Farmacodinamia
Farmacología
Lugares de acción de un
Generalidades: Los fármacos deben interactuar con
moléculas diana de naturaleza proteica, o lipídica,
lipoproteica, ácidos nucleicos. Generalmente actúan sobre
receptores (macromoléculas) de señalización química,
permitiendo unión selectiva de ligandos endógenos o exógenos.
También son dianas: canales iónicos, enzimas, moléculas
transportadoras.
Canales Iónicos
Estructuras que atraviesan la membrana como poros para el paso
selectivo y rápido de iones a favor del gradiente. Alteran el potencial y
composición iónica intracelular. Son selectivos a los iones y al
estímulo que lo abre, sobre todo en los dependientes de voltaje.
Canales operados por transmisores: Se activan por ligandos ECL
(neurotransmisores)
Dependientes de voltaje: Se abre al cambiar el potencial.
Otros canales se abren por fuerzas mecánicas que tensionan o relajan
la molécula.
Mecanismos intracelulares de regulación: Fosforilación, interacción
con ligandos citoplasmáticos, proteína G.
1. Estado de reposo: Cerrado; puede activarse.
2. Activo: Abierto.
3. Inactivo o refractario: Cerrado; no responde a estímulos. En los
canales dependientes de voltaje, la inactivación se da
después de la activación por cambios en la conformación de
dominios del canal. En el canal operado por receptor, la
inactivación se da luego de una exposición prolongada del
receptor al ligando (desensibilización).
Canales Iónicos:
Canales operados por transmisores: Son receptores
ionotrópicos
Canales dependientes de voltaje, dependientes de K.
Canales dependientes de voltaje: Na, Ca, Cl
Paso selectivo de iones (Na, Ca, Cl, K) en respuesta al cambio de
potencial. Los iones que entran o salen cambian el potencial (cambio
eléctrico) o pueden solo acumularse (cambios no eléctricos) como el Ca
ICL que actúa como segundo mensajero regulando fx celulares.
Estructura: Proteínas homólogas descendientes de un canal iónico
bacteriano, formado por subunidades. Transmembrana con simetría
cuádruple atravesada por un poro acuoso. Boca externa con diámetro
estrecho (filtro); vestíbulo interior más ancho; parte citoplasmática se
estrecha de nuevo. Sus dominios funcionan como sensores de voltaje.
Subunidad a para Na; a1 para Ca, secuencia lineal de 1800-4000 aa
que da las propiedades. También hay subunidades auxiliares o
reguladoras (B1) con fx complementarias, como inactivación del canal.
La subunidad principal tiene 4 dominios en simetría cuádruple, cada
dominio tiene 6 segmentos a-hélice transmembrana (S1-S6); los 5 y 6
son las parees, el 1 tiene carga positiva, S4 es el sensor (también
1,2,3). Los extremos carboxilo y amino terminales son intracelulares.
Canales de Na
Con subunidad a; es la más voluminosa (260 KD), subunidades
secundarias: B1-2 (modulación). Se identificaron 9 subunidades a
diferentes: Na 1.1, 1.2, etc. Estos canales tienen sitios de fijación
específicos; también un receptor externo de tetrodotoxina (TTX) muy
variable, y saxitoxina, cuya activación bloquea el canal. También hay
receptores externos para neurotoxinas polipeptídicas que inactivan o
desplazan la activación; otros son los receptores hidrófobos para
toxinas liposolubles que aperturan canal. Sobre estos canales actúan:
anestésicos locales (taponan poro al unirse con S6), los fármacos que
bloquean este canal sirven como antiarrítmicos y anticonvulsivos. Los
canales de Na son críticos para excitabilidad eléctrica de las neuronas
sensoriales, por lo que participan en la sensación dolorosa y dolor
neuropático.
Canales de Ca
Subunidad a1, tiene rasgos de canales dependientes de
voltaje, subunidades auxiliares: a2, B1, y. Se conocen 10
tipos; los subgrupos son L, N, P/Q, T, R.
Los canales de Ca están presentes en células excitables, no se
inactivan bruscamente (como los de Na), generando corriente
sostenida para despolarización de larga duración. Intervienen en la
contracción muscular, secreción, expresión génica, etc.). Los canales L
permiten la entrada de Ca en células que sufren contracción o
secreción por despolarizaciones largas, o en procesos lentos para la
expresión génica
Dihidropiridinas, verapamilo, diltiacom: Bloquean canales L en
corazón y músculo liso vascular.
Canales N, P/Q, R: Entrada de Ca a neuronas centrales y periféricas,
liberan neurotransmisores excitadores o inhibidores.
Los segundos mensajeros modulan la actividad de canales de Ca
mediante fosforilación; además, algunas subunidades de proteína G
actúan directamente sobre estos canales. La regulación también puede
darse por medio de la interacción de asas intracelulares de canales
con proteínas de señalización ICL.
Bloquean canal: Inhiben señal dolorosa. Ziconotida; bloqueantes de la
subunidad a2, teta como anticonvulsivos: gabapentina y pregabalina
reducen entrada de Ca y reducen liberación de neurotransmisores
excitadores (adrenalina y glutamato). Para dolor neuropático, epilepsia,
fibromialgia, ansiedad.
Canales de Cl
Se oponen a la excitabilidad, por lo tanto, repolarizan. También
regulan PH ICL, volumen celular, secreción de glándulas y epitelios.
Son canales permeables a varios aniones y ácidos orgánicos pequeños.
Ejemplo: Canales operados por receptor GABA; activados por Ca, por
voltaje, por hinchamientos osmótico, y por fosforilación (CFTR).
Canales de K
Sencillos, están en levaduras y procariotas (originarios). Permiten
salida de K, manteniendo el potencial de reposo o repolarización e
hiperpolarización. Hay 3 familias; 2TM (rectificadores de entrada),
4TM, 6TM (voltaje). Asimismo, hay 80 genes que codifican para las
subunidades. Hay asas P revistiendo el poro con una secuencia firma.
Estructura: 4 subunidades distintas, canal formado por un tetrámero.
Cada subunidad tiene 6 segmentos, S4 es el sensor de voltaje.
Formado por heterotrtámeros. Son dependientes de voltaje:
Rectificadores tardíos rápidos: 6 TM (1.1-1.9), la corriente es Ik.
Confieren alta permeabilidad al K en células excitables permitiendo
potenciales de acción rápidos en axones amielínicas, motoneuronas.
Rectificadores tardíos lentos: En corazón hay canales de K negativos
para repolarización. Pueden ser del tipo KCNQ y eag/erg. Originan la
corriente Iks, IKt. Su estructura es 4 subunidades a 6TM y B (auxl).
Rectificadores de entrada al K o Kir: En células cardíacas no
marcapasos, permiten entrada de K en hiperpolarización, y detiene la
conductancia durante la despolarización. Permite rptas
despolarizantes largas. El tipo 6.1 es sensible al ATP, 8.1 acoplado a
proteína G. Es un tetrámero de subunidad a 2 TM. Otros tipos:
dependientes de Ca comprenden: alta BK, media IK, baja SK
conductancia. Canales de J con 2 dominios P (4TM).
Canales de TRP
Entre los dependientes de voltaje y los de ligando. Son 6TM, y se
agrupan en 6 familias: C,V,M,A,P,ML. Median el flujo de iones a
aumentan la concentración ICL de Ca y Na para despolarizar. Están en
SNC y SNP, corazón, riñón, músculo liso, útero. Se pueden activar por
un receptor, por un ligando (capsaicina o alicina, lípidos, nucleótidos),
activación directa (temperatura).
Pueden actuar como sensores celulares. Su estructura es de S1-6, con
el poro entre S5-6. Dominios amino y carboxil son ICL. En la N-
Terminal hay ankirinas. Pueden formar una estructura cuaternaria
tetramérica.
TRPV1,4: Receptores térmicos
VR1: Polimodal y promiscuo, activado por capsaicina (picante), calor
lesivo. TRPM8 responde al frío y mentol.

