N Programa: 112

Libro de Ponencias (Zaragoza) 2009: 1-414 / pg. 79-82

CLASIFICACIN Y DIAGNSTICO CLNICO DE LAS ANOMALAS DE LA
DIFERENCIACIN SEXUAL

Autora: Mara Jos Martnez-Aedo Ollero.

Unidad de Endocrinologa Peditrica. Hospital Materno-Infantil Carlos-Haya. Mlaga

INTRODUCCIN
Las Anomalas de la Diferenciacin Sexual (ADS) son un conjunto de trastornos
congnitos o adquiridos que provocan una discordancia en la diferenciacin
sexual. Esta tiene lugar en la vida fetal y comporta tres niveles que siguen un
proceso secuencial:
Sexo gentico o cromosmico: viene dado por la estructura de los cromosomas y
queda establecido en el momento de la fecundacin.
Sexo gonadal: Las gnadas bipotenciales evolucionan a ovario o testculo a las
seis semanas de gestacin, tras la migracin de las clulas germinales desde el
endodermo del saco vitelino, si las clulas germinales no alcanzan la gnada se
produce una agenesia de las mismas y en consecuencia aparece una gnada
rudimentaria.
Sexo genital: Se establece tras la diferenciacin de los genitales internos y
externos, los primeros se diferencian a partir de los conductos mesonfricos o de
Wolff en el varn o de los conductos paramesonfricos o de Mller en la mujer.
La diferenciacin de los genitales externos se produce a partir del seno
urogenital.
Aunque no siempre, la mayor parte de las veces las ADS se manifiestan como
genitales ambiguos. El recin nacido con genitales ambiguos debe ser
considerado como una urgencia mdica y social. La urgencia mdica viene dada
por la necesidad de descartar una hiperplasia suprarrenal congnita y evitar as
una crisis de prdida salina que puede comprometer la vida del paciente. La
urgencia social est en relacin con la asignacin del sexo de crianza.
CLASIFICACIN
En el ao 2006 una Comisin de Expertos designada por las Sociedades de
Endocrinologa Peditrica Europea (European Society for Paediatric
Endocrinology ESPE) y Americana (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society
LWPES) public un consenso proponiendo un cambio en la terminologa que
hasta entonces se estaba utilizando y abandonar trminos como estados
intersexuales, hermafroditismo o pseudohermafroditismo por considerarlos
inadecuados y peyorativos para el paciente (TABLA1). Este consenso adems
establece recomendaciones sobre otros aspectos como la asignacin de sexo, el
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manejo psicolgico, criterios quirrgicos, criterios sobre la indicacin de

gonadectoma etc. 1-5

TABLA 1
Previa
Intersexo
Pseudohermafroditismo
Masculino
Pseudohermafroditismo
Femenino
Hermafroditismo
Verdadero

Nueva Nomenclatura
Actual
Anomalas
de
la
diferenciacin sexual (ADS)
Anomalas
de
la
diferenciacin
sexual
(ADS)con cariotipo 46,XY
Anomalas
de
la
diferenciacin
sexual
(ADS)con cariotipo 46,XX
Anomalas de
la
diferenciacin
(ADS) ovotesticular

