EN LA INTERSECCIÓN ENTRE

ESQUIZOFRENIA Y ADICCIÓN

Roberto Capellán Martín

Departamento de Psicobiología, Facultad de Psicología, UNED

1
¿A qué nos referimos con intersección entre esquizofrenia y adicción?
Adicción
a drogas Esquizofrenia
 Esquizofrenia Adicción a drogas
Síntomas Síntomas Síntomas
positivos cognitivos negativos
Incremento de la
Escalada en el
• Delirios • Alteraciones • Anhedonia motivación por
consumo
del filtrado consumir
• Alucinaciones atencional • Interacción
social Resistencia a dejar de
Resistencia al castigo
• Discurso • Alteraciones reducida consumir
desorganizado de la función
ejecutiva • Expresión Preferencia de la droga
Control de impulsos
emocional sobre otros
alterado
disminuida reforzadores naturales

• Comunicación
reducida

• Falta de
iniciativa 3
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE EL ESTUDIO DE ESTA COMORBILIDAD?
 La población esquizofrénica muestra mayor prevalencia de
“Trastorno por consumo de sustancias” que la población general

Chambers, J Dual Diagn (2009)

Addy et al. J Lifelong Lear Psych (2012)

Patología Dual es sinónimo de peor pronóstico para pacientes

esquizofrénicos.
 ¿Cómo podemos entender la razón de este aumento de la
prevalencia y mejorar el pronóstico de los pacientes?

Comprendiendo la psicobiología que subyace a tal comorbilidad

MODELOS ANIMALES

6
 Modelos
animales

Síntomas relacionados Comportamiento

con esquizofrenia similar al adictivo

Modelos Modelos de Modelos Modelos de Modelos de

Modelos de
farmacológicos neurodesarrollo genéticos condicionamiento estimulación
autoadministración
de preferencia de intracraneal
• Anfetamina • Adm. prenatal de MAM • DISC1 lugar • Aprendizaje operante
• Fenciclidina • Aisl. post-destete • DTNBP1 • Consumo libre
• Act. inmune prenatal • RELN • Elección de 2 botellas
• Poly I:C • NRG1 • Beber en oscuridad
• LPS
• Lesión neonatal del hipocampo
ventral

7
 VALIDEZ DE VALIDEZ VALIDEZ
MODELOS ANIMALES DE SÍNTOMAS CONSTRUCTO APARENTE PREDICTIVA
RELACIONADOS CON ESQUIZOFRENIA Neuroanatómico Neuroquímico Síntomas Síntomas Síntomas Reversión de la
positivos negativos cognitivos sintomatología
GD 15 ++ - ++ - ++ -
MAM
GD 17 +++ - +++ - +++ -
Aislamiento
post-destete PND 21 +++ ++ + - + +
G
Neurodesarrollo D Poly:IC +++ +++ +++ + +++ +++
Activación 9
immune –
prenatal 1
9 LPS +++ +++ +++ + +++ +++
MODELOS

Lesión
neonatal del PND 7 + + +++ ++ +++ +
hipocampo
ventral
Anfetamina + + +++ - + ++
Farmacológicos
Fenciclidina + + ++ ++ ++ +
DISC1 + - + + + -

Genéticos
DTNBP1 + + + + + -
RELN + + - - - -
8
NRG1 - + - - - -
Lipopolisacárido (LPS)
Miyaji et al. Braz J Med Biol Res (2011)

9
(modified from Boksa, 2010)
10
 (2001)

Hipótesis del “doble impacto”

1st hit 2nd hit

Estes & McAllister, Science (2016)

11
 Modelos
animales

Síntomas relacionados Comportamiento

con esquizofrenia similar al adictivo

Modelos Modelos de Modelos Modelos de Modelos de

Modelos de
farmacológicos neurodesarrollo genéticos condicionamiento estimulación
autoadministración
de preferencia de intracraneal
• Anfetamina • Adm. prenatal de MAM • DISC1 lugar • Aprendizaje operante
• Fenciclidina • Aisl. post-destete • DTNBP1 • Consumo libre
• Act. inmune prenatal • RELN • Elección de 2 botellas
• Poly I:C • NRG1 • Beber en oscuridad
• LPS
• Lesión neonatal del hipocampo
ventral

12
 VALIDEZ DE VALIDEZ VALIDEZ
CONSTRUCTO APARENTE PREDICTIVA
Neuroanat. Neuroquím. Escal. Motivación Res. al Res. a Control Preferen Similaridades
MODELOS ANIMALES DE en el incrementa castigo la ext de cia de la con el
COMPORTAMIENTO SIMILAR AL ADICTIVO consu -da por impulsos droga consumo en
-mo buscar la dañado sobre humanos y
droga otros reversión de
reforz. síntomas

Operante +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++

Elección
de 2 + + + + - + - + +
Auto-
botellas
administración
Consumo
libre
MODELS

Beber
en + + + - - - - - +
oscurid.

