Trastornos del
desarrollo
sexual
Peter A. Lee, Selma F.
Witchel, Alan D. Rogoly
Christopher P. Houk
DEFINITIONS AND EPIDEMIOLOGY
Se ha desarrollado una nueva nomenclatura para
describir las condiciones anteriormente conocidas
como "intersexuales". En esta nueva nomenclatura, se
ha propuesto la designación Trastornos del Desarrollo
Sexual (DSDs))para sustituir la palabra "intersexual" y
evitar el uso del término hermafrodita. 1,2 DSD se
definen como condiciones congénitas en las que hay
incoherencia entre el sexo cromosómico, gonadal y/o
anatómico. sex. Esta clasificación incluye no sólo
las condiciones con genitales externos ambiguos, sino
también aquellas condiciones sin ambiguedad en las
que hay un desarrollo gonadal o cromosómico sexual
atípico. Este sistema (Tabla 8-1) permite la
incorporación de nueva información y un etiquetado
diagnóstico más preciso. La principal ventaja clínica
es poder utilizar la información obtenida al principio
de la evaluación diagnóstica, en particular el cariotipo
y el fenotipo, para guiar una mayor evaluación y
gestión etiológica.
Las categorías de diagnóstico se enumeran en la
Tabla 8-2, pero algunas condiciones obviamente no
encajan en una sola categoría de diagnóstico específica
o pueden caber en más de una categoría, como formas
de disgénesis gonadal que pueden tener un karyotipo
46,XY, 46,XX o 45,X/46,XY.
Esta clasificación evita deliberadamente
los términos, hermafroditismo y 60.000 nacidos vivos. Muchos trastornos son tan
pseudohermafroditismo (Tabla 8-3), e intenta
ser descriptivo. Este esquema incluye la causa
genética cuando se conoce, pero también
permite la variación fenotípica dentro de cada
categoría etiológica. Por definition, los DSD no
son variaciones del desarrollo
sexual/reproductivo normal, sino que incluyen
aquellas condiciones que afectarían la función
reproductiva o sexual. Si bien las etiquetas
específicas del cariotipo pueden ser útiles en
CHAPTER
8
la clasificación en el momento de la evaluación
inicial de aquellos con DSD, la referencia a genes en
lugar de cromosomas es preferible, ya que se
determinan las etiologías moleculares específicas.
La terminología descriptiva precisa utilizada para los
DSD es más útil para promover la comprensión con
fines clínicos o de investigación, y con suerte evita
el riesgo de ofender a pacientes y familias.
Las estimaciones precisas sobre la incidencia
de DSD no están fácilmente disponibles debido a las
múltiples etiologías y la rareza de muchas de las
etiologías. La causa más común de una DSD,
hiperplasia suprarrenal clásica (HCA) secundaria a la
deficiencia de 21-hidroxilasa, ocurre en 1 de back
cada 5000 a 1 de cada 15.000 nacidos vivos, pero
hay una variación considerable entre los motivos
étnicos/raciales relacionados con la frecuencia de la
enfermedad causando mutaciones en poblaciones
específicas.
Aunque la deficiencia secundaria de CAH a 11-
hidroxilasa es rara, la incidencia es alta entre los judíos
marroquíes en los que se produce en
aproximadamente 1 de cada 6000. La incidencia de
17-hidroxisteroide deshidrogenasa deficienciase
estima en1 de cada 147.000. El síndrome de Smith-
Lemli-Opitz, que se asocia con múltiples
anomalías, incluyendo anomalías urogenitales, ocurre
con una incidencia estimada de 1 de cada 20.000 a
raros que ha sido difícil estimar su incidencia.
INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES
SOBRE LA PATOGÉNESIS DE LA
DIFERENCIACIÓN SEXUAL
La diferenciación del sistema reproductivo/sexual se
puede dividir en los componentes descritos en la Tabla
8-4.
 Cuadro 8-1. Cuadro 8-2.

Nomenclatura: Trastornos de la diferenciación sexual tubérculo genital, los pliegues uretrales y las inflamaciones
Cromosoma
labioscrotales,
Sexual diferenciar en genitales externos masculinos y femeninos.
Dsd 46,XY DSD 46,XX DSD La enzima, 5-reductasa tipo 2, se expresa en estas
45,X Turner Aberrante Aberrante estructuras en el feto masculino y convierte la testosterona,
Síndrome Testicular Ovárico secretada por los testículos fetales, en dihidrotestosterona
Desarrollo Desarrollo (DHT). La DHT induce la diferenciación genital externa
47,XXY Trastornos de Trastornos masculina. En el feto humano normal de 46,XY, un falo
de
Klinefelter Andrógeno Andrógen
cilíndrico de aproximadamente 2 mm de longitud con
o inflamaciones genitales se desarrolla por 9 semanas de
Síndrome síntesis o acción Exceso gestación. De 12 a 14 semanas de gestación, los pliegues
45,X/46,XY Trastornos de la Vaginal o uretrales se fusionan para formar el
MIH
Gonadal síntesis o acción Uterina
mixto
Disgenesia Atresia
46,XX/46,XY Other Otro
Chimérico,
ovotesticular

De Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA y la Conferencia

Internacional de Consenso sobre el Grupo de Trabajo Intersexual.
Declaración de consenso sobre la gestión de los trastornos intersexuales.
Pediatría. 2006;118:e488-e500.

Fundamentos de la diferenciación
sexual
Diferenciación del sistema reproductivo
interno
Como ocurre con la mayoría de las estructuras
reproductivas primordiales, los conductos
paramesonefrico/mélleriano y
mesonefírico/Wolffian Wolffian se desarrollan en
ambos sexos. Para la séptima semana de gestación
en esos fetos con testículos, las células de Sertoli
comienzan a secretar la hormona inhibidora de
M'llerian (MIH) (también llamada hormona anti-
Méllerian [AMH] y sustancia inhibidora de la
sustancia inhibidora de la madre [MIS]), que prohíbe la
progresión adicional y causa la regresión del desarrollo
de conductos de M-llerian. Posteriormente, las células
testiculares de Leydig comienzan a producir
testosterona que promueve el desarrollo del conducto
Wolffian en el epidídimo, vasos deferens, y
vesículas seminales. La falta de estas hormonas
testiculares en el feto femenino en desarrollo permite la
maduración del conducto de M'llerian en las trompas
de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina
superior, sin desarrollo de conductos de Wolffian.

Diferenciación del sistema reproductivo externo Las

estructuras genitales bipotenciales primordiales, el
 Examples of Diagnoses using DSD Classification1 labioscrotales se fusionan de posterior a anterior para
formar el escroto. A las 14 semanas, los genitales
A. XY DSD
externos son claramente masculinos excepto por
1. Trastornos del desarrollotesticular falta de descendencia testicular. Se cree que el hCG
a. Disgénesis gonadal completa (síndromede Swyer) placentario estimula los testículos fetales para producir
b. Disgénesis gonadal parcial testosterona antes de que la hipófisis fetal comience a
c. Síndrome de regresión gonadal secretar la hormona luteinizante (LH)
d. Ovotesticular DSD
2. Trastornos en la síntesis o acción de andrógenos
a. Defectos de biosíntesis de andrógenos
i. 5deficiencia -reductasa
ii. Deficiencia de 17-hidroxisteroide deshidrogenasa
iii. Mutaciones StAR
b. Defectos en la acción de andrógenos
i. Insensibilidad parcial al andrógeno
ii. Insensibilidad completa de andrógenos
c. Defectos del receptor de LH (aplasia/hipoplasia de
células de Leydig)
d. Trastornos de los receptores de AMH (MIH) y
AMH (síndrome persistente del conducto
de M-llerian
3. Categorías generales
a. Hipospadias no asociadas con defectos hormonales
b. Extrofia cloacal
B. 46,XX DSD
1. Trastornos del desarrollo gonadal (ovario)
a. Ovotesticular DSD
b. SRY+, dup SOX9 testicular DSD
c. Disgénesis gonadal
2. Excesode
andró
genos
a. Suprarren
al
fet
al
i. Deficiencia de 21-hidroxilasa
ii. Deficiencia de 11-hidroxilasa
b. Fetoplacental
i. Deficiencia de aromatasa
ii. Deficiencia de citocromo P450 oxidoreductasa
3. Categorías generales
a. Extrofia cloacal
b. Atresia vaginal (Síndrome de Mayer-
Rokitansky-K-ster-Hauser)
c. Asociación MURCS (hipoplasia/aplasia de M-
llerian, agenesia renal y anomalías de
somita cervicotorácica)
C. Cromosoma Sexual DSD
1. 45,X – Síndrome de Turner y variantes
2. 47,XXY – Síndrome de Klinefelter y variantes
3. 45,X/46,XY – Disgénesis gonadal mixta, DSD
ovotesticular
4. 46,XX/46,XY (Chimérico, ovotesticular DSD)

uretra cavernosa y cuerpo esponjoso. El

tubérculo genital se desarrolla en la corpora
cavernosa del pene y los pliegues
 CAPíTULO 8 Trastornos del desarrollo sexual  301

delicate and finely regulated process that may be

impacted by numerous other factors in addition to
Cuadro 8-3. androgen.
El papel fundamental de la DHT para promover la
New DSD Nomenclature Compared with Earlier plena diferenciación de los genitales externos masculinos
Classifications1 se ilustra diferenciación incompleta De masculino
New Nomenclature Previous Classification externo Genitales Entre Chicos Con 5-reductasa
Trastorno del Sexo Deficiencia. Afectados los niños tienen testículos que
Desarrollo (DSD) Intersexual funcionan normalmente y Normal producción de
testosterona, pero son incapaces de convertir testosterona
a DHT en los tejidos diana, es decir, estructuras genitales
externas y próstata.
46,XY DSD Macho pseudohermafrodita
Undervirilized/undermasculinized En ausencia de andrógenos o acción andrógeno,
XY los pliegues uretrales y las inflamaciones
macho labioscrotales en el feto 46,XX (o 46,XY)
46,XX DSD Pseudohermafrodita femenina
permanecen sin fusionar y se convierten en los labios
Sobrevirilizada/sobremasculiniza
da
menores y los labios majora, respectivamente. El
XY tubérculo genital forma el clítoris y la canalización
macho de la placa vaginal crea la parte inferior de la
Cromosoma sexual DSD Disgénesis gonadal vagina. A las 11 semanas de gestación, el clítoris es
Ovotesticular DSD Verdadera prominente y los límites laterales del sulcus urogenital
hermafrodita 46,XX testicular DSD XX reversión se han separado. La separación de la vagina y la
sexual masculino/XX 46,XY completa XY inversión uretra, que no depende de las hormonas, se
sexual
completa en 12 semanas. Sin embargo, altos niveles
disgénesis gonadal
de andrógenos, como se ve en la HCA, previenen
esta separación como lo demuestra la alta inserción de
la uretra en la vagina. A las 20 semanas de gestación,
el clítoris ha crecido mínimamente, los labios mayores
están bien definidos, los labios menores permanecen
alrededor de la semana 12 de gestación. Crecimiento
hipoplásicos, y las aberturas perineales vaginales y
fámico fetal después de la diferenciación genital es el
uretrales separadas están presentes. Como se indicó
resultado de la secreción de LH pituitaria fetal, que
anteriormente, en el feto femenino, la estimulación
promueve la producción de testosterona por células
excesiva de andrógenos stimuladurante el período de
testiculares de Leydig.
diferenciación genital antes de 12 semanas de
Producción deficiente de testosterona, acción
gestación da como resultado una extensión variable
inadecuada de testosterona, u otros factores pueden
de fusión labial y desarrollo uretral fárico (Figura 8-1).
resultar en la fusión incompleta de los componentes
El exceso de andrógenos más tarde durante la gestación
genitales como se ilustra en la figura 8-1 que muestra
estimula el excescrecimiento del clítoris escúxido y la
el espectro como etapas Prader. Esta figura representa
escrotalización de los pliegues labiales sin fusionar.
los genitales a lo largo del espectro de hembra a
Dado que no se produce ninguna fusión más allá de la
hombre y tal puede ocurrir en un feto 46,XX con
ventana de diferenciación, la edad gestacional del
estimulación excesiva de andrógenos o en un feto
exceso de andrógenos puede ser estimada por la
46,XY con niveles deficientes de andrógenos. La
anatomía genital.
alta prevalencia de hipospadias en niños sugiere
que la fusión uretral es un

Cuadro 8-4.

