CAPÍTULO

Trastornos de la diferenciación
sexual
• Sonia Mayagoitia
• Mildred Macedo Tejeda
• Juan Cos Welsh

Para los padres el nacimiento de un hijo es un evento anticipado, generalmente deseado

y excitante. Típicamente, la primera pregunta al momento del nacimiento se relaciona con el
sexo. En condiciones normales el neonato femenino de término, tiene un clítoris menor de I
cm en longitud y en el neonato masculino la longitud del pene es de por lo menos de 2.5 cm
medido desde la base a la punta y los testículos se localizan dentro del escroto. Cuando el
sexo no puede ser determinado en base a la apariencia de los genitales externos (fenotipo),
se requiere una evaluación expedita, ya que algunas condiciones tales como la hiperplasia
suprarrenal congénita ( en sus formas perdedoras de sal) deben ser identificadas dentro de las
dos primeras semanas de vida, por el riesgo de un episodio agudo de insuficiencia suprarrenal.
El término de genitales ambiguos apTica a cualquier apariencia confusa de los genitales
externos e incluye a infantes con cualquiera de las siguientes condiciones:
1) Presencia de falo y testículos no palpables en forma uni o bilateral.
2) Criptorquidia unilateral e hipospadias.
3) Hipospadias pene-escrotal o perineoescrotal, con o sin microfalo, aún si los testículos
descienden.
4.- Fusión parcial o total de labios mayores o menores o escrotalización.
En un recién nacido con genitales ambiguos, es importante establecer el sexo legal. La
asignación del sexo depende de la anatomía de los genitales internos y externos, de la condición
honnonal pre y postnatal, así como del sexo cromosómico. El protocolo diagnóstico se inicia
con el examen fisico del paciente en presencia de los padres; estos deben ser informados de
la alteración en el proceso de la diferenciación sexual del recién nacido y de las pruebas de
laboratorio y gabinete adicionales, necesarias para la asignación del género. Se debe evitar
establecer garantías acerca de la fertilidad.
 fNDOCRINOLOGÍA
Desarrollo gonadal y genital
En condiciones nonnales, el sexo genético, gonadal y somático (fenotipo) son acordes
con el sexo legal que se asigna al neonato. La educación según el sexo, se basa en una conducta
congruente con el ámbito cultural. El aspecto de un adulto con características sexuales
secundarias y orientación psicosexual normal, representa el desenlace de una secuencia que
se inicia en el momento de la concepción con la detenninación del sexo genético (Cuadro J ).
La determinación y diferenciación sexual son procesos distintos y consecutivos que
siguen al establecimiento del sexo cromosómico al momento de la fertilización de los
gametos. Estos procesos requieren la expresión coordinada espacio temporal de numerosos
genes sexo específico. La diferenciación sexual normal incluye una serie de eventos
ordenados, interrelacionados y secuenciales, que tienen lugar en las primeras doce semanas
del desarrollo fetal y se puede dividir en dos etapas: Determinación sexual y diferenciación
sexual.

Determinación sexual
Algunas veces llamada diferenciación sexual primaria, se refiere a la capacidad
de la gónada indiferenciada para transformarse en testículo u ovario, desarrollo que está
geneticamente programado ( 46 XX o 46 XY).
La gónada bipotencial se desarrolla a las 4 semanas de gestación y se deriva del epitelio
celómico en contacto fisico con el mesonefros, dentro del sistema urogenital en desarrollo.
Las gónadas, conductos genitales internos y las estructuras genitales externas, se desarrollan
a partir de tejidos embrionarios bipotenciales.
En la 6 a 7 semanas de la vida fetal, el feto de ambos sexos tiene dos conjuntos de
conductos internos Los conductos de Müller y los conductos de Wolff. Los genitales externos
tienen apariencia femenina e incluyen el tubérculo genital, pliegues genitales, pliegues
uretrales y apertura urogenital.

Cuadro 1. Diferenciación sexual en la especie humana.

Etapas Varón Mujer

Determinación sexual 46,XY 46, XX
Genital Testículos Ovario
Genitales internos Epidídimo, deferente, Trompas de Falopio
Vesículas seminales,
conducto eyaculador
Genitales externos Pene, bolsas escrotales Vulva, labios mayores y
y próstata menores, tercio inferior de
la vagina
Honnonal Testosterona y DHT
Caracteres sexuales Voz grave, barba y vello, Voz aguda, no barba
secundarios musculatura Fenotipo femenino
Fenotipo masculino
Tendencia sexual Hacia la mujer Hacia el varón

470
 TR,UTORNOS DC LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

Durante el estadio bipotencial varios genes (WT 1, SF 1, LHX9, PAX2, gata 4. EMX2,
WNT4) se expresan en la cresta gonadal 46,XY y 46, XX. Sin embargo, todos son necesarios
para el desarrollo gonadal normal en ambos sexos.
El factor esteroidogénico 1 (SF 1 ), el gen tipo-Wingless (WNT4) y el gen supresor tumor
de Wilms (WTI) se expresan en la cresta urogenital y tienen un rol en la formación de
gónadas, riñones y corteza suprarrenal. SFI localizado en el cromosoma 9p33 es importante
para la biosíntesis de esteroides adrenales y gonadales y en el desarrollo del núcleo ventral
del hipotálamo. SFI se expresa en la gónada bipotencial en ambos sexos. La expresión de
SFI continúa en el desarrollo testicular y se reprime en el ovario. El gen WTI se localiza en
el cromosoma 11 p 13y codifica un factor de transcripción necesario para el desarrollo de la
gónada bipotencial y los riñones.
El gen supresor tumor de Wilms activa al factor de transcripción del gen SRY (del
inglés sex-determining region Y).
El evento más importante en la diferenciación gonadal es la transformación de la gónada
indiferenciada en cualquiera testículo u ovario. Los genes esenciales que afectan este proceso
son los siguientes: WT1, SF1, CBX2, SOX9, factor de crecimiento de fibroblastos 9 (FGF9),
prostaglandina D2 (PGD2), DAXI WNT4, FOXL2, RSPO 1.
El principal factor que ejerce influencia en la diferenciación sexual, es el sexo genético
(cromosómico). El cariotipo 46XY o 46XX, determina si la gónada bipotencial se diferencia
en testículo u ovario respectivamente. La región determinante para el sexo masculino se
localiza en el cromosoma Y (SRY), este gen inicia la diferenciación de las células de Sertoli
y subsecuentemente el proceso de la diferenciación masculina. Factores locales como las
hormonas secretadas por la gónada en desarrollo o factores de trascripción celular, influyen
en la ruta de diferenciación de las estructuras.
La región determinante para el sexo masculino se localiza en el cromosoma Y (SRY).
Los genes del Tumor de Wilms (WTI), EMX2, LI MI y factor esteroidogénico 1 (SFI),
juegan un rol importante en la diferenciación de la gónada primitiva y del seno urogenital
(Cuadro 2).
Los genes involucrados en la diferenciación testicular incluyen al SF-1. SOX9, región
determinante del sexo sobre cromosoma Y (SRY) y la hormona antimülleriana (HAM). Una
región crítica para el desarrollo sexual y suprarrenal localizada en el cromosoma X (DAXI)
funciona como un factor anti-testicular. Wnt4 promueve el desarrollo de los conductos de
Müller. mientras Wnt7 promueve la expresión del receptor para la hom10na antimülleriana
(HAMRII). Las células de Sertoli secretan HAM la cual actúa a través del receptor de
reconocimiento (HAM-RII) y promueve la regresión de los conductos de Müller. Las células
de Leydig secretan testosterona y factor de crecimiento semejante a insulina 3 (fNSL3).
La testosterona continúa el desarrollo por acción paracrina de los conductos de Wolff y es
convertida a dihidrotestosterona por la enzima 5a reductasa en tejidos blanco para promover
la diferenciación de la próstata y el desarrollo de los genitales externos masculinos. El gen
INSL3 está involucrado en el descenso testicular.
El factor esteroidogénico 1 (SF-1) y SOX 9 se detectan en el tejido gonadal humano a
las 6-7 semanas de gestación usando métodos inmunohistoquímicos. En este momento la
expresión SOX9 se limita al núcleo de las células de Sertoli en un feto 46XY, pero permanece
471
 fNQOCRINOLOGfA
en el citosol en femeninos 46XX. La expresión de las proteínas SF I y SOX 9 precede a la
deHAM.

Diferenciación sexual
Es el proceso por el cual se desarrollan los genitales internos y externos a través de una
línea masculina o femenina por acciones sobre receptores, hormonas y vías de señalamiento
genético. Estudios recientes han identificado un rol importante de la señalización de MAP
kinasa (Mitogen-Activated Protein Kinases, o proteína quinasas activadas por mitógenos) Y
la programación epigenética, en la configuración de un microambiente y la promoción de la
expresión de SRY (gen determinante testicular) en el desarrollo testicular.

Cuadro 2. Genes involucrados en la diferenciación sexual.

SOX EMX2
SF-1 WT1

9 UM1
SRY SF1

GONAOA BIPOTENCIAL
WNT4
DAX1
(anlHNlic:ulo)

TESTICULO OVARIO

l l
N WNT7A
I Sl.3 1

l
E]
ExprHlán
de HAM-RII
SRDSA2
\

Los tubos mesonéfricos están conectados al seno urogenital por dos tipos de conductos:
de Wolff y de Müller. Los conductos de Wolff se originan del mesoncfros y dan origen
al
epidídimo, a los conductos deferentes, al conducto eyaculador y a las vesículas seminales
en el
varón, atrofiándose los conductos de Müller. Los conductos müllerianos o paramesoné
fricos
se originan como una invaginación del epitelio celómico y forman en la mujer las
trompas
de Falopio, el útero y el tercio superior de la vagina, con atrofia de los conductos
de Wolff
(Cuadro 3).

472
 TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN .HXVAt

Cuadro 3. Desarrollo gonadal.

Gónada indiferenciada

Ovano Test�ulo 1-------.

Regresión
/'-.
Desarrollo Regresión
Conductos de Conductos de Condudos de
wom MOiiar MOller

Andrógenos

No masculiniZación MasculiniZación

Los ovarios y los testículos están localizados inicialmente en situación alta en el abdomen,
cercanos a los riñones. Tres líneas celulares somáticas (de soporte. esteroidogénicas y células
del tejido conectivo) están involucradas en la diferenciación gonadal en adición a las células
germinales.
Las células de soporte se desarrollan como células de Sertoli en testículo y células
granulosas en el ovario. Las células esteroidogénicas se convierten en células de Leydig
en el testículo y en células de la teca en el ovario. Las células del tejido conectivo incluyen
fibroblastos y células endoteliales. Un 'TÍpo de células mioides peritubulares son específicas
del testículo y se localizan entre las células de Sertoli y Leydig
En el ovario una lámina de células de la teca rodea a las células de la granulosa, las
cuales a su vez rodean los folículos primordiales. La diferenciación gonadal es dependiente
del ambiente celular y requiere interacciones parácrinas, proliferación celular y apoptosis.