Cond. de pref. de ++ ++ - ++ ++ ++ - ++ ++
lugar

Estimulación
intracranial ++ ++ - - - - - + +
13
PROPUESTA DE INVESTIGACIÓN
Y
OBJETIVOS

14
EVENTOS TRAUMÁTICOS DURANTE ETAPAS CRÍTICAS DEL
NEURODESARROLLO
ACTIVACIÓN INMUNE PRENATAL ESTRÉS EN LA ADOLESCENCIA

15
 EFECTOS CUANTIFICABLES EN LA EDAD ADULTA

COMPORTAMENTAL ANATÓMICO

METABÓLICO TRANSCRIPTÓMICO
 ASOCIADOS CON…

SÍNTOMAS RELACIONADOS CON ESQUIZOFRENIA COMPORTAMIENTO SIMILAR AL ADICTIVO SOBRE LA COCAÍNA

&
 1. Evaluación de síntomas relacionados con la esquizofrenia

2. Estudio de comportamiento similar al adictivo sobre la

cocaína

3. Análisis de procesos de condicionamiento

OBJETIVOS
4. Análisis de impulsividad motora

5. Estudios de imagen en el cerebro

6. Estudios metabólicos en cerebro

7. Estudio transcriptómico en cerebro

18
 OBJETIVO 1

Evaluación de síntomas relacionados con la esquizofrenia

(Más importante)
Sensorimotor gating
Prepulse inhibition test (PPI)

12 dB 120 dB
4 dB

120 ms
30 ms

19
 OBJETIVO 2 OBJETIVO 3

Comportamiento similar al adictivo

Análisis de procesos de condicionamiento
sobre la cocaína

Autoadministración de cocaína Condicionamiento pavloviano Condicionamiento operante

Programa de autoadministración operante i.v. Programa de condicionamiento Programa de
pavloviano condicionamiento operante

1. FR1
Incremento del
Fase de adquisición
consumo
(2h) (x12) recreacional
Incremento
2. Fase de razónde la
motivación(2h)
progresiva por la droga
(x6)
3. Consumo
FR3, 50% compulsivo
prob. de shock electrico (1h) (x1)
Pérdida
4. Fase de control
de acceso en el consumo
extendido (6h) (x10)
5. Incubación
Recaídas de búsqueda de la 4 min x CS+ 1 x FR1
droga (2h) (1, 30, 60 and 100 4 min x CS- 12 min (x4) 3 x VR5 30 pellets / 30 min
4 min x ISI 3 x VR10
withdrawal days) 20
 OBJETIVO 4

Análisis de impulsividad motora

5-Choice Serial Reaction Time Task adaptation

2-Choice Serial Reaction Time Task (2-CSRTT)

21
 OBJETIVO 5

Estudios de imagen cerebral

Volumetría Mieloarquitectura Actividad metabólica

Magnetic Resonance Imaging (MRI) Diffusion Tensor Imaging (DTI) Positron Emission Tomography–Computed Tomography (PET-CT)

22
 OBJETIVO 6

Estudio metabólico cerebral

Corteza & Estriado

Proton magnetic resonance spectroscopy (H1MRS),
In vivo Ex vivo

23
 OBJETIVO 7 RNA

Librerías
Estudio transcriptómico cerebral de cDNA

Secuenciación CATGT TCGATGCACC GTCAACTTACCA TAC

Nucleus Accumbens & Estriado Dorsolateral

Estudio de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq) Localización
de cada CATGT TCGATGCACC GTCAACTTACCA TAC
secuencia en AGCTACGTGG

el genoma de
referencia

Análisis de
expresión TCGATGCACC x
diferencial
24
 ESQUEMA
METODOLÓGICO

25
26
RESULTADOS

27
1. Evaluación de síntomas relacionados con la esquizofrenia

28
 PPI El PPI global no se vió afectado por el tratamiento
prenatal con LPS ni por estrés en la adolescencia
A B
12 dB & 120 m s 4 dB & 120 m s
50 50
n=82 n=55
n=56
n=82 40 120 dB
40
12 dB
n=69 n=50 n=69 4 dB
n=44

% PPI
% PPI

30 30

20
120 ms
20

10 10 30 ms

0 0

S
S S

S
S S

E
E E

R
R
R R

T
T T

S
S
S S
SAL

O
O

N
N
LPS

C D
12 dB & 30 m s 4 dB & 30 m s
50 n=83 50
n=80 n=52
n=59
40 40

n=46
% PPI
% PPI

30 30
n=27
n=50 n=33 0,056
20 20

10 10

0 0

S
S
S

S
S
S

E
E
E

R
R
R

T
T
T

S
S
S

O
O

N
N

29
INTERACCIÓN MEMORIA DE
SOCIAL La interacción social y la memoria de trabajo no se vieron afectados por el tratamiento TRABAJO
prenatal con LPS ni por estrés en la adolescencia
S n iffin g tim e in th e o c c u p ie d c o n fin e m e n t c a g e
200 n=4
SAL
n=8 n=9 LPS
150
n=4
Seconds

100

Distal Proximal
50

0
S S
S S
E E
R R
T T
S S
O
N

B
P r o x im a l / g lo b a l d is t a n c e t r a v e lle d
A
P r o x im a l / g lo b a l d is ta n c e tr a v e lle d % A lt e r n a t io n in t h e Y - m a z e
P r o x im a l / g lo b a l tim e e la p s e d
P r o x im a l / g lo b a l t im e e la p s e d

SAL 100
1 .0 1 .0
n=4 n=4 LPS n=8 n=4
SAL
n=4 n=4 n=4 n=9
0 .8 n=9 0 .8
n=9
80 LPS