Orígenes embriológicos de las estructurasres internas y externas

Precursor masculino Mujer

1. Sistemas de conductos
internos
a. Mesonefírico (Wolffian) Epididimis, vas deferens y vesículas Regresión
seminales
302  Práctica Pediátrica:
Endocrinología
b. Paramesoneférico Regresión Trompas de Falopio, útero, parte
(Méllerian) superior
Utrículo prostático de la vagina
2. Seno urogenital (Urethra) Porción inferior de la vagina (y
uretra)
3. Genitales externos
a. Tuberculo genital Corpora cavernosa de pene Clítoris
b. Pliegues labio-escrotales Escroto Labia majora
c. Pliegues labio-uretrales Uretra peneta, glande y cuerpo Labia minora
esponjoso
4. Gónada indiferenciada Testículo Ovario
 Normal I II III IV V Normal

FIGURA 8-1  Muestra vistas laterales y en cara de los genitales externos de la hembra totalmente diferenciada a la izquierda,
aumentando las cantidades de viril- ization (excesivo para una mujer e inadecuado para un macho) yendo de izquierda a derecha,
con diferenciación masculina completa a la derecha. 3

Diferenciación gonadal estructurados. El ocícito primario es adyacente a los

Las crestas urogenitales, las estructuras primordiales precursores de la célula granulosa para formar el folículo
que forman las gónadas, el tracto reproductivo, los primario que es evidente por primera vez a las 20 semanas de
riñones y las cortíticas suprarrenales, son un gestación. El gran número de ovcitos presentes a mediados
crecimiento del epitelio coelomico (mesotelio) y están de la gestación comienza a degenerar y aproximadamente 2
presentes por 6 semanas de gestación. Se requiere millones están presentes al nacer. Este proceso de atresia
proximidad a los mesonephros como fuente de folicular erated parece ser acelerado en las gónadas de la raya
células endoteliales para la diferenciación gonadal. La de fetos con monosomía X. with X
gónada primitiva tiene una corteza y una médula. La
diferenciación testicular ocurre antes que el desarrollo
ovárico. Alrededor de la séptima semana de gestación,
el desarrollo testicular comienza en la porción medular
de la cresta urogenital. El desarrollo ovárico comienza
en la corteza de la gónada primitiva en una edad
gestacional posterior.
La proteína SRY es una proteína de dominio del
grupo nuclear de alta movilidad (HMG) expresada en
células pre-Sertoli donde desencadena un
interruptor molecular para iniciar el proceso de
diferenciación sexual masculina. De hecho, la
primera evidencia de diferenciación testicular es la
aparición de células Sertoli primitivas (inducidas por
la proteína SRY) a las 6 a 7 semanas de gestación
en los testículos fetales humanos. Esto es seguido por
la migración de células endoteliales de los mesonefros
y la aparición de células mioides peritubulares, células
de Leydig que segregan esteroides, y células
germinales. El desarrollo de las cuerdas testiculares
se produce por interacción de las células sertoli
primitivas y las células endoteliales. Estas cuerdas se
convierten en los túbulos seminíferos que contienen
sertoli maduro y células germinales maduras. Las
tasas de proliferación celular aumentan. Las células
germinales testiculares entran en un estado de
detención mitótica.
La meiosis de las células germinales en el
ovario comienza a las 10 a 11 semanas de
gestación. Pasan aproximadamente 10 semanas entre la
aparición de o-golia y la presencia de folículos
Time Course of Sexual
Differentiation
La secuencia del desarrollo de los componentes
del desarrollo del sistema reproductivo (Figura
8-2) implica la diferenciación de las estructuras
primordiales bipotenciales discutidas
anteriormente.
around La diferenciación de los
testículos con las líneas celulares discernibles
de Sertoli y Leydig a partir de la semana 7
y 8 precede a la diferenciación ovárica en la
que la ogonia no aparece hasta la décima
semana de gestación. La secreción de
testosterona de células leydig fetales comienza
concomitantly con la diferenciación de los
conductos de Wolffian; La regresión del
conducto de Mullerian en el macho es
evidente un poco más tarde. La diferenciación
genital externa masculina comienza alrededor
de la 8a semana de gestación y se completa de
la semana 12 a 14. La virilización continúa con
el crecimiento del pene y, en presencia de
andrógenos excesivos, la ampliación del
clítoris procede. El desarrollo vaginal se
produce durante este período con los dos
tercios inferiores derivados de una
invaginación de las capas epidérmicas y la
fusión con el tercio superior que se desarrolla a
partir de una extensión hacia abajo de los
conductos de M'llerian.

Descripción molecular/genética
Los genes que se sabe que están involucrados
en la diferenciación de la gónada, los
genitales externos y los genitales internos se
describen en la Figura 8-3.
La región que determina el sexo del gen
del cromosoma Y (SRY) codifica un factor de
transcripción que inicia la formación de los
testículos. Posteriormente, el gen SOX9, que
es necesario para la diferenciación de células
sertoli y la producción de colágeno tipo 2, se
expresa en los testículos. 5 Las mutacionesde
SOX9 estánasociadas con la inversión sexual.
La insuficiencia haplo de SOX9 produce
displasia campomelica, un trastorno que
muestra displasia esquelética que se asocia
con la reversión del sexo en la mayoría de los
individuos XY afectados (reversión sexual
XY). La duplicación de SOX9 es una causa
de un fenotipo masculino y un cariotipo XX
(XX phenotype reversión sexual).
 Sertoli cells
Leydig cells Descenso
Gónadas testicular

Ocícitos Folículos
Oögonia

Wolffian Vas, epidídimo, conductos eyaculatorios, vesículas

Conductos seminales
Regresi

Regresión
Conducto
Vagina, playa y trompas de Falopio
s de Fusion
Mullerian
Cierre uretral, pliegues
Crecimiento del pene
labioscrotales de fusión
Externos
Genitales Labia majora, and minora
Ventral flexion of
phallus
Utricle
Seno Prostate FIGURE 8-2  Shows the age (in weeks of gesta-
urogenital Vagina tion) of the onset of anatomical changes and dif-
Vagina llega a ferentiation allowing for comparison of relative age of
perineo onset. Male differentiation is shown above the line
for each primordial structure with female below.4
(From White PC, Speiser PW. Congenital adre-
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 nal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.
Semanas de Endoc Rev. 2000;21:245-291. With permission.)
gestación

Otros factores moleculares involucrados en la Duplication of DAX1 in the 46,XY fetus is thought to
diferenciación gonadal incluyen factor este represses SRY resulting in XY sex reversal and
esteroideogénico 1 (SF1), un factor de transcripción NROB1muta- tions are associated with a syndrome of
necesario para la estefogénesis, diferenciación sexual adrenal hypoplasia and hypogonadotropic hypogonadism
masculina, y la fertilidad. Se han identificado (adrenal hypoplasia congenita [AHC]).
mutaciones de SF-1 en pacientes con Por lo tanto, un nivel umbral de actividad SRY
agonismo,hipoplasia suprarrenal, hipogonadismo
es necesario para la diferenciación sexual masculina.
hipogonadotrópico, orquídea criptica, micropenisy
are Expresión secuencial de varios otros genes,
reversión del sexoXY. 6
incluyendo HMG relacionada con SRY-containing-9
Un factor de transcripción específico de la
(SOX9), MIH, NROB1, factor estedorgénico-1 (SF1),
gónada regulado en el ovario llamado DAX1 (región
de Ahipoplasia drenal sensible alosage Den el tumor 1 de Wilms (WT1), GATA-binding-4 (GATA4),
cromosoma X codificado por el gen NROB1), erizo del desierto (DHH), parcheado (PTC), sitio de
aunque no es necesario para el desarrollo testicular integración del virus de tumores mamarios de ratón
normal, parece funcionar como un factor antitetestis (MMTV) sin alas (MMTV) y WNT7a,, para la
en el ovario XX (Figura 8-4). diferenciación sexual masculina normal.

Cordilleraurogenital Epitelio coelomico

WT1
WNT4
EMX2
LIM1
Bipotencial Gónadas Conductos de Mullerian
SF1
SF-1
DAX1 FOXL2 R-spondin1 SOX9 WNT7A
SRY AMH

Ovario Expression of
AMH-RII

Testis

Sertoli cells
Células de Leydig FIGURA 8-3  Los genes implicados en la diferenciación genital
Amh son
 Testosterone shown in black boxes in italics at steps shown. Hormonally
INSL3
directed differentiation of the testes is shown. Note AMH is
also called MIH or MIS. AMH-RII = Anti-Müllerian
Testicular Stabilization of Regression of
descent Wolffian ducts Müllerian ducts hormone receptor type II.
 Effects of DAX-1 are highly dosage-sensitive
DAX-1 is located at Xp21

2x DAX-1
Cordillera
uroge SF-1
nital
Too much DAX-1  No testis
Gónada
bipotenci Sry
al FIGURA 8-4  Representa la secuencia de desarrollo normal
Testis SOX-9 along with the impact of duplication or deletion of DAX-1
on testicular and adrenal development.7 (From Meeks JJ, Weiss
Sin DAX-1  Sin suprarrenal
Fenotip J, Jameson JL. DAX1 is required for testis determination. Nat
o Genet. 2003;34:32-33.)
masculino
muestran androstenediona como el punto final de la síntesis de
esteroides sexuales en la adrenal (zona reticularis),
testosterona en los testículos, y estradiol en el ovario. Otros
puntos finales de esteroides en la corteza suprarrenal son
Las células, en su mayoría de origen endotelial, migran aldosterona (zona glomerulosa) y cortisol (zona fasciculata).
de los mesonefros e interactúan con las células pre-
sertoli para pro- mote desarrollo de los cordones
testiculares.
Aunque generalmente se ha considerado que la
diferenciación ovárica es constitutiva, la evidencia
reciente sugiere que se requieren genes específicos
para el desarrollo ovárico normal. Las células
germinales primordiales migran desde su origen en
la columna posterior y colonizan en las crestas gen-
itales bajo la influencia de las proteínas fragilis 1 y 3
(IFITM1 e IFITM3), el factor 1 derivado de células
estromales (SDF1 o CXCL12) y su receptor CXCR4.

