares y a la fibrosis del tejido conectivo. Los huesos se desarrollan anormalmente,
produciendo deformidades esqueléticas de la columna y otras áreas

La debilidad muscular y las deformidades esqueléticas llevan a trastornos respiratorios frecuentes y en

casi todos los casos se presenta cardiopatías. El deterioro intelectual es común, pero no inevitable y no
empeora a medida que progresa el trastorno. Como presentan debilidad muscular a los 10 años se les
requiere de aparatos ortopédicos para caminar y a los 12 años la mayoría en silla de ruedas

La forma de confirmar el diagnostico es por medio de una biopsia al gastrocnemio

Existe también una distrofia muscular que progresa lentamente que es muy similar a la de Duchenne y se
llama Distrofia muscular de Becker, esta distrofia es mucho menos agresiva (mayor esperanza de vida),
esto es porque presentan parcialmente la distrofina

SEMILOGÍA
- Debilidad muscular:
o Rápidamente progresiva
o Caídas frecuentes
o Dificultad con las habilidades motoras (correr, bailar, saltar)
- Dificultad de marcha progresiva:
o La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad
o Fatiga
- Deformidades esqueléticas:
o Tórax y columna (escoliosis)
o Malformaciones musculares (contracturas, seudohipertrofia)
 EXAMENES COMPLEMENTARIOS

o CPK sérica: muy elevada (nos indica destrucción muscular)

o Exámenes neurológicos: debilidad y falta de coordinación o equilibrio
o EMG: debilidad es causada por destrucción del tejido muscular y no por lesión nerviosa
o Biopsia de musculo: confirma el diagnostico

TRATAMIENTO

- No existe cura conocida, por lo que el tratamiento es sintomático (enfocado a la calidad de vida),
además de fomentar la actividad muscular (la inactividad empeora la enfermedad). La
kinesiología es fundamental para mantener la fuerza y función muscular, al igual que los
dispositivos ortopédicos tales como soportes y sillas de ruedas para mejorar la movilidad y la
capacidad de autocuidado, estos pacientes mueren cerca de los 25 años (trastornos
respiratorios)

3. ENFERMEDADES CON HERENCIA NO MENDELIANA: son las enfermedades que no dependen de un solo gen. Existen
algunas excepciones a los patrones de herencia de enfermedades mendelianas, las que se conocen también como
herencia no tradicional
3.1 Herencia mitocondrial: La mayorías de las más de 70 proteínas de la cadena transportadora de
electrones (CTE) están codificadas por genes nucleares. Sin embargo, cada mitocondria contienen
múltiples copias del ADN mitocondrial (ADNmt), en el cual están codificados 13 proteínas de la CTE, 2
subunidades de ARN ribosomales y los 22 ARN de transferencia necesarios para la síntesis de las
proteínas mitocondriales

Existe una gran variedad de enfermedades mitocondriales, como su nombre nos indica que se verán
afectadas las células con mitocondrias, menos los glóbulos rojos (ya que estos son restos celulares). La
alteración mitocondrial producirá que se genere cada vez menos energía al interior de la célula (90%),
esto produce lesión celular o incluso la muerte

Este proceso se repite en todo el cuerpo (cerebro, corazón, hígado, músculo esquelético, riñón,
sistemas endocrinos y respiratorio). Esto afecta principalmente a los niños, pero los brotes en adulto se
están volviendo más comunes. Estos pacientes presentan un patrón del tipo restrictivo

ORGANOS AFECTADOS
- Cerebro: Retraso en el desarrollo, retardo mental, demencia, convulsiones, desórdenes neuro-
psiquiátricos, parálisis cerebral, atípica, migrañas, infartos
- Nervios: Debilidad (que puede ser intermitente), dolor neuropático, ausencia de reflejos
- Gastrointestinales: (reflujo gastroesofágico, vaciado gástrico retrasado, constipación, pseudo
obstrucción), desmayos, ausencia o exceso de sudor relacionados con problemas de regulación
de la temperatura
- Músculos: Debilidad, hipotonía, calambres, dolor muscular
- Riñones: Desgaste proximal renal tubular que provoca pérdida de proteínas, magnesio, fósforo,
calcio y otros electrolitos
- Corazón: Defectos en los conductos cardiacos (bloqueos del corazón), cardiomiopatía
- Hígado: Hipoglicemia, insuficiencia hepática
- Ojos: Pérdida de visión y ceguera
- Oídos: Pérdida auditiva y sordera
- Páncreas: Diabetes y falla pancreática exocrina.
- Sistémico: Incapacidad para subir de peso, corta estatura, fatiga, problemas respiratorios
 Dentro de las enfermedades más comunes producidas por esta alteración mitocondrial esta

