Trastornos del Desarrollo Sexual

Al observar un cariotipo es de vital importancia reparar en la presencia o ausencia del cromosoma Y en

el par sexual, ya que esto determinará el genero de la persona pues en este cromosoma se encuentran
los genes encargados de codificar productos que diferencian a la gónada primitiva hacia las gónadas
masculinas, en conjunto con factores no genéticos.

Diferenciación sexual

Las etapas de la diferenciación sexual son:

1. Determinación del sexo cromosómico: ocurre al momento de la fecundación, el gameto

masculino determina en definitiva el sexo del producto, dependiendo del cromosoma sexual
que aporte ( X o Y).
2. Diferenciación gonadal
3. Diferenciación de los conductos genitales (Sexo fenotípico)
4. Diferenciación de los genitales externos (Sexo fenotípico)

Una vez que se ha determinado el sexo luego de la fecundación no es sino hasta la séptima semana del
desarrollo cuando comienza a diferenciarse la gónada primitiva a lo que se conoce como gónada
masculina o femenina. Antes de la séptima semana las gónadas primitivas son indiferenciadas, es decir
iguales para ambos sexos.

Entre la tercera y cuarta semana de gestación las células germinativas primordiales van a invadir la
cresta gonadal (par de eminencias longitudinales), así empieza la formación de la gónada indiferenciada
que se forman por proliferación del epitelio superficial y condensación del mesénquima subyacente.
Hacia la quinta semana las células llegan a las gónadas primitivas derivadas del mesenterio dorsal del
intestino posterior. En la sexta semana, invaden los pliegues genitales, posterior a la sexta semana la
gónada primitiva empieza a diferenciarse dependiendo de los genes que se estén expresando. En la
séptima semana empiezan a aparecer las células germinales en la pared del saco vitelino cerca de la
inserción del alantoides; estas migran para llegar a las gónadas primitivas (si ellas no migran no se
desarrolla la gónada, por lo tanto las células germinales tienen una acción inductora)

En el caso de un embrión XY: por ejemplo, hay genes como el SRY (factor determinante testicular) y el
SOX9 (es un regulador de transcripción que se une a una región promotora del gen para el factor
inhibidor de Müller) que se expresan y son determinantes para la formación del testículo hacia la
semanas 12-14 de gestación, entre estas semanas termina de formarse la gónada primitiva y posterior a
esto se empieza a diferenciar hacia la gónada masculina. Además de esto comienzan a producirse luego
de las semanas 8-9 el primordio del testículo, las células de Sertoli y de Leydig empiezan a producir
hormonas (gracias a la unión de SRY a SF1 o factor de esteroidogénesis), las hormonas en conjunto con
los genes que se expresan en el cromosoma Y, dirigen todo el proceso. En primer lugar, van a provocar
que los conductos embrionarios conocidos como conductos de Wolf se diferencian en los gónadas
internas masculinas, adicionalmente favorecerán la aparición de estructuras de los genitales externos
masculinos (también a partir del conducto de Wolf), aunque ambas cosas derivan del conducto, las
gónadas se forman antes que los genitales externos. También SOX9 junto SF1 aumentan la producción
de hormona antimülleriana para la regresión de los conductos paramesonéfricos.
Los principales genes involucrados en el proceso de diferenciación son SRY y SOX9, al expresarse estos
genes la gónada masculina se convierte en testículo gracias a la presencia de células germinativas como
las células de Leydig y Sertoli. Las células de Leydig producen testosterona gracias a la expresión del gen
SF1 y en el caso de las células de Sertoli se expresan el WT1 y SF1 para que se produzcan anti-mulleriana
que inhibe al conducto de Müller.

En el caso de un embrión XX: en el cromosoma X existen genes (WNT4 es el gen determinante para el
ovario que regula positivamente al gen DAX 1 que inhibe la función de SOX9) que van a favorecer la
diferenciación de la gónada primitiva hacia las gónadas internas femeninas y posteriormente genitales
externos (todo esto en ausencia de los genes presentes en el cromosoma Y). El conducto de Müller es
una estructura embrionaria a partir de la cual se diferenciarán las gónadas internas (trompa uterina,
cuello uterino 1/3 superior de la vagina) femeninas y posteriormente las gónadas externas femeninas
(labios mayores, menores, clítoris, poción inferior de la vagina). Simultáneamente se inhibe la
diferenciación del conducto de Wolf al inhibirse SOX9 (y viceversa con respecto al conducto de Müller
en hombres, ya que en ambos casos necesitamos la expresión de genes relativos a la diferenciación de
los gónadas y adicionalmente las interacciones hormonales).

Los ovarios poseen células germinales como las células de la granulosa y células tecales, estas células
producen estrógenos que a su vez estimulan el conducto embrionario de Müller para originar los
genitales femeninos. Simultáneamente los estrógenos provocan la regresión del conducto de Wolf,
gracias a la ausencia de cromosomas presentes en el cromosoma Y.

Por la acción de la enzima alfa-reductasa la testosterona se transforma en dihidrotestosterona que

participa en la formación de genitales externos junto a los genes SOX9 y SRY (hay otros), favorece la
diferenciación de:

- Pliegue uretral: cuerpo esponjoso y uretra peneana

- Tubérculo genital: cuerpo cavernoso
- Prominencia genital: escroto del rafe medio

Si el embrión fuera femenino estaría bajo el influjo de hormonas femeninas como los estrógenos que
producirían la diferenciación de:

- Pliegue uretral: labios menores

- Tubérculo genital: clítoris
- Prominencia genital: labios mayores

En conclusión, los genitales son indiferenciados hasta la 8va semana, luego vendrán cascadas
hormonales que determinarán la diferenciación de las estructuras.

