Capítulo 55 - Hemostasia y Trombosis PDF

Universidad
Mariano Galvez de Guatemala
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Harper Bioquímica ilustrada, 31e
Capítulo 55: Hemostasia y trombosis
Peter L Gross; P Anthony Weil; Margaret L Rand
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:
Comprender la importancia de la hemostasia y la trombosis en la salud y la enfermedad.
Describir los pasos que conducen a la activación plaquetaria.
Identificar medicamentos antiplaquetarios y su modo de inhibición.
Detallar las vías de la coagulación que conducen a la formación de fibrina.
Identificar los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K.
Proporcionar ejemplos de trastornos genéticos que conducen a hemorragia.
Describir el proceso de la fibrinólisis.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Los aspectos fundamentales de la biología de plaquetas se describen en este capítulo, así como los aspectos básicos de las proteínas del sistema de
coagulación de la sangre y de la fibrinólisis. Los estados hemorrágicos y trombóticos pueden causar emergencias médicas graves, y las trombosis en
las arterias coronarias y cerebrales son las principales causas de muerte en muchas partes del mundo. El manejo racional de estas condiciones
requiere una comprensión clara de las bases de la activación plaquetaria, la coagulación sanguínea y la fibrinólisis.
LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS TIENEN TRES FASES COMUNES
La hemostasia es el cese del sangrado de un vaso cortado o seccionado, mientras que la trombosis ocurre cuando el endotelio que recubre los vasos
sanguíneos se daña o se elimina (p. ej., al romperse una placa aterosclerótica). Estos procesos involucran vasos sanguíneos, agregación de plaquetas y
proteínas plasmáticas que causan la formación o disolución de agregados de plaquetas y fibrina.
En la hemostasia, hay una vasoconstricción inicial del vaso lesionado, lo que provoca una disminución del flujo sanguíneo distal a la lesión. Entonces,
la hemostasia y la trombosis comparten tres fases:
1. Formación de un agregado de plaquetas suelto y temporal en el sitio de la lesión. Las plaquetas se unen al colágeno en el sitio de lesión de la
pared del vaso, forman tromboxano A2 (TxA2, thromboxane A2) y liberan ADP, que activa otras plaquetas que fluyen cerca de la lesión. (El
mecanismo de activación plaquetaria se describe a continuación). La trombina, formada durante la coagulación en el mismo sitio, causa una
activación plaquetaria adicional. Luego, las plaquetas cambian de forma y, en presencia de fibrinógeno y/o factor de Von Willebrand, se agregan
para formar el tapón hemostático (en la hemostasia) o el trombo (en la trombosis).
2. Formación de una malla de fibrina que se une al agregado de plaquetas formando un tapón o trombo hemostático más estable.
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Capítulo 55: Hemostasia y trombosis, Peter L Gross; P Anthony Weil; Margaret L Rand Page 1 / 16
3. Disolución parcial o completa del tapón hemostático o trombo por la plasmina.
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Hay tres tipos de trombos
pared del vaso, forman tromboxano A2 (TxA2, thromboxane A2) y liberan ADP, que activa otras plaquetas que fluyen cerca de la lesión. (El
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mecanismo de activación plaquetaria se describe a continuación). La trombina, formada durante la coagulación en el mismo sitio, causa una
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activación plaquetaria adicional. Luego, las plaquetas cambian de forma y, en presencia de fibrinógeno y/o factor de Von Willebrand, se agregan
para formar el tapón hemostático (en la hemostasia) o el trombo (en la trombosis).
2. Formación de una malla de fibrina que se une al agregado de plaquetas formando un tapón o trombo hemostático más estable.
3. Disolución parcial o completa del tapón hemostático o trombo por la plasmina.
Hay tres tipos de trombos
Se distinguen tres tipos de trombos o coágulos. Los tres contienen fibrina en diversas proporciones.
1. El trombo blanco está compuesto de plaquetas y fibrina y es relativamente pobre en eritrocitos. Se forma en el sitio de una lesión o pared
vascular anormal, en áreas donde el flujo sanguíneo es rápido (arterias).
2. El trombo rojo consiste en glóbulos rojos y fibrina. Se parece morfológicamente al coágulo formado en un tubo de ensayo y puede formarse in
vivo en áreas de flujo sanguíneo retardado o estasis (p. ej., venas) con o sin lesión vascular, o puede formarse en un sitio de lesión o en un vaso
anormal en conjunción con un tapón de plaquetas iniciador.
3. Un tercer tipo es depósitos de fibrina en vasos sanguíneos o capilares muy pequeños.
Primero describiremos algunos de los aspectos de la participación de las plaquetas y las paredes de los vasos sanguíneos en el proceso general.
Luego, describiremos la vía de coagulación que conduce a la formación de fibrina. Esta separación de plaquetas y factores de coagulación es artificial,
ya que ambos juegan papeles íntimos y a menudo mutuamente interdependientes en la hemostasia y la trombosis; esta estrategia facilita la
descripción de los procesos globales involucrados.
La agregación plaquetaria requiere señalización transmembrana de entrada y salida
Las plaquetas normalmente circulan en forma de disco no estimulada. Durante la hemostasia o la trombosis, las plaquetas se activan y
ayudan a formar tapones hemostáticos o trombos (figura 55–1). Están involucrados tres pasos principales: (1) adhesión al colágeno expuesto
en los vasos sanguíneos; (2) liberación (exocitosis) de los contenidos de sus gránulos de almacenamiento; y (3) agregación.
FIGURA 55–1
(A) Representación diagramática de la activación plaquetaria por colágeno, trombina, tromboxano A2 y ADP, e inhibición por
prostaciclina. El entorno externo (fuera), la membrana plasmática y el interior de una plaqueta (dentro) se representan de arriba hacia abajo. Las
respuestas plaquetarias incluyen, dependiendo del agonista, el cambio de la forma de las plaquetas, la liberación del contenido de los gránulos de
almacenamiento y la agregación. [AC (adenylyl cyclase): adenilil ciclasa; cAMP (cyclic AMP): AMP cíclico; COX1, (cyclooxigenase1): ciclooxigenasa1;
cPLA2: fosfolipasa citosólica A2; DAG: 1,2diacilglicerol; GP (glycoprotein): glucoproteína; IP: receptor de prostaciclina; IP3: inositol 1,4,5 trifosfato;
P2Y1, P2Y12 (purinoceptors): purinoceptores; PAR: receptor activado por proteasa; PIP2: fosfatidilinositol 4,5bisfosfato; PKC: proteína quinasa C; PL:
fosfolípido; PLCβ: fosfolipasa Cβ; PLCγ: fosfolipasa Cγ; TP (thromboxane A2 receptor): receptor de tromboxano A2; TxA2: tromboxano A2, VWF (von
Willebrand factor): factor von Willebrand]. Las proteínas G que están involucradas no se muestran. (B) Representación esquemática de la
agregación plaquetaria mediada por la unión del fibrinógeno a las moléculas GPIIbIIIa activadas en las plaquetas adyacentes. Los
eventos de señalización iniciados por todos los agentes agregantes transforman el GPIIbIIIa de su estado de reposo a una forma activada que puede
unirse al fibrinógeno divalente o, a la alta ruptura que se produce en los vasos pequeños, al factor Von Willebrand multivalente.
Willebrand factor): factor von Willebrand]. Las proteínas G que están involucradas no se muestran. (B) Representación esquemática de la
agregación plaquetaria mediada por la unión del fibrinógeno a las moléculas GPIIbIIIa activadas en las plaquetas adyacentes. Los
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eventos de señalización iniciados por todos los agentes agregantes transforman el GPIIbIIIa de su estado de reposo a una forma activada que puede
unirse al fibrinógeno divalente o, a la alta ruptura que se produce en los vasos pequeños, al factor Von Willebrand multivalente.