% A lt e r n a t io n
n=8 n=8
0 .6 0 .6 60

0 .4 0 .4
40

0 .2 0 .2
20

0 .0 0 .0
0
S
S
S

S
S
S

S
E
E

S
R
R

S
R

S
T
T
T

E
S

E
S
S

R
R

T
O
O

S
N
N

S
30

O
N
2. Estudio de comportamiento similar al adictivo sobre la
cocaína

31
AUTOADMINISTRACIÓN El patrón de adquisición no se vió
ADQUISICIÓN (Consumo recreacional)
DE COCAÍNA TOTAL afectado por el tratamiento
prenatal con LPS ni por estrés en la
12% adolescencia
21% NORMAL ACQUISITION
55% LATE ACQUISITION
A c q u is it io n 12%
S A L + N S (n=13) NO ACQUISITION
40 S A L + S (n=13) OUT OF EXPERIMENT
L P S + N S (n=13)
*
A c tiv e le v e r p r e s s e s

30 ** ** ** L P S + S (n=15) SAL + NS SAL + S

*
* * *
17%
20 38% 39%
25% 58%
10
23%

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2 LPS + NS LPS + S
S e s s io n s
8% 8%
31%

El estrés en la adolescencia 84% 69%

redujo el consumo de cocaína
durante la fase de adquisición
32
AUTOADMINISTRACIÓN
RAZÓN PROGRESIVA (Motivación por obtener la droga)
DE COCAÍNA

F ir s t p r o g r e s s i v e r a t i o s e s s io n P r o g re s s iv e r a tio
N o r m a liz e d a c tiv e le v e r p r e s s e s

15
200 S A L+N S (n=9)
SAL SAL+S (n=8)
n=12 ** (n=12)

B r e a k in g p o in ts
LPS
n=9 150 LPS+NS
10 L P S + S (n=9)
n=9
100
n=8
5
**
50

0 0
S S

8
S S

1
E E
R R
S
T
S
T S e s s io n s
O
N

El tratamiento prenatal con LPS incrementó la motivación por el consumo de cocaína

33
AUTOADMINISTRACIÓN
ESTABILIZACIÓN COMPULSIVIDAD (Resistencia al castigo)
DE COCAÍNA

S t a b iliz a t io n R e d u c t io n in r e in f o r c e r s e e k in g d u e t o e le c t r ic s h o c k

E v e n ts ( In f u s io n s o r s h o c k s )
40 S A L + N S (n=9) 40
S A L + N S (n=7)
S A L + S (n=6) S A L + S (n=6)
A c tiv e le v e r p r e s s e s

35 L P S + N S (n=11) *
30
L P S + N S (n=11)
L P S + S (n=8) L P S + S (n=8)
20
30

10
25

0
20

n
n

io
io
El consumo
9 0 1

s
s
1 2 2

s
s

e
e

s
s
compulsivo de

e
e
S e s s io n s

s
s

a
a

h
h

p
p
cocaína no se vió

y
n

it
o

iv
ti
El estrés en la adolescencia redujo

ls
alterado por el

iz

u
il

p
b

m
ta
el consumo de cocaína, mientras tratamiento

o
s

C
t
s
a
que el tratamiento prenatal con

L
prenatal con LPS
LPS revirtió este efecto ni por estrés en la
adolescencia
34
AUTOADMINISTRACIÓN
ACCESO EXTENDIDO (Escalada en el consumo) RECAÍDA (Incubación de la búsqueda de la droga)
DE COCAÍNA

S A L + N S (n=5)
E x te n d e d a c c e s s S A L N + S (n=8) R e la p s e
S A L + S (n=5)
S A L + S (n=6)
L P S + N S (n=10)
150 150
L P S + N S (n=11)
* L P S + S (n=8)
A c tiv e le v e r p r e s s e s

A c tiv e le v e r p r e s s e s
L P S + S (n=8)
100 100

50 50

0 0
3

0
0

0
1
2

0
3

1
S e s s io n s
A b s tin e n c e d a y

La búsqueda de cocaína inducida

El tratamiento prenatal con LPS
por claves contextuales no se vió
incrementó el consumo de
afectada por el tratamiento
cocaína entre los animales
prenatal con LPS ni por estrés en
estresados
la adolescencia
35
3. Análisis de procesos de condicionamiento

36
PROCESOS DE CONDICIONAMIENTO

A B
P a v lo v ia n c o n d i t io n in g In s t r u m e n t a l c o n d it io n in g
S A L + N S (n=13)

A C T IV E /(A C T IV E + IN A C T IV E )
H E C S + /( H E C S + + H E C S - )

0 .7 1 .1
S A L + S (n=17)
1 .0 L P S + N S (n=19)
0 .6 L P S + S (n=11)
0 .9

0 .5 0 .8

0 .7
0 .4
0 .6

0 .3 0 .5
1 2 3 4 5 6 7 8

0
V V V V V V V V

1
F

V
A A A A A A A A

V
R

R
P P P P P P P P

R
Los procesos de condicionamiento pavloviano e
instrumental no se vieron afectados por el tratamiento
prenatal con LPS ni por estrés en la adolescencia
37
4. Análisis de impulsividad motora

38
IMPULSIVIDAD MOTORA
E F
P re m a tu re re s p o n s e s % P re m a tu re re s p o n s e s

(P r e m a tu re + C o rr e c t + In c o r re c t)
150 80
SAL+NS
S A L + N S (n=8)

P r e m a tu r e r e s p o n s e s
S ASLA+LS+ (n=8)
S
60
L P S + N S (n=9)

P re m a tu re /
100 LPS+NS
L P S + S (n=7)
40 LPS+S

50 La impulsividad motora
no se vió afectada por el
20

0 0 tratamiento prenatal con

LPS ni por estrés en la
I I I
.1 .2 .3 .4 .5 .6 IT .7 .8 IT .9 1 0 IT

1 I

1 I

I
.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

2 8

1 .9

3 0
IT

IT

IT
2 2 2 2 2 2 2 2 2 .

