Componente: Inmunología

Actividad: Seminario 7
Guía elaborada por: Dr. Yahir Pérez
Reacciones de Inmunidad de trasplante
Objetivos de aprendizajes:

1. Incorporar los principios relacionados con la estructura y diversidad del

MHC, el desarrollo de los linfocitos y la regulación inmune con los
eventos inmunes que conducen al rechazo de un trasplante.

El trasplante es un tratamiento usado ampliamente para sustituir órganos y tejidos que no

funcionan por órganos o tejidos sanos. El sujeto que proporciona el injerto se llama donante y
el que lo recibe receptor o anfitrión. Si el injerto se coloca en su localización anatómica
normal, al procedimiento se le llama trasplante ortotópico; si el injerto se coloca en un lugar
diferente, al procedimiento se le llama trasplante heterotópico. Transfusión se refiere a la
transferencia de células sanguíneas circulantes o plasma de un sujeto a otro.
Un injerto trasplantado de un sujeto a sí mismo se llama injerto autógeno. Un injerto
trasplantado entre dos sujetos con una composición génica idéntica se llama injerto singénico:
Las células u órganos trasplantados entre sujetos con una
carga génica idéntica (gemelos idénticos) nunca se rechazan. Un injerto trasplantado entre dos
sujetos de la misma especie con una composición génica diferente se llama injerto alógeno (o
aloinjerto): Las células u órganos trasplantados entre personas con una carga génica que no es
idéntica de una especie siempre se rechazan debido a una respuesta inmunitaria adaptativa. Sin
embargo, la descendencia de un cruce entre dos cepas endogámicas diferentes de animales no
rechazará injertos de cualquiera de sus progenitores. En otras palabras, un animal (A X B) F1 no
rechazará injertos de un animal de la cepa A ni de la cepa B. (Esta regla se viola en el trasplante
de médula ósea). Por otro lado, un injerto obtenido de la descendencia de dos cepas
endogámicas diferentes de animal será rechazado por cualquiera de sus progenitores. En otras
palabras, un injerto de un animal F1 será rechazado por un animal de la cepa A o B. Un injerto
trasplantado entre sujetos de diferentes especies se llama injerto xenógeno (o xenoinjerto).
El trasplante de células o tejidos de un sujeto a otro con una composición génica distinta
conduce al rechazo del trasplante debido a una respuesta inmunitaria adaptativa. La conclusión
de que el rechazo del injerto es el resultado de una respuesta inmunitaria adaptativa procedió de
experimentos que demostraron que el proceso disfrutaba de memoria y especificidad, y estaba
mediado por los linfocitos. Los sujetos que han rechazado un injerto de un donante muestran un
rechazo acelerado de otro injerto del mismo donante, pero no de un donante diferente, lo que
demuestra que el proceso del rechazo es específico desde un punto de vista inmunitario.
Las moléculas que son reconocidas como extrañas en los aloinjertos se llaman aloantígenos y
en los xenoinjertos se llaman xenoantígenos. Los linfocitos y los anticuerpos que reaccionan
con los aloantígenos o los xenoantígenos se describen como alorreactivos o xenorreactivos,
respectivamente. Los antígenos que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas frente a
los aloinjertos son proteínas de histocompatibilidad, codificadas por genes polimórficos y de
expresión codominantes que difieren entre los individuos. Polimórfico se refiere al hecho de
que estos antígenos del injerto difieren entre los sujetos de una especie (aparte de los gemelos
idénticos). Expresión codominante significa que cada sujeto hereda genes que codifican estas
moléculas de los dos progenitores y que se expresan los dos alelos procedentes de los
progenitores.
En el marco de cualquier trasplante entre un donante y un receptor que no tienen los mismos
genes, habrá antígenos polimórficos aparte de las moléculas del MHC contra las que el receptor
puede montar una respuesta inmunitaria. Estos antígenos suelen inducir reacciones de rechazo
débiles o más lentas (más graduales) que las moléculas del MHC y por ello reciben el nombre
de antígenos de histocompatibilidad secundarios. La mayoría de los antígenos de
histocompatibilidad secundarios son proteínas que se procesan y presentan a los linfocitos T del
anfitrión asociados a moléculas propias del MHC situadas en las células presentadoras de
antígenos (APC) del anfitrión, como cualquier antígeno proteínico. Los antígenos de
histocompatibilidad secundarios desempeñan una función más significativa en la estimulación
de las respuestas del injerto contra anfitrión tras el trasplante de células troncales
hematopoyéticas.
Las moléculas responsables de las reacciones fuertes (rápidas) de rechazo se llaman moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility
complex). Las moléculas del MHC humano se llaman antígenos leucocíticos humanos (HLA,
del inglés human leucocyte antigen) y, en el contexto del trasplante humano, los términos MHC
y HLA se usan de forma intercambiable. la función normal de las moléculas del MHC es
presentar péptidos derivados de antígenos proteínicos de forma que puedan ser reconocidos por
los linfocitos T. La función de las moléculas del MHC como antígenos que causan el rechazo
del injerto es una consecuencia de la naturaleza del reconocimiento del antígeno por parte del
linfocito T.
Las moléculas alógenas del MHC de un injerto pueden presentarse para su reconocimiento por
los linfocitos T de dos formas muy diferentes, llamadas vías directa e indirecta. Los linfocitos T
de un receptor de un injerto reconocen moléculas intactas y sin procesar del MHC presentes en
el injerto, y a esto se le llama reconocimiento directo de aloantígenos. En el reconocimiento
directo, las moléculas intactas del MHC presentadas por células en el injerto son reconocidas
por los linfocitos T del receptor sin necesidad de APC del anfitrión. Las respuestas del linfocito
T a moléculas del M HC alógenas presentadas de forma directa son muy fuertes, porque hay una
elevada frecuencia de linfocitos T que pueden reconocer directamente cualquier MHC alógena.
A veces, los linfocitos T del receptor reconocen moléculas del MHC del injerto solo en el
contexto de las moléculas del MHC del receptor, lo que implica que las moléculas del MHC del
receptor deben estar presentando proteínas alógenas del MHC del injerto a los linfocitos T del
receptor. Este proceso se llama reconocimiento indirecto y es prácticamente el mismo que el
reconocimiento de cualquier antígeno proteínico extraño (p. ej., microbiano). En la vía indirecta,
las moléculas del M HC del donante (alógeno) son capturadas y procesadas por APC del
receptor, y los péptidos derivados de las moléculas alógenas del MHC se presentan asociados a
moléculas propias del MHC. No solo las moléculas del MHC, sino los antígenos de
histocompatibilidad secundarios pueden presentarse a los linfocitos T del anfitrión mediante la
vía indirecta. La presentación indirecta puede dar lugar al alorreconocimiento por parte de los
linfocitos T CD4+, porque las APC del anfitrión adquieren, sobre todo, el aloantígeno a través
de la vía vesicular endosómica (es decir, como una consecuencia de la fagocitosis) y lo
presentan, por tanto, las moléculas de la clase II del MHC. Algunos antígenos de las células del
injerto fagocitado parecen entrar en la vía de presentación de la dase I del MHC del antígeno y
son reconocidos indirectamente por los linfocitos T CD8+. Este fenómeno es un ejemplo de una
presentación cruzada o cebado cruzado, en el que las células dendríticas ingieren antígenos de
otra célula, del injerto, y los presentan en moléculas de la clase I del MHC para activar (o cebar)
a los linfocitos T CD8+.
A menudo se dice que el rechazo agudo del injerto está mediado principalmente por el
reconocimiento directo de aloantígenos, sobre todo por linfocitos T CD8+ que destruyen
directamente el injerto, mientras que el rechazo crónico del injerto tiene un componente mayor
de reconocimiento indirecto, lo que da lugar a la activación de los linfocitos T CD4+, que
induce el rechazo sobre todo desencadenando una inflamación mediada por atocinas y ayudando
a los linfocitos B a producir anticuerpos contra los aloantigenos.
El reconocimiento directo o indirecto por el linfocito T de los aloantígenos es un primer paso en
la mayoría de las formas de rechazo del aloinjerto. Es probable que, independientemente de la
vía y de qué antígenos sean reconocidos por los linfocitos T del anfitrión, la respuesta inicial
tenga lugar en los ganglios linfáticos que drenan el injerto.
Además del reconocimiento del aloantígeno, la coestimulación de los linfocitos T, sobre todo
por moléculas B7 situadas en las APC, es importante para la activación de los linfocitos T
alorreactivos. Varias moléculas expresadas por las células dañadas por la isquemia (durante el
tiempo en que el órgano se extrae del donante y antes de que se conecte con una técnica
quirúrgica al sistema circulatorio del receptor) o liberadas por ellas (llamadas patrones
moleculares asociados a la lesión) estimulan respuestas inmunitarias innatas que dan lugar a una
mayor expresión de coestimuladores en las APC. De hecho, la experiencia clínica es que el
tiempo de isquemia de un órgano es un determinante de la frecuencia y la gravedad del rechazo,
y una razón de esto puede ser que la muerte de las células del injerto durante la isquemia
estimule las respuestas inmunitarias posteriores contra el injerto.