Trastornos asociados con genitales

ambiguos
Esterogénesis-vías metabólicas
Las mutaciones de genes enzimáticos este
esteroideogénicos son una causa frecuente de
ambiguedad genital causada por alteraciones en la
biosíntesis de esteroides sexuales. Estas enzimas se
expresan en la placenta, las gónadas y la corteza
suprarrenal. En el feto 46,XY, proteínas específicas
necesarias para la testosterona y la biosíntesis DHT
incluyen factor esterogénico-1 (SF-1), péptido
regulador agudo esterogénico ( StAR), 17-
hidroxilasa/17,20-lyase (lyase (StAR ) CYP17), 3 -
hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD3B2),
17-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 3
(HSD17B3), P450-oxidducoretasa, y 5-reductasa
tipo 2 (SRD5A2) (Figura 8-5). StAR En el feto
46,XY, biosíntesis de testosterona defectuosa puede
conducir a genitales ambiguos.
Las vías esteroidógenas de la corteza
suprarrenal, ovario, y testículos se representan en la
figura 8-5. Las diferencias en la expresión enzimática
están indicadas por las cajas específicas que
Trastornos virilizantes (defectos en el
esteroideógeno- sis) que afectan a 46,XX fetos
Deficiencia de 21-hidroxilasa. La deficiencia de 21-
hidroxilasa causada por mutaciones en el gen
21-hidroxilasa (CYP21A2) es la causa más
común de la HCA. Este trastorno autosómico
recesivo es responsable de más del 95%
de los casos de 46,XX ambiguedad genital. La
deficiente actividad de 21- hidroxilasa da
como resultado una disminución de la tesis de
biosinanidad de cortisol, secundaria a una
conversión insuficiente de 17-
hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol en la
zona fasciculata, y disminución de la
biosíntesis de aldosterona de la conversión
deteriorada de la progesterona a
decoroxticosterona en la zona glomerulosa. La
pérdida de inhibición de retroalimentación
negativa de cortisol conduce a un aumento de
la secreción de ACTH con el aumento
posterior de la secreción de andrógenos
suprarrenales (Figura 8-6).
46,XX pacientes con deficiencia grave de
21-hidroxilasa manifiesta ambiguedad genital
al nacer. La virilización de los genitales
externos existe a lo largo de un espectro que
va desde la clitoromegalia leve y la fusión
labial posterior leve hasta, aunque rara, una
apariencia genital consistente con un macho
normal con criptorquilesismo bilateral. La
clitoromegalia resulta de cualquier fuente de
andrógeno fetal excesivo y, por lo tanto, las
diversas causas se enumeran en la casilla 8-1. A
pesar de la exposición excesiva de andrógenos
prenatales, las hembras afectadas tienen
anatomía reproductiva interna normal con un
útero, normalmente ovarios posicionados,
trompas de Falopio y vagina superior
(derivados de M'llerian). Debido a los
deficientes glucocorticoides y
mineralocorticoides,los lactantes no tratados
desarrollan hiponatremia, hiperpotasemia y
deshidratación alrededor de 7 a 10 días de vida.
Las concentraciones séricas de 17-
hidroxiprogesterona (17-OHP) suelen ser
superiores a 5000 ng/dL y a menudo son
considerablemente más altas. Las
concentraciones séricas de androstenediona y
progesterona también son elevadas, pero en
menor grado que las de 17-OHP. La
medición de la actividad de la renina
plasmática (PRA) es necesaria para evaluar
elestado mínimo deeralocorticoides.
Programas de detección de recién nacidos
 Colesterol

CYP17 CYP17
Pregnenolona17-Hidroxipregnenolona Dehidroepiandrosterona
HSD3B2HSD3B2 HSD3B2

Progesterona 17-Hidroxiprogesterona Androstenediona

CYP21 CYP21

Doc 11-Desoxícortisol CYP19 HSD17B3

CYP11B2 CYP11B1

Estrona Testosterona
Corticosterona Cortisol

CYP11B2 HSD17B1 Testículo

Corteza suprarrenal
Ovario de Ovario Estradiol
18-Hidroxicorticosterona
SRD5A2
CYP11B2

Aldosterona
Dht
célula objetivo
FIGURA 8-5  Representa las vías esteterogénicas de la corteza suprarrenal, ovario, y testículos. Las vías comunes de las
suprarrenales y las gónadas se muestran en la parte superior de la figura. Los esteroides y enzimas presentes en la corteza suprarrenal
están dentro de la línea sólida, mientras que las enzimas y esteroides no presentes en la corteza suprarrenal, pero únicos en el
ovario y testis, se muestran dentro de las líneas rotas. CYP17-17 hidroxilasa/17,20 liasa, HSD3B2-3 hidroxisteroide deshidrogenasa
tipo 2, CYP21-21 hidroxilasa, CYP11B2-11 hidroxilasa tipo 2, CYP11B1-11 hidroxilasa tipo 1, CYP19-aromatasa, HSD17B1-17
hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1, HSD17B3-17 hidroxisteroides deshidrogenasa tipo 3, y SRD5A2- 5 tipo de crátao 2.

measure whole blood 17-OHP concentrations obtained on

filter paper with the primary goal of permitting early
detection in affected male infants. Newborn screening
programs generally do not detect children with
nonclassical adrenal hyperplasia (NCAH), who do not
present with genital ambiguity.
El grado de deterioro de la actividad de la 21-
hidroxilasa varía dependiendo del compromiso de

Recuadro 8-1.
La clitoromegalia es Onu bebé de 46,XX generalmente resulta de una exposición excesiva de andrónósidos como ocurre e
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Deficiencia de 11-hidroxilasa
3deficiencia de hidroxisteroide deshidrogenasa
Deficiencia de aromatasa placentarias
Deficiencia de oxidoreductasa
Ovotesticular Dsd
Testicular Dsd
de la hiperplasia
FIGURA 8-6  Fisiopatología Exposición suprarrenal
a andrmásós clásica
maternos
(HCA). Esta caricatura ilustra la pérdida
Además, de resulta
rara vez retroalimentación
de la inclusión de otros tejidos, como la neurofibromatosis.
negativa debido a la alteración de la biosíntesis de glucocorticoides
asociada con la virilización del feto 46,XX. Concentraciones
insuficientes de cortisol conducen a un exceso de ACTH
resultando en la sobreproducción de andrógenos.
función enzimática asociada con mutaciones
específicas. En general, las mutaciones completas de
pérdida de función se asocian con una virilización
más grave de la genitalia externa en las hembras
afectadas y un desajuste de sal clínicamente
relevante. La forma de virilización simple de la
HCA se asocia con un nivel de 1% a 2% de actividad
enzimática residual, mientras que la de LA NCAH
generalmente tiene un nivel de actividad enzimática
de 20% a 60%. Se han notificado más de 100
mutaciones del gen 21-hidroxilasa, CYP21A2. Un
número limitado de mutaciones representa la mayoría
de los alelos afectados y parece haber una
correlación razonable entre genotipo y fenotipo.
11deficiencia de hidroxilasa. deficiency. CAH causada
por 11- deficiencia de hidroxilasa se asocia con
deficiencia de glucocorticoides, hipertensión
(concentraciones excesivas de hormonas que retienen
sal), y secreción excesiva de andrógenos.
Curiosamente, algunos bebés con 11deficiencia
dehidroxilasa pueden manifestar pérdida de sal e
hipotensión en el período neonatal. Las mujeres
afectadas pueden presentar genitales ambiguos. En
contraste con los pacientes con deficiencia de 21-
hidroxilasa, aquellos con 11deficienciade
hidroxilasa tienen un perfil hormonal con 11 elevado-
desoxicortisol y relativamente menor elevación en
17-hidroxiprogesterona, androstenediona, y
testosterona. Las concentraciones de PRA se suprimen
típicamente. Se han identificado mutaciones en el gen
11-hidroxilasa (CYP11B1), localizado en el
quisoma chro8q22, en pacientes con 11de
deficiencia de (hidroxilasa.
3deficiencia de hidroxisteroide deshidrogenasa . La HCA
causada por una deficiencia de 3-hidroxisteroide
deshidrogenasa, tipo 2, puede dar lugar a
ambiguedad genital en los fetos 46,XX y 46,XY. En
este trastorno autosómico recesivo, disorder, aumento
de la síntesis de DHEA conduce a la virilización en
el 46,XX feto y deficiente producción de
testosterona resulta en la infravirilización en el feto
46,XY. La condición se caracteriza por
concentraciones séricas elevadas de la 5 esteroides
(pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona, y DHEA)
debido a una capacidad reducida para convertirlos a
sus correspondientes 4 esteroides (progesterona, 17-
OHP, y androstenediona) (Figura 8-5). La biosíntesis
deteriorada de mineralocorticoides, glucocorticoides y
esteroides sexuales se asocia con insuficiencia
suprarrenal aguda que puede ocurrir en el período
neonatal. Se han documentado mutaciones en el gen
HSD3B2, ubicado en el cromosoma 1p13.1 y
expresadas en la corteza suprarrenal y las gónadas, en
individuos afectados.
Deficiencia de aromatasa placentaria.. La enzima,
aromatasa, cataliza la biosíntesis de estrógenos de
andrógenos. La deficiencia de aromatasa es un
trastorno autosómico recesivo poco frecuente en el que las
mutaciones inactivadoras del gen aromatasa (CYP19A1) dan
como resultado un aumento de los niveles séricos de
andrógenos. Dado que esta enzima promueve la biosíntesis
de estrógeno, hay fenotipos distintos en hombres y mujeres. 8
La aromatasa es activa en la placenta, donde normalmente
protege a la madre de los posibles efectos virilizantes de los
andrógenos fetales (predominantly DHEA y DHEAS). En la
deficiencia de aromatasa placentaria, 46,XX fetos son
virilizados y manifiestan grados variables de fusión labio-
escrotal, clitoromegalia e hipospadias perineoscrotales. A
menudo, hay antecedentes de virilización materna
progresiva durante el embarazo caracterizada por acné,
hirsutismo, hipertrofia del clítoris, acné y calvicie frontal.
Durante el embarazo, concentraciones maternas de
testosterona, DHT, y androstenediona son elevadas y
disminuyen rápidamente después del parto. Affected 46,XX
niños afectados han retrasado el desarrollo puberal secundario
al hipogonadismo hipergonadotrópico con mal desarrollo
mamario, amenorrea primaria y ovarios quísticos. Los bebés
afectados 46,XY tienen un desarrollo genital interno y externo
normal, pero, a la edad de la pubertad, pueden tener estatura
alta y crecimiento continuo (asimétrico con piernas
relativamente largas) porque se requiere estrógeno para
fusionar las placas de crecimiento de los huesos largos. La
deficiencia de estrógeno que se encuentra en los hombres con
deficiencia de aromatasa se asocia con obesidad abdominal,
resistencia a la insulina, dislipidemia, y la infertilidad
relativa.
Deficiencia de oxidoreductasa . Recientemente, se ha
descrito otro disorder que afecta a la esterogénesis que
se caracteriza por la disminución de 17-
hidroxilasa y 21 actividades hidroxilasas. El fenotipo
incluye ambiguedad genital en hombres y mujeres,
craneosinostosis, hipoplasia de la cara media,
sinostosis radio-humeral y deficiencia de
glucocorticoides. Las manifestaciones esqueléticas
recuerdan a las observadas en el dromeódromo
sinquelal de Antley-Bixler, un trastorno autosómico
dominante causado por mutaciones en el gen
receptor-2 del factor de crecimiento fibroblasto
(FGFR-2). Los machos afectados pueden estar
undervirilizados y las hembras pueden ser virilizadas.
Los signos de exceso de andrógenos, incluyendo
acné, hirsutismo, y clitoromegalia, pueden
desarrollarse durante el embarazo en madres portadoras
de fetos afectados. Normalmente, no se produce
virilización posnatal. Los niveles de 17-OHP son
elevados, los niveles de esteroides sexuales son bajos,
y las concentraciones de mineralocorticoides son
normales.
Este trastorno es causado por mutaciones de
pérdida de función en el gen del citocromo P450
oxidoreductasa (POR) que se encuentra en el
cromosoma 7q11-12. Este gen codifica una proteína
que funciona como cofactor para varias enzimas
esteogénicas. 9 Se ha sugerido que una vía alternativa
de biosíntesis de andrógenos, con versión de que afectan al feto 46,XY
17-OHP a 5-pregnane-3,17-dio-20-one 17deficiencia de -HSD. El gen 17-hidroxisteroid
a androstenediona, puede verse en este dehidrogenase tipo 3 (HSD17B3) se expresa en
trastorno. 10 las células leydig de los testículos donde
cataliza conver sion de androstenediona a
Defectos en la síntesis de testosterona testosterona (Figura 8-7). Las mutaciones de pérdida de
función en este gen se heredan en