Las plaquetas se adhieren al colágeno a través de receptores específicos en la superficie de las plaquetas, incluidos los complejos de
glucoproteínas GPIaIIa (integrina α2β1, véase capítulo 54) y GPIbIXV y GPVI. La unión de GPIbIXV al colágeno está mediada por el factor de Von
Willebrand; esta interacción es muy importante en la adherencia plaquetaria al subendotelio en condiciones de alta tensión de corte que ocurre en los
vasos pequeños y arterias parcialmente estenosadas.
Las plaquetas que están ligadas al colágeno cambian de forma y se extienden sobre el subendotelio. Estas plaquetas adherentes liberan el contenido
de sus gránulos de almacenamiento (los gránulos densos y los gránulos alfas); algunas de las moléculas liberadas amplifican las respuestas a la
lesión de la pared del vaso. La liberación de gránulos también es estimulada por la trombina.
La trombina, formada a partir de la cascada de coagulación (descrita a continuación), es el activador más potente de las plaquetas e inicia la
activación al interactuar con sus receptores receptor1 activado por proteasa (PAR1, proteaseactivated receptor1), PAR4 y GPIbIXV en la
membrana plasmática de las plaquetas (figura 55–1A). Los sucesos adicionales que conducen a la activación plaquetaria al unirse a PAR1 y PAR4 son
ejemplos de señalización transmembrana desde el exterior, en la que un mensajero químico fuera de la célula genera moléculas efectoras
dentro de la célula (véase capítulo 42). En este caso, la trombina actúa como el mensajero químico externo (estímulo o agonista). La interacción de la
trombina con sus receptores acoplados a proteína G PAR1 y PAR4 estimula la actividad de una fosfolipasa Cβ intracelular (PLCβ, phospholipase
Cβ). Esta enzima hidroliza el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5bisfosfato (PIP2, phosphatidylinositol 4,5bisphosphate, un
polifosfoinosítido) para formar las dos moléculas efectoras internas (1,2diacilglicerol [DAG, 1,2diacylglycerol] y 1, 4,5inositol trisfosfato [I P3,
1,4,5 inositol trisphosphate]; véase figura 42–6 y 42–7).
La hidrólisis de PIP2 también está involucrada en la acción de muchas hormonas y fármacos. DAG estimula la proteína quinasa C, que fosforila la
proteína pleckstrin (47 kDa). Esto da como resultado la agregación y liberación de los contenidos de los gránulos de almacenamiento. El A D P
liberado a partir de los gránulos densos también puede activar las plaquetas a través de sus receptores específicos acoplados a proteína G (figura 55–
1A), lo que da como resultado la agregación de plaquetas adicionales. El I P3 causa la liberación de Ca2+ en el citosol principalmente del sistema tubular
denso (o retículo endoplásmico liso residual del megacariocito), que luego interactúa con la calmodulina y la quinasa de cadena ligera de miosina, lo
que lleva a la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Estas cadenas luego interactúan con la actina, causando cambios en la forma de las
plaquetas.
La activación inducida por colágeno de una fosfolipasa citosólica plaquetaria A2 (cPLA2, cytosolic phospholipase A2) por el aumento de los niveles
de Ca2+ intracelular da como resultado la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, lo cual conduce a
la formación de TxA2 (véanse capítulos 21 y 23). TxA2, a su vez, al unirse a su receptor específico acoplado a proteína G, puede activar aún más PLCβ,
proteína pleckstrin (47 kDa). Esto da como resultado la agregación y liberación de los contenidos de los gránulos de almacenamiento. El A D P
liberado a partir de los gránulos densos también puede activar las plaquetas a través de sus receptores específicos acoplados a proteína G (figura 55–
1A), lo que da como resultado la agregación de plaquetas adicionales. El I P3 causa la liberación de Ca2+ en el citosol principalmente del sistema tubular
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denso (o retículo endoplásmico liso residual del megacariocito), que luego interactúa con la calmodulina y la quinasa de cadena ligera de miosina, lo
que lleva a la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Estas cadenas luego interactúan con la actina, causando cambios en la forma de las
plaquetas.
La activación inducida por colágeno de una fosfolipasa citosólica plaquetaria A2 (cPLA2, cytosolic phospholipase A2) por el aumento de los niveles
de Ca2+ intracelular da como resultado la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, lo cual conduce a
la formación de TxA2 (véanse capítulos 21 y 23). TxA2, a su vez, al unirse a su receptor específico acoplado a proteína G, puede activar aún más PLCβ,
promoviendo la agregación plaquetaria (figura 55–1A).
Todos los agentes agregantes, incluidos la trombina, el colágeno, la ADP y otros, como el factor activador de plaquetas, a través de una vía de
señalización de adentro hacia afuera, modifican el complejo de glucoproteína de la superficie de las plaquetas GPIIbIIIa (integrina αIIbβ3,
véase capítulo 54), así el receptor tiene una mayor afinidad por el fibrinógeno o el factor de Von Willebrand (figura 55–1B). Las moléculas de
fibrinógeno divalente o factor Von Willebrand multivalente unen las plaquetas adyacentes activadas entre sí, formando un agregado de plaquetas.
Este, mediado por el factor de Von Willebrand, ocurre en condiciones de alta tensión de corte. Algunos agentes, incluyendo la adrenalina, la
serotonina y la vasopresina, ejercen efectos sinérgicos con otros agentes agregantes.
Las plaquetas activadas, además de formar un agregado de plaquetas, aceleran la activación del factor de coagulación X y la protrombina al exponer el
fosfolípido aniónico fosfatidilserina en la superficie de la membrana (véase más abajo para más detalles). El polifosfato, liberado de los gránulos
densos, acelera la activación del factor V y también acelera la activación del factor XI por la trombina.
Las células endoteliales sintetizan prostaciclina y otros compuestos que afectan la coagulación y la trombosis
Las células endoteliales en las paredes de los vasos sanguíneos contribuyen de forma importante a la regulación general de la hemostasia y la
trombosis. Como se describe en el capítulo 23, estas células sintetizan el prostanoide prostaciclina (PGI2, prostacyclin), un potente inhibidor de la
agregación plaquetaria. La prostaciclina actúa estimulando la actividad de la adenilil ciclasa en las membranas superficiales de las plaquetas a través
de su receptor acoplado a la proteína G (figura 55–1A). El aumento resultante de cAMP intraplaquetario se opone al aumento en el nivel de Ca2+
intracelular producido por IP3 y por tanto inhibe la activación plaquetaria. Esto está en contraste con el efecto del prostanoide TxA2, formado por las
plaquetas activadas, que es la consecuencia de promover la agregación. Las células endoteliales desempeñan otras funciones en la regulación de la
trombosis. Por ejemplo, estas células poseen una ADPasa, que hidroliza el ADP y, por tanto, se opone a su efecto agregante sobre las plaquetas.
Además, estas células expresan proteoglucanos como heparán sulfato, un anticoagulante, y también liberan activadores de plasminógeno, que
pueden ayudar a disolver los trombos. El óxido nítrico (factor relajante derivado del endotelio), otro potente inhibidor de las plaquetas, se analiza en
el capítulo 51.
La aspirina es uno de los medicamentos antiplaquetarios efectivos
Los fármacos antiplaquetarios inhiben las respuestas plaquetarias. El fármaco antiplaquetario más utilizado es la aspirina (ácido
acetilsalicílico), que se acetila irreversiblemente y, por tanto, inhibe la ciclooxigenasa de las plaquetas (COX1) involucrada en la formación de
TxA2 (véase capítulo 21); TxA2 es un potente agregador de plaquetas y también un vasoconstrictor. Las plaquetas son muy sensibles a la aspirina; tan
poco como 30 mg de aspirina/día (una tableta normal de aspirina contiene 325 mg) elimina de forma eficaz la síntesis de TxA2 por las plaquetas. La
aspirina también inhibe la producción de PGI2, que se opone a la agregación plaquetaria y es un vasodilatador, por las células endoteliales, pero a
diferencia de las plaquetas, estas células regeneran ciclooxigenasa en unas pocas horas. Por tanto, el equilibrio general entre TxA2 y PGI2 se puede
cambiar a favor de la agregación plaquetaria opuesta. Las indicaciones para el tratamiento con aspirina incluyen el manejo de los síndromes
coronarios agudos (angina, infarto de miocardio), síndromes agudos de ictus (ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular agudo),
estenosis de la arteria carótida severa y prevención primaria de estas y otras enfermedades aterotrombóticas.