Desarrollo masculino
Entre las semanas 4 y 6 de gestación, se inicia el desarrollo testicular y genital masculino.
El reborde urogenital inicia su organización. seguido por la migración de las células
germinales primordiales desde los anillos gonadales en desarrollo. La primera evidencia de
la diferenciación gonadal es el desarrollo de células primitivas de Sertoli a las 6 ó 7 semanas
de gestación en el testículo fetal. La diferenciación testicular ocurre primero que el desarrollo
ovárico. Las células de Sertoli secretan HAM que es la que promueve la regresión de lo�
a
conductos de Müller en el feto 46 XY. La HAM es una glicoproteín dimérica de 140.000
to P (TGF-8). que después
Da, pertenece a la familia del factor transformador de crecimien
de experimentar proteólisis inicia su actividad biológ i ca.
473
ENDOCRINOLOGIA
En el feto 46 XY la expresión de HAM puede ser detectada a las 7 semanas de gestación
y es independiente de la presencia de células germinales dentro del testículo. La HAM induce
degeneración y pérdida de la integridad de la membrana basal de las células del epitelio Y
del mesénquima de los conductos Müllerianos conduciendo a su regresión. Posee una acción
unilateral parácrina. Posteriormente, se desarrollan los cordones testiculares precursores de
los túbulos seminíferos que contienen células germinales y de Sertoli. Las células mioides
peritubulares rodean a las células de Sertoli y las separan de las células de Leydig. las cuales
son secuestradas en el intersticio. La secreción de testosterona por las células de Leydig
fetales estabiliza el conducto de Wolff en fetos 46XY.
El eje hipotálamo-hipófisis-gonadal es activo a la mitad de la gestación, con pico de las
concentraciones de testosterona a las 15-16 semanas de gestación. A las 12-14 semanas de
gestación el reborde uretral se fusiona para formar la uretra cavernosa y el cuerpo esponjoso.
Antes de que la secreción de hormona luteinizante (LH) sea significativa, la gonadotrofina
coriónica (hGC) placentaria estimula al testículo fetal para la producción de testosterona.
El tubérculo genital, los rebordes uretrales, y los pliegues labioescrotales dan origen a los
genitales externos. Bajo la influencia de testosterona que es convertida a dihidrotestosterona
(DHT) por efecto de la enzima 5a reductasa, los rebordes uretrales se fusionan para formar
el cuerpo esponjoso y la uretra peneana, el tubérculo genital se desarrolla dentro del cuerpo
cavernoso del pene y los pliegues labioescrotales se fusionan para formar el escroto.

Desarrollo femenino
El desarrollo ovárico y de genitales internos femeninos se inicia en ausencia de HAM y de
testosterona. Los derivados del conducto de Müller persisten y los derivados de los conductos
de WolfT involucionan en los fetos femeninos 46XX. La meiosis de las células germinales
se inicia entre la I O y 11 semanas de gestación. El oocito primario formado después de
la primera división meiótica se asocia con los precursores de las células granulosas para
constituir el folículo primario. Los folículos primordiales son evidentes a las 20 semanas
de gestación, con un máximo de 6.8 nffl'lones de oocitos a los 5 meses de gestación y sólo

Fig 1. Desarrollo de los genitales externos. Prader. Arch Dis Child vol. 89 (5) 2004, 401 _407_

474
Scanned by CamScanner
f NOO<:RINOWcfA
Las alteraciones morfológicas y füncionales de las gónadas. genitales internos y exte rnos
están condicionadas por la localización anatómica. el período embriogénico. la intensidad y
la extensión del defecto que les dio origen.
La mayoría de los TDS se asocian con genitales amhiguos al momento del nacimiento,
sin embargo algunos se presentan con pubertad retardada o amenorrea primaria.
La evaluación y manejo de TOS es compleja y requiere la intervención de un equipo
multidisciplinario que incluye genetista. endocrinólogo. t1tólogo pediatría. cirujano plástico
y psiquiatra para un manejo óptimo (Cuadro 5)

TDS por malformaciones genéticas del primordio urogenital

En la 4a a 5 ª semana de la vida embrionaria los conductos reproductivos de Woltf y
MOllcr en su parte distal alcanzan la cloaca que en su parte distal está cerrada por la membrana
cloacal. Durante la 4u semana la membrana cloaca! se divide en la membrana urogenital y la
membrana anal (Cuadro 4).
El seno urogenital origina la vejiga en ambos sexos. la totalidad de la uretra y el tercio
distal de la vagina en la mujer, la próstata y la uretra membranosa en el hombre.

Cuadro 4. Desarrollo de los genitales internos.

Reborde gental
Gónada bipotencial
Célu las germ n
i ales

XX XY
•
Ovari o Conducto Conducto Testiculo Condue1D Conducto
Mül ler Wolff Müller Wolff

!
Regresión HAM ----•:

Testosterona Testosterona

l l
'" Seno Urogenital 1
1
1
RegresiOn
Meilsis 1

!
♦ Seno Urogenital

· ºL�----4----• 1
t
'
FofculOt Trampea, 1/llnfertor Clltortsy Tú bulos Próltata Pene Epldldmo
Prlmlrtoe. Últro. dt lablos Bemlríferos, y 11croto e deferente
,noma �38upertorea vagina nterstlclo V. seminal
devagtna

Desarrollo femenino Desarro llo masculino

476
 TRASTORNOS Dt U /JIFERCNCIA.CIÓN SCXU,4,L
Defe_ctos d�I seno urogenital y del primordio
. de los genitales externos. Incluye
h1pospad1as, afaha y malfonnaciones de la cloaca.
Las malfonnaciones genéticas del primordio genit
al en la vida fetal temprana,
independiente de la acción hom1onal dan por resultado anonn
alidades en el desarrollo genital
en fetos con función gonadal normal. En ocasiones las malfom1aci
ones de la cloaca pueden
tan severas que afectan la anatomía perineal de tal forma, que el sexo genital
no puede ser
establecido (Cuadro 5).

Cuadro 5. Clasificación de los trastornos del desarrollo sexual (TOS).

1) Formación genética anormal del primordio urogenital

Defecto en la moñogénesis del seno urogenital y del primordio de los genitales externos.
Hipospadias aisladas
Afalia
Malfonnaciones de la cloaca.
Defecto en la morfogénesis de los conductos
Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
Ausencia de los vas deforens (Fibrosis Quística)

U) Diferenciación anormal de la gónada (DSD cromosoma sexual)

Dlsgenesia gonadal completa
Disgenesia Gonadal 45, X (con mosaicismo cromosómico) Síndrome de Tumer.
Disgenesia Gonadal 46. XX
Disgenesia Gonadal 46, XY
a) Deleciones Yp, duplicaciones WSS), deleciones 9p
b) Mutaciones de SRY, SOX 9, SFI, WTI. ATRX. DHH, CBX2, MAP3KI.
c) Causas ambientales.
Disgenesia gonadal parcial
Disgenesia Gonadal 46, XY
a) Deleciones Yp, duplicaciones Xp, deleciones 9p (DMRTI/DMRT2)
b) Mutaciones de SRY, SOX9, SF, WTI, ATRX, DHH: CBX2, MAP3Kl
c) Causas ambientales.
Diferenciación gonadal asimétrica y ovotesticular
Mosaicismo de cromosomas sexuales 46. XY /45, X, 46, XX/46, XY, etc.
46,XX
a) Mutaciones de RSPO 1
b) Otros de etiología desconocida.
Dlsgenesia gonadal moderada
a) Masculino XX
b) Síndrome de Klinefelter y otros aneuploi<!�s cromosoma sexual.

477
f NDOCRINOLOC(A
111) Diferenciación genital anormal dependiente de hormonas sexuales
Defectos de la producción de andrógenos en 46 XY
Defectos en el receptor de LH aplasia p hipoplasia de las células de Leydig
Errores innatos de la biosintcsis de colesterol (Smith-Lcmli-Opitz)
Errores innatos de la biosíntesis de testosterona por defecto de:
a) Proteína reguladora esteroidogénica aguda (StAR)
b) P450
c) P450c 17
e) 3 P-HSD
f) 17 P-HSD
Impedimento en el metabolismo de la testosterona
a) Defecto de 5u reductasa
b) AKR 1 C2/AKR 1 C4
Defectos de la acción de andrógenos en 46, XV (síndrome de insensibilidad a
andrógenos)
Insensibilidad completa a andrógenos
Insensibilidad parcial a andrógenos
Insensibilidad moderada a andrógenos.
()efectos de la producción o acción de AMH en 46, XV (Síndrome de conducto
Mülleriano persistente)
Mutaciones AMH
Mutaciones del receptor de LH
Exceso de hormonas masculinas en 46, XX
Hiperplasia adrenal congénita (CH�)
a) 21 a-hidroxilasa
b) 11 P-hidoxilasa
e) P450c17
d) 3 P-HSD
Defectos de la aromatasa placentaria
Producción excesiva de andrógenos por la madre
a) Tumores adrenales u ováricos
b) Defectos familiares del receptor de glucocorticoides
c) Causas iatrógenas

IV) Formas no clasificadas 46, XV DSD

Rey RA, Josso.N. Diagnosis and Treatment of Disorders ofSexual Development. Endocrinology Adult
and Pediatric. 7"' Ed. Elsevier 2016; 11: 2086-2118
478
 TRASTORNOS DL LA DIFERLNCUCIÓN !,EXUM

Las malformaciones no endócrinas deberán ser consideradas cuando exista inconsistencia

en el desarrollo de los genitales.

Defectos moñológicos de los conductos gonadales incluyendo S(ndrome de RokJtansky

Las malformaciones de la vagina. útero y vejiga ocurren en pacientes femeninos con
el Síndrome mano-pie-genital resultado de las mutaciones HOIXA 13, Síndrome de Mayer
Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) síndrome heterogéneo caracterizado por atresia
uterovaginal en 46, XX .Las anormalidades del tracto genital pueden variar desde atresia de
la parte superior de la vagina, hasta agenesia total Mülleriana asociada a anormalidades del
tracto urinario.
La ausencia bilateral congénita de los vas deferens es responsable de l a 2 % de los
casos de infertilidad masculina y está presente en 95 % de los pacientes afectados con fibrosis
quística.