Solo los CTL que se generan por el alorreconocimiento directo pueden matar a las células del
injerto, mientras que los CTL o los linfocitos T cooperadores generados por el
alorreconocimiento directo o indirecto del antígeno pueden dañar los injertos por medio de
citocinas. Los anticuerpos contra los antígenos del injerto también contribuyen al rechazo.
2. Utilizar su comprensión de las respuestas inmunes primarias y secundarias para
crear una secuencia para los eventos inmunes que ocurren durante las fases de
sensibilización y efecto del rechazo del trasplante, y explicar cómo las intervenciones
terapéuticas específicas pueden alterar los pasos en este proceso.
El rechazo hiperagudo se caracteriza por una oclusión trombótica de los vasos del injerto que
comienza a los pocos minutos u horas de que se anastomosen los vasos sanguíneos del anfitrión
a los del injerto y está mediado por anticuerpos preexistentes en la circulación del anfitrión que
se unen a los antígenos endoteliales del donante. La unión del anticuerpo al endotelio activa el
complemento, y los anticuerpos y los productos del complemento inducen juntos varios cambios
en el endotelio del injerto que promueven la trombosis intravascular. La activación del
complemento lleva a una lesión endotelial celular y a la exposición de proteínas de la membrana
basal subendotelial que activan las plaquetas.
El rechazo agudo es un proceso de lesión del parénquima del injerto y de los vasos sanguíneos
mediado por los linfocitos T y los anticuerpos alorreactivos. El momento del rechazo agudo
refleja el tiempo necesario para generar linfocitos T efectores alorreactivos y anticuerpos en
respuesta al injerto. Los principales mecanismos del rechazo celular agudo son la inflamación
causada por las citocinas producidas por los linfocitos T cooperadores y la muerte mediada por
el CTL de las células parenquimatosas del injerto y de las células endoteliales.
Los aloanticuerpos producen un rechazo agudo al unirse a los aloantígenos, sobre todo a
moléculas del HLA situadas en las células endoteliales vasculares, lo que provoca una lesión
endotelial y una trombosis intravascular que da lugar a la destrucción del injerto. La unión de
los aloanticuerpos a la superficie de las células endoteliales desencadena la activación local del
complemento, lo que lleva a la lisis de las células, el reclutamiento y la activación de los
neutrófilos y la formación de trombos. Los aloanticuerpos también pueden unirse a receptores
para el Fc situados en los neutrófilos y los linfocitos NK, que después matan a las células
endoteliales.
Como el tratamiento del rechazo agudo ha mejorado, la principal causa del fracaso de
aloinjertos de órganos vascularizados es ahora el rechazo crónico. Una lesión dominante del
rechazo crónico en los injertos vascularizados es la oclusión arterial como resultado de la
proliferación de las células musculares lisas de la íntima, y los injertos fracasan finalmente,
sobre todo, debido a la lesión isquémica resultante. Los cambios arteriales se llaman
vasculopatía del injerto o arterioesclerosis acelerada del injerto.
Métodos para reducir la inmunogenicidad de los aloinjertos
En el trasplante humano, la principal estrategia para reducir la inmunogenicidad del injerto ha
sido minimizar las diferencias aloantigénicas entre el donante y el receptor. Se realizan o de
forma habitual varias pruebas de laboratorio clínicas para reducir el riesgo de rechazo
inmunitario de los aloinjertos. Entre ellas están la tipificación del grupo sanguíneo ABO; la
determinación de los alelos del HLA expresados en las células del donante y del receptor, lo que
se llama tipificación tisular; la detección de anticuerpos preformados en el receptor que
reconocen el HLA y otros antígenos representativos de la población donante; y la detección de
anticuerpos preformados en el receptor que se unen a antígenos de leucocitos identificados del
donante, lo que se llama prueba cruzada.
Para evitar el rechazo hiperagudo se seleccionan los antígenos del grupo sanguíneo ABO del
donante para que sean compatibles con los del receptor. Esta prueba se utiliza siempre en los
trasplantes renal y cardíaco, porque los injertos renales y cardíacos no suelen sobrevivir si hay
incompatibilidades ABO entre el donante y el receptor.
En el trasplante renal, cuanto mayor sea el número de alelos del MHC que son iguales entre el
donante y el receptor mayor será la supervivencia del injerto. La experiencia clínica pasada con
los antiguos métodos de tipificación mostró que de todos los loci de las clases I y II del MHC, el
emparejamiento del HLA-A, HLA-B y HLA-DR es el más importante para pronosticar la
supervivencia de los aloinjertos renales.
En los pacientes que necesitan aloinjertos también se estudia la presencia de anticuerpos
preformados contra moléculas del M HC del donante u otros antígenos de la superficie celular.
Se realizan dos tipos de pruebas para detectar estos anticuerpos. En la prueba del grupo de
anticuerpos reactivos, a los pacientes que esperan un trasplante de órganos se les realiza un
estudio de cribado de la presencia de anticuerpos preformados reactivos con moléculas del HLA
alógenas prevalentes en la población. Estos anticuerpos, que pueden producirse como resultado
de embarazos, transfusiones o trasplantes previos, pueden identificar el riesgo de rechazo
vascular hiperagudo o agudo.
Los fármacos inmunosupresores que inhiben o matan a los linfocitos T son los principales
usados para tratar o evitar el rechazo del injerto. Se utilizan con frecuencia varios métodos de
inmunosupresión.
Los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y FK506
(tacrolimus) inhiben la transcripción de ciertos genes en los
linfocitos T, sobre todo los que codifican citocinas como la
IL-2.
El fármaco inmunosupresor rapamicina (sirolimús) inhibe la
proliferación del linfocito T mediada por el factor de
crecimiento.
Las toxinas metabólicas que matan a los linfocitos T en
proliferación se usan combinadas con otros fármacos para
tratar el rechazo del injerto. Estos fármacos inhiben la
proliferación de los precursores linfocíticos durante su
maduración y también matan a los linfocitos T maduros en
proliferación que han sido estimulados por aloantigenos. El
primero de tales fármacos que se obtuvo para la prevención
y el tratamiento del rechazo fue la azatioprina. Este fármaco
todavía se usa, pero es tóxico para los precursores de los
leucocitos de la médula ósea y para los enterocitos del
intestino. El fármaco más utilizado de esta clase es micofenolato de mofetilo (MFF). El MMF se
metaboliza a ácido micofenólico, que bloquea una isoforma específica del linfocito de la
monofosfato de inosina deshidrogenasa, una enzima requerida para la síntesis nueva de
nucleótidos con guanina.
Para tratar episodios de rechazo agudo se utilizan anticuerpos que reaccionan con estructuras de
la superficie del linfocito T y eliminan o inhiben los linfocitos T. El primer anticuerpo anti-
linfocito T usado en los parientes trasplantados fue un anticuerpo monoclonal murino llamado
OKT3 que es específico frente al CD3 humano. Ahora se están utilizando en la clínica
anticuerpos monoclonales que son específicos frente al CD25, la subunidad a del receptor para
la IL-2. Estos reactivos evitan probablemente la activación del linfocito T al bloquear la unión
de la IL-2 a los linfocitos T activados y las señales de la IL-2.
Los fármacos que bloquean las vías coestimuladoras del linfocito T reducen el rechazo agudo
del aloinjerto. La razón del uso de estos tipos de fármacos es evitar el envío de las señales
coestimuladoras requeridas para la activación de los linfocitos. Recuerde que CTLA4-Ig es una
proteína recombinante compuesta de la porción extracelular del CTLA-4 fusionada con un
dominio Fc de IgG. Se ha aprobado una forma de alta afinidad de CTLA4-Ig, que se une a
moléculas B7 en las APC y evita que interaccionen con el CD28 del linfocito T para su uso en
receptores de aloinjertos.
Los fármacos antiinflamatorios, en concreto los corticoesteroides, se usan con frecuencia para
reducir la reacción inflamatoria a los aloinjertos de órganos. El mecanismo de acción propuesto
de estas hormonas naturales y de sus análogos sintéticos es bloquear la síntesis y la secreción de
citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-1, y otros mediadores inflamatorios,
como las prostaglandinas, las especies reactivas del oxígeno y el óxido nítrico, producidos por
los macrófagos y otras células inflamatorias. El resultado neto de este tratamiento es la
reducción del reclutamiento de leucocitos, de la inflamación y del daño del injerto.