Otros fármacos antiplaquetarios incluyen inhibidores específicos del receptor P2Y12 para ADP (p. ej., clopidogrel, prasugrel y ticagrelor) y los
antagonistas de la unión del ligando a GPIIbIIIa (p. ej., abciximab, eptifibatida y tirofiban) que interfieren con el fibrinógeno y la unión del factor Von
Willebrand y, por tanto, la agregación plaquetaria.
Ambas vías extrínsecas e intrínsecas dan como resultado la formación de fibrina
Dos vías conducen a la formación de coágulos de fibrina: la extrínseca y la intrínseca. Estas vías no son independientes, como se pensaba antes.
Sin embargo, esta distinción artificial se comenta en el siguiente texto para facilitar su descripción.
El inicio de la formación de coágulos de fibrina en respuesta a la lesión tisular se lleva a cabo por la vía extrínseca. La vía intrínseca puede
activarse mediante superficies cargadas negativamente in vitro, por ejemplo, vidrio. Ambas conducen a la conversión proteolítica de protrombina a
antagonistas de la unión del ligando a GPIIbIIIa (p. ej., abciximab, eptifibatida y tirofiban) que interfieren con el fibrinógeno y la unión del factor Von
Willebrand y, por tanto, la agregación plaquetaria.
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Ambas vías extrínsecas e intrínsecas dan como resultado la formación de fibrina
Dos vías conducen a la formación de coágulos de fibrina: la extrínseca y la intrínseca. Estas vías no son independientes, como se pensaba antes.
Sin embargo, esta distinción artificial se comenta en el siguiente texto para facilitar su descripción.
El inicio de la formación de coágulos de fibrina en respuesta a la lesión tisular se lleva a cabo por la vía extrínseca. La vía intrínseca puede
activarse mediante superficies cargadas negativamente in vitro, por ejemplo, vidrio. Ambas conducen a la conversión proteolítica de protrombina a
trombina. Esta cataliza la escisión del fibrinógeno para iniciar la formación del coágulo de fibrina. Las vías extrínseca e intrínseca son complejas e
involucran muchas proteínas diferentes (figuras 55–2 y 55–3, cuadro 55–1). Los factores de la coagulación son otro ejemplo de proteínas
multidominio que comparten dominios conservados (véase figura 5–9). En general, como se muestra en el cuadro 55–2, estas proteínas pueden
clasificarse en cinco tipos: (1) zimógenos de proteasas dependientes de serina que se activan durante el proceso de coagulación; (2) cofactores; (3)
fibrinógeno; (4) un zimógeno de una transglutaminasa que entrecruza covalentemente la fibrina y estabiliza el coágulo de fibrina; y (5) proteínas
reguladoras y otras.
FIGURA 55–2
Las vías de la coagulación sanguínea, con la vía extrínseca indicada en la parte superior izquierda y la vía intrínseca, en la parte
superior derecha. Las vías convergen en la formación del factor activo X (es decir, factor Xa) y culminan en la formación de fibrina reticulada
(extremo inferior derecho). Los complejos de factor tisular y factor VIIa activan no sólo el factor X (Xasa extrínseco [tenasa]) sino también el factor IX en
la vía intrínseca (flecha punteada). Además, la realimentación de trombina se activa en los sitios indicados (flechas discontinuas) y también activa el
factor VII al factor VIIa (no mostrado). Los tres complejos predominantes, Xasa extrínseco, Xasa intrínseco y protrombinasa, están indicados dentro de
las flechas grandes; estas reacciones requieren el procoagulante fosfolípido aniónico de membrana y calcio. Las proteasas activadas están en cajas
sólidas; los cofactores activos están en cuadros delineados; y los factores inactivos no están en cajas. [HK (highmolecularweight kininogen):
quininógeno de alto peso molecular; PK (prekallikrein): precalicreína].
FIGURA 55–3
Los dominios estructurales de las proteínas seleccionadas implicadas en la coagulación y la fibrinólisis. Los dominios compartidos son
el resultado de la duplicación de genes y la mezcla de exones que contribuyeron a la evolución molecular del sistema de coagulación. Los dominios se
identifican en la parte inferior de la figura e incluyen péptido señal, propéptido, dominio Gla (γcarboxiglutamato), dominio del factor de crecimiento
epidérmico (EGF, epidermal growth factor), dominio de manzana, dominio kringle, dominio de fibronectina (tipos I y II), la región de activación del
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FIGURA 55–3
Los dominios estructurales de las proteínas seleccionadas implicadas en la coagulación y la fibrinólisis. Los dominios compartidos son
el resultado de la duplicación de genes y la mezcla de exones que contribuyeron a la evolución molecular del sistema de coagulación. Los dominios se
identifican en la parte inferior de la figura e incluyen péptido señal, propéptido, dominio Gla (γcarboxiglutamato), dominio del factor de crecimiento
epidérmico (EGF, epidermal growth factor), dominio de manzana, dominio kringle, dominio de fibronectina (tipos I y II), la región de activación del
zimógeno, la pila de aminoácidos aromáticos y el dominio catalítico. Los enlaces disulfuro entre dominios están indicados, pero numerosos enlaces
disulfuro intradominio no lo están. Los sitios de escisión proteolítica en síntesis o activación están indicados por flechas (punteadas y sólidas,
respectivamente). (FVII: factor VII; FIX: factor IX; FX: factor X, FXI: factor XI; FXII: factor XII; tPA [tissue plasminogen activator]: activador del
plasminógeno tisular). (Adaptado con autorización de Furie B, Furie BC. La base molecular de la coagulación sanguínea. Cell 1988;53:505).
CUADRO 55–1
Sistema numérico para la nomenclatura de los factores de la coagulación sanguínea
Factor Nombre(s) común(es)
I Fibrinógeno Estos factores por lo general son referidos por sus nombres comunes
II Protrombina
III Factor tisular
IV Ca2+ Ca2+ generalmente no se conoce como un factor de la coagulación
V Proaccelerina, factor lábil, acelerador (Ac, accelerator) globulina
VIIa Proconvertina, acelerador de la conversión de protrombina sérica (SPCA, serum prothrombin conversión accelerator), cromromboplastina
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CUADRO 55–1
Sistema numérico para la nomenclatura de los factores de la coagulación sanguínea
Factor Nombre(s) común(es)
I Fibrinógeno Estos factores por lo general son referidos por sus nombres comunes
II Protrombina
III Factor tisular
IV Ca2+ Ca2+ generalmente no se conoce como un factor de la coagulación
V Proaccelerina, factor lábil, acelerador (Ac, accelerator) globulina
VIIa Proconvertina, acelerador de la conversión de protrombina sérica (SPCA, serum prothrombin conversión accelerator), cromromboplastina
VIII Factor antihemofílico A, globulina antihemofílica (AHG, antihemophilic globulin)
IX Factor antihemofílico A, factor de Navidad, componente de plasma tromboplastina (PTC, plasma thromboplastin component)
X Factor StuartPrower
XI Antecedente de tromboplastina en plasma (PTA, plasma thromboplastin antecedent)
XII Factor Hageman
XIII Factor estabilizador de Fibrina (FSF, fibrin stabilizing factor), fibrinoligasa
aNo hay factor VI.
Nota: Los números indican el orden en que los factores se han descubierto y no guardan relación con el orden en el que actúan.