.1
2

2
1 1 1 1 1 1 º 1 1 2º 1 2 3º

2
1

º
1

1
S e s s io n s S e s s io n s adolescencia.
G
N o r m a liz e d % p r e m a tu r e r e s p o n s e s H
N o r m a liz e d % p r e m a t u r e s in t h e 1 º IT I
o f t h e t w o p r e v io u s s e s s io n s

8 n=8

N o r m a liz e d % p r e m a t u r e s 1 º IT I
6
SAL
M e a n % P re m a tu re s

n=8
% P r e m a tu re s /

6 LPS

4
n=9 n=7
4

0
0

S
S

S
E

E
I

I
IT

IT

IT

R
T

T
º

S
1

O
S e s s io n s N 39
MOTOR IMPULSIVITY A B
La impulsividad
C o rre c t re s p o n s e s In c o r r e c t r e s p o n s e s

S Amotora no se vió
150 25

In c o r r e c t r e s p o n s e s
L+NS

C o rre c t re s p o n s e s
20
afectada por el
SAL+S

tratamiento
100 LPS+NS
15
LPS+S
10 prenatal con LPS
ni por estrés en
50

5
la adolescencia
0 0
I I I
.1 .2 .3 .4 .5 .6 IT .7 .8 IT .9 1 0 IT

1 I

1 I

I
.1
.2
.3
.4
.5
.6

.7

2 8

1 .9

3 0
IT

IT

IT
2 2 2 2 2 2 2 2 2 .

.1
º 1 2º 2 3º

2
2
2
2
2
2

2
2

2
1 1 1 1 1 1 1 1 1

1
1
1
1
1
1

2
º

º
1

1
S e s s io n s S e s s io n s SAL+NS (n=8)
C SAL+S (n=8)
D L P S + N S (n=9)
O m is s io n s P e rs e v e r a tiv e r e s p o n s e s
L P S + S (n=7)

P e rs e v e r a tiv e r e s p o n s e s
20 15
SAL+NS

15
SAL+S
O m is s io n s

10 LPS+NS

10 LPS+S

5
5

0 0
I

1 I

I
.1
.2
.3
.4
.5
.6

.7
.8

1 .9

3 0

1 I

I
.1
.2
.3
.4
.5
.6

.7
.8

1 .9

3 0
IT

IT

IT
.1

IT

IT

IT
2
2
2
2
2
2

2
2

.1
2
2
2
2
2
2

2
2

2
1
1
1
1
1
1

1
1

2
º

1
1
1
1
1
1

1
1

2
º

º
1

2
S e s s io n s S e s s io n s
40
5. Estudios de imagen cerebral

41
 IMAGEN
VOLUMETRÍA REGIONAL
CEREBRAL
A
W h o le b r a in
2000000
SAL
n=8 n=8 n=8 n=7
1500000
LPS *
*

V o lu m e
1000000

500000
El volumen cerebral
global se vió reducido
por el tratamiento
0

S
S

S
E

E
prenatal con LPS

R
T

T
S

S
O
N
B
C e r e b e llu m
2 .0 n=8 n=8 n=8 n=7 SAL

LPS
1 .5

V o lu m e
1 .0
El volumen del
0 .5 cerebelo no se vió
0 .0
afectado por el
tratamiento prenatal

S
S

S
E

E
R

R
con LPS ni por estrés
T

T
S

S
O
N en la adolescencia
42
 IMAGEN
VOLUMETRÍA REGIONAL
CEREBRAL

R ig h t c o r te x L e ft c o r te x
2 .0 2 .0
n=8 n=8 n=7 SAL
n=8 n=8 n=7 SAL
n=8 n=8
LPS LPS
1 .5 1 .5

V o lu m e
V o lu m e
1 .0 1 .0

0 .5 0 .5

0 .0 0 .0

S
S

S
S

E
E

R
R

T
T

S
S

S
**

O
O

N
N
El volumen cortical izquierdo fue incrementado por estrés en la adolescencia
R ig h t h ip p o c a m p u s L e ft h ip p o c a m p u s

n=8
0 .2 5 0 .2 5
n=8 n=8
SAL
n=8 n=8
SAL

0 .2 0 n=8 n=7 LPS 0 .2 0 n=7 LPS

V o lu m e

V o lu m e
0 .1 5 0 .1 5

0 .1 0 0 .1 0

0 .0 5 0 .0 5

0 .0 0 0 .0 0

S
S

S
S

E
E

R
R

T
T

S
S

S
**

O
O

N
N

El volumen hipocampal derecho fue reducido por estrés en la adolescencia

43
 IMAGEN
VOLUMETRÍA REGIONAL
CEREBRAL

R ig h t a m y g d a la L e ft a m y g d a la
n=8 n=7
0 .0 4 0 .0 3 n=8 n=8
n=8
SAL SAL