El tratamiento inmunosupresor lleva a una mayor propensión frente a varios tipos de infecciones
intracelulares y tumores asociados a virus. El principal objetivo de la inmunosupresión en el
tratamiento del rechazo del injerto es reducir la generación y función de los linfocitos T
cooperadores y de los CTL, que median el rechazo celular agudo. Por tanto, no es sorprendente
que la defensa contra los virus y otros microorganismos patógenos intracelulares, la función
fisiológica de los linfocitos T, también se vea reducida en los receptores de trasplantes
inmunodeprimidos. La reactivación de virus herpes latentes es un problema frecuente en los
pacientes inmunodeprimidos, incluidos los citomegalovirus, el virus del herpes simple, el virus
de la varicela zóster y el virus de Epstein-Barr. Por esta razón, los receptores de trasplantes
reciben ahora un tratamiento antivírico profiláctico para las infecciones por virus herpes. Los
receptores inmunodeprimidos de aloinjertos también tienen un mayor riesgo de sufrir diversas
infecciones llamadas oportunistas, que normalmente no ocurren en personas
inmunocompetentes, como infecciones micóticas (neumonía por Pneumocystis jirovecii,
histoplasmosis, coccidioidomicosis), infecciones por protozoos (toxoplasmosis) e infestaciones
digestivas parasitarias (Cryptosporidium y Microsporidium). Los receptores de aloinjertos
inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de sufrir cáncer que la población general, incluidas
varias formas de cáncer cutáneo.
Desde que se han introducido la ciclosporina, el FK506, la rapamicina y el MMF, la
supervivencia de los injertos renales de cadáver no emparentado ha aumentado a alrededor del
90% al cabo de 1 año. El rechazo de aloinjertos y la estimulación de los linfocitos T
alorreactivos en una reacción de mezcla de linfocitos pueden inhibirse con sustancias que
bloqueen las moléculas B7.
Los linfocitos presentes en el órgano trasplantado reconocen como extraños a los antígenos
presentes en las células del hospedero e inician una respuesta inmune contra ellos. En la
mayoría de los casos la reacción del hospedero contra el trasplante sobrepasa la respuesta
iniciada por los linfocitos del órgano trasplantado contra él. No obstante, si la inmunosupresión
es severa, o el receptor tiene una inmunodeficiencia, los linfocitos que llegan en el órgano
trasplantado tendrán mayor capacidad que los del hospedero e iniciarán un proceso paulatino de
deterioro del organismo receptor. Se presenta espleno- y hepatomegalia, hiperplasia de los
ganglios linfáticos, anemia hemolítica, hipogammaglobulinemia, disminución de los niveles del
complemento, exantema, inflamación de la mucosa intestinal, pérdida de peso y finalmente,
muerte.
Caso 1: Raúl, un cortador de caña de 62 años, fue sometido a un trasplante de riñón hace
12 años, después de un periodo de 5 año durante el que había recibido tratamiento de
diálisis peritoneal y, posteriormente, hemodiálisis. Se creía que la causa subyacente de esta
insuficiencia renal crónica era una combinación de diabetes (había sido
insulinodependiente desde los 18 años) e hipertensión de larga duración (> 20 años) que
había sido resistente a la monoterapia y precisó politerapia para realizar un control
adecuado. El paciente ha realizado terapia de mantenimiento (rapamicina y azatioprina)
para la inmunosupresión, ya se le había retirado el tratamiento previo con ciclosporina y
prednisona por sugerencia del equipo de trasplante, que pensó que éste sería un
tratamiento más sencillo para él.
El médico decidió ingresar a Raúl al HEODRA para estudiar la ictericia progresiva de 4 a
6 semanas de evolución y el exantema eritematoso escamoso de ambas piernas, que su
médico inicialmente pensaba que era celulitis simple, pero que no ha respondido en
absoluto a los antibióticos orales (se le ha administrado cloxacilina y posteriormente
ciprofloxacino sin obtener ningún efecto significativo en los síntomas).
Preguntas:
1. La infección es una causa principal de muerte en pacientes inmunosuprimidos.
Las infecciones por citomegalovirus (CMV/herpesvirus humano 6) y virus del
Epstein-Barr (EBV/herpesvirus humano tipo 4) son frecuentes en los pacientes
postrasplantes. Estos pacientes pueden acudir al consultorio por hepatitis,
aumento de las enzimas hepáticas, pero en escasas ocasiones por ictericia. Sin
embargo, puede que estas no sean infecciones de novo. Explíquelo.
La propiedad destacada de los herpesvirus es su capacidad para establecer infecciones
persistentes de por vida en sus hospedadores y experimentar
reactivación periódica. Su activación frecuente en los pacientes
inmunodeprimidos (p. ej., receptores de trasplante, pacientes con
cáncer) produce complicaciones graves. Es curioso que, desde el
punto de vista clínico, la infección reactivada pueda ser muy
diferente a la enfermedad causada por la infección primaria.
1. Se reactiva con frecuencia en hospedadores
inmunodeprimidos
2. Algunos provocan cáncer
El genoma vírico se transcribe mediante la polimerasa celular de
ácido ribonucleico (ARN) dependiente de ADN, y el proceso es
regulado por factores codificados por el virus y factores
nucleares celulares. La interacción entre estos factores determina
si la infección es lítica, persistente o latente. Las células que dan
lugar a una infección latente transcriben un grupo especial de genes víricos en ausencia de
replicación genómica. Otras proteínas manipulan la maquinaria celular para optimizar la
replicación, inhibir las respuestas inmunitarias o inhibir la apoptosis.
En tiempos recientes se ha observado que los herpesvirus expresan múltiples microRNA,
pequeños RNA monocatenarios (aproximadamente 22 nucleótidos) que funcionan después de la
transcripción para regular la expresión génica. Se prevé que estos microRNA virales son
importantes para regular la entrada o la salida de la fase latente del ciclo vital del virus.
El citomegalovirus se replica en las células epiteliales del aparato respiratorio, las glándulas
salivales y los riñones y persiste en los linfocitos. Produce mononucleosis infecciosa (heterófilo
negativa: no EBV). En los recién nacidos, es posible que se presente citomegalovirosis
(citomegalia). Citomegalovirus es una causa importante de defectos congénitos y retraso mental.
***La citomegalia es una infección generalizada en los lactantes causada por una infección
intrauterina o posnatal inicial por los citomegalovirus. El nombre de citomegalia clásica se
deriva de la propensión al crecimiento masivo de las células infectadas por citomegalovirus.
Este virus plantea un problema de salud pública importante debido a su alta frecuencia de
infecciones congénitas, que pueden desencadenar anomalías congénitas graves. La infección no
manifiesta es frecuente durante la infancia y la adolescencia. A menudo se detectan infecciones
graves por citomegalovirus en adultos inmunodeprimidos.
El citomegalovirus humano se replica in vitro sólo en fibroblastos humanos, aunque el virus
suele aislarse de células epiteliales del hospedador. El citomegalovirus se replica muy
lentamente en células cultivadas y el crecimiento procede con más lentitud que el de HSV o el
del virus varicela-zoster, este hecho puede facilitar el establecimiento de una infección latente
en las células mieloides pluripotenciales, los monocitos, los linfocitos, las células del estroma de
la médula ósea u otras células.
Muy pocos virus se separan de las células; la infección se disemina principalmente de una célula
a otra. Es posible que se requieran varias semanas para que resulte afectada toda una monocapa
de células cultivadas.
Citomegalovirus produce un efecto citopático característico: se forman inclusiones
citoplásmicas perinucleares además de las inclusiones intranucleares características de los
herpesvirus. Se observan células multinucleadas. Muchas células afectadas adquieren un gran
tamaño. Las células citomegálicas que tienen inclusiones pueden detectarse en muestras de
personas infectadas.
Las infecciones primarias por citomegalovirus en hospedadores inmunodeprimidos son mucho
más graves que en los hospedadores normales. Las personas con máximo riesgo para la
enfermedad por citomegalovirus son las receptoras de órganos, las que tienen tumores malignos
que están recibiendo quimioterapia y las que padecen sida. La excreción viral se incrementa y se
prolonga, y la infección tiene más posibilidades de diseminarse. La neumonía es la
complicación más frecuente. Se supone que la respuesta inmunitaria del hospedador mantiene al
citomegalovirus en un estado latente en individuos seropositivos. Las infecciones reactivadas se
relacionan con la enfermedad con mucha más frecuencia en pacientes inmunodeprimidos que en
hospedadores normales. Aunque por lo general menos graves, las infecciones reactivadas
pueden ser tan virulentas como las infecciones primarias.
La neumonitis intersticial causada por citomegalovirus se presenta en 10 a 20% de los
receptores de trasplante de médula ósea. La leucopenia relacionada con el virus es frecuente en
receptores de órganos sólidos; también se observa bronquiolitis restrictiva en trasplantes
pulmonares, ateroesclerosis del injerto después de un trasplante cardiaco y rechazo de
aloinjertos renales relacionados con citomegalovirus. Citomegalovirus a menudo produce
enfermedad diseminada en pacientes con sida no tratados; son problemas frecuentes la
gastroenteritis y la coriorretinitis y esta última a menudo desencadena ceguera progresiva. Los
receptores de órgano sólido seronegativos corren riesgo, ya que un órgano seropositivo
transmite el virus en 60 a 80% de los casos.