CUADRO 55–2
Las funciones de las proteínas involucradas en la coagulación de la sangre
Zimógenos de serina proteasas
Factor XII Se une a la superficie cargada negativamente, por ejemplo, caolín, vidrio; activado por quininógeno y calicreína de alto peso
molecular
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por los factores XIa y VIIa
Factor VII Activado por el factor VIIa y la trombina
Factor X Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo tenasa (Ca2+, factores VIIIa y IXa) y por el complejo tenasa
extrínseco (Ca2+, factor tisular y factor VIIa)
Protrombina Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo de protrombinasa (Ca2+, factores Va y Xa) para formar trombina
(factor II) (los factores II, VII, IX y X son zimógenos que contienen Gla) (Gla = γcarboxiglutamato)
Cofactores
Factor VIII Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activación del factor X por el factor IXa
aNo hay factor VI. Access Provided by:
Nota: Los números indican el orden en que los factores se han descubierto y no guardan relación con el orden en el que actúan.
CUADRO 55–2
Las funciones de las proteínas involucradas en la coagulación de la sangre
Zimógenos de serina proteasas
Factor XII Se une a la superficie cargada negativamente, por ejemplo, caolín, vidrio; activado por quininógeno y calicreína de alto peso
molecular
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por los factores XIa y VIIa
Factor VII Activado por el factor VIIa y la trombina
Factor X Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo tenasa (Ca2+, factores VIIIa y IXa) y por el complejo tenasa
extrínseco (Ca2+, factor tisular y factor VIIa)
Protrombina Activado en la superficie de las plaquetas activadas por el complejo de protrombinasa (Ca2+, factores Va y Xa) para formar trombina
(factor II) (los factores II, VII, IX y X son zimógenos que contienen Gla) (Gla = γcarboxiglutamato)
Cofactores
Factor VIII Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activación del factor X por el factor IXa
Factor V Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activación de la protrombina por el factor Xa
Factor tisular Una glucoproteína localizada en el subendotelio y expresada en monocitos activados para actuar como cofactor del factor VIIa
(factor III)
Fibrinógeno
Factor I Escindido por la trombina para formar el coágulo de fibrina
Zimógeno de una transglutaminasa dependiente de tiol
Factor XIII Activado por la trombina; estabiliza el coágulo de fibrina mediante enlaces cruzados covalentes
Regulatorio y otras proteínas
Proteína C Activado a proteína C activada (APC, activated protein C) por la trombina unida a trombomodulina; luego degrada los factores VIIIa y
Va
Proteína S Actúa como un cofactor de proteína C; ambas proteínas contienen residuos Gla (γcarboxiglutamato)
Trombomodulina Proteína en la superficie de las células endoteliales; se une a la trombina, que luego activa la proteína C
La vía extrínseca conduce a la activación del factor X
La vía extrínseca implica factor tisular, factores VII y X y Ca2+ y da como resultado la producción de factor Xa (por convención, los factores de
coagulación activados se identifican mediante el uso del sufijo a). La vía extrínseca se inicia en el sitio de la lesión tisular con la exposición del
factor tisular (TF, tissue factor; figura 55–2), localizado en el subendotelio y en los monocitos activados. TF interactúa con el factor VII y lo activa (53
kDa, un zimógeno que contiene residuos de γcarboxiglutamato dependiente de vitamina K [Gla], véase capítulo 44), sintetizado en el hígado. Debe
observarse que en los zimógenos que contienen Gla (factores II, VII, IX y X), los residuos Gla en las regiones aminoterminales de las moléculas sirven
2+
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La vía extrínseca conduce a la activación del factor X
La vía extrínseca implica factor tisular, factores VII y X y Ca2+ y da como resultado la producción de factor Xa (por convención, los factores de
coagulación activados se identifican mediante el uso del sufijo a). La vía extrínseca se inicia en el sitio de la lesión tisular con la exposición del
factor tisular (TF, tissue factor; figura 55–2), localizado en el subendotelio y en los monocitos activados. TF interactúa con el factor VII y lo activa (53
kDa, un zimógeno que contiene residuos de γcarboxiglutamato dependiente de vitamina K [Gla], véase capítulo 44), sintetizado en el hígado. Debe
observarse que en los zimógenos que contienen Gla (factores II, VII, IX y X), los residuos Gla en las regiones aminoterminales de las moléculas sirven
como sitios de unión de alta afinidad para Ca2+. TF actúa como un cofactor para el factor VIIa, potenciando su actividad enzimática para activar el
factor X (56 kDa). La reacción mediante la cual se activa el factor X requiere el ensamblaje del complejo tenasa extrínseco (C a2+ TFfactor VIIa)
formado en una superficie de la membrana celular que expone el procoagulante aminofosfolípido aniónico fosfatidilserina. El factor VIIa escinde un
enlace ArgIle en el factor X para producir la serina proteasa de dos cadenas, factor Xa. TF y el factor VIIa también activan el factor IX en la vía
intrínseca. De hecho, ahora se considera que la formación de complejos entre el TF unido a la membrana y el factor VIIa es el proceso
clave implicado en el inicio de la coagulación sanguínea in vivo.
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) es un importante inhibidor fisiológico de la coagulación. TFPI es una
proteína que circula en la sangre donde inhibe directamente el factor Xa al unirse a la enzima cerca de su sitio activo. Este complejo factor XaTFPI
luego inhibe el complejo del factor VIIaTF.
La vía intrínseca también conduce a la activación del factor X
La formación del factor Xa es el sitio principal donde convergen las vías intrínseca y extrínseca (figura 55–2). La vía intrínseca (figura 55–2) involucra
factores XII, XI, IX, VIII y X, así como precalicreína, quininógeno de alto peso molecular (HMW), Ca2+ y fosfatidilserina expuesta a la superficie celular.
Esta vía da como resultado la producción del factor Xa por el complejo tenasa intrínseco (véase a continuación la composición), en la que el factor IXa
sirve como la serina proteasa y el factor VIIIa como el cofactor. Como se señaló antes, la activación del factor X proporciona un vínculo
importante entre las vías intrínseca y extrínseca.
La vía intrínseca puede iniciarse por “contacto”, en el que la precalicreína, el quininógeno HMW, los factores XII y XI están expuestos a una superficie
activadora cargada negativamente. In vivo, los polímeros de fosfatos, como DNA extracelular, RNA y polifosfato (macromoléculas disponibles sólo
después del daño celular) pueden servir como esta superficie activadora cargada negativamente. El caolín, un silicato de aluminio hidratado muy
cargado negativamente, puede usarse para pruebas in vitro como un iniciador de la ruta intrínseca. Cuando los componentes de la fase de contacto se
ensamblan en la superficie de activación, el factor XII se activa al factor XIIa tras la proteólisis por la calicreína. Este factor XIIa, generado por
calicreína, escinde precalicreína para generar más calicreína, estableciendo un ciclo de activación de retroalimentación positiva. El factor XIIa, una vez
formado, activa el factor XI a XIa y también libera bradiquinina (un péptido con potente acción vasodilatadora) del quininógeno HMW.
En presencia de Ca2+, el factor XIa activa el factor IX (55 kDa, un zimógeno que contiene Gla), a la serina proteasa, factor IXa. Esto, a su vez, también
escinde un enlace ArgIle en el factor X para producir el factor Xa. Esta última reacción requiere el ensamblaje de componentes, llamado complejo
tenasa intrínseco, compuesto de factor VIIIafactor IXa de Ca2+, que se forma en las superficies de la membrana procoagulante que expresan
fosfatidilserina, a menudo plaquetas activadas. (Tenga en cuenta que este fosfolípido normalmente se encuentra en el lado de la valva interna de la
bicapa de la membrana plasmática de plaquetas no activadas en reposo).
El factor VIII (330 kDa), una glucoproteína circulante, no es un precursor de proteasa sino un precursor de cofactor que, cuando se activa, sirve como
un receptor en la superficie de las plaquetas para los factores IXa y X. El factor VIII se activa por cantidades diminutas de trombina para formar el
factor VIIIa, que a su vez se inactiva con una escisión adicional por la proteína C activada mediada por la trombina (véase a continuación).
