FARMACOS ANTICONVULSIVOS O ANTIEPILEPTICOS

EPILEPSIA

La epilepsia ocurre en casi el 1% de la población mundial, es la segunda enfermedad neurológica

más frecuente después de la apoplejía. La epilepsia es un complejo sintomático heterogéneo, un
trastorno crónico caracterizado por crisis convulsivas recurrentes. Éstas son crisis finitas de
disfunción cerebral que provocan descargas anormales de las neuronas. Sus causas son cuantiosas
e incluyen una variedad de enfermedades neurológicas, desde infecciones hasta neoplasias y
lesiones cefálicas. En algunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un factor
predominante. Los defectos de un solo gen, por lo general de naturaleza autosómica dominante,
que afectan a aquellos que codifican conductos iónicos controlados por voltaje o receptores de
GABAA han mostrado contribuir con un pequeño número de las epilepsias generalizadas familiares.

Las crisis convulsivas a veces son producto de un trastorno metabólico o tóxico subyacente agudo,
en cuyo caso el tratamiento apropiado debe dirigirse a la anomalía específica, por ejemplo,
hipocalcemia. En la mayor parte de los casos de epilepsia, la selección del medicamento depende
de la clasificación empírica de las crisis.

DESARROLLO DE LOS FARMACOS

Durante mucho tiempo se creyó que era posible crear un fármaco antiepiléptico (AED) único para
el tratamiento de todas las formas de epilepsia; sin embargo, las causas de este trastorno son en
extremo diversas e incluyen defectos genéticos, trastornos del desarrollo y procesos patológicos
infecciosos, traumáticos, neoplásicos y degenerativos.

Los fármacos que actúan de manera selectiva sobre las crisis de ausencia se pueden identificar
mediante estudios en animales utilizando el umbral para la inducción de convulsiones clónicas con
pentilentetrazol en ratones o ratas mutantes que muestran episodios similares a las crisis de
ausencia (los llamados mutantes letárgicos, observadores de las estrellas o tambaleantes).

Se están evaluando nuevos fármacos anticonvulsivos no sólo con las pruebas de detección
sistemática sino también con métodos más específicos.

Se buscan compuestos que actúen mediante uno de tres mecanismos:

1) reforzamiento de la transmisión gabaérgica (inhibidora);

2) disminución de la transmisión excitadora (por lo general glutamatérgica)

3) modificación de las conductancias iónicas.

FARMACOLOGIA DE LOS ANTICONVULSIVOS

ASPECTOS QUIMICOS

Se pueden clasificar en cinco grupos químicos muy similares: barbitúricos, hidantoínas,

oxazolidinedionas, succinimidas y acetilureas. Esos grupos tienen en común una estructura similar
de anillo heterocíclico con una variedad de sustituyentes. En los medicamentos con dicha estructura
básica los sustituyentes del anillo cíclico determinan la clase farmacológica, ya sea anti-MES o
antipentilentetrazol.
Cambios muy pequeños en la estructura pueden alterar de manera espectacular el mecanismo de
acción y las propiedades clínicas del compuesto.

FARMACOCINETICA

Los fármacos anticonvulsivos tienen muchas propiedades farmacocinéticas similares, incluso

aquellos cuyas cualidades estructurales y químicas son muy diversas, porque la mayor parte se
administra por vía oral y todos deben ingresar al sistema nervioso central.

Si bien muchos de estos compuestos son poco solubles, su absorción suele ser buena; del 80 al 100%
de la dosis llega a la circulación. La mayor parte de los fármacos anticonvulsivos (excepto fenitoína,
tiagabina y el ácido valproico) no se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Los fármacos
anticonvulsivos se eliminan principalmente a través de mecanismos hepáticos, aunque tienen bajas
tasas de extracción.