El CMV también es responsable del fracaso de un gran número de trasplantes de riñón. Esto
puede ser consecuencia de la replicación del virus en el injerto tras su reactivación en el riñón
trasplantado o a la infección del receptor.
El ganciclovir, un nucleósido estructuralmente relacionado con aciclovir, se ha utilizado
eficazmente para tratar las infecciones por citomegalovirus que ponen en riesgo la vida en
pacientes inmunodeprimidos. Además, el tratamiento inicial con este último fármaco disminuye
la frecuencia de neumonía por citomegalovirus en receptores de aloinjerto de médula ósea. El
aciclovir y el valaciclovir han demostrado algunas ventajas en los pacientes con trasplante de
médula ósea y renal. La detección sistemática de los donadores y receptores de trasplante para
identificar anticuerpos contra citomegalovirus evita algunas transmisiones de citomegalovirus
primario. La población de receptores de trasplante seronegativos para citomegalovirus
representa un grupo de alto riesgo para infecciones por citomegalovirus.
El virus EBV se replica en células epiteliales de la bucofaringe y la glándula parótida y
establece infecciones latentes en los linfocitos. Es causa de mononucleosis infecciosa y de
trastornos linfoproliferativos humanos, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Los
herpesvirus se han relacionado con enfermedades malignas en seres humanos y en animales
inferiores: EBV con linfoma de Burkitt en niños africanos, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de
Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, otros trastornos linfoproliferativos en individuos
inmunodeficientes y carcinoma gástrico.
***El linfoma de Burkitt es un tumor de la mandíbula en niños africanos y adultos jóvenes. La
mayoría de los tumores africanos (>90%) contienen DNA de EBV.
La principal célula afectada por el EBV es el linfocito B. Cuando los linfocitos B humanos se
infectan con EBV, se pueden establecer estirpes celulares continuas, lo que indica que las
células han sido inmortalizadas por el virus. EBV inicia la infección de los linfocitos B al unirse
al receptor viral, que es el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21).
EBV entra directamente en un estado latente en el linfocito sin experimentar un periodo de
replicación viral completa. Las características distintivas de la latencia son la persistencia viral,
la expresión restringida del virus y el potencial de reactivación y replicación lítica. La eficiencia
de la inmortalización del linfocito B por EBV es muy alta. Cuando el virus se une a la superficie
celular, las células se activan para entrar en el ciclo celular.
Las proteínas latentes de membrana (PLM) 1 y 2 son proteínas de membrana con actividad
similar a oncogenes. El genoma se vuelve circular, la célula accede a folículos que se
transforman en centros germinales en el ganglio linfático, donde las células infectadas se
diferencian en células de memoria. La síntesis de proteínas del VEB se detiene y el virus
establece su latencia en los linfocitos B de memoria.
En la infección primaria EBV suele transmitirse por la saliva infectada (enfermedad del beso) e
inicia una infección en la bucofaringe. La replicación viral ocurre en las células epiteliales (o los
linfocitos B de la superficie) de la faringe y las glándulas salivales. Muchas personas propagan
bajas concentraciones de virus durante semanas a meses después de la infección. Los linfocitos
B infectados difunden la infección desde la bucofaringe a todo el organismo. En personas
normales la mayor parte de las células infectadas con el virus son eliminadas, pero algunos
linfocitos con infección latente persisten durante toda la vida en el hospedador (uno en 10 5 a 106
linfocitos B).
El virus persiste al menos en un linfocito B de memoria por mililitro de sangre durante toda la
vida del individuo infectado. El VEB se puede reactivar cuando se activan los linfocitos B de
memoria (especialmente en las amígdalas o la bucofaringe) y puede diseminarse en la saliva.
Se pueden presentar reactivaciones de las infecciones latentes por EBV, según se pone de
manifiesto por un incremento de las concentraciones del virus en la saliva. Éstos suelen ser
clínicamente asintomáticos. Se sabe que la inmunosupresión reactiva la infección, a veces con
consecuencias graves. Los pacientes inmunodeprimidos son susceptibles a las enfermedades
linfoproliferativas provocadas por EBV que pueden ser mortales. De 1 a 10% de los pacientes
con trasplante presenta un trastorno linfoproliferativo relacionado con EBV, a menudo al
experimentar una infección primaria. Pueden presentarse linfomas de linfocitos B monoclonales
agresivos.
2. Explique por qué la infección por el virus de la hepatitis C ocuparía los
primeros puestos en su lista de factores por considerar en este paciente.
El virus de la hepatitis C (HCV) produce la hepatitis C (causa frecuente de hepatitis después de
transfusiones). El VHC es la causa principal de las infecciones por virus HNANB, y era la
principal causa de hepatitis postransfusión con anterioridad al cribado habitual de las
donaciones de sangre con respecto a la presencia de VHC.
El

VHC se liga al receptor de superficie CD81 (tetraespanina), que se expresa en los hepatocitos y
los linfocitos B y también se puede revestir con lipoproteínas de baja densidad o de muy baja
densidad y utilizar el receptor de lipoproteínas para facilitar ser captado por los hepatocitos. Las
proteínas del VHC inhiben la apoptosis y la acción del IFN-α al unirse al receptor del factor de
necrosis tumoral y a la proteína cinasa R. Estas acciones evitan la muerte de la célula
hospedadora y favorecen el establecimiento de una infección persistente.
La hepatitis C suele ser clínicamente leve y sólo se observa un incremento mínimo a moderado
de las enzimas hepáticas. La hospitalización es poco común y la ictericia ocurre en menos de
25% de los pacientes. Pese a las manifestaciones leves de la enfermedad, 70 a 90% de los casos
presenta hepatopatía crónica. La mayor parte de los pacientes no presenta síntomas, pero la
evolución histológica suele revelar signos de hepatitis activa crónica, sobre todo en aquellos
cuya enfermedad se adquiere después de una transfusión. Muchos pacientes (20 a 50%)
presentan cirrosis e incremento del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (5 a 25%)
decenios más tarde. Alrededor de 40% de los casos de hepatopatía crónica se relaciona con
HCV. La hepatopatía en etapa terminal relacionada con HCV es la indicación más frecuente
para los trasplantes hepáticos en el adulto.
La elevada incidencia de infecciones crónicas asintomáticas favorece la diseminación del virus
entre la población. Las técnicas de cribado han permitido la reducción de los niveles de
transmisión a través de transfusiones de sangre y trasplantes de órganos, pero la transmisión por
otras vías sigue siendo frecuente.
La mayor parte de las infecciones primarias son asintomáticas o clínicamente leves (20 a 30%
presenta ictericia y 10 a 20% sólo presenta síntomas inespecíficos como anorexia, malestar y
dolor abdominal). Las infecciones crónicas suelen evolucionar con lentitud y de manera
insidiosa. Al parecer la respuesta inmunitaria es lenta en desarrollarse y relativamente débil, lo
que refleja el hecho de que HCV tiene mecanismos de evasión inmunitaria muy eficaces.
No se dispone de ninguna vacuna contra la hepatitis C, aunque se están realizando pruebas para
varias vacunas elegibles. Las medidas de control se enfocan en las actividades de prevención
que reducen los riesgos de contraer el HCV; éstas comprenden detección sistemática y pruebas
en donadores de sangre, plasma, órganos, tejidos y semen; inactivación viral de productos
derivados del plasma; asesoría de personas con prácticas sexuales o toxicomanías (habito
patológico de intoxicarse con drogas) de alto riesgo; implementación de procedimientos de
control de la infección en la asistencia sanitaria y en otros contextos; y la información a los
profesionales y al público.
3. El EBV y el CMV han desarrollado estrategias inmunoevasivas que les
permiten permanecer en fase latente, incluso en presencia de un sistema
inmunitario sano. Descritas esas estrategias inmunológicas.
Los virus herpes codifican diversas glucoproteínas implicadas en la adhesión y la fusión víricas,
y la elusión del control inmunitario.
La principal célula afectada por el EBV es el linfocito B. Cuando los linfocitos B humanos se
infectan con EBV, se pueden establecer estirpes celulares continuas, lo que indica que las
células han sido inmortalizadas por el virus. EBV inicia la infección de los linfocitos B al unirse
al receptor viral, que es el receptor para el componente C3d del complemento (CR2 o CD21).
EBV entra directamente en un estado latente en el linfocito sin experimentar un periodo de
replicación viral completa. Las características distintivas de la latencia son la persistencia viral,
la expresión restringida del virus y el potencial de reactivación y replicación lítica. La eficiencia
de la inmortalización del linfocito B por EBV es muy alta. Cuando el virus se une a la superficie
celular, las células se activan para entrar en el ciclo celular.
Las proteínas víricas producidas durante una infección productiva se definen y agrupan
serológicamente como antígeno precoz (AP), antígeno de cápside vírica (VCA) y
glucoproteínas del antígeno de membrana (AM). Una proteína precoz remeda a un inhibidor
celular de la apoptosis y una proteína tardía remeda la actividad de la interleucina 10 humana, lo
que favorece la proliferación de los linfocitos B e inhibe las respuestas inmunitarias TH1.