17-Hidroxisteroide Deficiencia de deshidrogenasa with the diagnosis of 5-reductase deficiency. In patients

5-Deficiencia de reductasa whose testicles are left intact, significant virilization
Al nacer, los bebés afectados por often begins during puberty with development of
46,XY penile
Androstenedione have perineal hypospadias with a growth, male physique, and voice change. In general,
HSD17B3 blind-ending vaginal pouch. Testes are los conductos masculinos están adecuadamente
present and may be located in
labioscrotal folds or incompletely
desarrollados para administrar espermatozoides
Testosterone
descended. maduros. Aunque esta condición autosómica recesiva
SRD5A2
es rara, hay grupos de individuos afectados en la
En gonadarche, afectado 46,XY machos
Dht
virilizan.
República Dominicana, Papúa Nueva Guinea, Turquía
y Oriente Medio. 12
Es posible que se requieran pruebas de
de hCG para
estimulación Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita (mutaciones
confirmar el diagnóstico. StAR). (tions). Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita
(Recuadro 8-2)
FIGURA 8-7  Nota Fenotipos similares ocurren en estas dos de andrógenos como la próstata y el tejido genital externo
formas de 46,XY DSD.
primordial Esta enzima convierte la testosterona en DHT
(Figura 8-7), la hormona responsable de la virilización de los
genitales externos. Los genitales externos de los machos
afectados se caracterizan por un pequeño falo, un seno
una manera autosómica recesiva y resultar en urogenital con hipospadias perineales y una bolsa vaginal
deficiencia de testosterona y socavación de 46,XY ciega. Internamente, las estructuras masculinas (Wolffian)
fetos. En algunos casos, se cree que los machos están parcialmente diferenciadas y los conductos femeninos
afectados son hembras al nacer. El fenotipo genital (Méllerian) están ausentes. Los niveles séricos de
externo en el bebé 46,XY con 17deficienciade testosterona pueden ser elevados, mientras que los niveles
hidroxiesteroide deshidrogenasa puede variar desde una de DHT son típicamente bajos. Las relaciones elevadas
apariencia completamente femenina (Figura 8-1) con basales o hCG-estimuladas de testosterona a DHT son
una bolsa vaginal de terminación ciega hasta grados consistentes
variables de ambiguedad genital con gónadas palpables
en los pliegues labioescrotales, fusión labioescrotal e
hipospadias. 11 Las estructuras reproductoras masculinas
internas derivadas de los conductos de Wolffian suelen
estar presentes. La subproducción de andrógenos en las
hembras con esta mutación parece no conferir ningún
fenotipo obvio. Elevado basal o hCG-estimulado
androstenediona-testosterona ratios son consistentes con
este defecto enzimático. Cuando la secreción de LH y
FSH aumenta durante la pubertad, la virilización puede
ocurrir debido a la conversión de androstenediona a
testosterona por las otras isoformas no afectadas de
17-hidroxisteroide deshidrogenasa presente en el tejido
extra-testicular. Se ha informado de que los niños
afectados criados como mujeres cambian la asignación
de género en la pubertad. Por lo tanto, la asignación de
género masculino debe hacerse en la infancia para los
niños afectados. El desarrollo mamario puede ser el
resultado de una mayor conversión de androstenediona
en estrógenos.

5deficiencia de -reductasa. deficiency. El 5-

reductasa tipo 2 (SRD5A2) se expresa en tejidos diana
 is an autosomal recessive disorder caused by
loss-of- function mutations in the steroidogenic
acute regulatory protein (StAR) gene. The
StAR protein functions to move cholesterol
from the outer to inner mitochondrial
membrane13 resulting in impaired conversion of
cholesterol to pregnenolone, the first step in
steroid synthesis. Both 46,XY and 46,XX
infants have essentially female external
genitalia, because external virilization is impaired
as a result of decreased testosterone production.
All adrenal and gonadal steroid hormone levels
are low or undetectable, including 17-
hydroxypregnenolone and pregnenolone,
because steroidogenesis in both the adrenal cortex
and in the gonads is deficient. Thus, affected
infants also have mineralocorticoid and
glucocorticoid deficiencies. In addition to the
defective steroidogenesis, lipids accumulate in
the steroidogenic cells ultimately resulting in their
destruction. Although congenital lipoid adrenal
hyperplasia has been considered to be a disease
affecting
niños, también se han descrito presentaciones
posteriores. 14

Acción de esteroides
La insensibilidad a los andrógenos es un
trastorno recesivo ligado al X causado por
mutaciones en el gen del receptor de
andrógenos (AR)) que se encuentra en el
brazo largo proximal del cromosoma X.
Afectados, 46,XY niños con síndrome
de insensibilidad a andrógenos completos
(CAIS) presentes en la infancia con gónadas
inguinales o labiales, hernias inguinales, ,
pero por lo demás genitales femeninos externos
normales. Se ha estimado que entre el 1% y
el 2% de las niñas con hernias inguinales
bilaterales

Recuadro 8-2. Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita

taciones inactivadoras es el gen de la proteína reguladora aguda estedorgénica (StAR). Gene. La consecuencias es el transporte deteriorado de coluelosTerol es las mitoco
lesterol y otros metabolitos de colesterol que alteran la citoestructura celular, lo que lo que, conduce a la destrucción celular.
tienen insensibilidad a los andrógenos. Algunas biopsia gonadal tuvieron testículos con CIS. 16
personas afectadas se presentan en la adolescencia con
amenorrea primaria. Los hallazgos en AIS parcial Defectos de la hormona luteinizante
(PAIS) incluyen genitales ambiguos con hipospadias Hipoplasia celular de Leydig. Esta desdocalidad
perineoes escrotales, microphallus,escroto bífido y autosómica recesiva surge de una mutación de pérdida de función
testículos ubicados en el escroto o no descendidos. Los en el gen del receptor LH (LHCGR). En ausencia de
derivados de M'llerian, como el útero, no están estimulación efectiva de LH debido a la pérdida de función de
presentes en la insensibilidad a los andrógenos LHCGR muta- ciones, células, fetales de Leydig no se
porque la secreción testicular de MIH da lugar a la desarrollan que conducen a la producción deficiente de
regresión de estas estructuras. testosterona. El fenotipo va desde
Niveles de testosterona y LH pueden ser
elevados en la infancia. Sin embargo, el aumento
habitual de LH y aumento de las concentraciones
de testosterona esperadas durante los primeros meses
de vida pueden estar ausentes. En los niños afectados
de más de 10 años de edad, se producen
concentraciones elevadas de lh y testosterona sérica.
occur. Esta mutación de pérdida de función resulta en
la pérdida de la inhibición de la alimentación
hipotalámica-hipófisis que conduce a un aumento de la
síntesis de LH y testosterona testicular. Por el
contrario, las concentraciones de FSH pueden ser
normales o sólo ligeramente elevadas porque la
secreción de inhibición por las células de Sertoli está
intacta.
Los bebés con PAIS pueden requerir un ensayo
de administración de andrógenos para promover el
agrandamiento fálico. Se han descrito más de 300
mutaciones genéticas DE AR en AIS.
Generalmente, pero no siempre, CAIS es el resultado
de mutaciones de pérdida de función completas como
eliminaciones, inserciones o eliminaciones asociadas
con cambios de marco y codones de terminación
prematura. Por el contrario, el PAIS se asocia con
mutaciones parciales de pérdida de función. 15 Aunque
el fenotipo generalmente se correlaciona con el
genotipo, la het- erogeneidad fenotípica puede ocurrir
incluso entre los miembros de la familia portadores de
la mutación idéntica. Además de las determinaciones
hormonales, el análisis de la secuencia de ADN del
gen AR está disponible comercialmente
(www.genetests.org y www.androgendb.mcgill.ca) y
puede ser diagnóstico.
Debido a la presencia de un cromosoma Y, el
riesgo de tumores gonadal, particularmente carcinoma
in situ (CIS) y seminomas, aumenta. La decisión debe
tomarse sobre la necesidad y el momento de la
gonadectomía. Para CAIS, pero no PAIS, se puede
argumentar que es preferible dejar los testículos en su
lugar hasta que la feminización puberal esté completa.
Para los machos criados, se puede argumentar que los
testículos podrían quedar intactos siempre y cuando
sean parcialmente descendientes con la esperanza
de pro- vidar algo de fertilidad, función, y cosmesis.
Las gónadas deben ser cuidadosamente
monitoreadas para el desarrollo de neoplasia
maligna. Una serie informó que sólo 2 de los 44
(<5%) pacientes con CAIS que se sometieron a
complete male-to-female sex reversal or 46,XY
under- virilization. Those with the female
phenotype frequently have palpable labial
gonads. Müllerian duct-derived structures are
absent because MIH is normally secreted. Thus,
the findings on physical examination are reminis-
cent of CAIS. Testes contain immature Sertoli
cells, lack mature Leydig cells, but have rare
spermatogonia.
Los niveles de hormona sérica incluyen
LH elevada, testosterona baja, y las
concentraciones normales de FSH. No hay una
respuesta significativa de testosterona a la
estimulación de hCG. El gen LHCGR codifica
para un receptor de proteína G de siete
dominios transmembranos, que se expresa en
células de Leydig fetales y adultas. Estudios
familiares han indicado que las hermanas que
tienen mutaciones genéticas del LHCGR en
ambos alelos tienen diferenciación genital
femenina normal y desarrollo puberal normal,
pero pueden tener amenorrea primaria e
infertilidad.
diferenciación de células germinales en células
germinales masculinas o femeninas también se
rige por decisiones de ciclo celular entre la mitosis y
la meiosis. 19 La meiosis de las células germinales
comienza aproximadamente a las 10 a 11 semanas de
gestación en el ovario en desarrollo. Después de la
primera división meótica, el ócito primario se asocia
con las células granulosas para constituir el folículo
primario. En los testículos en desarrollo, las células
germinales en desarrollo se someten a un arresto
mitótico.
Los trastornos de la diferenciación gonadal, tanto
las categorías generales como las formas específicas,
que dan lugar a la disgénesis gonadal se enumeran en
la Tabla 8-5.