 Enfermedad de Alpers (Poliodistrofia Infantil Progresiva): esta enfermedad presenta síntomas como convulsiones,
demencia, espasticidad, ceguera, disfunción hepática y degeneración cerebral

 Deficiencia del Complejo I o Deficiencia NADH dehidrogenasa (NADH-CoA Reductasa): esta enfermedad presenta
síntomas como el desorden fatal infantil multisistémico, caracterizado por un retraso en el desarrollo, debilidad
muscular, enfermedad cardiaca, acidosis láctica congénita y paro respiratorio

3.2 Impronta: Si bien la mayoría de los genes se expresan de la misma manera si son de origen paterno o
materno, se estima que un 1% de los genes humanos están sometidos a impronta, es decir, se heredan
"marcados" como de origen materno o paterno, y se expresan preferentemente de una u otra copia

Por ejemplo, en el cromosoma 15, hay genes que se expresan únicamente de la copia heredada del
padre, y al menos un gen que se expresa de la copia materna. Por esta razón, la pérdida de
contribución paterna de genes de esta región resulta en el síndrome de Prader-Willi, y la ausencia de la
copia materna, en el síndrome de Angelman

Los mecanismos más comunes de la pérdida de contribución biparental de genes son las deleciones y la
disomía uniparental, es decir, la presencia de 2 copias de un cromosoma, pero ambas de un mismo
progenitor

SÍNDROME DE ANGELMAN: se da un caso entre 15.000-30.000 nacimientos y tiene como características

la anormalidad del cromosoma 15 (segmento "Q 11-15”). En esta región también se localiza la afección
que causa el Síndrome Prader-Willi

Los pacientes con este síndrome tienen un embarazo, parto generalmente normal y en el momento del
nacimiento no presentan defectos mayores

CARACTERISTICAS
Análisis de metabolismo, hematológicos y químicos son normales
- Usando RM o TC, el cerebro puede tener atrofia cortical leve o desmielinización
- NO NECESARIAMENTE todas las características están presentes, ni necesariamente aparecerán

Rasgos clínicos consistentes (100 %)

o Retraso en el desarrollo
o Ausencia de habla, con habilidades receptivas mayores a las verbales
o Problemas de equilibrio y de movimiento, con ataxia
o Conductas características: combinaciones de risa-sonrisa, apariencia de felicidad,
personalidad fácilmente excitable
o Hiperactividad, con acortamiento en el tiempo de atención

Rasgos clínicos frecuentes (más del 80 %):

o Microcefalia alrededor de los dos años

o Crisis convulsivas normalmente antes de los tres años de edad
o Electroencefalograma (EEG) anormal, con un modelo característico provisto de ondas de
gran amplitud y picos lentos
 Rasgos clínicos asociados (20-80 %):

o Estrabismo
o Lengua prominente, con problemas para tragar
o Mandíbula inferior prominente
o Boca grande, con dientes espaciados
o Conductas excesivas en mascar y masticar
o Hipopigmentación de color de cabellos, ojos y piel
o Brazos y manos levantados
o Insomnio
o Atracción hasta la fascinación por el agua
o Aplastamiento en la parte posterior de la cabeza

3.3 Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes: Las mutaciones generalmente se heredan de manera
estable, es decir, sin cambio entre una generación y otra. Sin embargo, ciertas enfermedades se
manifiestan dependiendo de quién transmite la mutación o, aún más, algunas muestran el fenómeno
de "anticipación", en que individuos de generaciones subsecuentes manifiestan la enfermedad más
precozmente y/o con mayor severidad

Esto se debe a que un tipo especial de mutaciones, la amplificación de tripletes, puede expandirse
durante la meiosis. Por ejemplo, el síndrome de X Frágil, una causa común de retraso mental ligado al X,
se produce por una expansión del triplete CGG normalmente presente en el extremo 5´ no traducido
del gen FMR1

Individuos normales tienen 5 a 50 copias del triplete CGG. Existen individuos asintomáticos que tienen
50 a 200 tripletes, lo que se denomina una premutación. Durante la meiosis, especialmente en la
oogénesis, una premutación puede expandirse a más de 200 repeticiones CGG, lo que conduce a
inactivación del gen por metilación y a la manifestación del fenotipo

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL: Es una condición genética que se caracteriza por retardo
mental y que es causada por cambios en el brazo largo del cromosoma X. responsable del
aproximadamente un tercio de todos los casos de retardo mental ligado al cromosoma X en hombres y
de un décimo de estos casos en mujeres. Se hereda de una manera recesiva ligado a X

SEMIOLOGÍA
 Retardo mental
 Tendencia a evitar el contacto ocular
 Comportamiento hiperactivo
 Frente y/u oídos grandes con macrognatia

EXAMENES COMPLEMENTARIOS

 Prueba genética específica (PCR)