La inmunidad celular es esencial para eliminar y controlar el crecimiento excesivo de la
infección por CMV. No obstante, el CMV es experto en escapar de la respuesta inmunitaria y
dispone de varios mecanismos para eludir las respuestas innatas e inmunitarias. La infección por
este patógeno vírico altera la función de los linfocitos y los leucocitos. Sólo se han descrito
algunas de las numerosas proteínas codificadas por el CMV (más de 200). Una de ellas, una
glucoproteína de la superficie celular, actúa como un receptor de Fc que de manera inespecífica
se une a la porción Fc de las inmunoglobulinas. Esto puede ayudar a las células infectadas a
evadir la eliminación inmunitaria al proporcionar una cubierta protectora de inmunoglobulinas
irrelevantes del hospedador.
El virus impide la presentación de antígenos tanto a los linfocitos T citotóxicos CD8 como a los
linfocitos T CD4 al inhibir la expresión de las moléculas del MHC de tipo I en la superficie
celular e interferir en la expresión inducida por citocinas de las moléculas del MHC de tipo II en
las células presentadoras de antígenos (entre las que se encuentran las células infectadas). Una
proteína vírica impide, asimismo, el ataque de las células infectadas por CMV por parte de los
linfocitos T citotóxicos naturales. Al igual que el VEB, el CMV codifica un análogo de la
interleucina 10 que inhibiría las respuestas inmunitarias protectoras de tipo TH1.
*** Las proteínas de evasión inmunitaria (gC, gE, gI). Por ejemplo, el componente C3 del
sistema del complemento se une a la gC y su concentración sérica disminuye como
consecuencia de ella. La fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG) se une al complejo gE/gI,
de modo que camufla al virus y a las células infectadas por él. Estas acciones reducen la eficacia
antivírica de la respuesta humoral.
4. Las células infectadas por el virus son destruidas por los linfocitos NK y los
LTc. A pesar de ello, los pacientes infectados presentan anticuerpos anti-CMV
y anti-EBV. Explíquelo.
La proliferación de los linfocitos B causada por EBV normalmente es controlada por los
linfocitos T que responden a indicadores de la proliferación de los linfocitos B y a péptidos
antigénicos del VEB. Los linfocitos B son células presentadoras de antígenos excelentes y
presentan los antígenos del VEB en las moléculas de los MHC I y II. Los linfocitos T activados
tienen el aspecto de linfocitos atípicos (también llamados células de Downey). Durante la
segunda semana de la infección aumenta su número en la sangre periférica, representando en
ese momento del 10% al 80% del recuento leucocitario (por eso el nombre de
«mononucleosis»). La tríada de síntomas clásicos de la mononucleosis infecciosa se compone
de linfadenopatía (aumento de tamaño de los ganglios), esplenomegalia (aumento de tamaño del
bazo) y faringitis exudativa acompañada de fiebre elevada, malestar y, a menudo,
hepatoesplenomegalia (aumento de tamaño del hígado y el bazo).
Durante la infección productiva, en primer lugar, se elaboran anticuerpos frente a los
componentes del virión VCA y AM, y posteriormente frente al AP. Tras la resolución de la
infección (lisis de las células infectadas productivas), se fabrican anticuerpos frente a los
antígenos nucleares (EBNA). Los linfocitos T son esenciales para limitar la proliferación de los
linfocitos B infectados por el VEB y controlar la enfermedad.

Normalmente la seroconversión es un detector excelente de una infección primaria por CMV.

Los títulos de anticuerpo IgM específico del CMV pueden ser muy elevados en los pacientes
con SIDA. Sin embargo, también pueden aparecer anticuerpos IgM específicos del CMV
durante su reactivación, por lo que no es un indicador fiable de una infección primaria.
5. Una serie de agentes infecciosos y algunos tumores malignos inducen la
producción de crioglobulinas, anticuerpos anormales que precipitan a
temperaturas inferiores a 37°C y vuelven a ser solubles a temperatura corporal
normal. Explique de qué forma la producción de crioglobulinas podría ser el
estímulo para los procesos que causan el exantema.
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan cuando el suero se incuba a una
temperatura inferior a 37° C, cuya presencia en la sangre (crioglobulinemia) se asocia a
fenómenos de hiperviscosidad sanguínea, vasculitis y a la formación de inmunocomplejos. La
clasificación de las crioglobulinas se basa en la composición del crioprecipitado, compuesto por
una única clase de inmunoglobulinas en la crioglobulinemia simple o tipo I (IgG o IgM
monoclonal sin actividad factor reumatoide), y por dos clases distintas (IgG e IgM) en la
crioglobulinemia mixta (CM), que engloba los tipos II (IgG policlonal e IgM monoclonal con
actividad factor reumatoide) y III (IgG e IgM policlonales con actividad factor reumatoide). La
mayor parte de las CM se asocian a diversos procesos como infecciones, enfermedades
autoinmunes
Hasta la aparición de los tratamientos específicos antivirales, la principal etiología ha sido la
infección crónica por el virus hepatitis C (VHC), y en la
actualidad se asocia principalmente a enfermedades
autoinmunes sistémicas, neoplasias malignas o síndromes
linfoproliferativos y casos sin etiología identificada
(crioglobulinemia esencial).
El descubrimiento del virus de la hepatitis C (VHC) ha puesto
de manifiesto que la mayoría de las anteriormente denominadas
«CM esenciales» están asociadas a la infección por dicho virus.
Por otra parte, el análisis de las crioglobulinas de tipo III en
pacientes con infección crónica por el VHC,
mediante immunoblotting o electroforesis bidimensional, ha
puesto de manifiesto que en muchos casos contiene IgM
oligoclonal más que policlonal. Este tipo de crioglobulina
podría representar un estadio intermedio, una transición del tipo
III al tipo II, es decir, desde una IgM policlonal a un estado de
monoclonalidad, por lo que se le ha dado el nombre de crioglobulina de tipo II-III y al
fenómeno que lo define se le denomina microheterogenicidad.
La infección por el virus de la hepatitis C juega un papel principal en la patogénesis de la
crioglobulinemia mixta, promoviendo la activación y expansión de las células B. Estos reajustes
moleculares inducen la síntesis de crioglobulinas y la aparición de la vasculitis
crioglobulinémica. El aclaramiento del virus provoca la resolución de las manifestaciones
clínicas y de las alteraciones inmunológicas observados en la crioglobulinemia mixta en un alto
porcentaje de los pacientes, pero no en todos. En algunos casos, la crioglobulinemia puede
aparecer tras la respuesta virológica sostenida. Muchos mecanismos de la patogénesis de la
crioglobulinemia mixta tipo II están fuertemente relacionados con la infección por VHC y,
cuando el virus es eliminado, hay una mejoría en el curso de la enfermedad. Aun así, los pasos
independientes relacionados con otros factores no mejoran tras la erradicación del virus.
Se ha sugerido que una de las primeras manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica por HCV
desde el punto de vista inmunológico es la crioglobulinemia. Aparentemente la infección de la
células B por el HCV puede conducir a translocación del gen Bcl-2 (con actividad anti
apoptótica), y este cambio a su vez podría dar como resultado linfoproliferación y síntesis de
IgM monoclonal con actividad del factor reumatoide (FR). En la mayoría de los casos la IgM
junto con el FR son los que inducen vasculitis secundariamente a la deposición de complejos
inmunes en los pequeños vasos. La crioglobulinemia mixta (CM) es la más común y es la que se
asocia a HCV. Desde el punto de vista clínico la crioglobulinemia se caracteriza por la tríada de
Meltzer quien la describió hace poco más de 30 años y que consiste en fatiga, púrpura y
artralgias.
La crioglobulinemia de tipo I se asocia fundamentalmente a discrasias* de células plasmáticas y
procesos linfoproliferativos y produce lesiones cutáneas inducidas por el frío y manifestaciones
secundarias a hiperviscosidad y al depósito de agregados de inmunoglobulinas, lo que origina
fenómenos vasooclusivos (QUE CAUSAN EL
EXANTEMA), mientras que la afectación
multisistémica de la CM incluye púrpura cutánea,
artralgias, nefropatía y afectación del sistema nervioso
periférico. La lesión cutánea típica es la vasculitis
leucocitoclástica, mientras que, en los riñones, las
lesiones asemejan una glomerulonefritis aguda o
subaguda.
La existencia de crioglobulinas circulantes
(crioglobulinemia) no siempre se asocia a la presencia
de sintomatología y se utiliza el término «síndrome crioglobulinémico» cuando los pacientes
con crioglobulinemia presentan manifestaciones clínicas. En ellos se observa un proceso
vasculítico sistémico que implica a vasos de pequeño y mediano calibre de diversos órganos,
especialmente la piel, sistema nervioso periférico y riñón. A diferencia de lo que ocurre con el
resto de las enfermedades autoinmunes sistémicas, en la crioglobulinemia aún no se han
definido los criterios para su diagnóstico, y generalmente se llega a una sospecha clínica que se
confirma con la determinación de las crioglobulinas.