El papel de los pasos iniciales de la vía intrínseca en el inicio de la coagulación se ha cuestionado porque los pacientes con una deficiencia
hereditaria de factor XII, precalicreína o quininógeno HMW no presentan problemas de sangramiento. Del mismo modo, los pacientes con una
deficiencia del factor XI pueden no tener problemas de sangramiento. En la trombosis, las deficiencias en la vía intrínseca son protectoras. La vía
intrínseca sirve en gran medida para amplificar el factor Xa y, en última instancia, la formación de trombina, a través de mecanismos de
retroalimentación (véase a continuación). La vía intrínseca también puede ser importante en la fibrinólisis (véase a continuación), ya que la
calicreína, los factores XIIa y XIa pueden escindir el plasminógeno y la calicreína puede activar la uroquinasa de cadena sencilla.
El factor Xa conduce a la activación de protrombina a trombina
El factor Xa, producido por la vía extrínseca o intrínseca, activa la protrombina (factor II) a la trombina (factor IIa) (figura 55–2, cuadro 55–1).
La activación de la protrombina, como la del factor X, se produce en la superficie de la membrana y requiere el ensamblaje de un complejo de
protrombinasa, que consiste en Ca2+ y los factores Va y Xa. El ensamblaje del complejo de protrombinasa, como el del complejo tenasa, tiene lugar
en la superficie de la membrana que expone fosfatidilserina, a menudo plaquetas activadas.
calicreína, los factores XIIa y XIa pueden escindir el plasminógeno y la calicreína puede activar la uroquinasa de cadena sencilla.
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El factor Xa conduce a la activación de protrombina a trombina
El factor Xa, producido por la vía extrínseca o intrínseca, activa la protrombina (factor II) a la trombina (factor IIa) (figura 55–2, cuadro 55–1).
La activación de la protrombina, como la del factor X, se produce en la superficie de la membrana y requiere el ensamblaje de un complejo de
protrombinasa, que consiste en Ca2+ y los factores Va y Xa. El ensamblaje del complejo de protrombinasa, como el del complejo tenasa, tiene lugar
en la superficie de la membrana que expone fosfatidilserina, a menudo plaquetas activadas.
El factor V (330 kDa) se sintetiza en el hígado, el bazo y el riñón y se encuentra tanto en las plaquetas como en el plasma. El factor Va funciona como un
cofactor de una manera similar a la del factor VIIIa en el complejo tenasa. El factor V se activa al factor Va por trazas de trombina y se une
específicamente a una membrana procoagulante (a menudo la de plaquetas) (figura 55–4) y forma un complejo con factor Xa y protrombina. Luego
es inactivado por la proteína C activada (véase a continuación), proporcionando así un medio para limitar la activación de protrombina a trombina. La
protrombina (72 kDa; figura 55–4) es una glucoproteína monocatenaria sintetizada en el hígado. La región aminoterminal de la protrombina (figura
55–3) contiene 10 residuos Gla, y el sitio de la proteasa activa dependiente de la serina está en el dominio catalítico próximo a la región carboxilo
terminal de la molécula. Al unirse al complejo de factores Va y Xa en la membrana procoagulante (figura 55–4), la protrombina es escindida por el
factor Xa en dos sitios para generar la molécula de trombina activa de dos cadenas, que luego se libera de la superficie de la membrana.
FIGURA 55–4
Representación esquemática del complejo protrombinasa unido a la membrana plasmática procoagulante. El complejo de
protrombinasa contiene factores Va, Xa y protrombina. Un tema central en la coagulación de la sangre es el ensamblaje de los complejos proteicos, es
decir, los complejos tenasa y el complejo protrombinasa, en una forma dependiente de Ca2+, en las superficies de la membrana en las que se expone la
fosfatidilserina. La eficacia catalítica de la activación de zimógeno se incrementa en muchos órdenes de magnitud por los complejos unidos a la
membrana. Los residuos de γcarboxiglutamato (indicado por Y) en las proteínas dependientes de la vitamina K se unen al calcio y contribuyen a la
exposición de los sitios de unión a la membrana en estas proteínas (óvalos negros, Xa y protrombinasa).
La conversión de fibrinógeno a fibrina es catalizada por trombina
La trombina, producida por el complejo de protrombinasa, además de tener un potente efecto estimulador sobre las plaquetas (véase más arriba),
convierte el fibrinógeno en fibrina (figura 55–2). El fibrinógeno (factor I, 340 kDa; véanse figuras 55–2 y 55–5; cuadros 55–1 y 55–2) es una
glucoproteína plasmática soluble abundante (3 mg/mL) que consiste en un dímero de tres cadenas polipeptídicas, (Aα, Bβ, γ)2, que está unido
covalentemente por 29 enlaces disulfuro. Las cadenas Bβ y γ contienen oligosacáridos complejos unidos a asparagina (véase capítulo 46). Las tres
cadenas se sintetizan en el hígado; los tres genes que codifican estas proteínas están en el mismo cromosoma donde su expresión está regulada de
forma coordinada en los humanos. Las regiones aminoterminales de las seis cadenas se mantienen muy cerca de una serie de enlaces disulfuro (se
muestra un subconjunto en la figura 55–5), mientras que las regiones carboxilo terminales se separan. Por tanto, la molécula de fibrinógeno tiene
una estructura trinodular alargada con un dominio E central que está vinculado a los dominios D laterales a través de las regiones de la espiral en
espiral (figura 55–5 y figura 55–6A). Las porciones A y B del extremo N de las cadenas Aα y Bβ se denominan fibrinopéptido A (FPA, fibrinopeptide
A) y fibrinopéptido B (FPB, fibrinopeptide B), respectivamente; estos dominios tienen una carga muy negativa como resultado de la abundancia de
residuos de aspartato y glutamato (véase a continuación). Las cargas negativas contribuyen a la solubilidad del fibrinógeno en el plasma y, de manera
importante, sirven también para evitar la agregación al provocar la repulsión electrostática entre las moléculas de fibrinógeno.
FIGURA 55–5
cadenas se sintetizan en el hígado; los tres genes que codifican estas proteínas están en el mismo cromosoma donde su expresión está regulada de
forma coordinada en los humanos. Las regiones aminoterminales de las seis cadenas se mantienen muy cerca de una serie de enlaces disulfuro (se
muestra un subconjunto en la figura 55–5), mientras que las regiones carboxilo terminales se separan. Por tanto, la molécula de fibrinógeno tiene
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una estructura trinodular alargada con un dominio E central que está vinculado a los dominios D laterales a través de las regiones de la espiral en
espiral (figura 55–5 y figura 55–6A). Las porciones A y B del extremo N de las cadenas Aα y Bβ se denominan fibrinopéptido A (FPA, fibrinopeptide
A) y fibrinopéptido B (FPB, fibrinopeptide B), respectivamente; estos dominios tienen una carga muy negativa como resultado de la abundancia de
residuos de aspartato y glutamato (véase a continuación). Las cargas negativas contribuyen a la solubilidad del fibrinógeno en el plasma y, de manera
importante, sirven también para evitar la agregación al provocar la repulsión electrostática entre las moléculas de fibrinógeno.
FIGURA 55–5
Representación esquemática del fibrinógeno. (A) El fibrinógeno es una molécula dimérica, con cada mitad compuesta por tres cadenas
polipeptídicas: Aα, Bβ y γ. Los enlaces disulfuro unen las cadenas y las dos mitades de la molécula. (B) El fibrinógeno forma una estructura trinodular
con un dominio E central unido a través de regiones de la espiral enrollada a dos dominios D laterales, cada uno de los cuales contiene un dominio αC
de la cadena Aα flexible. Los péptidos reguladores escindidos con trombina, fibrinopéptido A (FPA) y fibrinopéptido B (FPB) residen dentro del nódulo
E, como se muestra.