Hipogonadismo hipogonadotrópico. Los bebés

varones con hipogonadismo hipogonadotrópico
(véase el capítulo 7) generalmente presentan
microphallus y/o torchidismo criopcial,pero
noambiguedad genital. Las etiologías genéticas
del hipogonadismo hipogonadotrópico
incluyenmutacionesantesantes inac en los
genes KAL1, FGFR1, GPR54, PROKR2,
PROK2, GNRHR y LH. 17 El síndrome de
Kallmann ligado al X se asocia a menudo con
la anosmia y la hipoplasia de bulbos olfativos
en la RMN. Aunque las personas afectadas
pueden mostrar desarrollo puberal y mejoras
en la fertilidad en respuesta a la terapia
pulsátil/ intermitente con LH, hCG,oGnRH, la
mayoría de los pacientes son tratados con
reemplazo de esteroides sexuales.

Diferenciación gonadal
El cariotipo de la gónada primordial dirige el
desarrollo en un testículo o un ovario.
Posteriormente, otros fac- tors tales como
factores de transcripción y la afluenciade
hormonas- ence diferenciación de las
estructuras genitales internas y externas.
Aunque la diferenciación ovárica se ha
considerado durante mucho tiempo como la vía
"predeterminada", se han descrito factores
genéticos específicos que contribuyen a la
diferenciación ovárica, como se ha señalado
anteriormente. 18
Después de la migración de la chelta
trasera a las crestas gonadal en desarrollo, los
factores locales influyen predominantemente en
la diferenciación de células germinales. La

Cuadro 8-5.
Trastornos de la diferenciación Gonadal (formularios
específicos es asídas los ódes es el texto)
Trastornos de la diferenciación gonadal
Categorías generales
Disgénesis gonadal
Mutaciones SRY (disgénesis gonadal
pura) Testículos de fuga
Ovotesticular DSD
Disgénesis gonadal mixta (45X,
46XY) Formas específicas
Mutaciones Wnt4
Síndrome Smith-
Lemli-Optiz I
MAGe
Denys-Síndrome de Drash (WT1)
Síndrome de Frasier (WT1)
Mutaciones SF1
Mutaciones DAX1
Mutaciones
SOX9 Mutaciones
FOXL2
Mutaciones R-
espondina1
Wnt4. La proteína secretada codificada por este
gen, ubicada en el cromosoma 1p31-1p35, se une a los
miembros de la familia de receptores encrespados.
family. La duplicación de Wnt4 en 46,XY pacientes
da como resultado genitales ambiguos con
hipospadias con restos de conductos de Wolffian y
deLerian. El examen histológico de la gónada
muestra diferenciación del linaje celular intersticial,
pero sup- pression del desarrollo celular de Leydig.
Las mujeres portadoras de mutaciones de pérdida de
función pueden presentarse en la adolescencia con
amenorrea primaria secundaria a las anomalías del
conducto de M'llerian y al hiperandrogenismo. 20
Smith-Lemli-Opitz. Este der recesivo autosómicose
caracteriza por múltiples malformaciones que
incluyen anomalías urogenitales, retraso mental, falta
de desarrollo, anomalías faciales incluyendo paladar
hendido, retraso del desarrollo y anomalías del
comportamiento. Las anomalías urogenitales incluyen
hipospadias, criptorquidismo y reversión del sexo entre
hombres y mujeres. Estas anomalías son una
consecuencia de mutaciones en el gen 7-dehydro-
cholesterol reductasa (DHCR7), lo que resulta en
colesterol bajo y altas concentraciones séricas de 7-
dehidroolesterol y otros intermedios de esteroles
que se acumulan como resultado de la actividad
enzimática defectuosa. Disminución de las
concentraciones de colesterol, el precursor de la
síntesis de esteroides, resultado en la síntesis de esteroides
reducido (glucocorticoides, mineralocorticoides, esteroides
sexuales). 21
Síndrome de IMAGe. En 46,XY bebés, el sindrome de IMAGe
se caracteriza por anomalías urogenitales (incluyendo
micropenis y criptorquiledismo), hipoplasia suprarrenal,
retraso del crecimiento intrauterino, y otras anomalías
congénitas incluyendo displasia metafisal.
46,XY inversión de sexo
Gen WT1. Los síndromes de Denys-Drash y Frasier
están asociados con mutaciones en el gen WT1.
gene. Denys-El síndromede Drash se caracteriza por
46,XY reversión del sexo, tumor de Wilms, y
insuficiencia renal causada por esclerosis mesangial
focal o difusa. Las hembras genéticas con síndrome
de Denys-Drash generalmente tienen genitales
externos femeninos normales. El síndrome de Frasier
se caracteriza por una reversión del sexo 46,XY,
disgénesis gonadal, toma de gonadoblastomae
insuficiencia renal causadapor esclerosis glomerular.
La mayoría de los casos del síndrome de Frasier
son causados por una mutación específica en el intrón
9 del gen WT1.
Factor este esteroideogénico 1. SF1 desempeña un papel
en la ferctancia gonadal dif,desarrollo delhipotálamo
ventromedial, estefogénesis y expresión del gen MIH.
El fenotipo de 46 pacientes con pérdida de función
SF1/NR5A1 es genitales internos y exter
femeninos, ygónadas de rayas. La afección puede ser
letal en el período neonatal debido a la insuficiencia
suprarrenal profunda. También hay una expresión
gonadotrófica deteriorada de los receptores LH, FSH y
GnRH, y ausencia del núcleo hipotalámico
ventromedial. Se ha notificado morfología ovárica
normal en 46,XX individuos con hipoplasia
suprarrenal. Se ha notificado una infravirilización de
46,XY fetos sin insuficiencia suprarrenal en recién
nacidos con haploinsufficiencia de SF1. Se
identificaron 22 mutaciones heterocigotas SF1/NR5A1
en 5/27 (18,5%) de 46,XY pacientes con DSD;
ninguno de estos pacientes tenía insuficiencia
suprarrenal. 23
Mutaciones o duplicaciones de DAX1. El gen DAX1 (NROB1)
se encuentra en el brazo corto del cromosoma X y
codifica para un receptor nuclear huérfano. Las
mutaciones de pérdida de función en 46,XY individuos
están asociados con el síndrome de AHC e
hipogonadismo hipogonadotrópico (Figura 8-4). AHC
puede ocurrir como un componente de un trastorno de
deleción genética contigua en asociación con la
deficiencia de glicerol quinasa, distrofia muscular de
Duchenne, deficiencia de transcarba milasa de ornitina
y retraso mental.
En 46,XY fetos, la duplicación resulta en la
reversión del sexo XY. El mecanismo presunto es que
el aumento de la dosis de la expresión DAX-1
reprime la expresión SRY.