sexual

Varn XX
ADS testicular 46,XX
Pseudohermafroditismo
masculino disgentico

Disgenesia gonadal completa

o parcial 46,XY

La nueva clasificacin se establece en base al cariotipo, diferenciando tres

grandes grupos: las ADS con cariotipos anmalos, las ADS con cariotipo 46,XY y
las ADS con cariotipo 46,XX. Como podemos ver en la TABLA-2 en la nueva
clasificacin no todas la ADS comportan un estado intersexual (usando la
terminologa antigua) como ocurre con el sndrome de Turner o el Sndrome de
Klinefelter aunque la mayora si lo son.
Anomalas de la diferenciacin sexual con anomalas de los cromosomas
sexuales
ADS ovotesticular
Se caracteriza por la presencia de tejido testicular con tbulos seminferos y
tejido ovrico con folculos primarios, en un mismo individuo. Presentan cariotipo
46,XX en el 80% de los casos, 46,XY en el 10% o bien, mosaicismos. El
ovoteste es la gnada que se presenta con ms frecuencia, generalmente
bilateral, aunque puede presentarse un ovoteste en un lado y testculo u ovario
en el otro. Tambin puede haber una gnada con tejido testicular en un lado y
tejido ovrico en el otro, en cualquier caso siempre son gnadas disgenticas.
Existe una gran variabilidad en las estructuras genitales internas y externas sin
relacin con el cariotipo que depende de la funcin endocrina de las gnadas
adyacentes.
Disgenesia gonadal mixta.
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El desarrollo gonadal es asimtrico y puede existir una mezcla de derivados

mllerianos y wolffianos. El cariotipo ms frecuente es 45X/46,XY y raras veces
46,XY. Existe una gran variabilidad clnica aunque es frecuente encontrar en un
lado un testculo disgentico, con desarrollo de los conductos de Wolff e
involucin de los conductos de Mller total o parcial segn la cantidad de
testosterona que produzca el testculo disgentico. 6 En el lado contralateral la
gnada es atrsica, puede existir una cintilla fibrosa y hay desarrollo de los
conductos de Mller presentando: trompa, hemitero, e incluso el tercio superior
de la vagina, los genitales externos son ambiguos y el grado de ambigedad
depende del grado de afectacin de la gnada disgentica. La Disgenesia
gonadal mixta es la segunda causa ms frecuente de ambigedad sexual. El
principal diagnstico diferencial se establece con la ADS ovotesticular.
TABLA 2

Clasificacin

de

las

anomalas
de
ADS
anomalas
de
cromosomas
sexuales

la

diferenciacin

sexual
con ADS 46,XY

ADS 46,XX

los

del
desarrollo
45,X y 45,X/46,XX Anomalas
(sndrome
de gonadal(testicular):
Turner y variantes)
Disgenesia gonadal completa
o parcial
47,XXY (sndrome
Regresin testicular
de Klinefelter y
ADS ovotesticular
variantes)
Anomalas de la sntesis o accin de
los andrgenos:
45,X/46,XY
(disgenesia gonadal
Dficits enzimticos en la
mixta
biosntesis de
ADS ovotesticular)
testosterona
Dficit de 5--reductasa
Anomalas del receptor de los
46,XX/46,XY
(ADS ovotesticular)
andrgenos
Sntesis de LH anmala
Aplasia o hipoplasia de
clulas de
Leydig

Anomalas
del
desarrollo
gonadal(ovrico):
ADS ovotesticular
Disgenesia gonadal 46,XX
ADS testicular (SRY +,dup SOX9 )
Exceso de andrgenos
Fetales: Hiperplasia suprarenal
congnita
Feto-placentarios:
Dficit
de
aromatasa
Maternos: luteoma, exgenos etc

Otros
Sndromes
ADS 46,XY interno (Anomalas de la malformativos con
anomalas
sntesis o accin del factor inhibidor
desarrollo
de los conductos de Mller)
genital

del

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY

Disgenesia gonadal completa o parcial
Se caracteriza por la falta de desarrollo testicular que conduce a la aparicin de
genitales externos e internos femeninos o parcialmente virilizados. Es una
situacin poco frecuente y se asocia a alteraciones de diferentes genes que
intervienen en la diferenciacin testicular. Gen DAX- 1 situado en el cromosoma X
(hipoplasia suprarrenal y gonadal) gen SRY en el cromosoma Y (disgenesia
gonadal pura o Sndrome de Swyer), gen SF-1 en el cromosoma 9 (sndrome de
Denys-Gras y de Fraser), gen SOX-9 en el cromosoma 17 (displasia
campomlica), gen WT-1 en el cromosoma 11 y gen WNT-4 en el cromosoma 1.
La disgenesia gonadal completa o Sndrome de Swyer se caracteriza por falta de
desarrollo testicular y la presencia de cintillas fibrosas con genitales externos e
internos femeninos. El diagnstico se efecta en la pubertad debido a amenorrea
primaria y falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. La
presencia de vagina, tero y trompas de Falopio normales se produce debido a
falta de MIF en el medio ambiente fetal temprano; esta ausencia de MIF distingue
el sndrome de Swyer del sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos.
7

Anomalas de la sntesis o accin de los andrgenos.