Diferenciación gonadal anormal (TOS disgenético)

La secreción hormonal dual por el testículo en la vida fetal temprana determina la
diferenciación sexual de los genitales internos y externos. El proceso de la diferenciación
sexual está sujeto a una regulación cronológica. Las alteraciones que afectan el proceso
normal o el tiempo del desarrollo testicular, pueden resultar en trastornos de la diferenciación
sexual. La diferenciación femenina de los genitales ocurre en ausencia de la acción hormonal
testicular. Los defectos en el desarrollo del ovario no afectan el desarrollo genital femenino.
La disgenesia gonadal puede ser secundaria a defectos de la formación del primordio
genital, o de defectos específicos en la diferenciación del testículo o el ovario. El pronóstico
clínico en términos de histología gonadal y anatomía genital es similar y depende de la
cantidad de tejido testicular funcional. La disgenesia gonadal es un tipo de hipogonadismo
primario de inicio en la vida fetal que afecta todas las líneas celulares Leydig. teca. Sertoli
y granulosa. La severidad es variable de completa a mínima. Cuando la gónada tiene ambos
tejidos ovario y testículo son llamadas ovotestes.
,W

Disgenesia gonadal completa, Sindrome de Swyer

Disgenesia gonadal completa da por resultado estría gona<lal que no secreta esteroides
sexuales ni hormona antimülleriana. En consecuencia estos pacientes tienen genitales
internos y externos femeninos. En pacientes con cariotipo 46, XY la condición se conoce
como Síndrome de Swyer que se manifiesta por ausencia de desarrollo mamario y amenorrea
primaria al momento de la pubertad, en un hombre referido equívocamente como femenino.
Los adultos con disgenesia 46,XY son de talla más alta que aquellos con disgenesia
gonadal 46,XX lo cual sugiere la existencia de un gen de crecimiento especifico del
cromosoma Y.
La hormona antimülleriana es indetectable en suero, los andrógenos de origen
suprarrenal son bajos y no responden al estímulo con gonadotrofina coriónica (hCG). el nivel
de gonadotrofinas es alto. Los pacientes con cariotipo 46.XY tienen un riesgo de desarrollar
tumores gonadales gonadoblastoma y disgerrninoma .

479
fNDOCRINOLOGIA

Síndrome de Turner y sus variantes (45X)

Trastorno que se presenta en la mujer caracterizado por la ausencia de todo o parte de
un segundo cromosoma sexual normal. Ocurre en 1 de cada 2500 a 3000 niñas. La ausencia
del cromosoma sexual (45,X) ocasiona una serie de alteraciones fisicas como: linfedema
congénito. talla baja y disgenesia gonadal.
Aproximadamente el 50% tienen monosomía X (45X); el 5 al 10% tienen una duplicación
(isocromosoma) del brazo largo de un cromosoma X; el resto son mosaicos 45X con una o
más líneas celulares adicionales. Tanto el brazo corto como el brazo largo del cromosoma X
contienen genes importantes para la función ovárica.
El diagnóstico prenatal se basa en los hallazgos clínicos de laboratorio Y gabinete,
sobre todo edema fetal , niveles anormales de hGC, estriol no conjugado, a-fetoproteína,
ultrasonido y cariotipo fetal anormal. Los fetos afectados, con frecuencia se abortan
espontáneamente.
En un tercio de las niñas afectadas, el diagnóstico se hace al momento del nacimiento
por edema en manos y pies o piel redundante en la nuca y debe ser sospechado en presencia
de edema y corazón izquierdo hipoplásico o coartación de la aorta. En una tercera parte el
diagnóstico se elabora en la infancia mediana al ser estudiadas por talla baja. El resto de las
pacientes se diagnostican en la adolescencia por retraso puberal. Es importante destacar que
no hay ambigüedad de genitales.
Datos clínicos generales: la paciente es fácilmente reconocible por su aspecto facial, que
es de forma triangular por micrognatia y braquicefalia secundaria a cierre prematuro de la
sutura esfeno-occipital, puede haber epicanto, orejas malformadas y de baja implantación,
el paladar es ojival y la boca como pez, puede haber también ptosis palpebral, opacidad
de la córnea y estrabismo. El cuello es corto y ancho, con implantación baja de pelo; el
tórax es en forma de escudo (rectangular). con microtelia; hay cubitus valgus, linfedema
en pies y manos, acortamiento del cuarto metacarpiano, deformidad de Mandelung en la
muñeca (condrodisplasia de epífisis distal radial), la pelvis es de tipo androide, las alas de los
huesos ilíacos son pequeñas y el arco púbi«> estrecho, pueden presentar luxación congénita
de cadera y escoliosis.
La talla baja es una característica típica; aunque la causa no es bien entendida, está
relacionada a la pérdida del gen SHOX, tiende a haber retardo intrauterino moderado del
crecimiento, así como una velocidad menor del mismo durante la infancia, con pérdida del
impulso del crecimiento propio de la pubertad, presentando una talla final baja, en promedio
de 1.43 cm.
La disgenesia gonadal es el rasgo cardinal de este síndrome, el útero suele ser pequeño
por falta de estimulación estrogénica y las estructuras derivadas de los conductos de Müller
están poco desarrolladas.
Otra enfermedad endócrina frecuente es el hipotiroidismo, que ocurre en aproximadamente
el 15 al 30% de las pacientes, más comúnmente en la tercera década de la vida. La prevalencia
de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 está incrementada, estableciéndose
generalmente en la edad adulta.
Tener en cuenta reflujo gastroesofágico, hemorragias intestinales por telangiectasias o
hemangiomas. así como enfermedad intestinal inflamatoria.

480
 TRASTORNOS DE LA Dlfl:l<ENCI/IC/ÓN SEXU,',L

A nivel renal puede haber malformaciones estructurales como el riñón en herradura. Así
como duplicación del sistema colector o la agenesia renal.
Las niñas con disgenesia gonadal suelen ser más inmaduras, fácilmente perturbables, con
baja autoestima Y menor capacidad de relación, sin embargo generalmente tienen inteligencia
nom1al. Se recomienda el consejo genético y la psicoterapia.
El cariotipo es definitivo para el diagnóstico. La paciente con mosaicismo con cromosoma
Y tiene riesgo alto de desarrollar gonadoblastoma en la gónada disgenética.
El tratamiento incluye el manejo con hormona de crecimiento recombinante humana,
que debe iniciarse antes de los 12 años de edad. En la pubertad se combina con dosis bajas de
estrógenos que se incrementan en forma progresiva y finalmente se agrega un progestágeno
antes de un año de iniciar estrógenos o al ocurrir el primer sangrado

Disgenesia gonadal parcial

La diferenciación fenotípica por disgenesia gonadal parcial que se observa en
pacientes con cariotipo 46,XY depende de la extensión de la diferenciación testicular. Se
observa una mezcla de derivados de los conductos de Wolff y Müllerianos que resulta en
fenotipos variables. Con genitales femeninos con clitoromegalia a genitales masculinos
con hipospadias y criptorquidia. En casos severos el tejido gonadal puede contener áreas
con túbulos seminíferos pobremente diferenciados en combinación con áreas semejantes a
estroma ovárico. Estos testículos en estrías deben ser distinguidos de los ovotestes. en los
cuales existen folículos ováricos. Toda gónada disgenética en presencia de cromosoma Y
incrementa el riesgo de tumores gonadales. Los pacientes con disgenesia gonadal parcial,
tienen una mezcla de derivados de tejido gonadal, con túbulos seminíferos mal diferenciados
en combinación con zonas que semejan estroma ovárico, particularmente cercanas al hilio,
con derivados de los conductos de Wolff y Müller. El cariotipo es 46XY sin evidencia de
mosaicos. El fenotipo es femenino con moderada clitoromegalia, sin otras manifestaciones

..ros
de virilización, la talla es normal y no existen características clínicas del síndrome de Tumer.
El laboratorio demuestra hipogonadismo hipergonadotrófico.

Diferenciación gonadal asimétrica y ovotesticular

El grado de disgenesia gonadal puede diferir entre las dos gónadas. Existe una gran
variedad de posibilidades dependiendo del sexo y la función del tejido gonadal. El fenotipo
depende de la cantidad y localización del tejido testicular.

TDS ovotesticular
Antes llamado hermafroditismo verdadero. Condición relativamente rara. Comprende
10 % de las TDS.
El cariotipo 46,XX es el más frecuente, seguido por el mosaico 46, XX/XY y finalmente
46.)(Y que ocurre en el l O % de los casos.
Cuando ocurren ambos. tejido testicular y ovárico en el mismo paciente, la condición se
denomina TDS ovotesticular. Variantes anatómicas incluyen: ovario de un lado (generalmente
izquierdo) y un testículo contralateral. testículo de un lado y ovario contralateral, ovotestes en
un lado y una estría o testículo en el contralateral. La asociación de un ovario y un ovotestes

481
ENDOCRINOLOG/1,

contralateral es la condición más frecuente. La detección de oocitos es indispensable, ya que

la presencia de estroma no es suficiente para establecer el diagnóstico.
Los conductos internos varían acorde a la gónada asociada. El grado de ambigüedad
genital depende de la masa de tejido testicular funcionante y puede variar desde apariencia
nonnal femenina hasta la masculina. En ausencia de ambigüedad genital el diagnóstico se
elabora en la pubertad por virilización de pacientes catalogados corno femenin�s, o b!en,
ginecornastia y sangrado uretral cíclico en aquellos catalogados como masculinos. St el
tejido ovárico es suficiente las pacientes catalogadas corno femeninas pueden tener desarrollo
puberal y menstruación. Varias fonnas de mosaicismo pueden ser observados, pero en
muchos casos el cariotipo es 46, XX asociado con translocación de SRY a cromosoma X o
a un autosorna
En el 1 O a 30 % de los casos. Los estudios de laboratorio se correlacionan con el estatus
funcional del tejido gonadal.

TDS disgenético en pacientes con cromosoma Y:

Defectos en la formación del primordio gonadal
Existen múltiples síndromes que resultan de mutaciones en genes que controlan la
fonnación del primordio gonadal.
Mutaciones y deleciones WTI: Se caracteriza por disgenesia gonadal y enfermedad
renal degenerativa. Se reconocen 3 cuadros clínicos: Síndrome de Denys-Drash caracterizado
por disgenesia gonadal, nefropatía y tumor de Wilrns. Síndrome de Frasier asociado a
disgenesia gonadal 46,XY nefropatía y gonadoblastoma y Síndrome de WAGR asociado a
tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retardo mental
Mutaciones SFI: Se caracteriza por insuficiencia testicular, suprarrenal y genitales
ambiguos.
Deleciones del cromosoma 9p: Se caracteriza por disgenesia gonadal de severidad
variable, retardo mental, microcefalia, corta estatura, malformaciones faciales, bronquiales
y digestivas.