n=8 n=8 n=7 LPS LPS

0 .0 3
0 .0 2

V o lu m e

V o lu m e
0 .0 2

0 .0 1
0 .0 1

0 .0 0 0 .0 0

S
S

S
E

E
R

R
T

T
S

S
O

O
N

N
El volumen amigdalino no se vió afectado por el tratamiento prenatal
con LPS ni por estrés en la adolescencia
R ig h t d o r s a l s tr ia tu m L e ft d o r s a l s tr ia tu m
n=7
0 .2 0
n=8 n=8 n=8 0 .2 5
** n=7
SAL

n=8
**n=8 SAL

n=8
LPS 0 .2 0 LPS
0 .1 5

V o lu m e

V o lu m e
0 .1 5
0 .1 0
0 .1 0

0 .0 5
0 .0 5

0 .0 0 S 0 .0 0

S
S

S
E

E
R

R
T

T
S

S
** **
O

O
N

N
El volumen estriatal fue incrementado por estrés en la adolescencia
44
 IMAGEN
VOLUMETRÍA REGIONAL
CEREBRAL

R ig h t N A c c L e ft N A c c
0 .0 4 n=8 0 .0 4
n=8
n=8 n=8 n=7
SAL n=8 n=7 SAL

LPS n=8 LPS

0 .0 3 0 .0 3

V o lu m e

V o lu m e
0 .0 2 0 .0 2

0 .0 1 0 .0 1

0 .0 0 0 .0 0

S
S

S
E

E
R

R
T

T
S

S
O

O
N

N
El volumen del núcleo accumbens no se vió afectado por el tratamiento prenatal con LPS ni
por estrés en la adolescencia

45
 IMAGEN
VOLUMETRÍA VENTRICULAR
CEREBRAL A F o u r th v e n tr ic le T h ir d v e n tr ic le
B
n=8 n=7 n=7
10
n=8 n=8 3
SAL
n=8 n=8 n=8 SAL
8 LPS LPS

V o lu m e

V o lu m e
6

4
1

A E
0 0

S S

S
S

S
S

S
S
E E

E
E
R R

R
T

R
T

T
S

T
S

S
S
O

O
N

N
C D
L e ft la te r a l v e n tr ic le R ig h t la te r a l v e n tr ic le

n=8 n=7
1 .5 1 .5

n=8 n=8 n=8

SAL SAL
n=7
n=8
LPS LPS
1 .0 1 .0
n=8

V o lu m e

V o lu m e
0 .5 0 .5

B 0 .0 0 .0

S S

S
S
S S

S
S
E E

E
C D

E
R

R
R

R
T T

T
T
S

S
S

S
O

O
N

N
E T o ta l v e n tr ic u la r v o lu m e
F
C e re b ra l a q u e d u c t
1 .5 20
SAL
n=7 SAL

n=7 LPS n=8 n=8 n=8 LPS

n=8 n=8
15
1 .0
n=8

V o lu m e
V o lu m e
10

El volumen ventricular no se vió afectado por el

0 .5
5

tratamiento prenatal con LPS ni por estrés en la 0 .0 0

S
S

S
S
adolescencia

S
S

S
S

E
E

E
E

R
R

R
R

T
T

T
T

S
S

S
S
46

O
O

N
N
 IMAGEN
MIELOARQUITECTURA REGIONAL
CEREBRAL R ig h t c o r t e x
A L e ft c o rte x
A
1500 1500
SAL SAL

n=8 n=8 n=8 n=8

LPS
n=8 n=8 n=8 n=8
LPS

M e a n d iffu s iv ity
M e a n d iffu s iv ity
1000 1000

Difusividad media
500 500

0 0
S S

S
S S

S
E E

E
R R

R
T T
A

T
S S
B

S
A O B

O
N

N
R ig h t d o r s a l s t r ia t u m L e f t d o r s a l s t r ia t u m

C C 1500 1500
SAL SAL

n=8 n=8 n=8 n=8

LPS LPS
n=8 n=8 n=8 n=8

M e a n d iffu s iv ity

M e a n d iffu s iv ity
B B 1000 1000

500 500

0 0

S
S

S
E

E
R

R
T

T
S

S
O
C

O
C

N
R ig h t h ip p o c a m p u s L e f t h ip p o c a m p u s

1500 1500
SAL SAL

n=8 n=8 n=8 n=8

n=8 n=8 **
LPS
n=8 n=8 **
LPS

M e a n d iffu s iv ity
M e a n d iffu s iv ity
1000 1000

El tratamiento prenatal con LPS incrementó la

difusividad media en el hipocampo
500 500

0 0

S
S

S
S

E
E

R
R

T
T

S
S

S
47

O
O

N
N
 IMAGEN
MIELOARQUITECTURA REGIONAL
CEREBRAL R ig h t c o r t e x
A
L e ft c o rte x
A