La producción de crioglobulinas ocurre en: enfermedades hematológicas como mieloma
múltiple y macroglobulinemia de Waldeström; hepatitis C; enfermedades autoinmunes como
artritis reumatoide, LES y síndrome de Sjögren, aunque estas enfermedades pueden, a su vez,
presentar vasculitis de pequeño calibre sin crioglobulinemia. Se manifiesta en la piel,
articulaciones, nervios periféricos y riñones. Suele producir incremento en la viscosidad de la
sangre, así como un consumo del complemento.
6. A pesar de que existen algunos signos sugestivos de que la activación del
sistema complemento puede dar lugar a la lisis de los virus encapsulados, éste
no se considera uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad
del huésped contra infecciones víricas. Por tanto, es improbable que ésta sea la
 causa del nivel sérico bajo de C4 que se observó en este paciente. Explique un
motivo para la presencia de los niveles bajos de proteínas C4 y C3 del
complemento.
El sistema del complemento es fundamental en la defensa contra infecciones bacterianas y su
participación puede involucrar tres mecanismos diferentes: la muerte celular directa por el
complejo de ataque de membrana; el reclutamiento de células fagocíticas hacia los sitios de
infección por mediadores de la inflamación; y la generación de opsoninas que contribuyen al
reconocimiento inmune de microorganismos. La concentración sérica de C3 y C4 se encuentra
disminuida en pacientes con lesión hepática descompensada, al igual que la actividad hemolítica
del complemento por vía alterna. Esta disminución está relacionada con otros parámetros de la
función hepática. La concentración disminuida de C3 se explica por una síntesis disminuida
(recuerde que las proteínas y glucoproteínas solubles que componen el sistema del
complemento se sintetizan sobre todo en los hepatocitos) y un aumento del consumo de C3, el
que probablemente obedece a la circulación habitual de endotoxinas en la sangre de estos
pacientes. Las bajas concentraciones de C3 en el suero se han asociado significativamente a una
mayor frecuencia de infecciones y a mayor mortalidad, en forma independiente a otras
variables. La deficiencia adquirida de C3 en pacientes con cirrosis hepática podría explicar un
mayor riesgo de infecciones a través de un déficit en la capacidad de opsonización, aunque este
parámetro no aparece alterado en forma consistente en todos los pacientes.
Más del 90% de las CME tienen lugar en pacientes infectados por VHC y aproximadamente
entre un 25-50% de los pacientes infectados tienen crioglobulinas séricas (+). Se produce por
depósito de inmunocomplejos subendoteliales, compuesto por factores del complemento (C3 y
C4), responsable de la hipocomplementemia característica de estos pacientes, presencia de
factor reumatoide y proteína del Core del VHC, que se adhieren al endotelio vascular de los
vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre.
La lesión hística mediada por inmunocomplejos parece tener un efecto patógeno en las
manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis B aguda. El síndrome ocasional prodrómico
similar a la enfermedad del suero observado en la hepatitis B aguda al parecer depende del
almacenamiento de inmunocomplejos circulantes del HBsAg-anti-HBs en las paredes de vasos
sanguíneos de los tejidos, lo cual activa el sistema de complemento y disminuye sus valores
séricos.
Los pacientes con hepatitis B crónica pueden sufrir otras enfermedades por inmunocomplejos.
A veces se detecta una glomerulonefritis con síndrome nefrótico; en la membrana basal
glomerular se han hallado depósitos de HBsAg, inmunoglobulinas y C3. Aunque la vasculitis
generalizada (poliarteritis nudosa) ocurre en mucho menos del 1% de los enfermos con
infección por el HBV, de 20 a 30% de los individuos con poliarteritis nudosa tienen HBsAg en
el suero. En estos pacientes se ha comprobado que las arteriolas afectadas de mediano y
pequeño tamaños contienen HBsAg, inmunoglobulinas y componentes del complemento.
Otra manifestación extrahepática de la hepatitis viral, la crioglobulinemia mixta esencial. Este
trastorno se caracteriza clínicamente por artritis y vasculitis cutánea (púrpura palpable) y
serológicamente por la presencia de inmunocomplejos circulantes capaces de precipitar en frío,
que contienen más de un tipo de inmunoglobulina. Muchos sujetos con el síndrome tienen
enfermedad crónica de hígado, pero es poco el vínculo con la infección por HBV; en lugar de
ello, una proporción sustancial muestra infección crónica por HCV, con complejos inmunitarios
circulantes que contienen RNA de HCV. Otra manifestación extrahepática identificada de la
hepatitis C crónica es glomerulonefritis por inmunocomplejo.
7. Al realizar la reacción en cadena de la polimerasa, se detectó niveles altos de
virus de la hepatitis C en sangre indicativos de una infección vírica activa.
Dada esta información, ¿Cuál cabría esperar que fuera la causa del exantema
en las piernas de Raúl? Explique cómo se manifestaría. ¿Cuál sería el
tratamiento de las hepatitis C?
 El tratamiento de los pacientes con hepatitis es de sostén y se dirige a permitir la resolución y la
reparación del daño hepatocelular por sí mismo. Sólo el HBV y el HCV tienen tratamientos
específicos, pero sólo con eficacia parcial. El interferón α recombinante y el interferón α
pegilado constituyen en la actualidad un tratamiento beneficioso en los pacientes con infección
crónica por HBV o HCV.
Los únicos tratamientos conocidos para el VHC eran el IFN-α recombinante o interferón
pegilado (tratado con polietilenglicol con el fin de ampliar su vida biológica), en monoterapia o
en combinación con ribavirina. El tratamiento combinado puede asociarse a tasas de
recuperación de hasta el 50%. En la actualidad dicho tratamiento puede asociarse con alguno de
los dos inhibidores de proteasas: boceprevir o telaprevir. Las precauciones para evitar la
transmisión del VHC son similares a las que se deben tener en cuenta para el VHB y otros
patógenos transmitidos por la sangre. Se deben realizar cribados para el VHC en la sangre y en
los donantes de órganos. Los pacientes con VHC no deben compartir utensilios empleados para
el cuidado personal ni jeringuillas que puedan estar contaminadas con sangre y deben mantener
relaciones sexuales seguras. Se debe limitar la ingesta de alcohol debido a que empeora el daño
causado por el VHC.
El interferón a pegilado puede ser eficaz y se administra durante, al menos, 4 meses. La
ribavirina es un análogo de la guanosina (ribonucleico) utilizado para detener la síntesis de
ARN viral y el taponamiento del ARNm viral, por lo tanto, es un inhibidor  de nucleósidos. La
ribavirina es un profármaco, que cuando se metaboliza se asemeja a los nucleótidos de ARN de
purina. La ribavirina se incorpora al ARN, como análogo base de adenina o guanina, se
empareja igualmente bien con uracilo o citosina, induciendo mutaciones en la replicación
dependiente de ARN en virus de ARN. Tal hipermutación puede ser letal para los virus de
ARN. En esta forma, interfiere con el metabolismo del ARN requerido para la replicación viral.
El trasplante hepático ortotópico es un tratamiento para la hepatitis B y C crónicas y la lesión
hepática en etapa terminal. Sin embargo, el riesgo de reinfección del injerto es de un mínimo de
80% en el caso de HBV y de 50% en el caso de HCV, probablemente por los reservorios
extrahepáticos en el organismo.
Las precauciones universales con sangre y líquidos corporales se aplican para limitar la
exposición al VHB. Se asume que todos los pacientes presentan la infección. Se necesitan
guantes para manipular sangre y líquidos corporales; también es necesario utilizar ropa
protectora y gafas. Se deben tener precauciones especiales con las agujas y los instrumentos
cortantes.
8. Explique otras causas posibles de la vasculitis leucocitoclástica y diga cuál sería
el tratamiento, incluso en ausencia de confirmación de que ésta sea la causa del
 exantema.
Bacterias: estreptococo B grupo A, Staphylococcus aureus, meningococo, gonococo, Pseudomonas, Treponema pallidum
 Micobacterias: M. leprae
 Virus: de hepatitis B o C, virus de la inmunodeficiencia humana, parvovirus B19, citomegalovirus y menos frecuentemente
virus varicela zoster y el virus de influenza A
 Parásitos: Plasmodium
 Fármacos: hidralazina, tetraciclinas, griseofulvina, tiazidas, diurético de asa, fenotiazina, quinidina, penicilina y todos los
betalactámicos (amoxicilina, etc.), sulfonamida, alopurinol, anticuerpos monoclonales, isoniazida, rifampicina, etambutol,
sorafenib; así mismo en niños se manifiesta con más frecuencia secundario a penicilina, paracetamol, AINEs y agentes anti-
tiroideos (propiltiouracilo)
 Vacunas: influenza
 Agentes químicos: tatuajes en los que se ha usado tinta roja, drogas ilícitas (cocaína adulterada con levamisola),
insecticidas, herbicidas y derivados del petróleo
 Concomitante con enfermedades autoinmunitarias: enfermedades inflamatorias intestinales, como colitis ulcerosa y de
Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolipídico, dermatomiositis
 Ejercicio: tiempo prolongado, exceso de calor
 Discrasias sanguíneas: crioglobulinemia, paraproteinemia o hipergammaglobulinemia
 Procesos neoplásicos: tumores sólidos, hasta 5% de pacientes con leucemias y linfoma

 Idiopática: 3-72% en la bibliografía

La etiopatogenia de la vasculitis leucocitoclástica es compleja porque se han referido múltiples
causas y los mecanismos fisiopatogénicos de muchas no están claros. Las causas detectadas con
más frecuencia son infecciosas (23%), consumo de drogas (12%) y procesos sistémicos
asociados y llama la atención la indeterminada o idiopática que se ha referido en la bibliografía
con una amplia variabilidad que va de 3 a 72%. 