Disgenesia gonadal moderada

En las formas moderadas los testículos son casi normales, excepto por un reducido
número de células germinales. Los pacientes tienen genitales masculinos normales y niveles
hormonales dentro del rango normal para edad y sexo. En algunos casos la disgenesia gonadal
se sospecha por disociación testicular- epidídimo. En algunos casos la primera manifestación
se observa en adultos que presentan infertilidad y tumor testicular.

Kllnefelter y variantes
Es un trastorno genético frecuente que se encuentra en uno de cada 700 varones.
Se caracteriza por presentar dos o más cromosomas X acompañando al cromosoma Y, el
cariotipo más frecuente es el 47 XXV.
El mosaicismo de encuentra en aproximadamente 1 O a 20% de los pacientes.
El cromosoma X adicional es el principal responsable de la disminución de la producción
de andrógenos y de la falla en la espennatogénesis característicos de este síndrome·' es una
482
 TRASTORNOS DE LA DIFERLNCIACIÓN SEXUA(

disgen�sia de l�s túbulos sei:11iníferos de origen genético. Se debe generalmente a una falla
_ _
en la dts�uncion crom�som1ca durante la formación de los gametos de los padres (53%),
a alteraciones en la primera división meiótica de los gametos matemos (35%), a errores
en la segunda división meiótica de los gametos maternos (9%) o a defectos en la mitosis
postzigótica (3%).

Caracteristicas clinicas
Los r�gos más comunes son la talla alta (en promedio 180 cm) debida a crecimiento
desproporcionado de los miembros inferiores y testículos peque11os (usualmente menores de
2 cm), aumentados de consistencia (por fibrosis de los túbulos seminíferos). con azoospermia.
El desarrollo de Wolff es normal por lo que no hay ambigüedad de genitales. Los
caracteres sexuales secundarios son normales, con vello facial y púbico escaso, pene pequeño,
ginecomastia y hábito eunucoide. Suelen tener facies dismórfica con cara aplanada, nariz
retraída, orificios nasales en anteversión, epicanto, hipertelorismo. blefarofimosis.
La inteligencia suele ser normal. aunque muestran problemas para el aprendizaje, falta
de atención y disminución de la memoria a corto plazo; la ansiedad, la depresión y la psicosis
son frecuentes. La diabetes mellitus es más frecuente en estos pacientes que en la población
general.
Hay mayor frecuencia de tumores de células germinales extragonadales, como el
teratocarcinoma y el coriocarcinoma de localización más frecuente es el mediastino.
La incidencia de carcinoma de mama es de 20 veces mayor que en varones normales.
Hay incremento en la incidencia de enfermedades autoinmunes como la artritis
reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjogren.
En el área vascular el 20% de los pacientes suelen presentar várices en miembros
inferiores, con insuficiencia venosa importante a edad temprana, la trombosis venosa
profunda y el embolismo pulmonar son más frecuentes que en la población general.
El diagnóstico es dificil antes de los 14 años, porque la mayoría de las manifestaciones
clínicas y hormonales se detectan sólo a partir de esa edad. El diagnóstico definitivo lo
proporciona el estudio cromosóm1"o.
El tratamiento sustitutivo con testosterona corrige la deficiencia androgénica, aumenta
el vello facial y púbico, fomenta la distribución androide de la grasa. disminuye la astenia,
aumenta la libido, incrementa la fuerza muscular. la masa ósea y la autoestima, pero no tiene
ningún efecto sobre la fertilidad (espermatogénesis) ni sobre el volumen testicular. Una vez
iniciando, debe prolongarse durante toda la vida. La corrección de la ginecomastia se corrige
con cirugía, sobre todo si causa problemas psicológicos. Se recomienda también el consejo
genético y la psicoterapia.

Trastorno de la diferenciación genital dependiente de hormonas sexuales (TOS no

disgenético)
Defectos de la producción de andrógenos en cariotipo masculino (46, XY)
de hormonas, ya sea HAM o
En contraste a la disgenesia testicular, el TDS dependiente
celular de inicio temprano.
testosterona, producen hipogonadismo primario específico

483
fNDOCRINOLOGfA
La deficiencia en la síntesis o acción de los andrógenos da por resultado genitales
ambiguos ó genitales externos femeninos sin útero.
El defecto en la producción o sensibilidad de HAM (honnona antimOlleriana), la cual
es rara, se caracteriza por la existencia de útero y trompas de Falopio en el nonnalmente
virilizado masculino.
Defectos en el receptor de LH/hCG aplasia o hipoplasia de células de Leydig
El gen que codifica para el receptor LH/GC está localizado sobre el cromosoma
2p 16.3 contiene 11 exones; el último codifica el dominio transmembrana, sitio principal de
mutaciones.
La aplasia de las células de Leydig, se transmite de fonna autosómica recesiva. Es
una forma rara de TOS. Existen mutaciones que inactivan la hormona luteinizante o el
receptor de la gonadotropina coriónica humana, que es esencial para la diferenciación Y
función de las células de Leydig, antes y después del nacimiento. En individuos 46 XY
la falla en la secreción de testosterona pre y postnatal resulta en un fenotipo variable con
genitales externos femeninos sin virilización puberal. En formas severas hay micropene e
infertilidad. Estos pacientes tienen secreción normal de AMH por las células de Sertoli y los
derivados Müllerianos son ausentes. Los niveles de testosterona basal y postestimulación
con gonadotrofina coriónica son bajos. La LH se encuentra elevada y los niveles de FSH son
normales. Los testículos se localizan en el conducto inguinal o en el abdomen y contienen
cantidades normales de células de Sertoli, pocas o ninguna célula de Leydig.
En aquellas genéticamente femeninas sólo existe oligomenorrea e infertilidad por
anovulación.
Defectos de la biosintesis de colesterol: Síndrome Smith-Lemli-Optiz
Secundario a una alteración autosómica recesiva que causa un bloqueo en la síntesis de
colesterol por un defecto en la dehidro-colesterol-reductasa (DHCR) que impide el último
paso de la síntesis de colesterol. La severidad clínica se relaciona inversamente al nivel de
colesterol plasmático. Se debe a mutaciones en el gen DHCR7. La transmisión es autosómica
recesiva.
El colesterol se requiere para señales de transducción, sirve como precursor de las
hormonas esteroides y juega un rol importante en la formación del sistema nervioso.
El fenotipo es muy variable desde malformaciones viscerales perinatales letales hasta
retardo idiopático mental. Además microcefalia, implantación baja de pabellones auriculares,
nariz corta y ancha, pequeña barbilla, paladar hendido y varias anormalidades oculares. Son
comunes el retardo del crecimiento, sindactilia, hipotonía, estenosis del píloro, defectos
cardiacos congénitos e infecciones recurrentes.
Hipospadias o criptorquidia bilateral ocurre en el 50 % de los pacientes con cariotipo 46
XY, la ambigüedad genital con útero rudimentario se observa en casos severos. Pacientes con
cariotipo 46 XX tienen genitales normales. El diagnóstico se establece por niveles elevados
de 7 DHC (7 dehidrocolesterol).
Errores innatos de la biosfntesis de testosterona
La actividad de 5 enzimas es necesaria para la biosíntesis de testosterona a partir del
colesterol. Tres son comunes para la biosíntesis de ambos cortisol y testosterona: ta escisión

484
------------------------

TRt,STORNOS DE tA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

de la cadena lateral de colesterol (P450scc). la 3 P-hidroxiesteroide deshidrogenenasa (3

J}-HSO) y la 17 a•hidroxilasa.
La deficiencia de cualquiera de estas resulta en hiperplasia adrenal congénita (CAH) y
OSO en pacientes con cariotipo 46. XY
Dos la 17.20 liasa y la 17 p hidroxiesteroide deshidrogenasa ( 17 p HOS) se requieren
sólo para la biosíntesis de esteroides sexuales
Los defectos en la síntesis de esteroides son heredados en forma autosómica recesiva y
afectan ambos sexos.
En hombres la producción de HAM es normal, hay regresión de los conductos
muillerianos. Los conductos de Wolff pueden ser incompletos y los genitales externos
incompletamente virilizados. La espermatogénesis es deficiente o ausente.
Hiperplasia adrenal congénita lipoidea: bloqueo en la síntesis de pregnenolooa
Obedece a una deficiencia de la enzima de separación de la cadena lateral del colesterol,
colesterol desmolasa. Se han reportado en el mundo más de 60 mutaciones de ella.
La biosíntesis de hormonas esteroides inicia con la transferencia de colesterol libre al
almacén intracelular dentro de la membrana mitocondrial interior, donde es transformado a
pregnenolona.
Es el trastorno genético más severo de la biosíntesis de hormonas esteroideas,
o
también conocido como Síndrome de Prader. Se debe a mutaciones en la prteína StAR
(Steroidogenic Acule Regulatory Protein), una fosfoproteína mitocondrial expresada en la
glándula suprarrenal y en la gónada. cuyo gen se encuentra en el cromosoma 8 (8p 11 .23) y
es la que promueve el transporte de colesterol del exterior hacia la membrana mitocondrial.
Constituye la única forma de hiperplasia suprarrenal generalmente no causada por un defecto
enzimático en la vía de la esteroidogénesis. sino por la mutación de un gen que no codifica a
una enzima esteroidogénica (la 20,22 desmolasa). La enzima 20-22 desmolasa interviene en
la transformación de colesterol a pregnenolona.
Es la deficiencia más rara y más gra�. el defecto completo es incompatible con la vida.
Los síntomas son aquellos de insuficiencia suprarrenal completa vómito, diarrea. pérdida
de peso, pigmentación cutánea y pérdida de sal. La edad de principio es variable de 1 día a
3 meses de edad .
Los genitales externos son generalmente femeninos en ambos sexos, los testículos se
localizan en el abdomen o en canal inguinal. Los conductos de Woltf son normales. y los de
Müller están ausentes.
En las formas parciales. los genitales externos pueden ser ambiguos y la pérdida de sal
mínima o no existir. Todos los precursores del cortisol, de la aldosterona y de la testosterona
están ausentes.
Deficiencia de 3 P.hidroxiesteroide desbldrogenasa
La enzima 3 p hidroxiesteroide deshidrogenasa (3 P-HSD) es una enzima unida a la
membrana del retículo endoplásmico que se requiere para la conversión de 3 p 5 esteroides
a la configuración 3-ceto-delta 4 glucocorticoides, mineralocorticoides y esteroides
sexuales. Se han identificado dos isoformas tipo I y II codificados por HSD3B 1 y HSD382
respectivamente.