n=8 n=8
0 .2 5 0 .2 5

n=8 n=8 SAL

n=8 n=8 n=8 n=8 SAL

F r a c tio n a l a n is o tr o p y

F r a c tio n a l a n is o tr o p y
0 .2 0 LPS 0 .2 0 LPS

0 .1 5 0 .1 5

Fracción de anisotropía 0 .1 0 0 .1 0

0 .0 5 0 .0 5

0 .0 0 0 .0 0
S S

S
S S

S
E E

E
R R

R
T T

T
S S

S
A A O

O
N
B B

N
C C R ig h t d o r s a l s t r ia t u m L e f t d o r s a l s t r ia t u m

0 .2 5 0 .2 5
n=8 n=8 n=8 n=8
n=8 n=8
SAL SAL

n=8 n=8

F r a c tio n a l a n is o tr o p y

F r a c tio n a l a n is o tr o p y
0 .2 0 LPS 0 .2 0 LPS
B B
0 .1 5 0 .1 5

0 .1 0 0 .1 0

0 .0 5 0 .0 5

0 .0 0 0 .0 0

S
S

S
E

E
R

R
T

T
S

S
O

O
N

N
C C
R ig h t h ip p o c a m p u s L e f t h ip p o c a m p u s
n=8 n=8
n=8 n=8
0 .2 5 0 .2 5
SAL
n=8 n=8
SAL
n=8

F r a c tio n a l a n is o tr o p y

F r a c tio n a l a n is o tr o p y
0 .2 0 LPS 0 .2 0 n=8 LPS

La fracción de anisotropía no se vió afectada 0 .1 5 0 .1 5

por el tratamiento prenatal con LPS ni por 0 .1 0 0 .1 0

estrés en la adolescencia
0 .0 5 0 .0 5

0 .0 0 0 .0 0

S
S

S
E

E
R

R
48
T

T
S

S
O

O
N

N
 IMAGEN
MIELOARQUITECTURA DE TRACTOS La fracción de anisotropía no se vió afectada por el
CEREBRAL
tratamiento prenatal con LPS ni estrés en la adolescencia
B C
L e f t in t e r n a l c a p s u le L e f t a n t e r io r c o m is s u r e

n=8 n=8 n=8 n=8 n=8

0 .3
n=8 SAL
0 .2 5
n=8 n=8 SAL

F r a c tio n a l a n is o tr o p y
F r a c tio n a l a n is o tr o p y
A LPS 0 .2 0 LPS

0 .2
0 .1 5
B B
c c 0 .1 0
0 .1

0 .0 5

0 .0 0 .0 0

S
S

S
S

E
E

R
R

T
T

S
S

O
O

N
N
A B C
C o r p u s c a llo s u m R ig h t in t e r n a l c a p s u le R ig h t a n t e r io r c o m is s u r e

n=8 n=8 n=8 n=8 n=8

0 .3
n=8
0 .3
n=8 n=8 0 .2 5 n=8
n=8 n=8
SAL
n=8
SAL SAL
F r a c tio n a l a n is o tr o p y

F r a c tio n a l a n is o tr o p y
F r a c tio n a l a n is o tr o p y

LPS LPS 0 .2 0 LPS

0 .2 0 .2
0 .1 5

0 .1 0
0 .1 0 .1

0 .0 5

0 .0 0 .0 0 .0 0
S

S
S

S
S

S
S

S
E

E
E

E
R

R
R

R
T

T
T

T
S

S
S

S
O

O
O

49
N

N
N
 IMAGEN La actividad metabólica cerebral no se vió afectada por el tratamiento
ACTIVIDAD METABÓLICA
CEREBRAL prenatal con LPS ni estrés en la adolescencia

A LSAL+NS
S(n=5) + N S vvssSAL+S
S A L(n=5)
+S A LSAL+NS
(n=5)
S + N S vs
v sLPS+NS
L P S +(n=5)
NS

El estrés en la
adolescencia:

• Incrementó la
actividad
metabólica de la
corteza y del
hipocampo a nivel
dorsal

• Redujo la actividad
metabólica en
regiones del tronco
encefálico
50
 IMAGEN
ACTIVIDAD METABÓLICA El estrés en la adolescencia incrementó la actividad metabólica de la corteza y del
CEREBRAL hipocampo a nivel dorsal entre los animales expuestos a LPS

SA L SAL+S
(n=5) + S vvs
s LPS+S
L P S (n=5)
+S P SLPS+NS
L(n=5) + N S vs
v sLPS+S
LPS +S
(n=5)

La actividad
metabólica
cerebral no se vió
afectada por el
tratamiento
prenatal con LPS
entre los animales
estresados

51
BRAIN IMAGING METABOLIC ACTIVITY

L +SAL+NS
S A(n=5) N S vvs
s LPS+S
LPS+ S
(n=5) A LSAL+S
S(n=5) + S vvss LPS+NS
L P S +(n=5)
NS

El tratamiento prenatal con

LPS acentuó los efectos
producidos por el estrés en la
adolescencia

52
6. Estudios metabólicos cerebrales

53
METABOLISMO
DETERMINACIONES IN VIVO 1H-MRS
CEREBRAL

G P C + P c h C o r te x N A A + N A A G S tr ia tu m
30 n=6 n=6
* n=4
150
n=8 n=7

[ N A A + N A A G ] /[C r + P C r ]
[ G P C + P c h ] /[ C r + P C r ]