 Pocos signos sobresalientes en los bebés, aunque uno es la tendencia a tener grandes
circunferencias cefálicas, testículos aumentados de tamaño en los hombres
 El retardo mental es el principal signo de esta condición y, en las mujeres, puede ser el único
indicio del problema
4. ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES: La mayoría de las enfermedades se producen por una interacción entre gen(es)
predisponente(s) y factor(es) ambiental(es). La colaboración de los genes se hace evidente al considerar que, para
muchas enfermedades comunes, el riesgo de recurrencia para los parientes es mayor que el riesgo de la población
general, pero que disminuye a medida que se aleja el grado de parentesco
DIAGNOSTICO Incidencia en Recurrencia para parientes de
La mayoría de los factores RN vivos primer grado (hermanos/hijos)
genéticos que constituyen Defectos de cierre de tubo neural 1/700 3-5% (0.5-1% para parientes de 2°
factores de riesgo o (meningo o mielomeningocele) grado)
protección de las Fisura labial o labio-palatina 1/1000 5% (0,5% para parientes de 2°
enfermedades comunes no grado)
han sido determinados, pero Estenosis hipertrófica del píloro 1/500 3%
están siendo investigados Cardiopatías congénitas 0,5-1% 2-5% (1-2% para parientes de 2°
grado)
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Los EIM son defectos hereditarios, provocados por el bloqueo de una vía metabólica secundaria a una deficiencia
enzimática, que a su vez está determinada por una mutación en el o los genes correspondientes

Esto lleva al acúmulo de sustancias y/o deficiencia del producto, sumándose en algunos casos la activación de vías
alternativas con producción de metabolitos que normalmente no se encuentran en el organismo. Las manifestaciones
clínicas son secundarias al efecto tóxico del metabolito acumulado, a la deficiencia del producto, al bloqueo
secundario de otras vías metabólicas o a la combinación de todos ellos

Estos defectos individualmente son de baja frecuencia, pero en conjunto se estima una incidencia de 1/3000 recién
nacidos vivos, la mayoría de herencia autosómico recesiva, con algunas excepciones de herencia ligada al X, herencia
mitocondrial o autosómico dominante

Grupos de acuerdo a la presentación clínica

I. Defectos tipo Intoxicación: la acumulación de un metabolito tóxico proximal al bloqueo enzimático produce
una intoxicación aguda o progresiva. Se caracterizan por presentar un intervalo libre de síntomas que varía de
horas hasta años. Puede presentarse como
a. Aguda o Aguda Intermitente: cursa con ataques de diferente intensidad, de coma o letargia y
deshidratación, acompañados de cetoacidosis, hiperamonemia, hipoglicemia, hiperlactacidemia,
alteraciones hidroelectrolíticas y alteraciones hematológicas como trombocitopenia

En algunos casos puede asociarse ataxia, hemiplejía aguda, hemianopsia y/o síntomas de edema
cerebral. Los períodos ínter-críticos en algunos casos son normales o puede persistir anorexia, vómito
crónico, hipotonía, retardo del crecimiento y del desarrollo psicomotor

b. Crónica: síntomas: anorexia persistente, vómito crónico, retardo del crecimiento, hipotonía, debilidad
muscular, RDSM, convulsiones, movimientos anormales, complicaciones tromboembólicas, etc.

Un signo de utilidad en este grupo de defectos es la aparición de olores inusuales en la orina o sudor
del niño, muchas veces referido por los padres

Anamnesis: antecedente de muertes neonatales, historia de cuadros similares en la familia,

consanguinidad de los padres y ausencia de causas que expliquen los síntomas
 Olores inusuales asociados a EIM

OLOR EIM ASOCIADO

Ratón o humedad Fenilquetonuria
Jarabe de arce Enfermedad de la orina olor jarabe de arce
Pies sudados Acidemia isovalérica/acidemia glutárica tipo II
Orina de gato 3-metilcrotonilglicinuria/déficit múltiple de carboxilasas
Repollo cocido Tirosinemia tipo I
Mantequilla rancia Tirosinemia tipo I
Pescado descompuesto Trimetilaminuria

Sospecha diagnóstica: se basa en la presentación clínica y las alteraciones de laboratorio asociadas, pero
la confirmación de los diferentes defectos requieren de determinaciones específicas (cuantificación de
aminoácidos en sangre y/u orina, determinación de ácidos orgánicos en orina, cuantificación de
carnitina, perfil de acilcarnitinas y en algunos casos actividad enzimática y estudio molecular)

El tratamiento: se basa en la remoción del tóxico, ya sea disminuyendo éste de la dieta, inhibiendo su
producción o extrayéndolo de la sangre a través de métodos de diálisis. La mayoría de estos defectos
afectan vías catabólicas, por esta razón todas las condiciones que generen catabolismo (ayuno,
infecciones, pérdidas digestivas, etc), pueden desencadenar una descompensación metabólica y deben
prevenirse y corregirse