Errores en la sntesis de testosterona. Los defectos totales o parciales en la
sntesis de testosterona pueden presentarse en cualquiera de los pasos que
conducen a la produccin de testosterona y los defectos anatmicos resultantes
pueden variar desde una ausencia leve de virilizacin hasta una feminizacin
completa. Algunas de las enzimas que intervienen en la sntesis de testosterona
son comunes a la suprarrenal y al testculo por lo que su dficit cursa como una
hiperplasia suprarrenal congnita. Las deficiencias enzimticas comprenden:
-Mutaciones del gen 7-dehidro-colesterol desmolasa (sndrome de Smit-LemliOpitz)
-Dficit de la protena StAR: las mutaciones en este gen provocan una
hiperplasia lipoidea y un dficit de hormonas esteroideas suprarrenales y
gonadales. El aspecto externo de los genitales es totalmente femenino.
-Dficit de 20-22 desmolasa (P450 scc): es el ms raro de todos los dficits,
provoca un bloqueo en la sntesis de cortisol, aldosterona y andrgenos dando
lugar a una insuficiente virilizacin en el feto masculino. Cursa con un sndrome
de perdida salina y los valores de testosterona son bajos sin aumento de
metabolitos intermedios.
-Dficit de 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: transforma la pregnenolona en
progesterona y DHEA en androstendiona. Provoca una hiperplasia suprarrenal
congnita y un dficit de esteroides gonadales y consecuentemente una falta de
virilizacin en el feto masculino.
-Dficit de 17-hidroxilasa y 17-20 desmolasa o liasa (P450-C17): transforma la
progesterona en 17-OH-progesterona y sta en androstendiona, y la
pregnenolona en 17-OH-pregnenolona y esta en DHEA. Las dos actividades
4

enzimticas son realizadas por una sola protena P450-C17 y codificadas por el
gen CYP17. Si el defecto es completo la sntesis de cortisol, andrgenos y
estrgenos no puede ser realizada. Slo se forman corticoides no 17 hidroxilados,
DOC y corticosterona. Puede haber hipertensin e hipopotasemia con genitales
femeninos, e hipogonadismo hipergonadotropo en pubertad.
-Dficit de P450 oxido-reductasa: presenta caractersticas mixtas de dficit de 21hidroxilasa y de 17-hidroxilasa / 17-20 desmolasa o liasa. No suele presentar
prdida salina y se puede asociar a craneosinostosis: sndrome de Antley-Bixler.
Dficit de 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17-ceto-reductasa): es el dficit
enzimtico testicular ms frecuente y no afecta a la biosntesis suprarrenal
porque solo se expresa en el tejido testicular. Afecta el ltimo paso en la
biosntesis de testosterona y provoca un dficit de testosterona con aumento de
androstendiona. Se produce virilizacin parcial en pubertad.
Insensibilidad total o parcial a los andrgenos
Tambin llamado sndrome de resistencia a los andrgenos representa la primera
causa de ADS 46,XY. Fue descrito por Morris en 1953. Se debe a mutaciones en
el gen de receptor de andrgenos localizado en el cromosoma X.
Presenta dos variantes: Forma completa anteriormente llamado sndrome de
feminizacin testicular o sndrome de Morris. La hormona antimlleriana que
produce el testculo fetal explica la falta de genitales internos femeninos, pero la
insensibilidad de los tejidos diana determina la falta total de virilizacin de los
genitales externos, presentando genitales externos femeninos completamente
normales, con una vagina que termina en un fondo de saco ciego. Los niveles de
testosterona estn normales o elevados tanto basal como tras estimulo con hCG.
Los valores de dihidrotestosterona tambin son normales. En ocasiones se
pueden palpar gnadas en labios mayores, otras veces
puede ocurrir la
presencia de hernia inguinal uni o bilateral, cuyo contenido es la gnada. La
forma parcial representa un grado variable de ambigedad de los genitales
externos debido a una respuesta parcial del receptor. 8 La presentacin clnica
vara de una falta casi completa de virilizacin hasta una masculinizacin
fenotpica prcticamente completa: Sndrome de Reifenstein que son varones
con hipospadias que desarrollan ginecomastia en pubertad por aromatizacin
perifrica de testosterona. El diagnstico diferencial de las formas parciales
presenta ms dificultad pero en ambas formas el estudio molecular de la
mutacin o delecin responsable, nos permite confirmar la etiologa y ofrecer
estudios familiares.
Dficit de 5- reductasa
Las mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen de la
enzima 5-reductasa tipo2 (SRD5A2) hacen que la conversin de testosterona en
su metabolito dihidrotestosterona no se produzca. En estos pacientes el
conducto de Wolff se viriliza normalmente pero el seno urogenital y el tubrculo
genital persisten como estructuras femeninas. Las estructuras dependientes de
testosterona estn presentes: vesculas seminales, conductos eyaculadores,
epiddimo y conducto deferente. Sin embargo, las estructuras dependientes de la
dihidrotestosterona como los genitales externos, uretra y prstata no se
5