Farmacodinamia
Farmacología
Otros tipos de Canales
Canales de Na epiteliales: Misma estructura que los canales de K,
están en células excitatorias como neuronas o epiteliales. Reabsorben
Na. Regulados por aldosterona y vasopresina, glucocorticoides,
amilorida (bloquea).
Iónicos activados por nucleótidos cíclicos: En segmento exterior de
conos y bastones. No dependen de voltaje, se activan solo por
nucleótido GMPc, para el paso de cationes como Ca. Son
heterotetrámeros 6TM.
Acuaporinas: Proteínas de membrana, 13 grupos. Paso de agua o
glicerol (acuaglicerolporinas). Pueden ser diana para fármacos contra
enfermedades inflamatorias, edema cerebral, obesidad y cáncer.

Interacción fármaco-
Directa: Fármaco se une a las proteínas del canal y modifica su fx.
Anestésicos locales, amilorida. Es modulado por fármacos que se fijan
a lugares accesorios del canal (vasodilatadores tipo dihidropiridina).
Indirecta: Por medio de segundos mensajeros
Por unión a receptores: Canales operados por transmisores.

Clasificación general de
En membrana plasmática
1. Ionotrópicos: Unido a un canal iónico, actúan neurotransmisores
rápidos.
2. Acoplados a proteína G: 7TM o metabotrópicos. Receptores de
hormonas y neurotransmisores lentos.
3. Catalíticos:1TM, tiene un sistema ICL enzimático con
tirosincinasa. Son receptores de insulina, citocinas y factores de
crecimiento.
Receptores intracelulares
Proteínas solubles unidas al núcleo o citosol. Son los receptores de
hormonas esteroideas, tiroidea, retinoides y vit D.

Receptores Ionotrópicos
Receptor y canal iónico como única estructura. El receptor es ECL.
Son complejos macromoleculares grandes con 4-5 subunidades
formando un poro.
Nicotinicoides: Engloba al receptor nicotínico de Ach, GABA, de
glicina, 5-HT. Puede despolarizar o hiperpolarizar. Son
despolarizantes: receptor nicotínico activado por Ach (entra Na); el
receptor 5HT activado por serotonina (entran cationes monovalentes);
GABA para el paso de Cl es hiperpolarizante.
Son un complejo metamérico de subunidades homólogas que forman
un canal en el eje central. Cada subunidad tiene 4 segmentos (M2
reviste poro). Los extremos N y C son ECL. La unión al ligando es ECL.
Nicotínico de Ach: Permite el paso de Na, también Ka y Ca. Es un
pentámero con 4 tipos de subunidades diferentes (a, B, gamma, teta).
El extremo N-terminal de la subunidad a tiene el sitio que se fija a la
ach (se deben unir 2 moléculas)