FARMACOS UTILIZADOS EN CONVULSIONES PARCIALES

DIFENILHIDANTOINATO (FENITOÍNA)

La fenitoína es el fármaco anticonvulsivo no sedante más antiguo. Se introdujo al mercado en 1938

después de una valoración sistemática de compuestos, como el fenobarbital, que alteraban las crisis
inducidas por electricidad en animales de laboratorio. Se conoció durante decenios como
difenilhidantoína.

La fenitoína es una hidantoína con sustitución difenílica, con la estructura que se muestra. Tiene
propiedades sedantes mucho menores que los compuestos con sustituyentes alquílicos en la
posición 5.

Mecanismo de acción

La fenitoína tiene efectos importantes sobre varios sistemas fisiológicos. Altera la conductancia de
Na+ , K+ y Ca2+, los potenciales de membrana y la concentración de aminoácidos y de los
neurotransmisores noradrenalina, acetilcolina y ácido aminobutírico γ (GABA).

Estudios con neuronas en cultivo celular muestran que la fenitoína bloquea la repetitiva activación
de alta frecuencia de potenciales de acción, efecto que se observa con concentraciones importantes
desde el punto de vista terapéutico.

A concentraciones terapéuticas, la principal acción de la fenitoína es bloquear los conductos del

sodio e inhibir la generación de potenciales de acción rápidamente repetitivos. Las acciones
presinápticas sobre la liberación de glutamato y GABA pueden surgir de funciones diferentes a las
de los conductos del Na+ controlados por voltaje.
Farmacocinética

La absorción de fenitoína sódica del tubo digestivo es casi completa en la mayoría de los pacientes,
si bien el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima puede variar de tres a 12 h. Dicho fármaco
se une en gran medida a las proteínas del plasma. La concentración plasmática total disminuye
cuando el porcentaje unido decrece, como en la uremia o la hipoalbuminemia, sin embargo, es
incierta la correlación entre las concentraciones del fármaco libre y el estado clínico.

Su eliminación depende de la dosis. Ante concentraciones sanguíneas muy bajas, el metabolismo

de la fenitoína sigue una cinética de primer orden. Sin embargo, conforme la cifra sanguínea
aumenta dentro de los límites terapéuticos, se alcanza la capacidad máxima del hígado para su
metabolismo.

Dosis terapéutica

La concentración plasmática terapéutica de la fenitoína es entre 10 y 20 μg/ml para la mayoría de

los pacientes. Se puede administrar una dosis de carga por vía oral o intravenosa; en el segundo
caso se debe usar fosfenitoína, el método terapéutico ideal para el estado convulsivo epiléptico.
Cuando se inicia el tratamiento oral en adultos es frecuente una dosis de 300 mg/día, sin importar
el peso corporal.

CARBAMAZEPINA

Estrechamente relacionada con la imipramina y otros antidepresivos, la carbamazepina es un

componente tricíclico eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar. Al principio salió al
mercado para el tratamiento de la neuralgia de trigémino pero demostró también ser eficaz en el
manejo de la epilepsia.

La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitoína, aunque no obvias a partir de una
representación bidimensional de su estructura. La porción ureido (–N–CO–NH2) en el anillo
heterocíclico de casi todos los fármacos anticonvulsivos también está presente en la carbamazepina.
Los estudios de estructura tridimensional indican que esa conformación espacial es similar a la de
la fenitoína.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la carbamazepina parece ser similar al de la fenitoína. A semejanza de

ésta, la carbamazepina muestra actividad contra las crisis convulsivas inducidas con electrochoque
máximo, antagoniza los conductos del Na+ a concentraciones terapéuticas e inhibe las descargas
repetitivas de alta frecuencia de neuronas en cultivo. También actúa en el ámbito presináptico para
disminuir la transmisión en la sinapsis. Así mismo se ha descrito la potenciación de una corriente de
K+ controlada por voltaje. Es probable que tales efectos contribuyan con la acción anticonvulsiva de
la carbamazepina.