desarrollan con un patrn masculino. Los derivados de los conductos de Mller

estn ausentes. Si no se establece un diagnstico precoz estos individuos suelen
ser criados como mujeres hasta que se produce cierta masculinizacin de los
genitales en pubertad y aparecen caracteres sexuales secundarios masculinos
excepto el vello facial que depende de la dihidrotestosterona. Estos pacientes a
diferencia del sndrome de resistencia parcial a los andrgenos no desarrollan
ginecomastia.
Aplasia o hipoplasia de clulas de Leydig
Las mutaciones del gen del receptor de LH/hCG provocan una ausencia total o
parcial de clulas de Leydig y en consecuencia de testosterona. Los genitales
internos son masculinos pues no existen restos mllerianos y los genitales
externos pueden variar desde completamente femeninos, hasta un varn con
micropene o incluso puede no existir ambigedad genital y manifestarse como
hipogonadismo hipergonadotropo. 9
ADS 46XY interno
Son varones normales con restos de tero, tercio superior de vagina o trompas
de Falopio intraabdominales o ubicados en un saco herniario inguinal. Ocurre
durante el desarrollo embrionario debido a una alteracin de la sntesis, liberacin
o accin del factor inhibidor mlleriano, (mutacin del gen AMH o AMHR) no
ocurre la involucin de los conductos de Mller y generalmente se produce un
descenso testicular anormal. 10
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX
Hiperplasia suprarrenal congnita
Este trastorno es el resultado de la deficiencia
de las enzimas
corticosuparrenales que intervienen en la sntesis del cortisol. Se hereda en forma
autosmica recesiva.
- Deficiencia de 21-hidroxilasa (P450c21): es la causa ms frecuente de
hiperplasia suprarrenal congnita (95%). Puede cursar como forma completa con
prdida salina o sin prdida salina segn el dficit enzimtico se exprese en la
capa fasciculada (glucocorticoides) y glomerulosa (mineralcorticoides) o slo en
la capa fasciculada.
Los genitales pueden presentar cualquier grado de virilizacin y siempre
presentan hiperpigmentacin. Los niveles elevados de 17-OH-progesterona
confirman el diagnostico. En la actualidad los estudios moleculares han permitido
distinguir varios tipos de mutaciones o deleciones que afectan al gen codificador
de la 21-hidroxilasa, localizado en el brazo corto del cromosoma 6, en la regin
6p21.3.
- Deficiencia de 11-hidroxilasa (P450c11): el 11 desoxicortisol (DOC) no se
convierte en corticosterona. El bloqueo se asocia con hipertensin e
hipopotasemia inducido por el DOC aumentado y con renina y aldosterona
reducidas. La produccin de andrgenos est aumentada por lo que se aprecia
una virilizacin de los fetos femeninos.

