involucrado en la resistencia a ciertos fármacos en el tratamiento de la
Farmacocinetica
Farmacología
Membrana Cel.
El desplazamiento y disponibilidad de un
fármaco depende de su tamaño, forma
molecular, ionización, solubilidad, enlace con
proteínas séricas y tisulares. El fármaco debe atravesar la membrana,
la cual puede ser solo 1 capa (epitelio intestinal) o varias capas y
proteínas extracelulares (piel).
Conformación de la membrana: Bicapa de lípidos anfipáticos, cadenas de
carbohidratos al interior (hidrófoba) y las cabezas hidrófilas al
exterior. Puede haber colesterol o esfingolípidos que le dan fluidez y
flexibilidad. Está atravesada por proteínas que sirven como receptores,
canales iónicos o transportadores (blancos de los fármacos), además
pueden unirse a caveolinas.
La membrana es permeable al agua, pero los fármacos unidos a
proteínas son muy grandes y polares, por lo que solo pasan los
fármacos libres, se usa el transporte paracelular. Algunos tejidos
poseen uniones intercelulares estrechas, y no se da el transporte
paracelular (SNC). El flujo de agua arrastra sustancias hidrosolubles
pequeñas, pero este flujo se limita cuando la masa del soluto es mayor
de 100-200 daltons.
Transporte Pasivo
El fármaco pasa por difusión a favor del gradiente de concentración ya
que es soluble en la bicapa. La transferencia es DP a la magnitud del
gradiente, coeficiente de reparto entre lípidos y agua y superficie de
membrana. En un estado estable, la concentración de fármaco libre es
la misma a ambos lados de la membrana. Para los compuestos
iónicos, la concentración estable depende del gradiente electroquímico
para el ión y la diferencia de PH en la membrana, que modifica la
ionización.
Influencia del PH
Los fármacos son ácidos o bases débiles. Las no ionizadas son
liposolubles y pasan fácil la membrana. Las ionizadas son poco
liposolubles. La mucosa gástrica es una barrera de lípidos simple,
permeable solo a formas liposolubles no ionizadas de una sustancia
ácida. La distribución transmembrana de un electrolito débil depende
de su PKa y el gradiente de PH a los lados de la membrana, no
requiere de un transporte activo.
Transporte Activo
Requiere de energía y va contra un gradiente, se satura, es selectivo,
se puede dar inhibición competitiva. Un ejemplo es la ATPasa.
-En el transporte activo secundario: Se usa energía almacenada en
un gradiente (proteína de intercambio Na-Ca). Los transportadores
de glucosa acoplados al Na (SGLT1-2) desplazan glucosa por la
membrana del epitelio digestivo y túbulos renales y exportan el Ca.
-La difusión facilitada: Usa un portador, pero no usa energía, es a
favor del gradiente (GLUT-4).
Transportadores
- : Un transportador de salida es la
glucoproteína P codificada por el gen multirresistencia 1 MDR1. Está
en los enterocitos y limita la absorción bucal de fármacos y exporta
compuestos hacia el aparato digestivo y los elimina. Estaría
quimioterapia.
Absorción y
Absorción: Paso del fármaco desde el sitio de administración hasta el
compartimiento central.
Biodisponibilidad: Grado fraccionario en que una dosis de fármaco
llega a su sitio de acción o líquido biológico. Por ejemplo, un fármaco
pasa del estómago a los intestinos; luego llega al hígado, donde se da
el metabolismo o excreción de bilis, por lo que una parte de la dosis
queda inactivada antes de llegar a la circulación (el efecto de primer
paso disminuye la biodisponibilidad).
Vías de Administración
La vía oral: tiene la desventaja de la incapacidad de absorción, vómito
por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción del fármaco
por enzimas digestivas o PH. También puede darse metabolismo por
enzimas de la flora intestinal, mucosa o hígado.
La vía parenteral: Más rápida, extensa y predecible. Por ejemplo, la
administración de anticuerpos monoclonales contra el TNF-a en la
artritis reumatoide.
Ingestión de Fármacos
La absorción está determinada por: superficie de
absorción, irrigación sanguínea, estado físico del medicamento,
hidrosolubilidad y concentración del fármaco en el sitio de absorción.