SAL SAL
*
n=4 * LPS n=8
n=7 LPS
20 100

10 50

0 0
S
S

S
S
S
S

S
S
E
E

E
E
R
R

R
R
T
T

T
T
S
S

S
S
O

O
N

N
• El estrés en la adolescencia redujo los La combinación de estrés en la adolescencia
componentes que contienen colina en la redujo los compuestos de N-acetilaspartato
corteza en el estriado de los animales expuestos a
• El tratamiento prenatal con LPS revirtió LPS
dicho efecto
54
METABOLISMO
DETERMINACIONES EX VIVO 1H-MRS
CEREBRAL

L e f t c o r t e x g lu c o s e

0 .5
n=8
El tratamiento prenatal n=8
SAL

con LPS redujo los niveles

0 .4 LPS
n=8 n=7 *

[G lc ]/[C r + P C r ]
de glucosa en la corteza 0 .3

izquierda y bilateralmente 0 .2

en el estriado 0 .1

0 .0

S
S

S
S

E
E

R
R ig h t s t r ia t u m g lu c o s e

R
L e f t s t r ia t u m g lu c o s e

T
T

S
S
O
N
0 .4 0 .4 SAL

n=7 n=8 n=8 n=8 LPS

*

[G lc ]/[C r + P C r ]
[G lc ]/[C r + P C r ]

0 .3 0 .3
n=7
n=7 n=7
0 .2 0 .2
n=7

0 .1 0 .1

0 .0 0 .0

S
S
S
S

S
S
S
S

E
E
E
E

R
R
R
R

T
T
T
T

S
S
S
S

O
O

N
N

55
 METABOLISMO
DETERMINACIONES EX VIVO 1H-MRS El tratamiento prenatal con LPS y estrés en la adolescencia
CEREBRAL
redujeron los niveles de glutamina en el estriado izquierdo
El tratamiento L e f t c o r t e x g lu t a m a t e L e f t s t r ia t u m g lu t a m in e
n=8
prenatal con LPS: 2 .0 0 .8 **
n=8 n=7 * n=8 n=7
SAL
n=8 n=8 n=8
Incrementó
** LPS

[G ln ]/[C r + P C r ]
[G lu ]/[C r + P C r ]
• 1 .5 0 .6

los niveles 1 .0 0 .4
de glutamato
en la corteza 0 .5 0 .2

izquierda
0 .0 0 .0

Redujo los

S
S
S S
•

S
S
S S

E
E
E E

R
R
R R
niveles de

T
T
T T

S
S
S S

O
O

N
N
glutamato en
el estriado
L e f t s t r ia t u m g lu t a m a t e
R ig h t c o r te x N -a c e ty la s p a r ta te
izquierdo 2 .0
SAL
** 1 .5
SAL
LPS
n=8 n=8 ** n=7 n=8
n=8 n=8
[G lu ]/[C r + P C r ]

La combinación
1 .5
**

[ N A A ]/[ C r + P C r ]
** n=8 n=7 LPS

de estrés en la
1 .0
1 .0
adolescencia El tratamiento prenatal
incrementó los 0 .5
0 .5
con LPS y el estrés en la
niveles de
adolescencia redujeron los
glutamato en el 0 .0 0 .0

estriado niveles de N-

S
S
S
S

S
S
S
S

E
acetylaspartate en la

E
E
E

R
R
izquierdo

T
R

T
R

S
S
T
T

S
S

O
corteza derecha
N
O

56
N
7. Estudio transcriptómico cerebral

57
TRANSCRIPTÓMICA
RNA-SEQ
CEREBRAL

Cuantitativamente…
AREA
ESTRIADO DORSOLATERAL NÚCLEO ACCUMBENS
CEREBRAL
SAL+NS SAL+S SAL+NS LPS+NS SAL+NS SAL+S SAL+NS LPS+NS
COMPARACIÓN VS VS VS VS VS VS VS VS
LPS+NS LPS+S SAL+S LPS+S LPS+NS LPS+S SAL+S LPS+S

GENES
DIFERENCIAL. 69 0 1938 15 60 53 0 63
EXPRESADOS

El
Enestrés
tratamiento
Elestriado
el tratamiento
en laaccumbens,
núcleo
El estrésadolescencia
prenatal
en laprenatal
con alteró
con
LPS LPS
el estrés
adolescencia
dorsolateral, el influenció
moderadamente
ensolo
solo
estrés laalteró
deelmanera
laalteró
en el patrón
adolescencia
patrón
adolescenciaelsolo
patrón
similar
de de
eliminóde
elelel
alteró
expresión
patrónpatrón
expresión
dedel
génica
expresión
génica
de expresión
expresión
efecto del
del
génica
génica delnúcleo
génica
tratamiento estriado
cuando
estriadodel
accumbens
estriado
dorsolateral
los animalesentre
dorsolateral
dorsolateral,
prenatal con LPS y los
delel
fueron
donde
sobre animales
núcleo
y del
prenatalmente
ejerció
patrón
núcleo
accumbens
estresados
gran accumbens
influencia
expuestos
expresión a LPS
génica

58
 RNA-SEQ

SAL+NS
vs (Efecto del tratamiento prenatal
LPS+NS con LPS)