FIGURA 55–6
Polimerización y degradación de fibrina. (A) La formación de monómero de fibrina por escisión del fibrinopéptido A (FPA) y fibrinopéptido B
(FPB) del fibrinógeno por trombina, la polimerización espontánea de monómeros de fibrina a dímeros y oligómeros superiores, seguida de la
estabilización de oligómeros de fibrina por el factor XIIIa mediada por el entrecruzado covalente de monómeros de fibrina adyacentes. Por último
(abajo) se ilustra la degradación de los polímeros de fibrina en productos de degradación solubles por digestión con plasmina, lo que conduce a la
disolución del coágulo. (B) Sitio de escisión de trombina de las cadenas de fibrinógeno Aα y Bβ para producir FPA/FPB (izquierda; verde) y las cadenas
α y β del monómero de fibrina (derecha; negro). (C) Esquema del entrecruzamiento mediado por factor XIIIa (transglutaminasa) de las moléculas de
fibrina.
(abajo) se ilustra la degradación de los polímeros de fibrina en productos de degradación solubles por digestión con plasmina, lo que conduce a la
disolución del coágulo. (B) Sitio de escisión de trombina de las cadenas de fibrinógeno Aα y Bβ para producir FPA/FPB (izquierda; verde) y las cadenas
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α y β del monómero de fibrina (derecha; negro). (C) Esquema del entrecruzamiento mediado por factor XIIIa (transglutaminasa) de las moléculas de
fibrina.
La trombina (34 kDa), la serina proteasa formada por el complejo de protrombinasa, hidroliza los cuatro enlaces ArgGly entre los fibrinopéptidos N
terminales y las porciones α y β de las cadenas de fibrinógeno Aα y Bβ (figura 55–6A, B). La liberación de FPA y FPB por la trombina genera monómero
de fibrina, que tiene la estructura de la subunidad (α, β, γ)2. Como FPA y FPB contienen sólo 16 y 14 residuos, respectivamente, la molécula de fibrina
retiene 98% de los residuos presentes en el fibrinógeno. La eliminación de los fibrinopéptidos expone sitios de unión dentro del dominio E de los
monómeros de fibrina que interactúan específicamente con los dominios complementarios dentro de los dominios D de otros monómeros de fibrina.
De esta manera, los monómeros de fibrina se polimerizan de manera espontánea en un patrón medio escalonado para formar hebras largas
(protofibrillas) (figura 55–6A). Aunque es insoluble, este coágulo de fibrina inicial es inestable y se mantiene unido sólo por la asociación no covalente
de los monómeros de fibrina.
Además de convertir el fibrinógeno en fibrina, la trombina también activa el factor XIII al factor XIIIa. El factor XIIIa es una transglutaminasa muy
específica que reticula covalentemente las cadenas γ y, más lentamente, cadenas α de las moléculas de fibrina formando enlaces peptídicos entre los
grupos amida de glutamina y los grupos εamino de residuos de lisina (figura 55–6C). Tal entrecruzamiento produce un coágulo de fibrina más estable
con una resistencia incrementada a la proteólisis. Esta malla de fibrina sirve para estabilizar el tapón hemostático o el trombo.
Los niveles de trombina circulante se controlan cuidadosamente
Una vez que se forma la trombina activa en el curso de la hemostasia o de la trombosis, su concentración debe controlarse cuidadosamente para
prevenir la formación de fibrina o la activación plaquetaria. Esto se logra por dos vías. La trombina circula como su precursor inactivo, la
protrombina, que se activa como resultado de una cascada de reacciones enzimáticas, cada una de las cuales convierte un zimógeno inactivo en una
enzima activa y por último conduce a la conversión de protrombina en trombina (figura 55–2). En cada punto de la cascada, los mecanismos de
retroalimentación producen un delicado equilibrio de activación e inhibición. La concentración del factor XII en el plasma es de casi 30 μg/mL,
mientras que la del fibrinógeno es de 3 mg/mL, con factores de coagulación intermedios que aumentan en concentración a medida que uno avanza
por la cascada; estos hechos ilustran que la cascada de coagulación proporciona amplificación. El segundo medio para controlar la actividad de la
trombina es la inactivación por los inhibidores circulantes de cualquier trombina formada, el más importante de los cuales es la
antitrombina (véase a continuación).
La actividad de la antitrombina, un inhibidor de la trombina, se ve aumentada por la heparina
Existen cuatro inhibidores de la trombina naturales en el plasma normal. El más importante es la antitrombina, que contribuye con casi 75% de
la actividad antitrombina. La antitrombina también puede inhibir las actividades de los factores IXa, Xa, XIa, XIIa y VIIa complejizados con el factor
retroalimentación producen un delicado equilibrio de activación e inhibición. La concentración del factor XII en el plasma es de casi 30 μg/mL,
mientras que la del fibrinógeno es de 3 mg/mL, con factores de coagulación intermedios que aumentan en concentración a medida que uno avanza
por la cascada; estos hechos ilustran que la cascada de coagulación proporciona amplificación. El segundo medio para controlar la actividad de la
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trombina es la inactivación por los inhibidores circulantes de cualquier trombina formada, el más importante de los cuales es la
antitrombina (véase a continuación).
La actividad de la antitrombina, un inhibidor de la trombina, se ve aumentada por la heparina
Existen cuatro inhibidores de la trombina naturales en el plasma normal. El más importante es la antitrombina, que contribuye con casi 75% de
la actividad antitrombina. La antitrombina también puede inhibir las actividades de los factores IXa, Xa, XIa, XIIa y VIIa complejizados con el factor
tisular. La α2macroglobulina contribuye con la mayor parte del resto de la actividad antitrombina, con cofactor de heparina II y α1antitripsina
que actúan como inhibidores menores en condiciones fisiológicas.
La actividad endógena de la antitrombina se potencia en gran medida por la presencia de glucosaminoglucanos sulfatados (heparanos) (véase
capítulo 50). Los heparanos se unen a un sitio catiónico específico de antitrombina, que induce un cambio conformacional que promueve la unión de
antitrombina a trombina y factor Xa, así como a sus otros sustratos. Este mecanismo es la base para el uso de la heparina, un heparán derivatizado,
en medicina clínica para inhibir la coagulación. Los efectos anticoagulantes de la heparina pueden ser antagonizados por polipéptidos fuertemente
catiónicos tales como la protamina, que se unen fuertemente a la heparina, inhibiendo así la unión de la heparina a la antitrombina.
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH, lowmolecularweight heparins), derivadas de la escisión enzimática o química de la heparina no
fraccionada, tienen un uso más clínico. Se pueden administrar por vía subcutánea en el hogar, tienen una mayor biodisponibilidad que la heparina no
fraccionada y no requieren una monitorización frecuente en el laboratorio.
Las personas con deficiencias hereditarias de antitrombina son propensas a desarrollar trombosis venosa, lo que proporciona evidencia de que
la antitrombina tiene una función fisiológica y que el sistema de coagulación en los humanos normalmente está en un estado dinámico.
La trombina está involucrada en un mecanismo regulador adicional que opera en la coagulación. Se combina con la trombomodulina, una
glucoproteína presente en las superficies de las células endoteliales. El complejo activa la proteína C en el receptor de la proteína C endotelial.
En combinación con la proteína S, la proteína C activada (APC) degrada los factores Va y VIIIa, limitando así sus acciones en la coagulación. Una
deficiencia genética de proteína C o de proteína S puede causar trombosis venosa. Además, los pacientes con factor V Leiden (que tiene un residuo
de glutamina en lugar de una arginina en la posición 506) tienen un mayor riesgo de enfermedad trombótica venosa porque el factor V Leiden es
resistente a la inactivación por APC; esta condición también se denomina resistencia APC.