SOX9. SOX9 es una proteína de caja HMG

expresada en niveles altos en los testículos
fetales. Además de la reversión del sexo entre
hombres y mujeres de 46,XY, la
haploinsuficiencia del SOX9 causada por
mutaciones heterocigotas se asocia con el
enanismo campomelico. Las características del
enanismo campomelímico incluyen la
inclinación genital de los huesos largos,
escápulas hipoplásicas,
11 pares de costillas, palofeet, micrognatia
paladar hendido. La insuficiencia respiratoria
menudo resulta en la muerte neonatal. death.
46,XX disgénesis gonadal
Mutación FOXL2. Las mutaciones en FOXL2, un gen
localizado en el cromosoma 3q23, están asociadas
con el síndrome de Blepharophimosis-Ptosis-
Epicanthus Inversus (BPES) (ver Capítulo 7). La
insuficiencia ovárica prematura es el fenotipo más
común para esta afección autosómica dominante. Los
datos obtenidos de la investigación de modelos
transgénicos de ratón sugieren que el fallo ure ovárico
asociado con elBPES es causado por la aberrante
función celular de granulosa durante la formación del
folículo. 24 Mutaciones en este gen también se han
encontrado en asociación con XX reversión del sexo
entre hombres.
46,XX inversión de sexo (46,XX machos)
Mutaciones en el gen R-spondin1 (RSPO1). En este
trastorno autosómico recesivo, el fenotipo incluye la
ausencia de derivados del conducto de M'llerian,
masculinización de los genitales internos y externos,
y queratoderma palmoplantar. keratoderma. Las
características dermatológicas incluyen una
predisposición para el carcinoma de células escamosas.
25
DSD ovotesticular. DSD ovotesticular (anteriormente
conocido como hermafroditismo verdadero) se define
como presencia de tejido ovárico con folículos y tejido
testicular con túbulos seminiféricos en el mismo
individuo. La gónada más comúnmente identificada
es una ovotestis, pero puede haber un ovario en
un lado y un testículo en el otro. En la mayoría de
los ovpruebas, el tejido ovárico y testicular muestran
una separación distinta en una disposición de extremo
a extremo. La mayoría de las personas afectadas tienen
un cariotipo 46,XX.
45,X/46,XY disgénesis gonadal (anteriormente conocida como
disgénesis gonadal mixta). . Individuos con DSD
cromosómicas sexuales causadas por "disgénesis
gonadal chromosome mixta" generalmente presentan
ambiguedad genital asimétrica. Puede haber estatura
baja, cuello con telaraña, cubito valgus, insuficiencia
gonadal y otras características del síndrome de Turner.
Aunque el cariotipo más común es 45,X/46,XY, se
pueden detectar cariotipos de mosaico con múltiples
líneas celulares, incluyendo una línea celular X
monosómica. Hay mucha heterogeneidad fenotípica
en que la diferenciación genital interna y externa
puede variar de ambigua a normal masculina o
femenina. 26
Causas ambientales. Aunque se ha planteado la hipótesis
deque los compuestos sintéticos y naturales en el
medio ambiente pueden ser "disruptores endocrinos",
y tales moléculas no se han demostrado claramente para causar
a DSDs. Se ha notificado y atribuido a la exposición
fetal a disruptores endocrinos, ya que no se encontró ninguna
otra causa o mutaciones conocidas. 27 La exposición a los
tors desrupto endocrino en el medio ambiente tambiénse ha
visto implicada como causa del aumento de la frecuencia tanto
del criptorquimismo como de la mala calidad del semen. 28
Por lo tanto, si bien la causalidad aún no ha sido verificada,
debe reconocerse que algunos compuestos tienen propiedades
estrogénicas o antirogénicas, como pesticidas organoclorados,
bifenilos policlorados (PCB) y tardíos alquilpoliexi.. Un
posible mecanismo por el cual los metabolitos hidroxilados
de PCB causan ambiguedad es que pueden unirse a la
sulfotransferasa de estrógeno con mayor afinidad que el
estradiol. Se ha sabido desde hace algún tiempo que la
exposición prenatal al estrógeno sintético no esteroideo,
dietilstilbesterol,, se asocia con anomalías urogenitales en
ambos sexos, incluyendo el criptorquidismo en el feto
masculino. Además, algunos pesticidas pueden inhibir la
actividad de la aromatasa placentaria.
Anormalidadesdel conducto de M'llerian. MIH, un
miembro de la familia TGF-, señala a través de dos
receptores de serina/threonina unidos a la membrana
que interactúan diferentes. Las anomalías se asocian
con una mutación en el MIH o en el gen29 del
receptor MIH (AMH) (AMH-RII)) geney con un
fenotipo común con herencia ( autosómica recesiva.
Los pacientes con mutaciones en el gen MIH tienen
bajas concentraciones séricas de AMH, mientras
que los niveles son elevados o normales entre
aquellos con mutaciones del gen AMH-RII. gene
mutations.
Las características del persistente sindrome de
conductos de M'llerian (PMDS) generalmente
incluyen criptorquiles, testicular ectopia asociada con
hernia inguinal, y hernia uteri inguinalis. Aunque la
diferenciación testicular ocurre normalmente, los
conductos excretores masculinos pueden
desarrollarse por vía fétrico y estar pletely
incrustados dentro de los restos de los conductos de
M'llerian. Dado que la vasa deferentia mal
desarrollada está atrapada dentro de la pared uterina
y los conductos torios excreno estánadecuadamente
conectados a los testículos, la fertilización natural
puede ser excluida. Cuando se diagnostica en la
infancia, se descubre con frecuencia durante una
herniorrafia inguinal u orquiopexy cuando se identifica
un cuello uterino dentro del saco de hernia. El tor
siontesticular también sion puede ocurrir cuando los
testículos no están completamente unidos al
processus vaginalis.. Las hembras que tienen
mutaciones en ambos alelos AMH tienen fertilidad
normal. normal
Las anomalías del conducto de M'llirian también
pueden ocurrir en 46,XX pacientes, generalmente
asociados con otros anormali- lazos. El síndrome de
Mayer-Rokitansky-K-ster-Hauser implica la ausencia
congénita de la vagina y la hipoplasia o aplasia
uterina. A menudo no se diagnostica hasta la
edad de la pubertad cuando se evalúa una
vagina no patente o unarea primaria. Las
anomalías renales asociadas, incluida la
agenesia unilateral, y las malformaciones
esqueléticas también se identifican en
individuos afectados. Por lo tanto, la
evaluación de las malformaciones esqueléticas
y la ecografía renal es parte de la evaluación de
las mujeres con un desarrollo anormal del
sistema de conductos de M-llerian. 30 La
asociación de conductos de M'llerian
la aplasia con aplasia renal y displasia de somita
cervicotorácica se denomina síndrome MURCS y la
asociación de la hipoplasia del conducto de M'llerian
con las anomalías facioauriculo-vertebrales constituye el
síndrome de Goldenhar. Si bien no se presenta
específicamente una anomalía en el conducto de
M'llerian, pueden ocurrir septasnasales vagi
transversales, a veces en asociación con el síndrome
de McKusick-Kaufman.
Testicular linaje. Testicular linaje Ocurre En Dos fases:
intraabdominales e inguinoscrotales. El craneo
Suspensorio Ligamento Y el gubernaculum
desarrollarse a ambos lados de la gónada en desarrollo.
el Anterior Se convierte el Suspensorio Ligamento
Dela Ovario Mientras en el macho, retrocede en
respuesta a secre de testosteronación. Este último
conecta el testis y el Interna Inguinal Anillo por 14
semanas de vida fetal.31 el intra- Abdominal Fase De
linaje Aparece Para Ser a Resultado De el Testículo
Alojarse Cerca el Pelvis Como el Abdomen Alarga
Para En a Relativa Manera eso Se convierte Situado
Mucho más distalmente en el abdomen. Factores
durante esta primera fase de descenso testicular
incluyen INSL3 y su receptor, LGR8. el segunda fase
De descender a través del canal inguinal, también
relacionado con el gubernaculum, Ocurre al comienzo
del tercer trimestre del embarazo con descenso al
escroto el
middle of the third trimester. Androgens play a role in
influencing the second or inguino-scrotal phase of
testicular descent. Usually, testicular descent is
completed by the 35th week of gestation. Increased
androgen levels in the 46,XX fetus which occur with
virilizing CAH are not associated with ovarian descent.
El criptorquidismo (testículos no descendidos) se
asocia con muchos síndromes y otros trastornos
endocrinos. Aproximadamente el 3% de los bebés
varones tienen criptorquiles al nacer. La prevalencia
disminuye a los 6 meses de edad debido al descenso
testicular tardío espontáneo. El descenso testicular
incompleto ocurre en algunos casos de DSD, como
en el CAIS en el que la fase intraabdominal se suele
completar, pero no la fase inguinaoescrotal que
presumiblemente está relacionada con la falta de
acción de andrógenos y el subdesarrollo de un saco
escrotal. Se han identificado mutaciones en los
genes INSL3 y LGR8 entre los niños con
criptorquidismo. 32
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
En la Figura 8-8 se muestra un algoritmo basado en la
simetría gonadal para el diagnóstico diferencial de los
DSD.

Examen físico

Genitales externos simétricos Genitales externos asimétricos

Karyotype

Gónada no palpable
Palpable gonad
Karyotype

Ultrasound SF-1
Gonadal
SOX9 dysgenesis XX male (+SRY) XY female (–SRY)
WT1 45,X/46,XY
DAX1 Ovotesticular DSD
Uterus (NO MIH) No uterus (MIH) WNT4
DHH
ATRX
SLOS
Classical adrenal hyperplasia Leydig cell hypoplasia
Androgen exposure 3-HSD deficiency
17-HSD deficiency
Androgen insensitivity
5-reductase deficiency
Testicular regression

FIGURE 8-8  Algorithm for differential diagnosis of specific DSDs based upon physical findings and karyotype.

Evaluación inicial La evaluación inicial implica verificar que no hay una

emergencia médica, como insuficiencia suprarrenal,
insuficiencia renal u otra enfermedad sistémica
potencialmente mortal. illness. La insuficiencia
suprarrenal, asociada con la HCA secundaria a la
deficiencia de 21-hidroxilasa, es la emergencia más
común. gency. Por lo tanto, cuando un neonato se
presenta con genitales simétricamente ambiguos sin
gónadas palpables, la prueba inicial debe incluir la
medición de los niveles séricos de 17-OHP,
androstenediona y cortisol, y, hasta que estos
resultados estén disponibles, el monitoreo de los
niveles séricos de sodio y potasio debe hacerse
después de 48 a 72 horas de vida.
Es poco probable que el bebé con ambiguedad
genital que tiene una o dos gónadas palpables tenga
insuficiencia suprarrenal. El bebé 46,XY con
deficiencia de 21-hidroxilasa tiene anatomía genital
normal, excepto para la hiperpigmentación de los
genitales y pezones, pero puede presentar insuficiencia
suprarrenal después de varios días de edad. La
detección de esta forma de HCA en el recién nacido
debe minimizar esta ocurrencia a través de la detección
temprana de la enfermedad y el tratamiento adecuado.
El diagnóstico prenatal de fetos en riesgo de HCA
ya es posible. La supresión de la ACTH fetal y los
andrógenos suprarrenales mediante el tratamiento con
dosis altas de dexametasona de madres embarazadas
puede reducir el grado deambiguedad gen ital en
fetos femeninos con deficiencia de 21-hidroxilasa.
deficiency. Sin embargo, el tratamiento debe iniciarse
antes de que el diagnóstico de deficiencia de 21-
hidroxilasa pueda ser confirmado o refutado. Aunque
los datos de seguridad a largo plazo de esta terapia
prenatal no están disponibles, esta forma de terapia se
considera segura y vale la pena. 33
La evaluación inicial (recuadro 8-3) puede
abordarse desde la perspectiva de que la
identificación de la etiología de la ambiguedad
genital del niño será útil. Esta evaluación debe incluir la
consulta inmediata con especialistas en los campos
de la endocrinología pediátrica, urología, psicología y
servicios sociales. Cuando esté disponible, un
equipo de proveedores de atención médica que
representen a estas subespecialidades y tenga
experiencia con cuestiones de gestión de DSD
delegar un líder para supervisar la evaluación. Los
hallazgos pertinentes deben registrarse
cuidadosamente.
Los pasos de la evaluación inicial (realizada tan
pronto como sea posible) implican una historia
clínica con énfasis en trastornos familiares, un
examen físico que incluye una descripción cuidadosa
de los genitales, un cariotipo o una evaluación más
rápida para el complemiento del cromosoma
sexo,determinaciones hormonales, y un ultra- sonido
pélvico. sound.
Sobre la base de los hallazgos de la historia y el
examen físico, se deben obtener niveles apropiados de
hormona sérica que incluyen hormonas esteroides
suprarrenales y gonadal, gonadotropinas, y otras
hormonas peptídicas.
Historia
Los hechos pertinentes de la historia deben incluir los
elementos enumerados en el recuadro 8-4.
Los antecedentes familiares detallados deben
incluir preguntar acerca de los hermanos con genitales
ambiguos, muertes durante la infancia y la presencia de
tías infértiles o tíos parcialmente virilizados en la
familia materna.
Examen físico
En el recuadro 8-5 se describe una guía básica de los
elementos que se incluirán en el examen genital.
Se debe realizar un examen físico exhaustivo. Se
debe prestar especial atención a los genitales, incluida
la simetría, con mediciones alineadas en el recuadro
8-6. En las Figuras 8-9 y 8-10 se muestran ejemplos
de genitales asimétricos y simétricos, respectivamente.
La extensión de la pigmentación de la piel de los
genitales y los pezones debe notarse, ya que la
pigmentación oscura sugiere una estimulación excesiva
de la ACTH. Si el ultrasonido transabdominal está
fácilmente disponible, se debe hacer para pro-
vide una evaluación confiable de la presencia de un
útero.
La extensión de la fusión (virilización) de los
pliegues labio- escrotal y labio-uretral debe describirse
cuidadosamente, en comparación con las normas de
Prader (Figura 8-1). It Debe documentarse si se
puede visualizar una apertura simple o doble y si la
apertura única es una consecuencia de la presencia de
un urogenital
 Box 8-3. Initial testing
For infants with symmetrical genital ambiguity (most likely having the diagnosis of CAH secondary to 21-hydroxy- lase deficiency), initial testing should includ
(17-OHP), androstenedione, testosterone, and cortisol levels. Other hormones, including renin, and electrolytes, as discussed in the text, can be assayed if bl
For infants with asymmetrical genital ambiguity and one or two palpable gonads, testing should include karyotype, and measurement of LH, FSH, and testost

Box 8-4. Important Information from Medical History

Family history of females who are childless or have amenorrhea
Current and any previous pregnancies
Maternal virilization
Exposure to androgens
Exposure of either parent to endocrine disruptors such as phenytoin or aminoglutethimide
Any unexplained infant deaths (especially neonatal)
History of consanguinity
 Box 8-5. Genital Examination and Description

the expected process of differentiation or suggestive of pathology other than abnormal hormonal stimulation, as found in cloacal extrophy, penoscrotal transposition, or other anoma

FIGURE 8-9  Shows symmetrical virilization.