La absorción GIT es por medios pasivos, y se absorbe mejor cuando el
fármaco es no ionizado y lipófilo. Los fármacos ácidos débiles se
absorben mejor se absorben mejor en el estómago, y las bases débiles
en yeyuno e íleon. Pero la superficie del epitelio del estómago es
pequeña en relación con las vellosidades del duodeno y yeyuno
(200m2), entonces hay mayor absorción en el intestino. Por ende, si
aceleramos el vaciamiento del estómago, aceleramos la absorción. Los
estrógenos reducen el vaciamiento gástrico.
Algunos medicamentos poseen una capa entérica que los protege de
las secreciones gástricas, pero esta también puede reducir la
absorción.
Preparados de liberación
La velocidad de absorción depende de su disolución en líquidos
gastrointestinales. Estos fármacos se absorben lento (8 h o más), por
lo que la administración es menos frecuente y el efecto es constante
(no hay picos en la concentración, pero tampoco concentraciones
mínimas).
Las variaciones de la concentración son mayores que en los
fármacos de liberación inmediata. Puede darse una descarga masiva
del fármaco. Se da liberación inmediata por la acidez gástrica o
alimentos grasosos. La liberación controlada es indicada en
medicamentos con semivida corta (menos de 4 horas), pero también de
más de 12 horas.
Ejemplo: Antidepresivos, antagonista del Ca dihidropiridina.
Vía Sublingual
El drenaje venoso de la boca va directo a la cava superior, por lo que
no pasa por el hígado (metabolismo de primer paso), es muy potente.
Ejemplo: Nitroglicerina.
Absorción Transdérmica
Depende de la superficie y liposolubilidad, ya que la epidermis es una
lipobarrera. En cambio, la dermis tiene mayor permeabilidad. La
inflamación y el aumento de irrigación incrementa la absorción, al
igual que un vehículo oleoso y frotación. La piel hidratada es más
permeable.
Ejemplo: Parches de nicotina, escopalamina, nitroglicerina,
testosterona y estrógenos.
Vía Rectal: El 50% del fármaco se salva de la barrera hepática. La
absorción es irregular e incompleta, puede irritar la mucosa anal.
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Inyección Parenteral
Son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En la
subcutánea e intramuscular, la absorción es por difusión
sencilla. La velocidad depende del área de las membranas
capilares y la solubilidad de la sustancia. Los canales
acuosos del endotelio permiten una difusión
indiscriminada. Las moléculas grandes pasan lentas por
los conductos linfáticos. Los fármacos pueden pasar por la
eliminación de primer paso de los pulmones (se elimina
bases débiles). Los pulmones son un filtro de partículas.
Vía Intravenosa: La biodisponibilidad es completa y rápida.
Puede llegar a una concentración muy alta el fármaco debido a la
rapidez con que llega al plasma y tejidos. Los fármacos en un
vehículo aceitoso que hemolizan eritrocitos y forman precipitados.
Subcutánea: Solo cuando el fármaco no irrita los tejidos; la
absorción es constante y lenta dando un efecto sostenido. El
tiempo de absorción se puede modificar. La absorción se prolonga
con un vasoconstrictor. Ejemplo: Lidocaína contiene adrenalina.
El fármaco se puede depositar bajo la piel por una microesfera y
prolongar su efecto por meses (anticonceptivos).
Intramuscular: La velocidad depende de la circulación, el cual se
modifica con calor (vasodilatación), masaje o ejercicio. En el
deltoides y vasto lateral se absorbe más rápido que en el glúteo
mayor (porque la grasa tiene poca irrigación). Ejemplo:
Antibióticos.
Intraarterial: Para limitar efectos a un tejido particular (tumores).
No hay metabolismo de primer paso.
Intrarraquidea: Fármacos van al espacio subaracnoideo. Para
tratar tumores encefálicos.
Absorcion pulmonar: La superficie pulmonar es grande por lo
que el fármaco llega rápido a la circulación. La absorción es casi
instantánea, no hay pérdida de primer paso en el hígado,
aplicación local del producto.
Topico local; En mucosa de conjuntiva, nasofaringe,
bucofaríngea, vagina, colon, uretra y vejiga. La absorción es tan
rápida que puede generar efectos tóxicos.
Ojo: Se absorben por la córnea. Las infecciones o traumas
corneales aumentan la absorción. Poco fármaco se pierde por el
drenaje ocular.
Bioequivalencia
Cuando 2 fármacos poseen los mismos ingredientes activos y tienen
potencia (concentración), presentación y vías de administración
idénticas. 2 fármacos son bioequivalentes si la rapidez y magnitud de
la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere.