Fenilquetonuria (PKU)

Es el EIM más frecuente (1/10.000 RN vivos). Producida por el déficit de la enzima Fenilalanina
hidroxilasa (transforma la fenilalanina en tirosina, siendo este último el precursor de las catecolaminas),
se caracteriza por un elevado nivel plasmático del amino ácido fenilalanina (mayor de 20 mg/dl, en la
forma clásica) y a una baja tolerancia dietética de este aminoácido

Manifestaciones clínicas: retardo mental, eczema,

convulsiones, y síndrome autista. Las manifestaciones
clínicas de este defecto se correlacionan con el nivel
plasmático de FA, esto por el efecto tóxico de ésta en los
procesos celulares esenciales cerebrales, especialmente
mielinización y síntesis proteica y por las consecuencias
de la deficiencia de neurotransmisores que ocasiona. El
inicio precoz del tratamiento (antes de los 30 días de
vida), previene el daño que ocasiona

El objetivo del tratamiento es llevar el nivel de FA lo más

cercano a lo normal utilizando una dieta restringida en este aminoácido, manteniendo así niveles
plasmáticos de FA, entre 2 y 6 mg/dl, que aseguran un desarrollo neurológico normal (1992)

II. Tolerancia Reducida al ayuno: La homeostasis de la glucosa es el principal problema en este grupo de
defectos. Se caracterizan por presentar hipoglicemia como signo central, producida por período de ayuno
prolongado (variable dependiendo de la edad del paciente), pero sin signos de intoxicación
 Habitualmente se acompañan de hepatomegalia y disfunción hepática aguda o permanente. La
sintomatología puede estar presente desde el período neonatal, pero más frecuentemente se presentan
durante el primer año de vida. El diagnóstico depende de la sospecha clínica, de la demostración de la
incapacidad de mantener la glicemia en períodos de ayuno y de la demostración de la deficiencia enzimática
en algunos casos

El tratamiento básico consiste en evitar el ayuno y asegurar un aporte adecuado de glucosa. Dependiendo del
diagnóstico, será necesario realizar otras modificaciones a la dieta que están orientadas a prevenir y corregir
alteraciones metabólicas secundarias

III. Metabolismo Energético Alterado: Tanto la producción como la utilización de energía están afectados

Síntomas comunes en este grupo son hipotonía severa y generalizada, miopatía, encefalopatía,
cardiomiopatía, falla hepática, falla cardíaca, síndrome de muerte súbita y malformaciones, y una amplia
gama de formas de presentación que incluye RDSM, ataxia, demencia, trastornos del movimiento, migraña,
convulsiones, episodios tipo accidente vascular encefálico, retinitis pigmentosa, sordera, neuropatía
periférica, diarrea crónica, diabetes, enfermedad metabólica catastrófica, etc.

Desde el punto de vista del laboratorio la característica es la acidosis láctica con o sin hipoglicemia, asociada a
alteraciones dependientes de el/los órganos comprometidos

El estudio es complejo e incluye determinaciones específicas como ácidos orgánicos en orina, carnitina,
acilcarnitina, actividad de cadena respiratoria, estudios moleculares de ADN mitocondrial, etc. Pueden
debutar en cualquier época de la vida. Hasta la actualidad no hay tratamientos efectivos para estos defectos.
Entre otros se utiliza suplemento de cofactores, prevención de daño por radicales de oxígeno, tratamiento
sintomático, etc., sin conseguir cambios significativos sobre el curso de la enfermedad

IV. Defecto de Moléculas Complejas o catabolismo: El ejemplo clásico son las enfermedades de depósito en las
cuales la acumulación progresiva de moléculas no degradadas en los lisosomas es responsable de los
síntomas

Se caracterizan por tener un curso crónico, progresivo e independiente de eventos intercurrentes y de la

dieta. El diagnóstico requiere en muchos casos de la confirmación enzimática, ya que hay sobreposición de
síntomas. En la última década se ha introducido tratamiento de sustitución enzimática para la enfermedad de
Gaucher con excelente respuesta clínica, se encuentra disponible recientemente para enfermedad de Fabry y
Mucopolisacaridosis (MPS) I. Aún están en etapa de estudio los tratamientos para Niemann Pick, MPS II, MPS
VI y MPS VII

V. Defecto de Neurotransmisores: La sintomatología es secundaria a la deficiencia de neurotransmisores y se

caracterizan por presentar severa encefalopatía con epilepsia. El pronóstico y tratamiento de estos defectos
es pobre y requiere de determinación de neurotransmisores en LCR, a excepción de las convulsiones
dependientes de piridoxina