59
TRANSCRIPTÓMICA
NÚCLEO
CEREBRAL
ACCUMBENS

SAL+NS
vs
LPS+NS

El tratamiento
prenatal con LPS
causó la
Genes importantes regulados al alza
expresión
diferencial de 60 • Drd3 (D3 Dopamine Receptor)
genes • Grin2A (Glutamate Receptor, Ionotropic,
N-Methyl D-Aspartate 2A)

60
TRANSCRIPTÓMICA
ESTRIADO DORSOLATERAL
CEREBRAL
El tratamiento prenatal con
SAL+NS LPS causó la expresión
vs diferencial de 69 genes
LPS+NS

Genes importantes regulados al alza

• Cbln-2 (Cerebellin-2)
• Rtn4r (Reticulon-4)
• Cck (Cholecystokinin)

61
 RNA-SEQ

SAL+S
(Efecto del tratamiento prenatal
vs
entre los animales estresados)
LPS+S

62
TRANSCRIPTÓMICA
CEREBRAL
Entre los animales estresados,
el tratamiento prenatal con
NÚCLEO LPS causó la expresión
ACCUMBENS
diferencial de 53 genes

Genes importantes regulados al alza

• Slc17a6 (Solute Carrier Family 17 Member 6)
• Slc17a7 (Solute Carrier Family 17 Member 7)
• Neurod2 (Neuronal Differentiation 2)
• Neurod6 (Neuronal Differentiation 6)

SAL+S
vs
LPS+S

63
TRANSCRIPTÓMICA
CEREBRAL

ESTRIADO
DORSOLATERAL
Entre los animales estresados,
el tratamiento prenatal con
SAL+S LPS no alteró la expresión de
vs ningún gen
LPS+S
 RNA-SEQ

SAL+NS
(Efecto del estrés en la
vs
adolescencia)
SAL+S

65
TRANSCRIPTÓMICA
CEREBRAL

NÚCLEO
ACCUMBENS
El estrés en la adolescencia no
SAL+NS alteró la expresión de ningún
vs gen
SAL+S
TRANSCRIPTÓMICA
ESTRIADO DORSOLATERAL
CEREBRAL

El estrés en la SAL+NS
adolescencia causó la vs
SAL+S
expresión diferencial de
1938 genes

Gen importante regulado a la baja

• Pomc (Proopiomelanocortin)

Genes importantes regulados al alza

• Htr2a (5-HT2A Receptor)
• Gabrb2 (GABA-A Receptor β2 Subunit)

67
 RNA-SEQ

SAL+S (Efecto del estrés en la

vs adolescencia entre los
LPS+S animales expuestos a LPS)

68
TRANSCRIPTÓMICA
CEREBRAL Entre los animales expuestos a
NÚCLEO LPS+NS LPS, la combinación de estrés en la
ACCUMBENS vs adolescencia provocó la expresión
LPS+S diferencial de 63 genes

Genes importantes regulados al alza

• Tbr1 (T-Box Brain 1)
• Slc17a7 (Solute Carrier Family 17 Member 7)

69
TRANSCRIPTÓMICA
ESTRIADO DORSOLATERAL
CEREBRAL

LPS+NS Entre los animales expuestos

vs a LPS, el estrés en la
LPS+S adolescencia causó la
expresión diferencial de 15
genes

Genes importantes regulados a la baja

• Dnah1 (Dynein Axonemal Heavy Chain 1)
• Ccdc114 (Coiled-Coil Domain Containing 114)
• Rsph1 (Radial Spoke Head Component 1)

70
CONCLUSIONES

71
1. No se encontraron déficits cognitivos sólidos relacionados con la esquizofrenia en la edad adulta temprana como
consecuencia del tratamiento prenatal con LPS y/o estrés en la adolescencia a través de los tests de inhibición por
prepulso, interacción social y memoria de trabajo.

2. El estrés en la adolescencia redujo la autoadministración de cocaína en la edad adulta, un efecto que se revirtió en los
animales expuestos a LPS, que también mostraron mayor motivación para el consumo.

3. El patrón de consumo resultó ser específico para la cocaína, ya que no se observaron diferencias significativas entre
grupos en los programas de condicionamiento con comida pavloviano e instrumental.

4. La impulsividad motora no se vió alterada por el tratamiento prenatal con LPS y/o estrés en la adolescencia.

5. El tratamiento prenatal con LPS redujo el volumen total del cerebro y aumentó la difusividad media del hipocampo en
ambos hemisferios. Por otro lado, el estrés en la adolescencia redujo el volumen del hipocampo derecho y la actividad
mesencefálica, al tiempo que aumentó el volumen cortical y dorsoestriatal, así como la actividad cortical.

6. Los niveles de glutamato y glucosa se redujeron por el tratamiento prenatal con LPS en el estriado. Por el contrario, la
combinación de estrés en la adolescencia aumentó los niveles de glutamato en esta región.

7. El tratamiento prenatal con LPS aumentó la expresión de genes candidatos a la esquizofrenia, especialmente en el núcleo
accumbens. El estrés puberal ejerció una influencia similar y cuantitativamente notable en el cuerpo estriado dorsal. La
combinación de ambos factores aumentó la expresión de genes involucrados en el desarrollo neurológico,
principalmente en el núcleo accumbens. 72
 AGRADECIMIENTOS

¡MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

73