Distribución de Fármacos
Luego de la circulación, el fármaco va a los líquidos intersticial e
intracelular. La rapidez y la cantidad de fármaco que va al tejido
depende del gasto cardíaco, corriente sanguínea y volumen hístico.
Los órganos mayor irrigados reciben primero al fármaco (hígado, riñón,
encéfalo); los músculos piel y grasa son más lentas (segunda
distribución, requiere más tiempo para llegar a la estabilidad).
La difusión del fármaco en el líquido intersticial es rápida (excepto en
encéfalo) por la permeabilidad del endotelio. Entonces, la
distribución en tejidos depende de la partición del fármaco entre la
sangre y el tejido.
La liposubulidad y PH intervienen en la captación. La partición
sangre-tejido es la unión del medicamento a proteínas plasmáticas y
macromoléculas tisulares.
Proteínas Plasmáticas
Albúmina: Transporta fármacos ácidos
Glucoproteína ácida a1: Fármacos básicos
La unión es reversible, puede darse unión covalente. Además, el
fármaco puede unirse con proteínas transportadoras de hormonas,
como estrógenos o testosterona, globulina fijadora de hormonas,
globulina fijadora de tiroxina.
De todo el fármaco, la parte que se une a la proteína depende de la
concentración, afinidad y número de moléculas del fármaco.
1. Concentración pequeña: Fracción ligada en función al número
de sitios de unión y constante de disociación.
2. Concentración grande: fracción ligada en función al número
de sitios de unión y concentración del medicamento.
fármaco-proteína
No es selectiva, gran capacidad, 2 medicamentos similares pueden
competir y desplazar al otro.
Sulfonamidas: desplazan bilirrubina no conjugada de su enlace con la
albúmina.
La respuesta al medicamento depende de la concentración del
fármaco libre. La concentración en estado estacionario del
medicamento cambia solo cuando cambia el ingreso del fármaco o
cambia la depuración de la droga no unida. Entonces, la
concentración del estado estacionario del fármaco libre no depende
de la unión del fármaco a las proteínas. Los análisis de sangre ni
distinguen fármaco libre de unido.
La unión de un fármaco a la proteína disminuye su concentración en
tejidos y en el sitio de acción. También disminuye la filtración
glomerular del medicamento. No reduce la secreción tubular ni
biotransformación. La unión también reduce el transporte y
metabolismo del fármaco.
Fijación Tisular
El medicamento se puede acumular en tejidos más que en LEC y
sangre, a causa del transporte activo. La unión a los tejidos se da
gracias a proteínas, fosfolípidos o proteínas nucleares, y es reversible.
Si se fija mucho tiempo queda como reservorio y se prolonga su
acción.
Grasa: Los fármacos liposolubles se almacenan en grasa neutra.
Ejemplo: tiopental barbitúrico, 70% en grasa. La grasa es un
reservorio por su poca irrigación.
Huesos: Tetraciclinas y metales pesados se acumulan en la
superficie cristalina del hueso. Por ende, el hueso puede convertirse en
un depósito de liberación lenta de agentes tóxicos. La destrucción
de la médula ósea también reduce la irrigación y prolonga el efecto de
depósito, Los fosfonatos se fijan a los cristales de hidroxiapatita.
Redistribución del
La terminación del efecto de un fármaco se da por su
biotransformación y excreción, pero también por la
redistribución a otro tejido. La administración de un fármaco
liposoluble inyectado por medio intravenoso o inhalación se
redistribuye rápidamente y se elimina. Ejemplo: Tiopental (anestésico
intravenoso).
SNC El endotelio de los capilares encefálicos tiene uniones muy
estrechas y continuas, por lo que la penetración del fármaco se da por
medio transcelular. Las células gliales pericapilares forman la
barrera hematoencefálica. El plexo coroideo tiene también células
epiteliales con uniones estrechas. Si es fármaco es muy lipófilo,
pasará fácil. Otros fármacos pueden cruzar la barrera por medio de
transportadores de la captación. Los transportadores de membrana
(de eflujo) están en las células endoteliales y expulsan al fármaco de la
célula. Un ejemplo es la glucoproteína P y el polipéptido
transportador de aniones orgánicos (OAPT); restringen el acceso del
fármaco. Los OATP en el aparato digestivo y BHE participa en
absorción, penetración y eliminación de fármacos. Estos
transportadores también expulsan activamente el fármaco del LCR
hacia la sangre en el plexo coroideo. La inflamación meníngea
aumenta la permeabilidad local.

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Transferencia Placentaria
La