Los anticoagulantes cumarínicos inhiben la carboxilación dependiente de vitamina K de los factores II, VII, IX y X
Los medicamentos cumarínicos (p. ej., warfarina), que se usan como anticoagulantes, inhiben la carboxilación dependiente de vitamina K de los
residuos Glu a Gla (véase capítulo 44) en las regiones aminoterminales de los factores II, VII, IX y X y también proteínas C y S. Estas proteínas, cada una
de las cuales se sintetizan en el hígado, dependen de las propiedades de unión a Ca2+ de los residuos Gla para su función normal en las vías de la
coagulación. Los cumarínicos inhiben la reducción de los derivados de quinona de la vitamina K a las formas de hidroquinona activa
(véase capítulo 44). Por tanto, la administración de vitamina K evitará la inhibición inducida por cumarínicos y permitirá la modificación
postraduccional de la carboxilación. La reversión de la inhibición de los cumarínicos por la vitamina K requiere de 12 a 24 horas, mientras que la
reversión de los efectos anticoagulantes de la heparina por la protamina es casi instantánea. La reversión de los cumarínicos se logra más rápido al
infundir factores de coagulación normales.
La heparina y la warfarina se usan en el tratamiento de afecciones trombóticas y tromboembólicas, como la trombosis venosa profunda y la embolia
pulmonar, y la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular. La heparina se administra primero, debido a su inicio
de acción rápido, mientras que la warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto completo, el cual no es predecible con la dosificación y, por tanto,
debido al riesgo de producir hemorragia, estos medicamentos se vigilan de cerca mediante el uso de pruebas de coagulación apropiadas (véase a
continuación).
Nuevos inhibidores orales de la trombina (p. ej., dabigatrán) o del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán y otros) también se usan en la prevención
y el tratamiento de afecciones trombóticas. Estos medicamentos son ventajosos porque su efecto es predecible en función de la dosis, y algunos no
requieren una monitorización de rutina mediante pruebas de laboratorio. Los agentes reversibles específicos, como los anticuerpos o las moléculas
señuelo, se encuentran en diversas etapas de desarrollo. Los agentes que se dirigen a los factores “intrínsecos” se están evaluando como
antitrombóticos.
Hay varios desórdenes hemorrágicos hereditarios, incluida la hemofilia A
En los humanos se encuentran deficiencias heredadas del sistema de la coagulación que producen hemorragias. La más común es la deficiencia de
factor VIII, que causa la hemofilia A, una enfermedad ligada al cromosoma X. La hemofilia B, también ligada al cromosoma X, se debe a una
deficiencia del factor IX y recientemente se le ha identificado como la forma de hemofilia que desempeñó un papel principal en la historia de las
familias reales de Europa. Las características clínicas de la hemofilia A y B son casi idénticas, pero estas dos enfermedades se pueden distinguir
requieren una monitorización de rutina mediante pruebas de laboratorio. Los agentes reversibles específicos, como los anticuerpos o las moléculas
señuelo, se encuentran en diversas etapas de desarrollo. Los agentes que se dirigen a los factores “intrínsecos” se están evaluando como
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antitrombóticos.
Hay varios desórdenes hemorrágicos hereditarios, incluida la hemofilia A
En los humanos se encuentran deficiencias heredadas del sistema de la coagulación que producen hemorragias. La más común es la deficiencia de
factor VIII, que causa la hemofilia A, una enfermedad ligada al cromosoma X. La hemofilia B, también ligada al cromosoma X, se debe a una
deficiencia del factor IX y recientemente se le ha identificado como la forma de hemofilia que desempeñó un papel principal en la historia de las
familias reales de Europa. Las características clínicas de la hemofilia A y B son casi idénticas, pero estas dos enfermedades se pueden distinguir
fácilmente sobre la base de análisis específicos para los dos factores.
El gen para el factor VIII humano mide 186 kb de longitud y contiene 26 exones que codifican una proteína de 2 351 aminoácidos. Se ha detectado
una variedad de mutaciones en los genes del factor VIII y IX que conducen a actividades disminuidas de las proteínas del factor VIII y IX; estos incluyen
deleciones génicas parciales y mutaciones puntuales y sin sentido. El diagnóstico prenatal por análisis de DNA después del muestreo de
vellosidades coriónicas ahora es posible (véase capítulo 39).
El tratamiento para pacientes con hemofilia A consistió inicialmente, en la década de 1960, en la administración de crioprecipitado (enriquecido en
factor VIII) preparado a partir de donantes individuales; en la década de 1970, los concentrados liofilizados de factor VIII o factor IX, preparados a partir
de grandes grupos de plasma, se volvieron disponibles para el tratamiento de pacientes con hemofilia A y B, respectivamente. En la década de 1990, se
introdujeron los factores VIII y IX preparados mediante tecnología de DNA recombinante (véase capítulo 39). Dichas preparaciones están libres de virus
contaminantes (p. ej., hepatitis A, B, C o HIV1) que se encuentran en el plasma humano, pero son caros; su uso aumentará a medida que el costo de
producción disminuya. Los factores recombinantes de acción más prolongada con vidas medias extendidas en la circulación están ahora en uso, y la
hemofilia es un objetivo de los enfoques de terapia génica.
El trastorno hemorrágico hereditario más común es la enfermedad de Von Willebrand, con una prevalencia de hasta 1% de la población. Es el
resultado de una deficiencia o defecto en el factor de Von Willebrand, una gran glucoproteína multimérica secretada por las células endoteliales y
las plaquetas en el plasma, donde estabiliza el factor VIII. El factor Von Willebrand también promueve la adhesión plaquetaria en los sitios de lesión de
la pared del vaso y la agregación plaquetaria en condiciones de alta tensión de corte (véase arriba).
Los coágulos de fibrina se disuelven por la plasmina
Como se indicó antes, el sistema de coagulación se encuentra normalmente en un estado de equilibrio dinámico en el que los coágulos de fibrina se
depositan y se disuelven constantemente. Este último proceso se denomina fibrinólisis. La plasmina, la serina proteasa, la principal responsable de
la degradación de la fibrina y el fibrinógeno, circula en forma de zimógeno inactivo, plasminógeno (90 kDa), y cualquier pequeña cantidad de
plasmina que se forme en la fase fluida en condiciones fisiológicas se inactiva de manera acelerada por la rápida actuación del inhibidor de plasmina,
α2antiplasmina. El plasminógeno se une a la fibrina y, por tanto, se incorpora en los coágulos a medida que se producen; dado que la plasmina que se
forma cuando está unida a la fibrina está protegida de la a2antiplasmina, permanece activa. Se encuentran activadores de plasminógeno de
diversos tipos en la mayoría de los tejidos corporales, y todos escinden el mismo enlace ArgVal en el plasminógeno para producir la serina proteasa
de dos cadenas unida por puentes disulfuro, plasmina (figura 55–7). La especificidad de la plasmina por la fibrina es otro mecanismo para
regular la fibrinólisis. A través de uno de sus dominios kringle, la plasmina (ogen) se une específicamente a los residuos de lisina en la fibrina y, por
tanto, se incorpora cada vez más a la malla de fibrina a medida que la escinde. (Los dominios de Kringle [figura 55–3] son motivos proteicos comunes
de casi 100 residuos de aminoácidos de longitud, tienen una estructura covalente característica definida por un patrón de tres enlaces disulfuro). Por
tanto, la carboxipeptidasa activa el inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFIa) (figura 55–7), que elimina las lisinas terminales
de la fibrina, y es capaz de inhibir la fibrinólisis. La trombina activa TAFI a TAFIa, inhibiendo así la fibrinólisis durante la formación del coágulo.
FIGURA 55–7
Iniciación de la fibrinólisis mediante la activación de plasminógeno a plasmina. Esquema de sitios y modos de acción del activador del
plasminógeno tisular (tPA), uroquinasa, inhibidor del activador del plasminógeno, α2antiplasmina e inhibidor de la fibrinólisis activable por la
trombina (TAFIa, thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor).
Iniciación de la fibrinólisis mediante la activación de plasminógeno a plasmina. Esquema de sitios y modos de acción del activador del
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plasminógeno tisular (tPA), uroquinasa, inhibidor del activador del plasminógeno, α2antiplasmina e inhibidor de la fibrinólisis activable por la
trombina (TAFIa, thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor).