seno o si aparece como un meatus uretral. Fusión

Casilla 8-6. Hallazgos en bebés con genitalia ambigua y significación parcial Dela resultados de pliegues labio-uretrales En
apertura uretral siendo En varios puntos a lo largo de el
inferior a el Falo Con falta de De fusión resultante En
olumen, pero sin configuración completa de un pene Apertura en el Perineo. Con el Presencia de un
de los pliegues labioescrotales primordiales de posterior a anterior, con una cantidadUrogenitales Seno como
variable de rugación de laresultado
piel de la fusión parcial
de los pliegues labioescrotales, Dos Separado Aberturas
rimordiales desde el capó del falo que se extiende hacia el orificio(s); cuando se superpone por la fusión excesiva de pliegues labiales escrotales
Uretral Y Vaginal Mayo Ser Presente pero no visible
ente por debajo del uro- seno genital creado por la fusión de pliegues labio-escrotales
por inspección. Con Virilización De el feto femenino,
egues labio-escrotales
Como Ocurre Con Cah la vagina puede abrirse a éste
meninos
Seno O En el Uretra. el Interna Anatomía
H (Figura 8-10)

ventralmente
el falo
tructura palpable similar a la gónada unilateralmente (Figura 8-11)
o contiene ninguna estructura palpable
ares parciales o unilaterales

con estructuras gonadal palpables dentro de los labios

ógenos sin- drome o lh mutación inactivadora del receptor
Diferenciación genital masculina simétrica
Con hipospadias coronales o del eje medio
Es poco probable que tenga una causa identificable
Testículos bilateralmente no descendidos
Es poco probable que sea un DSD
Rara vez puede ser completamente virilizado 46,XX DSD

FIGURA 8-10  Muestra virilización asimétrica, con menos

desarrollo ment del pliegue labioescrotal a la derecha y una
gónada palpable a la izquierda.
no puede ser confirmado por examen físico.
examination. Por lo tanto, la anatomía del tracto del
sistema urinario y reproductivo debe visualizarse
visualized utilizando las modalidades radiográficas,
ultrasonográficas y cistoscópicas disponibles.
El tamaño del fálica debe medirse
cuidadosamente. La longitud extendida, en estado no
correcto, debe medirse junto con la superficie dorsal
desde la punta del glande, excluyendo el prepucio,
hasta lo más cerca posible del hueso púbico
subyacente y en comparación con las normas
publicadas, con el reconocimiento de que hay algunas
diferencias raciales menores. En general, una longitud
estirada de menos de 2 cm se considera anormal para
un bebé a término. Los criterios para los niños
prematuros se enumeran en el Cuadro 8-6.
Es importante darse cuenta de que el clítoris es
prominent en la niña bebé prematura o muy magra
debido a la falta de tejido subcutáneo circundante.
Tanto la longitud como la anchura se pueden estimar
de forma fiable. La longitud se mide desde la base
palpable hasta la punta del glande; la longitud normal
oscila entre 9 mm, es decir, menos de 1 cm. 34 La
anchura se mide mediante la difusión de los tejidos
circundantes; las dimensiones habituales son
generalmente inferiores a 6 mm. Recuadro 8-6
enumera algunas de las causas de la clitoromegalia.
La relación anogenital,35 una estimación del
grado de masculinización, es la distancia entre el ano y
el fourchette posterior dividido por la distancia
entre el ano y la base del clítoris. Esta relación es
mayor con el masculino que con la diferenciación
femenina y, debido a que es una relación, se puede
utilizar en el prematuro o término bebé
independientemente del tamaño del cuerpo. Una
proporción superior a 0,5 sugiere fusión labial
posterior y virilización.
Para determinar la presencia, el tamaño y la
ubicación de las gónadas, la zona inguinal y el
escroto parcial o totalmente desarrollado y los labios
mayores deben ser cuidadosamente pal- pated. Se
debe tener en cuenta cuidadosamente la movilidad, el
tamaño, la consistencia y la ubicación de las gónadas.
Si las gónadas están presentes
Cuadro 8-6.
Tamaño normal de pene y del clítoris al nacer
Longitud del pene estirada, media
SD, cm (Males) o Longitud
Se Población Edad del clítoris, Media SD, mm
xo (hembras)
M Estados 30-wk GA
Unidos
M Estados Término
Unidos
within the labio-scrotal structures, they are probably
testes. When there is asymmetry of labio-scrotal
development, the more virilized half (hemi-scrotum) is
more likely to contain a palpable gonad, either a testis
or, rarely, an ovotestis. The contralateral gonad is
usually nonpalpable and likely to be a dysgenetic testis,
an ovary, or an ovotestis. When there is symmetry of
the labio- scrotal structure, at any Prader stage, and no
palpable gonads, the most frequent diagnosis is
virilizing CAH in a 46,XX virilized female. The fully
virilized patient with an empty scrotum, however, is
more commonly a 46,XY male with bilateral
cryptorchidism or anorchia (vanishing testis/testicular
regression syndrome).
Diagnóstico diferencial. Los trastornos han sido des-a-
maldecidos anteriormente en este capítulo que
constituyen las diversas condiciones de DSD que se
presentan con ambiguedad genital. Se enumeran en la
casilla 8-7.
La ambiguedad genital a menudo resulta de la
producción excesiva de andrógenos en hembras
genéticas que de la producción inadecuada de
andrógenos en machos genéticos. El exceso de
producción es más comúnmente una consecuencia de
la actividad enzimática deficiente en las glándulas
suprarrenales. Disminución de la producción de
andrógenos puede ser el resultado de la producción
inhibida a lo largo de la vía biosintética de esteroides
sexuales o de la disminución de la acción. Figura 8-11
proporciona una referencia para visualizar el patrón de
los niveles de esteroides en relación con la conversión
comprometida resultando en esteroidesogénesis
deteriorada. En general, esteroides proximal al
bloque de enzimas (representado con flechas) se
producen en cantidades excesivas mientras que los
distales al bloque enzimático se producen en
concentraciones disminuidas. Por lo tanto, perfiles de
esteroides intermedios comúnmente sugieren los sitios
de síntesis comprometida. Los paneles de perfil de
esteroides están disponibles en los principales
laboratorios de contrato
Anchura del pene,
Media SD, cm
(machos) o Ancho del
clítoris, Media SD,
mm (hembras)
2,5 x 0,4
3,5 x 0,4 1.1 a 0,1
M Japón Término 2,9 x 0,4
M Australia 24-36- wk 2.3 +
GA 0.16
M China Término 3,1 a 0,3 1.07 a 0,09
M India Término 3,6 x 0,4 1.14 a 0,07
F Estados Término 4,0 x 1,24 3,32 x 0,78
Unidos
F Corea Término 4,9 x 1,89 2,55 x 1,48
F Judío Término 5,87 x
1,48
F Beduino Término 6,61 x
1,72
 fluorescente in situ (FISH) se debe ordenar tan pronto como
Casilla 8-7.
sea posible, la muestra inicial utilizando leucoscocitos de
Diagnóstico diferencial de la ambiguidad Genital (más frecuente) cytes sangre periférica, al tiempo que se da cuenta de que, en
algunos
Los trastornos virilizantes (defectos en la esteogénesis) endon cadadoun 46,XXcasos,
fetos
Deficiencia de 21-hidroxilasa
11deficiencia de hidroxilasa
3deficiencia de hidroxisteroide deshidrogenasa
Deficiencia de aromatasa placentarias
Deficiencia de oxidoreductasa (POR)
Defectos es la síntesis de testosterona o acción que enchunado un 46,XY fetos
Defecto es la biosíntesis Testicular de testosterona
17deficiencia -HSD
5deficiencia -reductasa
Hiperplasia suprarrenal lipoide congénita(StAR))
Hipoplasia celular de Leydig (mutación del receptor LH)
Deficiencia de Lh
Insensibilidad a los andrónónidos
Trastornos de la Diferenciación Gonadal
Disgénesis Gonadal
Duplicación Wnt4 en 46,XY
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Síndrome de IMAGe
46,XY inversión de sexo
Nega- Síndrome de Drash
Síndrome de Frasier
Mutaciones del factor este sistema de aplicación 1 (SF1)
Mutaciones NROB1
Mutaciones SOX9
46,XX disgénesis Gonadal
FOXL2
46,XX inversión de sexo (46,XX machos)
mutaciones r-spondin1 (RSPO1)
Dsd ovotesticular (verdadero hermafroditismo)
45,X/46,XY (mezcla) disgénesis Gonadal

que puede ayudar a identificar la ubicación del defecto

enzimático específico.

Pruebas diagnóstica
Incluso cuando se espera que el paciente sea referido
inensunciamente, es útil obtener una muestra de
sangre para un cariotipo "stat" para la determinación
del sexo y los niveles hormonales como se describió
más adelante. Generalmente, si los genitales
virilizados son simétricos y no hay gónadas son
palpables, muestras de 17-OHP, androstenediona, y la
testosterona debe obtenerse y se debe ensayar de
forma emergente en un laboratorio especializado de
ence referencia. refer-
Si los genitales virilizados no son simétricos y
una o dos gónadas son palpables, LH, FSH, y se deben
obtener los niveles de testosterona.
Un cariotipo y/o una hibridación fluorescente
testing may be necessary, mosaic patterns may LH.
be present, and karyotyping of gonadal tissue Los niveles relativos de hormona esteroide y
may not match that of circulating leukocytes. concentraciones de gonadotrofina proporcionan la
Se puede utilizar una ecografía base para evaluar un eje funcional hipotalámico-
abdominal/pélvica para determinar la hipófisis-gonadal y defectos específicos en la
presencia o ausencia de un útero, y a veces esterogénesis (Figura 8-11). Mientras que las
determinar la presencia, el tamaño y la concentraciones de 17-OHP más de 5000 ng/dL son
ubicación de las gónadas y las glándulas altamente sugerentes de la CAH causada por la
suprarrenales. Un genitourethrogram es útil deficiencia de 21-hidroxilasa, se considera que los
para determinar la interconexión de las valores notablemente elevados más de 10.000 ng/dL
cavidades genitales y del tracto urinario y los (300 nmol/L) son diagnósticos. Las concentraciones de
conductos, pero puede retrasarse hasta más 17-OHP también son elevadas, pero generalmente
tarde. La cistoscopia proporciona aún más no en el mismo grado, en la forma mucho menos
información, pero es invasiva. Se requiere uno común de CAH, 11deficiencia dehidroxilasa. En
o ambos cuando se está planeando la cirugía. contraste con la CAH causada por la deficiencia de
La elección de las pruebas hormonales 21-hidroxilasa, 11deficienciade hidroxilasa
iniciales depende de los hallazgos físicos
presentes:
1. Genitales externos parcialmente
virilizados simétricos sin gónadas
palpables, especialmente si hay un
útero no-mal presente. Se deben
dirigir estudios adicionales hacia las
causas de virilización de una bebé
hembra. Esto se debe a que la
CAH secundaria a la deficiencia de
21-hidroxilasa es el diagnóstico más
probable (Figura 8-12). Suero 17-
OHP, androstenediona, testosterona,
11-desoxicortisol, y los niveles de
cortisol deben obtenerse. A pesar de
que la insuficiencia suprarrenal con
hiponatremia e hiperpotasemia puede
estar asociada con este diagnóstico y
puede ser mortal, esto no suele
desarrollarse hasta aproximadamente 7
a 10 días de vida. Por lo tanto, las
pruebas de los niveles de sodio,
potasio y renina, normalmente más
altos en el recién nacido que en los
niños mayores, pueden retrasarse
y solo es útil en este punto para
determinar los valores basales.
2, Cuando una o ambas gónadas son
palpables, pruebas de dosis de
pantalladebencentrarse en la
gonadotropina y las concentraciones
de hormona esteroide sexual para
evaluar la síntesis de andrógenos y la
acción. Se pueden obtener
concentraciones séricas de LH, FSH,
testosterona y DHT para evaluar el
eje hipotalámico- hipófisis-gonadal y
la función testicular. Estos valores
pueden cambiar notablemente justo
después del parto ya que hCG posee
propiedades estimulantes similares a
 Colesterol

