Metabolismo de fármacos

Oxidación de sistemas C-N

La oxidación de las aminas 1ª, 2ª, 3ª y amidas se pueden

clasificar en:

a) Reacciones de oxidación que rompen el enlace C-N

b) Reacciones de oxidación que no rompen el enlace C-N

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Oxidación de aminas primarias

• Aminas primarias con un hidrógeno en α al heteroátomo se

oxidan sobre el carbono con citocromo P-450 para dar
carbinolaminas, que se rompen para dar el aldehído o la cetona
y amonio. Son reacciones de Desaminación y generalmente
están catalizadas por citocromo P-450.

• Otra importante ruta es la N-oxidación generalmente catalizada

por flavinmonooxigenasas que pueden generar hidroxilamina,
imina y nitro derivados.

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H
O
R NH 2 R NH 3+ R O
Cit P-450
+ NH 4+
R' R' R'

O-
H
R N OH R N+
O
R' R'

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Sustratos Metabolitos de oxidación

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Un ejemplo de éste tipo de reacciones metabólicas son los

metabolitos generados por la anfetamina

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Oxidación de aminas secundarias

• Se oxidan por N-desalquilación, Desaminación y N-oxidación.

• La reacción de desaminación es idénTca al caso de las aminas
primarias, ahora si un grupo alquilo pequeño se separa de una
amina secundaria por una oxidación para dar una amina
primaria se habla de N-desalquilación.
• Desde un punto de vista mecanísTco, esta reacción y la
desaminación son esencialmente la misma reacción.
• Las reacciones de oxidación siguen la misma pauta que con las
aminas primarias excepto que, solo con un paso previo por una
amina primaria podrían dar nitroderivados.

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H
O
R NH 2 R NH 3+ R O
Cit P-450
+ NH 4+
R' R' R'

H H
R N R'' Cit P-450 R N R2 R NH 3 H R''
+
R1 R' O R' O
H
Cit P-450
HO
H
R N R2 R O
+ H 2N R''
R' R'

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En el esquema se muestran los principales tipos de oxidación de aminas secundarias y
amidas. Como se ve incluye la formación de iminas, como alternativa a la N-
desalquilación.

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Un ejemplo es el caso del propranolol, un β-bloqueante

adrenérgico

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Oxidación de aminas terciarias

Generalmente dan reacciones de N-oxidación, aunque también
sufren N-desalquilación para dar aminas secundarias.

R3 R3 R3
R N R 2 Cit P-450 R N R2 R NH H R2
+
R1 R1 O R1 O
H
Cit P-450
HO R 3
R O R3
R N R2
+ HN R2
R1 R1

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Cit P-450 R2
R2
R1 N+ R 3 R=Ar
R1 N R3
O-

R2 Cit P-450 O R 2 OH O R2 O
O
N N NH + H
R R1 R R1 R R1

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• La oxidación sobre el heteroátomo por acción del Citocromo P-

450 actúa solo cuando los carbonos en α al N no Tene
hidrógenos y el producto resultante es muy estable como N-
óxido.
• El mecanismo transcurre de acuerdo con el siguiente esquema

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• En las aminas terciarias alicíclicas si la oxidación tiene lugar en

el carbono alicíclico, se desencadenan otros tipos de
reacciones obteniéndose una gran variedad de metabolitos,
como en el caso de la nicotina.

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Oxidación de aminas aromáticas
Las aminas primarias se transforman en secundarias por acción de
N-meTltransferasas y se oxidan por acción de
flavinmonooxigenasas para generar los N-hidroxil derivados de
acuerdo con el siguiente esquema:

NMT FMO OH
H
Ar NH 2 Ar N CH 3 Ar N CH 3
SAM FMO

FMO

H H 2O O-
Ar N OH + CH2O
Ar N CH2

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La oxidación de aminas 1a y 2ª aromáTcas generan especies

electro]licas altamente tóxicas por sus reacciones con
macromoléculas.
XO-
H OH OX
N ox N X+ N N+
R1 R1 R1 R1

R R R R
Y-

H H-B +
N N
R1 R1
R H
Y R
Y B:

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Reacciones de Reducción
Las reacciones de oxidación son mucho más importantes, pero las
de reducción juegan un papel importante en la biotransformación
de grupos funcionales, tal y como se muestra en el esquema:

O OH
R NH 2
R R' R R' R N
N R' R' NH 2
R NO 2
R NH OH
R NO
R 3 N + O- R3 N
R NH OH R NH 2

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Reducción de Carbonilos
• Son catalizadas por aldo-ceto reductasas con la presencia de
NADPH o NADH como coenzima.
• En muchas ocasiones la reducción genera un centro quiral nuevo
a través de reacciones enantioespecíficas. El curso de la reacción
depende del sustrato y del organismo vivo.

N N
H H
Metabolitos de
reducción
R'
HO O O HO O R
Fármaco: Naltrexona Humanos, R=H; R’=OH ;
Conejos; R=H; R’=OH
Pollos; R=OH; R’=H

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Reducción de Grupos Nitro y Azo
• Son catalizadas por citocromo P-450 en presencia de
NADPH.
• Se reducen en un proceso multipasos a nitroso compuestos,
hidroxilamina y amina.

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De forma similar se reducen los azocompuestos a aminas

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Un ejemplo de esta reacción metabólica es la transformación

de porntosil a sulfanilamaida.

Prontosil Sulfanilamida

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Reacciones de Hidrólisis
• Las reacciones de hidrólisis metabólicas de ésteres y amidas
generan ácidos carboxílicos y alcoholes o áminas, según el caso.
• Las reacciones están catalizadas por enzimas esterasas o
amidasas, según el caso y una gran variedad se encuentran en
el plasma, riñón, hígado e intesTno.
• De manera general, las amidas son hidrolizadas mas
lentamente que los ésteres, pudiendo en algunos casos no
sufrir hidrólisis.
• La procaina se hidroliza mas rápidamente que la procainamida
y en propanidid solo el ester se hidroliza y no la amida.

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NH 2 NEt 2
O
MeO O

NEt 2 O
O X
O
Procaína; X=O
Procainamida; X=NH Propanidid

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