485
Scanned by CamScanner
 TRASTORNOS DE lA D/flRl:NCIACIÓN SEXUAL

externos, epidídimo, vesículas seminales e higado. La isoenzima SRD5A I solo se expresa

en hígado y piel.
Se han identificado aproximadamente 30 mutaciones en los 5 exones de SRD5A2. sin
embargo no hay correlación entre la mutación y la severidad de los hallazgos del fenotipo en
estos pacientes.
La deficiencia se transmite en forma autosómica recesiva. Clásicamente los pacientes
afectados 46XY tienen fenotipo femenino (pobre masculinización), con derivados de los
conductos de Woltf nom1ales pero hipoplásicos, el falo es pequeño y los testículos se
encuentran en el canal inguinal. No hay derivados de los conductos de Müller.
En la pubertad ocurre masculinización de magnitud variable, con aumento de la masa
muscular, proporciones masculinas. crecimiento de falo ( 4-8 cm de longitud), cambio de voz
y producción de esperma, promovidos únicamente por testosterona.
Los niveles de testosterona son normales o elevados, la DHT es muy baja y la relación
de las dos hormonas es anormal.
La decisión para la asignación de sexo se basa en la severidad de la ambigüedad de los
genitales externos y sobretodo en el potencial para la función sexual y reproductiva en la
vida adulta. Cuando se opta por el género masculino, se corrigen los genitales externos. En
la pubertad, la secreción de testosterona es normal y éste es uno de los argumentos para la
elección del género masculino.
Defectos del receptor de andrógenos (sindrome de insensibilidad a andrógenos)
El receptor de andrógenos pertenece a la familia de receptores hormonales esteroideos
nucleares. El gen para el receptor de andrógenos se localiza en el brazo largo del cromosoma
X (q11-12). Este receptor activa la señal de andrógenos para el crecimiento, función y
diferenciación del tracto urogenital y las características sexuales secundarias masculinas.
Han sido descritas más de 300 mutaciones en el gen para el receptor de andrógenos,
estas causan anormalidades en la formación del complejo esteroide-receptor-coregulador,
transporte nuclear, la unión con DNA o su habilidad para la transcripción , lo que origina los
síndromes de insensibilidad a andrógenos que da origen a su nombre. Las mutaciones por
sustitución de aminoácidos. particul:•rnente en el ligando de unión al ADN, producen una
falla completa en la acción hormonal. Las mutaciones causan anormalidades en la formación
del complejo esteroide-receptor-coregulador, transporte nuclear, la unión con DNA o su
habilidad para la transcripción.
Síndrome de insensibilidad completa a andrógenos (CAIS)
Se presenta en I de cada 50.000 a I de cada 100.000. Es la causa más frecuente de DSD
en 46,XY completamente feminizados. La apariencia es normal femenina al nacimiento.
Ellos pueden ser diagnosticados en la infancia por una hernia inguinal que contiene una
gónada palpable ,o prenatalmente por discordancia entre genotipo fenotipo
Con frecuencia la consulta es en el momento de la pubertad por amenorrea primaria. El
fenotipo femenino con adecuado desarrollo mamario por la acción de estrógenos derivados
de la aromatización de andrógenos. El vello púbico y axilar es escaso, la vagina es corta y
cerrada, hay ausencia de útero.
En la cirugía puede haber remanente microscópico del conducto de Müller. Los conductos

487
f NDOCRINOLOG(,A,
de Wolff están bien desarrollados en el 40 % de los casos, por actividad residual del receptor de
andrógenos. que responde a elevadas concentraciones locales de andrógenos. Los testículos
están localizados en el área inguinal o labios mayores. Existe riesgo de degeneración maligna
que se estima es cercana a 2 % y es mínima antes de la pubertad. Tumores benignos de células
de Sertoli o hamartomas son mucho más frecuentes.
Los niveles de testosterona se encuentran dentro o arriba del rango normal. Los niveles
de LH son altos, este patrón de resistencia hormonal se desarrolla después de la pubertad.
El tratamiento requiere reforzar la identidad femenina y los testículos deben ser
removidos preferentemente en la pubertad. Después de la castración, se empieza la terapia
con estrógenos para promover o mantener las características sexuales. En algunas ocasiones
es necesaria la reconstrucción quirúrgica de la vagina.
Insensibilidad incompleta a andrógenos. Síndrome de feminización testicular
incompleta.
Representa casi el 10% de los casos de insensibilidad a los andrógenos. En esta variante
existe una amplia heterogeneidad clínica, por lo que han sido abandonados los síndromes
basados únicamente en el fenotipo (Reifenstein, Rosewater, Lubs).
Las características clínicas varían ampliamente desde un fenotipo pobremente virilizado
a un hombre infértil. El cariotipo es 46. XV, la gónada es masculina y los genitales son
femeninos o ambiguos, con grados variables de clitoromegalia, fusión labioescrotal y
vagina en fondo de saco (hipospadias seudovaginal perineoescrotal). En la pubertad hay
ginecomastia, amenorrea primaria y virilización (clitoromegalia, proporciones corporales
masculinas, vello axilar y púbico).
En la variante hombre infértil (síndrome de Reifenstein y otras variantes menos severas),
el fenotipo es masculino con hipospadias, virilización puberal inadecuada, ginecomastia e
infertilidad. La criptorquidia es común, los testículos son pequeños con células de Leydig
normales y ausencia de esperrnatogénesis.
Por la amplia variedad clínica, el diagnóstico es dificil, a menos que existan antecedentes
familiares. Las concentraciones de FSH, LH, testosterona y estradiol, después de la pubertad
son normales o moderadamente elevadas. El diagnóstico debe sospecharse por la falta de
respuesta a la administración de andrógenos. Se confinna por estudios in vitro de unión al
receptor.
En los sujetos que han adoptado identidad masculina la terapia es dificil, dada la pobre
respuesta terapéutica a la administración de testosterona. Las hipospadias y la criptorquidia
deben ser corregidas quirúrgicamente.
Síndrome de insensibilidad moderada a andrógenos (MAIS) y enfermedad de
Kennedy.
Algunas mutaciones del receptor de andrógeno principalmente en el exón 1 afectan en
forma leve la acción del receptor. Clínicamente hay azoospermia. Los genitales son normales
y hay ginecomastia. La relación LH/testosterona en plasma está elevado.
La enfennedad de Kennedy ligada a esclerosis lateral amiotrófica ligada a X es una
forma rara y progresiva de degeneración neuronal motora. que se asocia a signos clínicos de
insensibilidad a andrógenos e infertilidad.

488
 TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN 5EXUAl

Defectos de la hormona antimülleriana: Sindrome de conducto mOlleriano

penlstente
Es una fonna rara de TOS autosómica recesiva caracterizada por persistencia de los
conductos de Müller en individuos masculinos 46, XY.
La regresión de los conductos de Müller ocurre normalmente a las 8 a l O semanas de la
vida fetal por la influencia de la Hormona Antimülleriana producida por las células de Sertoli.
Si no hay producción de la Hormona Antimülleriana hay persistencia de los conductos de
MOller que se desarrollan en útero, trompas de Falopio y tercio superior de vagina .
uch s casos de persistencia de conductos de Müller son por mutaciones de la honnona
.� ?
ant1müllenana o en el receptor tipo 11.
La presencia de derivados de Múller se descubre usualmente durante cirugía por
criptorquidia, que generalmente es unilateral, pero en 20% de los casos es bilateral. Algunas
veces ambos testículos están localizados en una bolsa escrotal y usualmente tienen células
germinales.

Exceso de hormonas sexuales masculinas en cariotipo 46, XX

Excesiva producción de andrógenos por la glándula suprarrenal fetal
Incluye a individuos con cariotipo 46XX, gónadas y genitales internos femeninos
nonnales, pero con genitales externos ambiguos, como consecuencia de virilización por
exposición a andrógenos suprarrenales durante el desarrollo fetal. En algunos casos los
genitales externos son masculinos pero sin gónada palpable.
El grado de ambigüedad genital presente al nacimiento depende del tiempo y magnitud
de la exposición a andrógenos. Cuando esta exposición es tardía, después de las 12 semanas
de gestación, causa sólo hipertrofia del clítoris mientras que la exposición temprana. entre la
4a y 12a semanas de gestación resulta en grados variables de fusión labioescrotal.
La causa más común de la exposición a andrógenos son los errores congénitos en la
biosintesis del cortisol (hiperplasia suprarrenal congénita), aunque otras causas de exposición
materna durante el embarazo pueden también ocasionarla.
Enfermedades ocasionadas por alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal,
transmitidas con carácter autosómico recesivo, en las cuales existe actividad deficiente de
una de tas enzimas necesarias para la síntesis del cortisol, como resultado la secreción de
ACTH es estimulada por retroalimentación negativa. causando hiperplasia suprarrenal y
sobreproducción de esteroides suprarrenales anteriores al bloqueo. Los síntomas de cada
deficiencia dependen del esteroide deficiente y del que se encuentra en exceso.
La detenninación de las hormonas sobreproducidas (precursoras) y de las ddkientes
(productos), así como ta relación precursor/producto establecen el diagnóstico correcto.

Deficiencia de 21-hidroxilasa
Es la forma más común. constituye el 90 a 95% de los casos. Es causada por una
alteración en el gen CYP2 I B localizado e� el c�omosom a_ 6p_2 I .3 �ue o�asiona defic1�ncia de
)
)a proteína P450c2 l (actividad de la 21 h1drox1lasa . La mc1denc1a vana de I de cada 5. 00 0

489
Scanned by CamScanner
Scanned by CamScanner
Scanned by CamScanner
 T,usroN.NOS DI. LA 011 lRINCIA(IÓN StxUAL

Los genitales ambiguos durante el examen fisico del neonato, son la primera evidencia de
una alteración de la diferenciación sexual. Nuestra capacidad diagnóstica para evaluar a estos
infantes ha mejorado con la comprensión de la complejidad del proceso de diferenciación
sexual.
En el cuadro 6 se resumen las pruebas de laboratorio que pueden ayudar en su evaluación.

Cuadro 6. Pruebas de laboratorio y hallazgos diagnósticos en infantes con DSD.