Farmacocinética

La velocidad de absorción de la carbamazepina varía de forma considerable entre pacientes, aunque

al parecer ocurre una absorción casi completa en todos ellos. Suelen alcanzarse concentraciones
máximas de 6 a 8 h después de su administración. El volumen de distribución es lento y es de casi 1
L/kg. El medicamento se une por casi 70% a las proteínas plasmáticas; no se ha observado
desplazamiento de otros fármacos de los sitios de unión a proteínas.

La carbamazepina tiene una eliminación sistémica muy baja, de casi 1 L/kg/día al inicio del
tratamiento. El fármaco tiene una capacidad notoria de inducción de enzimas microsomales. Por lo
general, la semivida de 36 h observada en los sujetos después de una dosis inicial única disminuye
hasta de 8 a 12 h en aquellos que reciben tratamiento continuo. Por lo tanto, son de esperar ajustes
considerables de la dosis durante las primeras semanas de tratamiento.

Dosis terapéutica

El fármaco es eficaz en niños, en quienes es apropiada una dosis de 15 a 25 mg/kg/día. En adultos

se toleran dosis de 1 g o incluso 2 g diarios. Se logran concentraciones más altas administrando
múltiples dosis divididas al día. Los preparados de liberación prolongada permiten la dosificación
cada 12 h en la mayoría de pacientes.

OXCARBAZEPINA

La oxcarbazepina tiene relación estrecha con la carbamazepina y es útil para los mismos tipos de
crisis, pero puede tener un mejor perfil de toxicidad. Tiene una semivida de sólo 1 a 2 h. Su actividad,
por lo tanto, reside casi de manera exclusiva en el metabolito 10-hidróxido (en especial el
enantiómero S, eslicarbazepina), al que se convierte con rapidez y que tiene una semivida similar a
la de la carbamazepina, de ocho a 12 h. El fármaco se excreta en general como glucurónido del
metabolito 10-hidróxido.

La oxcarbazepina es menos potente que la carbamazepina en modelos animales de epilepsia y en

pacientes con la enfermedad; pueden necesitarse dosis clínicas 50% mayores de oxcarbazepina que
las de carbamazepina para obtener un control equivalente de las crisis.

Además, el fármaco parece inducir a las enzimas hepáticas en menor grado que esta última, lo que
minimiza sus interacciones farmacológicas.
ESLICARBAZINA

El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un profármaco aprobado en Europa como terapia adjunta en

adultos con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. El mecanismo de acción de
la carbamazepina, de la oxcarbazepina y del ESL parece ser el mismo, p. ej., el bloqueo de los
conductos del Na+ controlados por voltaje. En términos clínicos, en cuanto a su espectro de acción,
el medicamento es similar a la carbamazepina y a la oxcarbazepina, pero se ha estudiado con mucho
menor detalle en otras posibles indicaciones.

La probable ventaja del ESL es su régimen de administración una vez al día. El medicamento se
administra en dosis de 400 a 1200 mg/día; en general se requiere titular las dosis más altas

FENOBARBITAL

Además de los bromuros, el fenobarbital es el más antiguo de los fármacos anticonvulsivos

disponibles hoy en día. Si bien se ha considerado durante mucho tiempo uno de los fármacos
anticonvulsivos más seguros, se recomienda el uso de otros medicamentos con menos efectos
sedantes. Muchos autores consideran a los barbitúricos como fármacos ideales para las crisis sólo
en lactantes.

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo de acción exacto del fenobarbital, pero tal vez contribuyan de manera
significativa el reforzamiento de procesos inhibidores y la disminución de la transmisión excitadora.

Datos recientes indican que puede suprimir de manera selectiva a las neuronas anormales
restringiendo sus descargas e inhibiendo su diseminación. Como la fenitoína, el fenobarbital
suprime la descarga repetitiva de alta frecuencia de neuronas en cultivo a través de su acción sobre
la conductancia del Na+ , pero sólo a concentraciones elevadas.