Aunque no es el único mecanismo de daño tisular, en la vasculitis leucocitoclástica se ha
aceptado que la hipersensibilidad tipo III desempeña un papel importante y varios hallazgos
fisiopatológicos son compatibles con una enfermedad mediada por inmunocomplejos. Hay
depósitos de antígenos ya sea endógenos o exógenos en el endotelio de los vasos,
predominantemente vénulas poscapilares superficiales que son reconocidos por anticuerpos, lo
que hace que se active la cascada del complemento y haya
depósito de quimiocinas y factores del complemento, como C3,
C4 y C5A del complemento que atrae leucocitos, principalmente
neutrófilos, mismos que fagocitan a los complejos Ag-Ac y
causan daño en los vasos por liberación de enzimas lisosomales.1
También la síntesis de IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) causa que se expresan moléculas de adhesión como P-
selectina, E-selectina e ICAM1, VCAM-1,7 que se unen a las
proteínas de Sialil Lewis, LFA-1, Mac-1 y VLA-4 para favorecer
el paso celular del espacio intravascular al extravascular.
El tratamiento de las vasculitis leucocitoclásticas no debe ser
agresivo, pues se trata de procesos agudos y autolimitados que
afectan la piel y no constituyen ninguna amenaza de deterioro
progresivo de los órganos internos. Se basa en la terapia local,
modulación de los mecanismos inmunopátogenos, prevención de
depósitos de inmunocomplejos circulantes y supresión de la
respuesta inflamatoria responsable. Las medidas generales son de
vital importancia, como el reposo, la dieta, evitar traumas, elevar
de las piernas y analgésicos.
Los fármacos de primera línea son los antinflamatorios no esteroideos y los antihistamínicos
además del Dapsone, colchicina, el yoduro de potasio y la hidroxicloroquina. Si hay afectación
sistémica, se recomiendan los esteroides orales o IM, con los que se reportan solo una eficacia
moderada, así como el metotrexato, azatioprina e interferón.
Como futuros médicos, y como ya se viene fármaco es necesario que se aprendan todos los
fármacos. Es broma, pero si quieren no es broma .
Tratamiento de la vasculitis leucocitoclástica
El tratamiento de las vasculitis leucocitoclásticas debe individualizarse según si es una afección
local o sistémica y la gravedad del episodio de afectación cutánea. Sin embargo, hasta la fecha
no existe suficiente evidencia científica en la bibliografía médica que respalde algún esquema
de tratamiento 100% específico contra la vasculitis leucocitoclástica. Los objetivos del
tratamiento son: inducir remisión de la enfermedad activa, aumentar la supervivencia, limitar la
morbilidad relacionada con la enfermedad y mantener la remisión. El tratamiento de la
vasculitis leucocitoclástica es multidisciplinario y complejo, en el que los pacientes deben ser
manejados en unidades o centros que cuenten con médicos expertos en vasculitis y que puedan
identificar todos los posibles factores y situaciones desencadenantes. El abordaje es el siguiente:
Medidas generales
  En caso de que exista un factor causal asociado, su eliminación o tratamiento puede
aliviar o curar el proceso, por ejemplo, en caso de ser un antígeno como el
de Mycoplasma pneumoniae, parvovirus B19 o citomegalovirus, se emprenderá la
administración de antimicrobianos contra los mismos.
 Restringir la administración de fármacos agresivos o de tratamiento antibiótico como
amoxicilina, penicilina, tetraciclina, sulfamidas, eritromicina.
 El uso de compresas en zonas lesionadas, reposo, elevación de extremidades y un
ambiente cálido pueden ser de gran ayuda.
En situaciones en que al parecer la enfermedad tiene un curso benigno, no está indicado
tratamiento alguno, excepto medidas sintomáticas (AINEs, antihistamínicos). Si persiste la
afectación cutánea y no hay datos de una enfermedad vinculada o vasculitis sistémica primaria,
la decisión de iniciar tratamiento debe basarse en la relación riesgo-beneficio entre la magnitud
de los síntomas y el riesgo del tratamiento. Garantizar nutrición, analgesia e hidratación
adecuadas es de gran valor.
Antihistamínicos: Se han sugerido con frecuencia como tratamiento de primera línea, con base
en que la histamina inyectada permite la deposición de inmunocomplejos en las paredes de los
vasos con posible desarrollo de vasculitis leucocitoclástica. Se inicia con un fármaco
antihistamínico no sedante de segunda generación, por ejemplo, loratadina dos veces al día. En
algunos casos es preferible un fármaco como la doxepina (Sinequan) porque puede tener efectos
antihistamínicos H1 y H2.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Se han prescrito clásicamente en el tratamiento de
síndromes vasculíticos, porque son medicamentos eficaces para tratar de forma rápida el dolor
leve a moderado. Sin embargo, debe aclararse que los AINE no han sido particularmente
eficaces en ningún síndrome vasculítico, su beneficio es plenamente sintomático debido a su
acción en las prostaglandinas y leucotrienos, pero sobre todo por la inhibición de la agregación
plaquetaria. Se ha demostrado alivio sintomático con la administración de ibuprofeno,
indometacina e inhibidores selectivos de la COX 2.
Agentes hemorreológicos (pentoxifilina): La pentoxifilina es un inhibidor enzimático de la
fosfodiesterasa y aumenta el AMP cíclico intracelular, estimulando la actividad de la proteína
cinasa dependiente de AMPc. También se sabe que es un inhibidor del factor de necrosis
tumoral.
La administración de pentoxifilina 400 mg cada 8-12 horas puede ser útil en pacientes con
vasculopatía oclusiva o fenómenos vasomotores muy pronunciados, como el livedo reticularis
(hallazgo común de la piel que consiste en un patrón vascular reticulado moteado que aparece
como una decoloración violácea de la piel similar al encaje.  La decoloración es causada por la
reducción del flujo sanguíneo a través de las arteriolas que irrigan los capilares cutáneos, lo que
resulta en sangre desoxigenada que se muestra como decoloración azul), este fármaco mejorará
la circulación del área irrigada por los vasos afectados al actuar directamente en la membrana
del eritrocito, modificando su elasticidad y forma y permitirle acceder a la pequeña circulación
y a zonas vasculares afectadas que tuvieron disminución de su lumen.
Agentes antipalúdicos: Los fármacos antipalúdicos, como la hidroxicloroquina y cloroquina,
se han prescrito en algunos pacientes con vasculitis leucocitoclástica persistente; aunque son
eficaces para tratar lesiones cutáneas asociadas con lupus eritematoso sistémico, no han
mostrado el mismo margen de efectividad para tratar la vasculitis incluso en los pacientes sin
lupus eritematoso sistémico.
Sulfonas: La diaminodifenilsulfona (dapsona) es el agente de elección para el tratamiento a
dosis de 100 a 200 mg/día. Se ha demostrado su efectividad en lesiones persistentes de
vasculitis leucocitoclástica y para prevenir recidivas. Se ha sugerido que puede haber un efecto
sinérgico entre la pentoxifilina y la dapsona.
Colchicina: La colchicina inhibe la quimiotaxis de los leucocitos, bloquea la liberación de
enzimas lisosomales, inhibe la síntesis de ADN y la proliferación celular, puede inhibir el efecto
de las prostaglandinas. Los inmunocomplejos no son afectados por el fármaco. Se ha
recomendado una dosis de 0.6 mg administrada vía oral dos veces al día, los efectos se
observarán generalmente en 7 a 14 días. Su administración resulta muy benéfica para los
pacientes con vasculitis y artralgias o artritis concomitantes. Los pacientes que reciben
tratamiento con colchicina por largo tiempo deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos
completos.