Prueba Hallazgos diagnósticos

Nivel de 17-hidroxiprogesterona La elevación sugiere hiperplasia suprarrenal

Niveles de l l-deoxicortisol y 11-
deoxicorticosterona
Relación testosterona/dihidrotestosterona•
Estimulación con gonadotropina coriónica
humana
Niveles de hormona antimülleriana e
inhibina B
*La relación se determina cuando los niveles
de testosterona son normales.
congénita
Ambos elevados en la deficiencia de 11 f3-
hidroxilasa. Disminuidos en deficiencia de
21-hidroxilasa.
Una relación mayor de 20: 1 es indicativa de
deficiencia de 5a-reductasa.
No respuesta (ausencia de incremento en el
nivel de testosterona) es indicativa de célu­
las de Leydig no funcionantes, anorquia o
defecto en el receptor de honnona luteini­
zante.
Valores normales en el periodo postnatal son
sugestivas de función normal de las células
de Sertoli y la presencia de por lo menos un
testículo.

Mashiri M, Chapman T. Fechner PY, Dbinsky TJ,.et al. Evaluation and Management of Disordcrs of
Sex Development: Multidisciplinary Approach to a Complex Drnghnosis. RadioGraphics 2012; 32.
1599-161.

Exámenes de gabinete
• Ultra onido fetal: La visualización del sexo del feto mediante estudios de gabinete
dura:te el embarazo alcanza hasta un 90 % de éxito. permitiend� la asignación de� sexo
fetal en etapas tan tempranas como la doceava semana de gestación, con tasas vanables
de éxito.
cular a la columna
• En e1 fieto mascul.m0 ¡,..u or,·entación del falo es anterior. perpendi
a al axis de la columna
lumbosacra y en eI fieto t·emenino la orientación es caudal. paralel . . .
· 1,ac,· 0· n del falo en etapas tempra nas de la gestac, on es denominada
lumbosacra. La onen

493
f NDOCR/NOLOC(A
el signo sagital. El feto masculino tiene un ángulo mayor de 30 grados de la linea
horizontal y se incrementa con la edad de gestación. En feto femenino el ángulo es
cercano a O grados (rango de -20 a +20 grados). La facilidad del operador para asignar
el sexo genital se incrementa con la edad de gestación y es ligeramente mayor en fetos
femeninos que en masculinos.
• Ultrasonografia en el neonato: La evaluación inicial de imagen en un niño con TDS es
el ultrasonido de los riñones, glándulas suprarrenales, pelvis, región inguinal. perineal Y
anal. Durante el periodo neonatal el útero y los ovarios son prominentes por el estímulo
hormonal materno y así puede ser fácilmente identificado. Los ovarios neonatales pueden
mostrar varios folículos que desaparecen gradualmente. Los testículos neonatales son
homogéneos isoecoicos a hiperecoicos. La localización y número de gónadas en la
pelvis o canal inguinal puede ser establecida así como su ecotextura.
• Cistouretrografia y Genitografia: Son útiles para definir la anatomía de la uretra. vagina,
cérvix y confluencia uretrovaginal. Todos los orificios perineales pueden ser examinados.
La presencia de una fistula entre la uretra. vagina y/o recto puede ser identificada.
• Tomografía computada: Es la modalidad de elección para evaluaciones de imagen de
T SD asociadas a malignidad y estadificación de tumores germinales. A demás útil en la
evaluación de complicaciones postoperatorias tales como hematoma. abscesos que se
originan por los procedimientos de reasignación del sexo o resección de tumores.
• Resonancia magnética: Se obtiene una detallada información anatómica por su
caracterización tisular y de múltiples planos. Tiene una sensibilidad de 86 %. una
especificidad de 79 % y una exactitud de 85 % para detección de testículo no palpable en
comparación con ultrasonido que tiene una sensibilidad de 76 %, una especificidad de
100 % y una exactitud de 85 %.
El ultrasonido y la resonancia magnética tienen una sensibilidad similar para detectar
gónadas pélvicas, pero la resonancia magnética tiene mayor sensibilidad que el ultrasonido
para la localización de gónadas intraabdominales. Las estrías gonadales (aquellas con células
germinales no funcionales) son dificiles de dc�tar con cualquier modalidad de imagenología
incluyendo resonancia magnética, y son típicamente identificadas por laparoscopia.

Pruebas de estimulación hormonal:

En ciertas circunstancias, las pruebas adicionales como estimulación testicular con HCG
y con ACTH para función suprarrenal son necesarias. A pesar del progreso considerable
en las bases genéticas del desarroUo sexual humano. el diagnóstico molecular �specífico
es identificado sólo en 20 % de los casos de TDS. Algunos análisis genéticos pueden ser
realizados en algunos laboratorios pero no son rutinariamente realizados en niños con TDS

Otros estudios
Estudiocromosómico: la identificación de mutaciones genéticas es de ayuda para confirmar
el diagnóstico, para proporcionar consejo genético. así como para hacer predicciones sobre
futuros embarazos. En el caso de progenitores con antecedentes personales o familiares de
hiperplasia adrenal congénita. se puede realizar análisis de ADN por biopsia de vellosidades
coriónicas o por amniocentesis en el segundo trimestre para iniciar tratamiento prenatal en
nmas afectadas.

494
 TRASTORNOS DE LA DlfERENCIACIÓN SEXUAL

La laparoscopia exploradora, la laparotomía y la biopsia gonadal son necesarias en

algunos casos para el diagnóstico definitivo.

Diagnóstico diferencial de gónadas no palpables (sospecha de producto femenino

virilizado).
Si no hay gónadas palpables y el ultrasonido muestra la presencia de útero el diagnóstico
más probable es el de un infante femenino XX con hiperplasia suprarrenal congénita
virilizante (Cuadro 7).
Si se excluye la hiperplasia suprarrenal congénita y la exposición materna exógena
a andrógenos, una genitografia y un ultrasonido pélvico son de ayuda para valorar la
presencia del tercio superior de la vagina, el cérvix y el útero, así como interrelaciones del
tracto urinario y la vagina. Las anormalidades renales están presentes en algunos pacientes
masculinos subvirilizados y en algunos neonatos con anormalidades congénitas complejas.
Si en el neonato los testículos intraabdominales o los ovarios no pueden ser visualizados, esto
no indica la ausencia de gónadas.
La subvirilización en presencia de un cariotipo 46XY sugiere falla en la secreción de
testosterona. El diagnóstico diferencial incluye: testículo disgenético, Síndrome de Denys
Drash, Síndrome de Frasier, regresión testicular o duplicaciones genéticas DAX I o WNT4.
Asimetria (gónada de un solo lado)
Los genitales externos virilizados en pacientes con cariotipo 46XX o subvirilizados
en pacientes con cariotipo 46XY, son generalmente simétricos. Cuando los genitales son
asimétricos, con los pliegues labioescrotales solo en un lado particularmente si una gónada
es palpable unilateralmente. se debe considerar como diagnóstico diferencial la disgenesia
gonadal mixta o la disgenesia gonadal completa . Los ovarios usualmente no se hernian ni
descienden dentro de los pliegues labioescrotales.
Por otro lado. un testículo o un ovotestes, puede migrar hacia abajo en cualquier lugar
del descenso testicular. La gónada contriwiteral puede ser una estría, un ovario o un testículo
disgenético. En estos casos debemos efectuar genitogafia y ultrasonografia y determinar el
cariotipo, ya que puede ser un mosaicismo como XX/XY, XX/XO, o XY/XO.
Gónada simétrica descendida
La presencia de una gónada descendida implica que se trata de un testículo o de un
ovotestes, se sospecha en un hombre incompletamente virilizado o con DSD ovotesticular
(antes hermafrodita verdadero). El diagnóstico diferencial incluye: defectos en la biosíntesís
de testosterona, insensibilidad a andrógenos e hipoplasia de las células de Leydig. Una
causa rara de ambigüedad genital en infantes con cariotipo 46 XY es la deficiencia de 3 p ol
deshidrogenasa.
TDS ovotestesticular
Se sugiere realizar:
l. Estudios de laboratorio para determinar deficiencia de 3 P-ol-deshidrogenasa,
electrolitos,DHEA,androstendiona, 17-hidroxiprogesteronay 17-hidroxipregnenolona.

495
E NOOC RINOWGIA
2. Estudios de gabinete como el ultrasonido, indicado para valorar la existencia de
derivados de los conductos de Müller, dependiendo de la cantidad y tiempo de la
secreción de HAM.
3. Si los estudios de imagenología. las determinaciones hormonales y cromosómicas
fallan para determinar la causa de la ambigüedad genital. las pruebas de estimulación
con ACTH y hCG son de utilidad antes de proceder a la exploración quirúrgica Y a
la biopsia gonadal.
4. En el periodo neonatal inmediato, las concentraciones basales de gonadotrofinas y
de hormonas sexuales quizá sean suficientes. Después de este período, las pruebas
de estimulación son de ayuda.
Si existe un microfalo. se debe sospechar hipopituitarismo o un defecto en la biosíntesis
de testosterona o en su acción. Los hombres con hipopituitarismo y microfalo frecuentemente
tienen hipoglucemia. por lo que deberán ser monitorizados estrechamente. La función tiroidea
deberá ser evaluada para descartar un hipotiroidismo central. Los hombres con defectos en
la síntesis de testosterona pueden tener un defecto similar en la suprarrenal y exhibir pérdida
de sal.
La condición más dificil de diagnosticar y tratar, es la insensibilidad incompleta a
andrógenos (SIIA). Los niveles elevados de honnona luteinizante, de honnona folículo
estimulante y de testosterona son consistentes con SIIA. Se requiere una biopsia de la piel
genital para receptores de andrógenos y un ensayo con testosterona para valorar crecimiento
del falo (Cuadros 7 y 8)

Asignación del sexo

Para asignar el género del paciente, se debe tomar en cuenta: el sexo genético, el
ambiente hormonal del feto. la apariencia de los genitales externos e internos. las gónadas.
el potencial que existe para la futura función sexual y la fertilidad, así como las capacidades
y limitaciones de la cirugía reconstructiva. Idealmente la asignación sexual se debe realizar
antes de los dos años de edad, después de�ste tiempo, debe valorarse además la identificación
sexual, es decir. el sexo psicosocial con el que el paciente se encuentre ya identificado. Se
requiere de un equipo multidisciplinario. integrado por especialistas en pediatría. cirugía.
endocrinología. genética. ginecología, patología. psicología, radiología, urología y trabajo
social. que debe ser coordinado por el especialista apropiado. usualmente un endocrinólogo
pediatra. con la participación de los padres.
Es importante que durante el proceso de estudio y para llegar a una asignación del sexo,
se debe tener como meta que el paciente goce de una vida con el mejor bienestar posible .
tanto fisica como mental. para lo cual conviene considerar que la ··nom1alidad'' no es siempre
igual en todas las personas. y no se dehe forzar una asignación por razones sociales: es decir
se debe hahlar con la verdad al paciente a sus padres. el equipo multidisciplinario siempre
abierto y disponible para discutir con ellos. acerca de problemas que pudieran presentarse y
hablar siempre con honestidad.
La conveniencia de retrasar el tratamiento médico y quirúrgico cuanto sea posible. para
que el paciente pueda participar en esta decisión. sin sobrevalorar los deseos de los padres.