El fenobarbital se une al sitio regulador alostérico en el receptor de GABAA e impulsa la corriente

mediada por el receptor de GABA al prolongar la abertura de los conductos del cloro. El fenobarbital
puede también disminuir las respuestas excitadoras. Un efecto sobre la secreción de glutamato es
tal vez más significativo que el bloqueo de respuestas de AMPA.

Dosis terapéutica

Las concentraciones terapéuticas van de 10 a 40 μg/ml en la mayoría de los pacientes. Se ha

documentado que es más efectiva en casos de convulsiones febriles y las concentraciones menores
de 15 μg/ml parecen ser ineficaces para evitar la recurrencia de dichas crisis. El extremo superior de
los límites terapéuticos es más difícil de definir porque muchos pacientes parecen tolerar
concentraciones mayores a 40 μg/ml en forma crónica.

PRIMIDONA

La primidona o 2-desoxifenobarbital se introdujo al mercado a principios del decenio de 1950.

Después se informó que dicho fármaco se metabolizaba generando fenobarbital y
feniletilmalonamida (PEMA). Las tres moléculas tienen actividad anticonvulsiva.
Farmacocinética

La primidona se absorbe por completo y suele alcanzar concentraciones máximas casi 3 h después
de su administración oral, si bien se ha comunicado variación considerable; en general se distribuye
en el agua corporal total, con un volumen de distribución de 0.6 L/kg. No se une con gran afinidad
a las proteínas plasmáticas; casi 70% circula como fármaco libre.

La eliminación de la primidona es mayor que casi todos los fármacos anticonvulsivos (2 L/kg/día), lo
cual corresponde a una semivida de 6 a 8 h. La eliminación de PEMA es de casi la mitad que la de
primidona, pero la del fenobarbital es muy lenta.

Dosis terapéutica

La primidona alcanza su eficacia máxima cuando la concentración plasmática oscila entre ocho y 12
μg/ml. Las concentraciones concomitantes de su metabolito, el fenobarbital, suelen variar de 15 a
30 μg/ml en estado de equilibrio. Se requieren dosis de 10 a 20 mg/kg/día para obtener dichos
niveles.

Es muy importante iniciar la primidona a dosis bajas y aumentarlas en forma gradual durante días y
hasta unas cuantas semanas, para evitar la sedación intensa y las manifestaciones
gastrointestinales.

FELBAMATO

El felbamato se aprobó en Estados Unidos y se encuentra disponible en algunos países europeos.

Aunque es eficaz en pacientes con crisis parciales, produce anemia aplásica y hepatitis grave con
tasas inesperadamente altas y se ha reclasificado como fármaco de tercera opción para casos
resistentes.

El felbamato parece tener múltiples mecanismos de acción. Produce antagonismo del receptor de
NMDA dependiente del uso, con selectividad para el subtipo NR1-2B. También potencia las
respuestas del receptor de GABAA. El felbamato tiene una semivida de 20 h (un poco más breve
cuando se administra con fenitoína o carbamazepina) y se degrada por hidroxilación y conjugación;
un porcentaje significativo del fármaco se excreta sin cambios en la orina.

FÁRMACOS USADOS EN LAS CONVULSIONES GENERALIZADAS

ETOSUXIMIDA

La etosuximida es el último fármaco anticonvulsivo que entró al mercado cuyo origen es la

estructura ureídica cíclica. Las tres suximidas anticonvulsivas vendidas en Estados Unidos son
etosuximida, fensuximida y metosuximida. Las dos últimas tienen sustituyentes fenilo, en tanto
que la primera es una 2-etil-2-metilsuccinimida.

Mecanismo de acción

La etosuximida tiene un efecto importante sobre el flujo de Ca2+, con disminución de la corriente
de umbral bajo (de tipo T). Este efecto se observa con concentraciones terapéuticamente
importantes en neuronas del tálamo. Se cree que las corrientes de Ca2+ de tipo T actúan como
marcapasos en las neuronas del tálamo encargadas de generar la descarga rítmica cortical de un
ataque de ausencia. La inhibición de dicha corriente podría, por tanto, contribuir con la acción
terapéutica específica de la etosuximida. También puede ser significativo un efecto sobre los
conductos rectificadores de entrada de K+ descrito hace poco.