El activador del plasminógeno tisular (tPA) (figuras 55–3 y 55–7) es una serina proteasa que se libera a la circulación desde el endotelio vascular
bajo condiciones de lesión o estrés y es catalíticamente inactiva a menos que se una a la fibrina. Al unirse a la fibrina, el tPA escinde el plasminógeno
dentro del coágulo para generar plasmina, que a su vez digiere la fibrina para formar productos de degradación solubles y así disuelve el coágulo. Ni la
plasmina ni el activador del plasminógeno pueden permanecer unidos a estos productos de degradación, por lo que se liberan en la fase fluida donde
son inactivados por sus inhibidores naturales. La prouroquinasa es el precursor de un segundo activador de plasminógeno, la uroquinasa.
Originalmente aislada de la orina, ahora se sabe que la uroquinasa se sintetiza por diversos tipos de células que incluyen monocitos y macrófagos,
fibroblastos y células epiteliales. La acción principal de la uroquinasa parece ser la degradación de la matriz extracelular. La figura 55–7 indica los
sitios de acción de cinco proteínas que influyen en la formación y acción de la plasmina.
El tPA y la estreptoquinasa recombinante se utilizan como destructores del coágulo
El tPA, comercializado como alteplasa, se produce por métodos de DNA recombinante. Se usa terapéuticamente como agente fibrinolítico, así como
la estreptoquinasa, una enzima secretada por varias cepas de bacterias estreptocócicas. Sin embargo, esta última es menos selectiva que el tPA,
activando el plasminógeno en la fase fluida (donde puede degradar el fibrinógeno circulante) y el plasminógeno unido a un coágulo de fibrina. La
cantidad de plasmina producida por dosis terapéuticas de estreptoquinasa puede exceder la capacidad de la α2antiplasmina circulante, lo que hace
que el fibrinógeno y la fibrina se degraden y se produzca la hemorragia que a menudo ocurre durante la terapia fibrinolítica. Debido a su selectividad
relativa para la degradación de la fibrina, el tPA recombinante se ha utilizado ampliamente para restablecer la permeabilidad de las arterias
coronarias después de la trombosis. Si se administra lo suficientemente temprano, antes de que ocurra un daño irreversible del músculo cardiaco
(casi 6 horas después del inicio de la trombosis), el tPA puede reducir de modo significativo la tasa de mortalidad por daño al miocardio después de la
trombosis coronaria. La estreptoquinasa también se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la trombosis coronaria, pero tiene la desventaja de
ser antigénico. El tPA también se ha utilizado en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, la oclusión arterial periférica, la trombosis
venosa profunda y la embolia pulmonar.
Hay una serie de trastornos, que incluyen cáncer y sepsis, en los que aumentan las concentraciones de activadores del plasminógeno.
Además, las actividades antiplasmina contribuidas por α2antitripsina y α2antiplasmina pueden verse afectadas en enfermedades como la cirrosis.
Dado que ciertas proteínas bacterianas, como la estreptoquinasa, son capaces de activar el plasminógeno, pueden ser responsables de la hemorragia
difusa que a veces se observa en pacientes con infecciones bacterianas diseminadas.
Las pruebas de laboratorio miden la agregación plaquetaria, la coagulación y la trombólisis
Una cantidad de pruebas de laboratorio están disponibles para medir las fases de la hemostasia antes descritas. Las pruebas incluyen
recuento de plaquetas, tiempo de sangramiento/tiempo de cierre, agregación plaquetaria, tiempo de tromboplastina parcial
activada (aPTT, activated partial thromboplastin time o PTT, partial thromboplastin time), tiempo de protrombina (PT,
prothrombin time), tiempo de trombina (TT, thrombin time), concentración de fibrinógeno, estabilidad del coágulo de fibrina y
medición de la degradación de productos de fibrina. El recuento de plaquetas cuantifica el número de plaquetas. El tiempo de
sangramiento cutáneo es una prueba global de la función plaquetaria y de la pared del vaso, mientras que el tiempo de cierre medido, utilizando
la función plaquetaria, el analizador PFA100/200, es una prueba in vitro de la hemostasia relacionada con las plaquetas. La agregación plaquetaria
mide las respuestas a agentes agregadores específicos. aPTT es una medida de la vía intrínseca y PT de la vía extrínseca, la primera se utiliza para
controlar la terapia con heparina y la segunda, para medir la eficacia de la warfarina. Al lector se le sugiere un libro de texto de hematología para una
discusión de estas pruebas.
RESUMEN
La hemostasia y la trombosis son procesos complejos que involucran plaquetas, factores de la coagulación y vasos sanguíneos.
medición de la degradación de productos de fibrina. El recuento de plaquetas cuantifica el número de plaquetas. El tiempo de
sangramiento cutáneo es una prueba global de la función plaquetaria y de la pared del vaso, mientras que el tiempo de cierre medido, utilizando
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la función plaquetaria, el analizador PFA100/200, es una prueba in vitro de la hemostasia relacionada con las plaquetas. La agregación plaquetaria
mide las respuestas a agentes agregadores específicos. aPTT es una medida de la vía intrínseca y PT de la vía extrínseca, la primera se utiliza para
controlar la terapia con heparina y la segunda, para medir la eficacia de la warfarina. Al lector se le sugiere un libro de texto de hematología para una
discusión de estas pruebas.
RESUMEN
La hemostasia y la trombosis son procesos complejos que involucran plaquetas, factores de la coagulación y vasos sanguíneos.
La trombina y otros agentes causan la agregación plaquetaria, que implica una variedad de eventos bioquímicos y morfológicos. La estimulación
de la fosfolipasa C y la vía de la polifosfoinositida es un evento clave en la activación plaquetaria, pero también están involucrados otros procesos.
La aspirina es un fármaco antiplaquetario importante que actúa inhibiendo la producción de tromboxano A2.
Muchos factores de coagulación son zimógenos de serina proteasas, que se activan y luego se inactivan durante el proceso general.
Existen tanto vías extrínsecas como intrínsecas de la coagulación, la primera iniciada in vivo por el factor tisular. Las vías convergen en el factor Xa,
lo que da como resultado la conversión catalizada por trombina del fibrinógeno en fibrina, que se ve reforzada por el entrecruzamiento
covalente, catalizada por el factor XIIIa.
Ocurren desórdenes genéticos que conducen a hemorragias; los principales trastornos incluyen factor VIII (hemofilia A), factor IX (hemofilia B) y el
factor Von Willebrand (enfermedad de Von Willebrand).
La antitrombina es un importante inhibidor natural de la coagulación; la deficiencia genética de esta proteína puede provocar trombosis.
Los factores II, VII, IX y X y las proteínas C y S requieren γcarboxilación dependiente de vitamina K de ciertos residuos de glutamato para funcionar
en la coagulación. Este proceso de carboxilación puede ser inhibido por el anticoagulante warfarina.
La fibrina se disuelve con la plasmina, la cual existe como un precursor inactivo, el plasminógeno, que puede ser activado por el activador del
plasminógeno tisular (tPA). Este es muy utilizado clínicamente para tratar la trombosis reciente en las arterias coronarias.
REFERENCIAS
Hoffman R, Benz EJ Jr, Silberstein LR, et al (editors): Hematology: Basic Principles and Practice , 7th ed. Elsevier Saunders, 2017.
Israels SJ (editor): Mechanisms in Hematology , 4th ed. Core Health Sciences Inc, 2011. (This text has many excellent illustrations of basic mechanisms
in hematology.)
Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al: Harrison’s Principles of Internal Medicine , 19th ed. McGrawHill, 2016.
Marder VJ, Aird WC, Bennett JS, et al (editors): Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice , 6th ed. Lippincott Williams &
Wilkins, 2013.
Michelson AD (editor): Platelets , 3rd ed. Elsevier, 2013.

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