Glucocorticoides: Se prescriben muy a menudo para tratar las vasculitis leucocitoclásticas en
las que existe afección sistémica que pudiera ocasionar daño orgánico. El tratamiento puede
comenzar con prednisona, 0.5 a 1 mg/kg/día (40 a 60 mg/día, según la gravedad de la
enfermedad) y en la medida de lo posible se disminuirá la dosis de manera directa por
interrupción de la administración o por conversión a un régimen en días alternos para
posteriormente hacer la interrupción definitiva, debido a sus múltiples efectos adversos.  Las
dosis repartidas del corticoesteroide son más efectivas que una única dosis matinal; sin
embargo, este esquema de dosis divididas tiene mayor potencial para originar toxicidad. La
prednisona se continúa hasta que los signos y síntomas de la enfermedad se hayan controlado y
entonces el fármaco se retira de manera lenta y escalonada, nunca de golpe por el alto riesgo de
producir afección suprarrenal. Si se produce la reactivación de la enfermedad, la dosis original
debe ser reinstituida, seguida de una retirada lenta. Las infecciones y las fracturas por
osteoporosis son dos de los principales efectos adversos que deben vigilarse en los pacientes
con vasculitis que reciben corticoesteroides.
Los pacientes que no responden a glucocorticoides sistémicos, que experimentan efectos
secundarios relacionados con los esteroides o en los que la enfermedad es tan severa y de
duración prolongada pueden recibir otro tratamiento inmunosupresor (p. ej. ciclosporina). Los
individuos con vasculitis crónica aislada y circunscrita a vénulas cutáneas rara vez mejoran con
cualquier régimen terapéutico y suelen usarse citotóxicos o ahorradores de corticoides como
último recurso, con un periodo de duración óptima que puede variar de 6 a 12 meses. Los
fármacos más prescritos de esta categoría son los agentes alquilantes del ADN (ciclofosfamida y
clorambucil), antimetabolitos (azatioprina, el antagonista del folato metrotexato).
Azatioprina: Se ha publicado que es útil en pacientes con vasculitis leucocitoclástica resistente
severa y en pacientes con vasculitis cutánea. La azatioprina es de utilidad en todas las vasculitis,
a excepción de la producida por la enfermedad de Kawasaki y la arteritis de células gigantes. Se
administra en una única dosis oral de 1 a 2 mg/kg. Los efectos tóxicos principales son fiebre
inducida por el fármaco, pancreatitis, hepatitis y toxicidad medular. El comienzo de su acción
también es tardío, ocurre a las 4 a 6 semanas, puede prescribirse una terapia puente con
corticoesteroides para iniciar la remisión de los síntomas
Metotrexato: El metotrexato a dosis bajas y semanales (7.5 a 15 mg) se ha prescrito para tratar
a pacientes con formas sistémicas de vasculitis leucocitoclástica leves a moderadas resistentes a
corticoesteroides y se ha alcanzado la remisión entre los primeros tres a seis meses del inicio de
la vasculitis. La administración de metotrexato en sustitución de ciclofosfamida no es efectiva
en pacientes con vasculitis asociada con ANCA, con enfermedad extensa o afección renal o
pulmonar. La función renal debe evaluarse con cuidado antes de iniciar el tratamiento, porque la
incapacidad de excretar el fármaco a dosis terapéuticas aumenta el índice de toxicidad severa.
La vigilancia inicial de pacientes que reciben metotrexato debe incluir recuentos sanguíneos
completos frecuentes y pruebas de función hepática.
Micofenolato de mofetilo: Este fármaco tiene menos efectos adversos que la ciclofosfamida
para el tratamiento de pacientes con vasculitis leucocitoclástica asociada con ANCA leve a
moderada. La administración de micofenolato de mofetilo representa una opción terapéutica
muy considerable para los pacientes que son intolerantes o sufren los efectos adversos de la
ciclofosfamida.
Ciclosporina: Es uno de los fármacos de los que se tiene más experiencia para disminuir el
rechazo en pacientes trasplantados, también se ha prescrito para tratar a pacientes con vasculitis
leucocitoclástica. Se administra a dosis de 3 a 5 mg/kg/día. La nefrotoxicidad es un factor
limitante y la vigilancia cuidadosa de la función renal y la presión sanguínea es necesaria.
Agentes biológicos: Los agentes biológicos, especialmente los agentes anti-TNF-α y el
rituximab (un anticuerpo monoclonal quimérico contra la proteína CD20, que se encuentra
principalmente en la superficie de las células B del sistema inmunitario.) se prescriben cada vez
con mayor frecuencia para el tratamiento contra la vasculitis en adultos y, aunque con menos
frecuencia, también en niños, porque entre otras ventajas tienen la capacidad de reducir la
administración de glucocorticoides. Entre los agentes que se han prescrito para tratar pacientes
con vasculitis leucocitoclástica están rituximab, infliximab y adalimumab.
Rituximab: Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la molécula CD-20 que se encuentra en
la superficie de los linfocitos B. Se ha reportado en varias series de casos que es eficaz en
pacientes con vasculitis leucocitoclástica generalizada y tan efectivo como la ciclofosfamida
para inducir la remisión de la enfermedad asociada con anticuerpos contra citoplasma de
neutrófilos (ANCA). En comparación con otros agentes biológicos, rituximab fue superior a
infliximab (un anticuerpo monoclonal quimérico biológico. Parece funcionar uniéndose y
neutralizando el TNF-α, evitando que interactúe con sus receptores en la célula).
Infliximab: Es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado que se une con alta
afinidad a la forma soluble y a la de transmembrana del TNF-α pero no a la linfotoxina alfa.
Este agente biológico inhibe la actividad funcional del TNF-α. Su prescripción en vasculitis
leucocitoclástica es controvertida. Algunos autores refieren que su aplicación puede ser benéfica
en pacientes con vasculitis leucocitoclástica con artritis resistente a tratamiento citotóxico y
recidivante, pero aún está en estudio. Se requiere mayor número de estudios clínicos
controlados para confirmar la eficacia y recomendar la administración de infliximab como
inductor de la remisión en la enfermedad asociada con ANCA. Resulta paradójico que se han
reportado casos de pacientes con enfermedad de Crohn que han padecido vasculitis
leucocitoclástica después de que se les aplicara el anticuerpo monoclonal infliximab.
Adalimumab: Es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado recombinante expresado en
células de ovario de hámster chino, específico contra el factor de necrosis tumoral (TNF-α). Su
administración en vasculitis leucocitoclástica aún está en estudio y también es causa de
controversia por el riesgo de desencadenar paradójicamente una vasculitis leucocitoclástica por
hipersensibilidad como en algunos casos de pacientes en tratamiento con infliximab.  Sin
embargo, con adalimumab este riesgo disminuye considerablemente porque es un anticuerpo
monoclonal totalmente humanizado y no induce tanta reactividad como infliximab, que es un
anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino.
Inmunoglobulina humana: La administración de inmunoglobulina humana está justificada
cuando se pretenden uno o varios de los siguientes objetivos terapéuticos, muchos de ellos son
válidos en la vasculitis leucocitoclástica: bloqueo de receptores Fc, bloqueo o neutralización de
autoanticuerpos, bloqueo o neutralización de virus, disminución del número de reacciones
cruzadas con receptores antigénicos de células B, bloqueo de superantígenos, regulación de la
inducción de citocinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ, estabilización de la
membrana celular, enmascaramiento celular y de receptores distintos a los Fc, aumento de la
velocidad de eliminación de autoanticuerpos o inmunocomplejos y supresión de la formación de
anticuerpos, inhibición de la citotoxicidad mediada por complemento, disminución de la
fagocitosis y de la activación policlonal de células T, regulación del número y funciones de
linfocitos T citotóxicos, inhibición de la citotoxicidad mediada por anticuerpos, modulación de
la diferenciación celular, la expansión clonal y la apoptosis, disminución de la activación
policlonal de células T o B, disminución o bloqueo de moléculas de adhesión, disminución de
depósito de autoanticuerpos, complemento e inmunocomplejos.
Este gran número de ventajas y un perfil de seguridad adecuado ofrecen un recurso terapéutico
que resulta benéfico para el paciente con vasculitis leucocitoclástica con afectación sistémica
multiorgánica severa y que ha sido resistente al tratamiento con glucocorticoides, citotóxicos o
ha mostrado falla a los fármacos modificadores de la respuesta biológica.
Plasmaféresis: El recambio plasmático puede ser un complemento al tratamiento en las
enfermedades severas con inmunorreactantes circulantes, como la vasculitis leucocitoclástica
sistémica grave. La plasmaféresis es un procedimiento que permite la eliminación de
macromoléculas nocivas y está indicada en algunos trastornos autoinmunitarios cuando está en
peligro la vida o un órgano vital.
Las principales indicaciones de estos procedimientos en enfermedades autoinmunitarias fueron
las asociadas con complicaciones neurológicas, seguidas de las hematológicas y
reumatológicas. En este último subgrupo representa una alternativa terapéutica salvadora de la
vida, pero cuando el daño ocurre en el sistema nervioso central o el riñón, a pesar de la terapia,
pueden sobrevenir secuelas permanentes. Este tratamiento puede proteger a los pacientes
durante un brote severo de la enfermedad, aunque se requiere la medicación sistémica con
corticoesteroides, inmunosupresores o ambos, para el control a largo plazo de la enfermedad.