- Deficiencia de 3-hidroxiesteroides hidrogenasa. Es la forma menos comn de

hiperplasia suprarrenal congnita. Afecta la corteza suprarrenal, ovario y
testculo. La sntesis de corticoides, andrgenos y estrgenos est disminuida. Se
asocia con una virilizacin ms leve pero la forma completa produce insuficiencia
suprarrenal grave.
Tumores maternos o fetales virilizantes.
En raras ocasiones puede aparecer durante el embarazo un tumor ovrico o
suprarrenal virilizante. Ms frecuente es la hipersecrecin de hCG
por
luteinizacin hiperplsica benigna de la teca (luteoma), en ambos casos se
viriliza la madre y el feto femenino. Los tumores fetales virilizantes, carcinomas y
adenomas suprarrenales congnitos son muy poco frecuentes.
Dficit de aromatasa (p450-arom).
La enzima aromatasa interviene en la sntesis de estrona y estradiol que tiene
lugar en la placenta a partir de dihidroepiandrosterona (DHEA) y de
androstendiona. Alteraciones en el gen que codifica esta enzima (CYP 19)
producen virilizacin del feto femenino. El dficit de aromatasa debe ser
considerado ante la ausencia de hiperplasia suprarrenal congnita y/o tumores
maternos secretantes de andrgenos. 11
EVALUACIN CLNICA DEL RECIN NACIDO CON GENITALES AMBIGUOS
El manejo debe ser multidisciplinario, con un equipo integrado por endocrinlogo
pediatra, urlogo, psiclogo y trabajador social.
Al analizar la historia clnica se debe calmar la angustia y la ansiedad de la familia
e indicarles si fuera preciso no presentar al nio en el registro civil hasta tanto no
se haya asignado el sexo. Precisar en la anamnesis la ocurrencia de fallecimiento
neonatal en otros miembros de la familia, la presencia de otros familiares con
ambigedad genital, el uso de medicamentos con efecto androgenizante o la
presencia de virilizacin de la madre durante la gestacin. En la exploracin se
deben buscar otras alteraciones que orienten hacia alguno de los sndromes
dismrficos o polimalformativos que se asocian con un desarrollo genital anormal.
Se debe realizar una evaluacin de los genitales estableciendo el grado de
ambigedad segn los estadios de Prader, valorar el grado de pigmentacin, pero
sin duda el aspecto ms importante de la exploracin es la palpacin de las
gnadas.
Orientacin diagnostica segn la exploracin de las gnadas.
En ausencia de gnadas palpables el diagnstico ms probable es hiperplasia
suprarrenal congnita que puede cursar con prdida salina, por lo que es urgente
realizar una ecografa para determinar la presencia de restos Mllerianos as
como un ionograma. Niveles plasmticos de 17-OH-progesterona elevados y
cariotipo 46,XX confirman el diagnstico. Otros diagnsticos posibles son ADS
ovotesticular y disgenesia gonadal parcial. Cuando ambas gnadas son
palpables en los pliegues labioescrotales o en canal inguinal lo ms probable es
que el paciente tenga una anomala en la sntesis o accin de los andrgenos. 12
La medicin de andrgenos plasmticos basales y tras estimulo con hCG (5000 U
/ m2 en dosis nica) indicar si el defecto es testicular o perifrico, la ADS
7

ovotesticular
con ovoteste bilateral puede tambin presentarse con esta
sintomatologa. Ante la presencia de una sola gnada palpable el diagnstico
ms frecuente es disgenesia gonadal mixta, debiendo realizar el diagnstico
diferencial con la ADS ovotesticular con gnada asimtrica. Una laparoscopia, y
biopsia gonadal con estudio anatomopatolgico son imprescindibles para el
diagnostico de disgenesia gonadal y ADS ovotesticular.
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