496
 TRMTORN05 Dt LA DlfCREl"ICIACIÓN S(XUAL

Un recién nacido con trastorno de la diferenciación sexual con cariotipo 46,XX aun
cuando esté severamente virilizado. puede ser asignado como mujer, ya que la cirugía
reconstructiva de los genitales externos es factible, además de que sus genitales internos son
normales, y tiene frecuentemente capacidad reproductiva.
El paciente con resistencia completa o severa a andrógenos, no se viriliza en forma
adecuada con el tratamiento de sustitución androgénica, por lo que es recomendable la
asignación femenina.
En otros tipos de alteraciones con cariotipo 46,XY, la asignación sexual depende de la
longitud del pene al momento del nacimiento, de la respuesta de éste a la administración de
testosterona y de la posible necesidad de gonadectomía.
Los pacientes con disgenesia gonadal completa con un ovario y útero intactos pueden ser
fértiles, por lo que se debe considerar la asignación femenina.
Generalmente los conductos masculinos para la maduración espermática y su eyaculación
no están formados por completo, por lo que no se puede esperar que sean fértiles, así la
asignación masculina puede ser apropiada para pacientes con evidencia de exposición a
andrógenos antes del nacimiento, sobre todo si hay un desarrollo considerable del falo. La
presencia o ausencia del cromosoma Y es de menor importancia para la asignación sexual
en éstos pacientes, ya que algunos pacientes con disgenesia gonadal completa con cariotipo
46XX pueden ser asignados como masculinos. mientras algunos pacientes con cariotipo
46XY con disgenesia gonadal, pueden ser asignados como femeninos.
Algunos trastornos del desarrollo sexual, sobre todo los relacionados con los defectos en
la síntesis de andrógenos (deficiencia de 5a rcductasa. de l 7hidroxiesteroide deshidrogenasa,
insensibilidad parcial o total a andrógenos), pueden ser identificados hasta la pubertad,
por lo que generalmente ya han recibido una asignación sexual que corresponda a su sexo
cromosómico ni gonadal, por lo que para la definición del sexo social más adecuado, se
deben considerar no sólo los aspectos de la etiología y fisiopatología de la enfermedad, sino
también las modificaciones psicológicas, sociales y culturales que implicaría el cambiar el
género del paciente.

Tratamiento
En la etapa neonatal, la ambigüedad de genitales debe considerarse como una urgencia
médica hasta haber descartado la hiperplasia suprarrenal congénita como causa, ya que esta
puede precipitar una crisis suprarrenal, que requiere de manejo inmediato: el tratamiento se
puede iniciar una vez que se han obtenido las muestras sanguíneas para medición de esteroides,
renina y electrolitos. Si la deshidratación se acompaña de hiperkalemia severa e hiponatremia,
se inicia tratamiento con líquidos intravenosos, glucocorticoides y mineralocorticoidcs.
La hidrocortisona es la base del tratamiento. En caso de crisis suprarrenal se deben
usar a dosis de I 00 a 150 mg/m� de SC por día IV o IM por aproximadamente 48 horas,
dependiendo de )a gravedad de la enfermedad. Posterion�ente la dosis, deb� �e: reducida
gradualmente hasta )a dosis de reemplazo dc_ 10-25 mg/m de SC por dta. d1v1d1do en 2-J
dosis. Respecto a los análo2 gos de hidrocort1sona. puede usarse dexametasona (0.3 mg/m /
día) y prednisona (6 mg!m /día) preferentemente después
de la pubertad.

497
fNDOCRINOLOCIA

Cuadro 7. Interpretación de los hallazgos clínicos en un infante con genitales ambiguos.

Hiperplasia Síndrome de Síndrome Defecto en la

suprarrenal insensibilidad gonadal XY biosfntesis de
congénita parcial a esteroides
Hallaqos Cllnicos (CYP21) andrógenos
Genitales simétricos + + +/ -
Hiperpigmentación + +/-
Gónada(s) palpable(s) + + +
Utero presente + +/-
Facies dismórfica +/-
Enfermedad sistémica +1- +/-

Cuadro 8. Guía para la evaluación inicial de genitales ambiguos.

EXAMEN FISICO
1
t

!
GENITALES EXTERNOS SIMETRICOS ASIMETRICOS
1
t t

l A
NO PALPABLE PALPABLE CARIOTIPO

SOX9 DISGENESIA GONADAL

WTI MASCULINO XX (SRY)
ULTRASONIDO DAXI FEMENINO XY(-SRY)

+ 1
WNT4 XO/XY

♦ DHH
ATRX
SLOS
HERMAFRODITA
VERDADERO
NO UTERO
UTERO

\
(HAM)
(NOr)

1) HIPERPLASIA HIPOPLASIA DE CELULAS DE LEYOIG

SUPRARENAL 3B-HSD
CONGENITA 17B-HSD
2) EXPOSICION A INSENSIBILIDAD A ANDROGENOS
DEFICIENCIA DE 5a-REDUCTASA
ANOROGENOS
REGRESION TESTICULAR

498
E NDOCRINOLOCIA

Cuadro 7. Interpretación de los hallazgos clínicos en un infante con genitales ambiguos.

Hiperplasia Sindrome de Sindrome Defecto en la

suprarrenal insensibilidad gonadalXY biosfntesis de
congénita parcial a esteroides
Hallazgos CUnicos (CYP21) andrógenos
Genitales simétricos + + +/-
Hiperpigmentación + +/-
Gónada(s) palpable(s) + + +
Utero presente + + /-
Facies dismórfica +/-
Enfermedad sistémica +1- +/-

Cuadro 8. Guía para la evaluación inicial de genitales ambiguos.

EXAMEN FISICO
+ 1
+
!
GENITALES EXTERNOS SIMETRICOS ASIMETRICOS

+ 1
+

l A
NO PALPABLE PALPABLE CARIOTIPO

SOX9 DISGENESIA GONADAL

WTI MASCULINO XX (SRY)
ULTRASONIDO DAXI
1
FEMENINO XY(-SRY)

+
WNT4 XO/XY
DHH HERMAFRODITA
ATRX VERDADERO
SLOS
NO UTERO

\
UTERO (HAM)
(NOrl

1) HIPERPLASIA HIPOPLASIA DE CELULAS DE LEYDIG

SUPRARENAL 3B-HSD
CONGENITA 17B-HSD
2) EXPOSICION A INSENSIBILIDAD A ANDROGENOS
ANDROGENOS DEFICIENCIA DE Sa-REDUCTASA
REGRESION TESTICULAR

498
 TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN SCXU/IL

Cuadro 9. Hallazgos clínicos y estudios

· de laboratorio para la evaluación diagnóstica
de genitales ambiguos.

Enfermedad Caiotip
o ..
Genital
externo
s
ACT
H
Cor1is
ol
OHEA T
M-Oiona
OHT Olrot

HSC por deficiencia

21 hidroxilasa
XX Amb r ¡oN r T T P6rdida de sal T•
11 hidroxilasa
XX Amb r ¡oN Nof T T 170HPo
T DOC t 11-
Desoióccrtisd
Oeficitncia de XX Amb N N N N N Yll'illZaci6n materna
Atomalasa (CYP19)
T FSH. LH
Deficiencia de 3e XY Amb r ¡oN T ¡ l P6rdida de sal
HSO XX Fo
Amb
r ¡oN T ¡ l Hipertrofia dltaris

Deftdenc:la StAR XY Fo 1 1 l l P6rdidadelll

Amb
Deficiencia de
17-hi«oxil•a XY Fo T ¡oN l 1 1 Hipeftensión atterial
17-20 Nasa XY Amb N N .
1 1 ¡
Fo
Amb
Daficiencia de 17B XY Fo N N N ¡T l T eslr0na
Amb
HSD 164- 1 eslradiol
Oiona
Resistencia a XY Ambo N N N ¡ ¡ T LH
LHlhGC F
Oisgenesia gonadal XY Ambo N N N 1 1 T FSH. LH
su• y variantes F

Oilglnelil gonadal XO/XY Amb N N N 1 1 Disgenesiagonada

mixta
Hermmodita XX OYdestes. testlaAo,
verdadero XX/XY ovario
Ambo N N N 1 l
XY F
Mutación del recel)tCr de
Feminzación
1elticullr XY Amb N N N Nor Not andrógenos
lncon1)lela XY F N N N Nof Nof TLH tE2
Completa
XY Amb N N N N OT 1 T LH
Deficiencia de
5Heductaa
Mutación SRY Denys-
o.ca slndlomes de XYo
XOIXY
Ambo
M
N N N 1 1
Drash WAGR. Frllier.
dilgenelia gonadal WT1

e . = al,
ona, Amb = ambiguo, M, F = masculino, fem nino N Norm
T = testosterona. DHT = dihidrotestoster . 70H Po = 17-H idr oxip rogesterona
na = Androstendiona J ,
OHEA = Dehidroepiandrosterona, �4-Dio
AMH = Honnona antiMülleriana
499
ENQOCRINOlOCI,.,

El mineralocorticoide acetato de fludrocortisona (FlorineO se administra a dosis de 0.1

a 0.4 mg por día. Posteriormente, la dosis puede ser reducida paulatinamente, por lo general,
hasta 0.05 - 0.1 mg/día VO.
El NaCl complementario se puede administrar vía oral diariamente para mantener los
niveles de sodio plasmático, dosis de 3 a 8 meq/día o 1 gr de sal por cada 1 O Kg de peso.
El uso de dexametasona prenatal para disminuir la virilízación de los productos
femeninos afectados. aún es controversia\.
En todos los casos es importante realizar la asignación sexual y la corrección quirúrgica
lo más pronto posible, ya que cuando se realizan después de los dos años de edad,
frecuentemente se presentan trastornos psicológicos y sociales tanto en el paciente como en
sus familiares. Una vez que el diagnóstico ha sido establecido y se ha asignado el sexo. se
debe iniciar el tratamiento, mismo que debe incluir; manejo médico y/o quirúrgico, así como
cuidado interdisciplinario para el paciente y su familia.
Los objetivos médicos del tratamiento incluyen el restaurar mediante la reconstrucción
quirúrgica la anatomía normal de los genitales externos y asegurar el desarrollo de caracteres
sexuales secundarios que permitan una función sexual normal y la preservación de \a
fertilidad. Sin embargo, a pesar de los adelantos médicos y quirúrgicos, no siempre éstos
objetivos son alcanzables para todos los pacientes.
Durante el proceso de estudio para llegar a establecer un diagnóstico. La prioridad
se centra en el paciente al que se debe proporcionar el mayor bienestar posible fisico y
psicológico.
En los cuadros 7, 8 y 9 aparece un resumen del estudio y manejo de pacientes con
genitales ambiguos.