Trastornos de la diferenciación sexual

La condición intersexual es el resultado de anomalías en el camino de una completa masculinización o

en el caso de un feto femenino con influencias virilizantes. Requiere una valoración multidisciplinaria
para la adecuada asignación sexual. Muchos informes han sugerido la reasignación sexual como
urgencia médica ya que afecta el futuro del individuo en áreas como la social, reproductiva, entre otras.
La incidencia varía de 1:1000 a 1:4200
1. Genitales Ambiguos: deben existir ≥4 de los siguientes criterios para considerarse como tal.
Recién nacido con:

 Un falo menor a 2 centímetros con gónadas

 Hipospadias y criptorquidia uni o bilateral
 Falo bien formado y criptorquidia bilateral
 Hipospadias perineoescrotal

2. Hermafrodita Verdadero o quimera ovotesticular: el individuo puede tener cariotipo femenino,

masculino o en algunos casos mosaicos. Generalmente el cariotipo es 46, XX (57%), pero
también puede ser 46, XY (13%) o mosaico (30%). Los hermafroditas verdaderos
independientemente de su cariotipo tienen gónadas internas hibridas, con tejido masculino y
femenino, distribuido en diversas combinaciones (individuos con ovarios, testículos u ovotestis).
En la genitografía se contrastan vejiga y vagina oculta.

 Genitales externos pueden ser ambiguos o predominar el masculino o el femenino

 Estudios citogenéticos y bioquímicos no son diagnostico (el cariotipo es normal en la
mayoría de los casos)
 Biopsia de gónadas confirma el diagnostico
 El sexo de crianza lo determinan los genitales externos
 Su aparición es rara, menos de 10% de los casos de diferenciación sexual anormal.
 Se presenta en 1:400.000 recién nacidos.
 No presentan malformaciones en otros órganos, inteligencia normal, buena expectativa
de vida.
 2% de riesgo de neoplasia gonadal.
 Estudio de cromosoma Y ayuda a su diagnóstico
 El mecanismo más comprensible para entender su causa es el de quimera o mosaico
cigoto donde hay fusión de forma espontánea de dos cigotos y se origina un embrión
con dos líneas celulares (XX y XY).

3. Pseudohermafroditismo Masculino: individuos con cariotipo 46, XY con genitales ambiguos o

femeninos.

 Causas:
o Deficiencia de la 21-hidroxilasa: esta enzima se encarga de transformar la
progesterona en desoxicorticosterona, si hay deficiencias en la enzima se
acumulan los sustratos de progesterona y hay déficit de corticosterona. Existe
una vía alternativa, pero si no hay suficiente 21-hidroxilasa hace que se acumule
la aldosterona.
o Deficiencia en la 5-alfa-reductasa: convierte la testosterona en
dihidrotestosterona. Cuando hay déficit o no se produce la enzima vamos a
tener déficit del producto correspondiente.
o Mosaicos 45, X/ 46, XY
 o Insensibilidad androgénica completa o incompleta (en esta el único hallazgo es
la azoospermia), debida a alteración del receptor de andrógenos (más frecuente
y estudiado). Amenorrea primaria es el debut común.
 Testículo feminizante completo: tienen un cariotipo 46, XY, pero fenotípicamente son
mujeres.
o La testosterona esta normal al igual que la DHT, pero los estrógenos están
elevados
o Causas: falta de respuesta a la DHT
o Genitales externos femeninos: hipertrofia de clítoris, vagina en fondo de saco,
testículos criptorquídicos, ausencia de estructuras mullerianas y mamas
normales.
 Testículo feminizante incompleto: tienen cariotipo 46, XY fenotípicamente son parecidos
a una mujer, pero también puede haber ambigüedad genital.
o Niveles de testosterona normales
o Causas: deficiencia de 5-alfa-reductasa (casos raros)
o Presentan desarrollo genital femenino inicialmente, hacia la pubertad
comienzan a presentar algún grado de masculinización

4. Pseudohermafroditismo Femenino:

 Generalmente es por hiperplasia suprarrenal congénita y 50% con síntomas de perdida

salina e hipertensión, también por exposición a andrógenos durante el embarazo o un
tumor secretor de andrógenos.
 Por estudio genético son mujeres cariotipo 46, XX
 Por estudios genéticos, gónadas y genitales externos el sexo asignado es femenino
 Es una enfermedad autosómica recesiva
 Incidencia: 1/ 15.000 RN vivos
 Déficit enzimático: 21-alfa-hidroxilasa o CYP21 (90%) 6p
 Clínica: tenemos la forma clásica que es la perdedora de sal (75%) o virilizante simple y
la forma no clásica o tardía
 Hay desarrollo exagerado del clítoris, capuchón exuberante, labios mayores forman
rodetes. La vagina puede desembocar un poco más arriba de lo habitual

5. Trastorno con cariotipo normal:

 En ocasiones hay una recombinación dónde el segmento SRY del cromosoma Y pasa al
cromosoma X.
 Entonces, pueden existir individuos 46, XX donde en un segmento de un cromosoma X
presentan el gen SRY generando un fenotipo masculino.
 Y si se genera un individuo 46 XY sin el segmento SRY, presentará fenotipo femenino.