CYP17 CYP
Pregnenolona 17-Hidroxipregnenolona 17 Dehidroepiandrosterona

HSD3B2 HSD3B2 HSD3B2

Androstenediona
Progesterona 17-
Hidroxiprogesterona
CYP21
CYP21
Doc
11-Desoxícortisol
Las enzimas
CYP11B2 defectuosas
CYP11B1 resultan en
Corticosterona
metabolitos
Cortisol esteroides
CYP11B2 elevados
18- proximales y
Cort niveles bajos
Hidroxicorticosterona
eza distale a
supr posiciona.
arre
nal
CYP11B2

Aldosterona Por ejemplo: la flecha naranja ilustra la posición de la 21-hidroxilasa,

lo que da como resultado una elevada 17-hidroxiprogesterona
FIGURE 8-11  Metabolic pathways of adrenal mineralocorticoid, glucocorticoid, and androgen steroidogenesis. The respective endpoints are aldosterone,
cortisol, and androstenedione, respectively. CYP17-17 hydroxylase/17,20 lyase, HSD3B2-3‚ hydroxysteroid dehydrogenase type 2, CYP21-21
hydroxylase, CYP11B2-11 hydroxylase type 2, and CYP11B1-11 hydroxylase type 1.

Physical examination

Karyotype
Symmetrical external genitalia Asymmetrical external genitalia

Gónada no palpable
Karyotype

Palpable gonad Gene testing SRY testing

SOX9 MIH
WT1 LH
DAX1 Testosterone
Gene testing-SF-1 WNT4 FSH
DHH Inhibin B
ATRX Androstenedione
SLOS

Ultrasound

Uterus (NO MIH) No uterus (MIH)

 Testosterone Testosterone
PRA (renin) FSH
Inhibin B
Androstenedione

FIGURE 8-12  Suggested hormonal and genetic testing based upon physical findings and karyotype.
se diagnostica mostrando concentraciones elevadas del cuidado del niño recae en los padres. Con la
de 11-desoxicortisol. Aunque la hipertensión es un aportación del equipo de atención y la subestimación de los
hallazgo clásico en esta forma de HCA, puede no factores involucrados en relación con la evaluación de su
estar presente en el período neonatal. Los niños con hijo, deben estar equipados para tomar las mejores decisiones
otro tipo raro de HCA, causado por 3deficiencia posibles. Proporcionarles una comprensión general de la
dehidroxisteroide deshidrogenasa, típicamente tienen compleja interacción entre factores bio-lógicos, sociales y
pregnenolona elevada, 17-hidroxipregnenolona, y psicológicos/psicosexuales,
concentraciones de DHEA.
La derivación de todos los bebés nacidos con
ambiguedad genital a un centro que puede ofrecer un
enfoque de equipo a los DSD es obligatoria y debe
hacerse durante el primer día de vida, antes de que el
sexo de cría se discuta en detalle. Es apropiado
informar a los padres que ha habido un problema de
desarrollo que involucra los órganos reproductivos y
que su hijo necesita ser evaluado por un equipo de
expertos para determinar la causa, así como para
determinar la función sexual y reproductiva potencial
antes de tomar cualquier decisión sobre la
evaluación adicional, el tratamiento y la asignación
sexual.
La remisión no debe retrasarse a la espera de
los resultados de las pruebas iniciales. La obtención de
una muestra de sangre para los niveles de cariotipo y
hormonas, con una cuidadosa notación de la edad
cuando se obtienen muestras, generalmente se
puede hacer con retraso y acelerará la toma de
decisiones clave por parte del equipo de referencia.
La ecografía y los exámenes radiológicos invasivos
deben ser realizados únicamente por una persona con
experiencia en el estudio de bebés.

Tratamiento
Interacciones con los padres. Los padres desempeñan
funciones de obligación y papeles vitales en las
decisiones médicas después de haber sido
plenamente informados. Los padres deben ser
informados de toda la información disponible a pesar
de que a menudo hay datos de resultados inadecuados
para proporcionar pautas absolutas para la asignación
de género y para el momento y la complejidad de la
cirugía. En la casilla 8-8 se describen sugerencias
sobre cómo discutir la situación con los padres. Los
padres deben proporcionar datos disponibles sobre el
resultado quirúrgico, a pesar de que estos datos pueden
basarse en técnicas quirúrgicas más antiguas que se
han vuelto mucho más refinadas con el tiempo. Por
ejemplo, el complejo neurovascular que suplica el
clítoris36 se salva cuidadosamente durante la cirugía de
feminización moderna. A pesar de que se puede
esperar que los resultados de los procedimientos de
alquiler de cur-rent sean más favorables cosmética y
funcionalmente, los datos reales no estarán disponibles
durante décadas. A pesar de todo, compartir el
conocimiento actual de los factores psicológicos y
biológicos relacionados con el género y el desarrollo
sexual proporciona a los padres información sobre la
que basar sus decisiones. La responsabilidad última
 pruebas de que un niño de este tipo puede crecer con
Casilla 8-8. Educación para pacientes y familias
una identidad de género masculina y una carpa de
Mejorar las interacciones abiertas con los padres
contención incluso con limitaciones físicas de la
No sendo Un su hijo como "IT, él o Ella". Más bien, hable de "su bebé".
actividad sexual, activity,37 no está claro que esas
Analicen el proceso de diferenciación sexual con palabras que los padres entiendan,
personas estén libres utilizando
de ilustraciones
problemas como las de este capítulo.
psicológicos
Determinación del sexo como el proceso a través del cual se desarrollan las estructuras
significativos relacionados masculinas
cono femeninas
el geni(fenotipo).
talia
Todas las partes, las gónadas, los conductos genitales internos subdesarrolladoy
y las estructuraslagenitales se
incapacidad para participar en las el mismo comienzo (
externas desarrollan desde
la interacciónsexuales
La diferenciación de estas estructuras refleja la expresión regulada yactividades de la dirección
masculinas
genéticahabituales. y productos genéticos)
específica (genesEsto
Muestre los genitales del niño a los padres, señalando las estructuraspuedemientras
ser particularmente
discute cómo se cierto para la persona
desarrollaron.
Informar a los padres que estarán involucrados con un equipo de médicos en el proceso para determinar qué género es apropiado para su
A menos que el sexo de la crianza sea obvio, sugiera que retrase el nombramiento del niño y la finalización del certificado de nacimiento.

sobre la base de datos científicos claros, les

proporciona una base para formar sus propias
decisiones, incluida la decisión de si debe o
cuándo debe operarse.

Información que afecta el enfoque del

envejecimiento del bebé con ambiguedad genital.
Para una pequeña parte de los diagnósticos, las
consideraciones de la asignación de género deben
guiarse por los datos de resultados. Estos se
enumeran en la casilla 8-9, aunque, para la
mayoría de los diagnósticos, estos datos aún no
están disponibles. Por lo tanto, las
consideraciones se basan en factores como los
enumerados aquí. La perspectiva relativa a la
consideración del desarrollo psicosexual en lo
que se refiere a la asignación de género es que el
papel relativo de los factores que conducen a una
identidad de género establecida sigue siendo
desconocido. No está claro en estas situaciones
cómo los factores como los niveles masculinos
de exposición a andrógenos durante la vida fetal,
el entorno familiar y social, y la anatomía genital
interactúan
impacto en el desarrollo de género.
Aunque había, en el pasado, una
probabilidad de una asignación de género
femenino a un individuo de 46,XY si se
juzgaba que el pene era inadecuado, los
estudios son muy necesarios en relación con
el cambio actual de criar a todos aquellos
como hombres que tienen un cariotipo
46,XY, incluso si un pene no puede ser
creado quirúrgicamente. Si bien hay
 Casilla 8-9.

Patrón de referencia para niños con genitales ambiguos

Referencia inicial al centro de atención terciaria con especialistas DESPUES DE
(tenga en cuenta que Heno datos sysy para esos contras con genitales masculinos completos)
Discusión inicial con los padres sobre los fundamentos de la diferenciación sexual par
Los estudios de laboratorio iniciales se han obtenido incluyen- Ing cariotipo y 1
En el centro de atención terciaria, las referencias deben incluir
ciencia
Endocrinólogo pediátrico que es más comúnmente el líder del equipo
Cirujano con experiencia en cirugía de reconstrucción genital
Psicólogo o científico conductual con experiencia es Dsd y cuestiones de identidad
Otros de la Figura 8-13 con experiencia para con- tributo Un los que objetivos

muchos factores
en ser consideradas con esos dentro de +2.5 Sd Gener- aliado que se considera claramente aceptable
individ- Ual con testículos funcionales es actualmente casi nunca se tieneo para una asignación femenina, incluso cuando el Pene está lodosamente fusionado y pequeño

Algorithm of treatment plan (includes multiple

cirugía durante la pubertad que previamente
experimentó las sensaciones genitales placenteras
asociadas.38
La derivación a un centro de atención terciaria,
preferiblemente con un equipo multidisciplinario
experimentado especializado en DSD, debe hacerse
después de que se hayan completado las muestras de
sangre iniciales y las discusiones con los padres
(Recuadro 8-10). Esto generalmente debe lograrse
durante las primeras 24 horas de vida.
disciplines). The current approach requires a
specialized team, a further reason for early referral of
such patients to a tertiary care clinic where all aspects
of management may be considered. Such an expert
team includes endocrinologists, geneticists, and
surgeons from pediatric, urological, or gynecological
subspecialties, along with psychologists, social workers,
and specialized nurses (Figure 8-13). The charge to the
team is to verify the phenotype, determine as specific a
diagnosis as possible, including, when appropriate, a
recommendation

Responsables de la toma de
decisiones de tratamiento

Endocrinólogo pediátrico Psicólogo/científico

Pediatric conductual
urologist/surgeon

Multidisciplinary team Family

Patient* Adult urologist

Genetista

Internist

Pediatra

Obstetrician/gynecologist

Endocrinólogo reproductivo *función basada en el nivel de madurez

FIGURE 8-13  Members of the multidisciplinary team required to care for the patient with a DSD include those listed above. Usually a designee from this
team serves as the primary interactor with the family. Continuation of management by the team as the child grows allows coordinated ongoing care and

counseling.
para la asignación de género. Uno o más miembros del
equipo deben proporcionar asesoramiento a los
padres, proporcionando información de antecedentes
y opciones de tratamiento, incluyendo, pero no
limitado a, cirugía para la reconstrucción genital y,
cuando sea apropiado, biopsia para hacer un
diagnóstico más específico y gonadectomía para evitar
el cambio maligno según corresponda.
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aislado genético de hiperplasia suprarrenal lipoide con
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