Clrugfa reconstructiva
En la mujer se debe valorar si la clitoromegalia es lo suficientemente grande para
considerar la clitoroplastía o la reducción del tamaño del clítoris, tomando en cuenta que
generalmente se provoca daño irreversible en� terminaciones nerviosas del mismo. lo que
es considerado como una mutilación para la paciente. Si la posición de la uretra es alta. la
cirugía está indicada para permitir el flujo urinario sin riesgo de infecciones recurrentes.
Los procedimientos quirúrgicos se deben realizar idealmente. antes de que la paciente pueda
darse cuenta de la ambigüedad.
Por lo general. la reconstrucción vaginal extensiva se retrasa hasta la adolescencia,
dado que puede ser necesaria la aplicación de injertos y el uso de dilatadores en el período
postoperatorio, para reducir el riesgo de estenosis vaginal a largo plazo.
En el varón la reconstrucción del falo es también con frecuencia un procedimiento que
se realiza por etapas. dependiendo del grado de hipospadias. Si los testículos están ausentes,
se colocan implantes escrotales: debido al riesgo de complicaciones con los procedimientos
quirúrgicos múltiples. en lugar de colocar prótesis de mayor tamaño en forma progresiva,
se prefiere un solo procedimiento para la implantación de prótesis de tamaño adulto en la
adolescencia, seguido de inducción de masculinización temprana con andrógenos.
Las gónadas disgenéticas por lo general tienden a malignizarse (gonadoblastoma,
disgerminoma. seminoma), por lo que se recomienda su resección quirúrgica.
500
 TRJ\STORNQS DC L J\ DlflRENCIJ\CIÓN SCXV�L

Mecanismos de cuidado lnttrdlstlpHnarlo del paciente y de la familia

Con el apoyo de un equipo multidisciplinario. se debe establecer un plan de tratamiento
a largo plazo y organizar sesiones c:ducacionales para los padres. Proporcionar consejo
genético a los padres. ya que muchas de estas enfcnnedades son heredadas genéticamente.
Es fundamental el apoyo psicológico. primero a los padres. para quienes es dificil
entender la enfennedad del paciente y posteriom1ente a este. quien con frecuencia requiere
de varias intervenciones quirúrgicas o tratamiento médico a largo plazo.

Bibllografla

1. Ahmed SF, Hughes IA. The genetics of male undennasculinization, Clinical Endocrinology 2002;
56(1): 1-18.
2. Ahmed SF. Morrison S. Hughes IA. lntersex and gender assignment; the third way? Archives of
Disease in Childhood. 2004: 98(9): 847-50.
3. Androgcn Action. Seminars in Rcproductive Medicine. Normal and Abnormal Sexual
Differcntiation: lrom Genes to Patient. 2002; 20(3): 217-27.
4. Asklund C. Jorgensen N. Jensen TK. Skakkebaek NE, Biology and epidemiology of testicular
dysgenesis syndrome. British Joumal of Urology lntemational. 2004; 93(3) 6-11.
5. Bertelloni S, Baroncelli GI. Mora S. Bone health in disorders of sex differentiation. Sex Dev. 2010,
4270-84.
6. Calzada LR. Clasificación y abordaje de la Ambigüedad de Genitales, En: Enfermedades Endócrinas
en Niños y Adultos. RutasDiagnósticas y Evaluación de Riesgos, Calzada LR. Escalante HA, 2001:
529-49.
7. Cheon CK.: Practica! approach to steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency. Eur J Pediatr. 2011,
170: 1-8.
8. Clinical Guidelines for the management of Disorders of Sex Developmenrt in childhood.
Consortium on the Management ofDisorders ofSex Development. 2006.
9. Cohen-Kettenis PT. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex development. Best
Pract Res Clin Endocrino) Metab. 2010, 24:325-34. Review.
to. Conte FA, Grumbach MM, Dlrgnosis and Management of Ambigüous Extemal GenitaHa,
Endocrinologist, 2003; l 3(3): 260-68.
11. Deeb A. Mason C. Lee YS, Hughes lA. Correlation between genotype. phenotype and sex of
rearing in 111 patients witb partial androgen insensitivity syndrome, Clinical Endocrinology, 2005;
63 (1 ):56-62.
12. Dell'EderaD. Malvasi A, Vitullo E. et al: Androgen insensitivity syndrome (or Morris syndrome)
and other associated pathologies. Eur Rev Med Phannacol Sci. 201 O; 14:947-57.
13. El -Sherbiny M. Disorders of sexual differentialion I.Genetics and pathology. Arab Joumal
Urology. (2013) 11.19-26
14. Feldman WS. Lee p A. Ambigüous Genitalia, En Pediatric Endocrinology Second Edition, Spcrling
MA. Saunders. 2002:111-29.
J S. Forest MG. Nicolino M, David M. More+l Y. The virilized female: endocrine background, British
Joumal of Urology lntemational 2004: 93 (3):35-43.

501
E NDOCRINOLOCII\
16. G0nul ÓCal, Currcnt Concepts in Disorders of Sexual Developmenl .J Clin Res Ped Endo 2011 ;3
(3):105-114.
17. Groumbach MM. Conte FA, Hughes IA. Disorders of sex ditTcrentiation. In: Larscn PR, Kronenberg
HM. Melrned S. Polonsky KS, eds. Williams Textbook of Endocrinology 1o•h cdition Philadelpbia,
PA, WB Saunders; 2003: 842-1002 Hughes IA, Sex Differentiation, Endocrinology, 2001; 142
(8):3281-87.
18. lguácel AO, Defectos enzimáticos suprarrenales, En Endocrinología. Jara AA, Editorial Médica
Panamericana, 2001 :265-75.209.
19. Jameson J L. De Groot LJ. Kretser DM, Giudice LC, et al. Endocrinology Adult and Pediatric 7th
Edition 2014: 2086-2118.
20. Jara AA, Diferenciación sexual, gonadal y genital, En: Endocrinología, Jara AA, Editorial Médica
Panamericana. 2001 :363-67.
21. Jara AA. Hermafroditismos verdaderos, En: Endocrinología, Jara AA, Editorial Médica
Panamericana, 2001 :395-97.
22. Jara AA, Pseudohennafroditismos femeninos, En Endocrinología, Jara AA, Editorial Médica
Panamericana, 2001: 399-401.
23. Jara AA. Pseudohermafroditismos masculinos, En Endocrinología, Jara AA, Editorial Médica
Panamericana, 2001: 403-8.
24. Kalantarido S, Chrousos GP. Monogenic Disorders of Puberty, J Clin Endocr Metab 2002: 87
(6):2481-94.
25. Kkun Suk Kim, Jongwon Kim ,Disorders of Sex Development. Korean J Urol 2012.53:1-8
26. Kohler B, Lumbroso S. Leger J. et al., Androgen lnsensitivity Syndrome: Somatic Mosaicism
of the Androgen Receptor in Seven Families and Consequences for Sex Assigment and Genetic
Counseling, J Clin Endocr Metab, 2005; 90 (1) : 106-11.
27. Lee PA. Witchel SF, Ambigüous Genitalia, En Manual of Endocrinology and Mctabolism Third
Edition. Lavin N. Lippincott Williams and Wilkins. 2002: 199
28. Loy CJ. Yong EL, Sex. infertility and the molecular biology of the androgen
29. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Current Opiniofl'!n Obstetrics and Gynecology, 2001; 13 (3): 315-
21. Mechanisms of Disease: Sex Detennination and Differentiation, The New England Joumal of
Medicine. 2004; 350(4): 367-78.
30. Mashiri M,.Chapman T. et al. Evaluation and Management of Disorders of Sex Development.
Approach to a Complex Diagnosis. Radiographics. 2012, 1599-1618.
31. Mouriquand PDE, Possible detem1inants of sexual identity: how to make the least bad choice in
children with ambigüous gcnitalia. British Joumal of Urology Intemational. 2004. 93(3): l-2.
32. Nicolino M. Bendelac N, Jay N, Forest MG. David M, Clinical and biological assessments of the
undervirilized male. British Journal of Urology lntemational 2004; 93(3): 20-5.
33. Ogilvy-Stuart AL. Brain CE. Early assessment of ambigüous genitalia, Archives of Diseasc in
Childhood. 2004; 89 (5):401-7.
34. Pajkrt E. Chitty, LS. Prenatal gender detennination and the diagnosis of genital anomalies, British
Joumal of Urology lntemational, 2004; 93 (3) 12-9.
35. Parisi MA, Ramsdell LA, Bums MW, et al: A Gender Assessment Team: experience with 250
patients ovcr a period of 25 years. Genet Med. 2007. 9:348-57.
36. Spack NP, Deming SM. Ambigüous Genitalia. En Manual of Neonatal Care Fifth Edition. Cloherty
JP, Eichenwald EC, Stark AR, Lippincott Williams and Wilkins 2004:607-19.

502
 TRASTORNOS DL LA DIFERENCIACIÓN SLXUAL

37. Stratakis CA. Rennert OM, Tumer Syndrome: an update, EndocrinologysL 2005:15:27-36.
38. Sybert VP, McCauley E, Medica! Progress: Tumer Syndrome. The New England Joumal of
Medicine. 2004; 351(12):1227-38.
39. Thomas DFM. Gender assigment: background and current controversies. British Joumal of Urology
Intcmational, 2004; 93 (3):47-50.
40. Thomas NS Hassold TJ, Aberrant recombination and the origin of K.lincfclter Syndrome, Human
Reproduction Update, 2003; 9 (4):309-17.
41. Thyen U, Richter-Appelt H, Wiesemann C, Holterhus PM, Hiort O, Dcciding on Gender in Cbildren
with lntersex Conditions: Considerations and Controvcrsies.Treatments in Endocrinology 2005; 4
()):1-8.
42. Wame G, Grover S. Zajac J. Honnonal Therapies for lndividuals with lntersex Conditions: Protocol
for Use, Treatments in Endocrinology, 2005; 4 (1): 19-29.
43. Wame GL, Zajac J, Disorders of sexual differentiation, Endocrinology and Metabolism Clinics of
North America, 1998; 27 (4): 945-67.

503