Farmacocinética

La absorción es completa después de la administración de las formas de dosificación oral. Se

observan concentraciones máximas de 3 a 7 h después de la administración oral de las cápsulas. La
etosuximida no se une a las proteínas. El fármaco se degrada por completo, principalmente por
hidroxilación, hasta generar metabolitos inactivos. Tiene una depuración corporal total muy baja
(0.25 L/kg/día), lo que corresponde a una semivida de casi 40 h, aunque se han registrado valores
de 18 a 72 h.
Dosis terapéutica

Se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas de 60 a 100 µg/ml en adultos con dosis de 750 a
1500 mg/día, aunque algunos pacientes pueden requerir dosis menores o mayores y tolerar
concentraciones sanguíneas superiores (hasta de 125 µg/ml). En estado de equilibrio, la
etosuximida tiene una relación lineal entre dosis y concentración plasmática. El fármaco se podría
administrar en una sola dosis diaria si no fuese por los efectos secundarios gastrointestinales; es
frecuente su dosificación cada 12 h.

ÁCIDO VALPROICO Y VALPROATO SÓDICO

Se encontró que el valproato sódico, también usado como ácido libre (ácido valproico), tiene
propiedades anticonvulsivas cuando se utiliza como solvente en la búsqueda de otros fármacos
indicados contra las crisis. El ácido valproico está por completo ionizado al pH corporal y por ese
motivo se puede asumir que la forma activa del fármaco es el valproato, sin importar que se
administre ácido valproico o una de sus sales.

El ácido valproico forma parte de una serie de ácidos grasos carboxílicos que tienen actividad
anticonvulsiva, la cual parece ser máxima con fragmentos de cadenas de carbono de cinco a ocho
átomos. Las amidas y los ésteres de ácido valproico también son fármacos anticonvulsivos activos.

Mecanismo de acción

El valproato es activo contra las crisis inducidas con electrochoque máximo y pentilentetrazol. A
semejanza de la fenitoína y la carbamazepina, el valproato bloquea la descarga repetitiva de alta
frecuencia de neuronas en cultivo a concentraciones terapéuticas importantes. Su actividad contra
las crisis parciales puede ser consecuencia de este efecto sobre las corrientes de Na+.

El bloqueo de la excitación mediada por el receptor de NMDA pudiese también ser importante.

Se ha descrito un efecto del valproato que facilita la acción de la descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD), enzima encargada de la síntesis de GABA. Pudiese contribuir un efecto inhibidor
sobre el transportador GAT-1 de GABA. A concentraciones muy altas el valproato inhibe a la
transaminasa de GABA en el cerebro, lo que así bloquea la fragmentación de dicho
neurotransmisor.

Farmacocinética

El valproato se absorbe bien después de una dosis oral, con biodisponibilidad mayor del 80%. Se
observan concentraciones sanguíneas máximas en 2 h. La presencia de alimentos puede retrasar la
absorción y se puede reducir la toxicidad si el fármaco se administra entre comidas. El ácido
valproico se une en un 90% a las proteínas plasmáticas, aunque la fracción unida disminuye a
concentraciones sanguíneas mayores de 150 µg/ml.
La depuración del valproato es baja y depende de la dosis; su semivida varía de nueve a 18 h. Casi
20% del compuesto se excreta como conjugado directo del valproato.

Dosis terapéutica

Las dosis de 25 a 30 mg/kg/día pueden ser adecuadas en algunos pacientes, pero otros tal vez
requieran 60 mg/kg/día o incluso más. Las concentraciones terapéuticas de valproato oscilan
entre 50 y 100 µg/ml.