República Bolivariana de Venezuela

Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
División de Estudios Para Graduados
Hospital General del Sur “Dr. Pedro Iturbe”
Servicio de Anestesiología

Dra. María Paula Toledo Franco

V.- 20.661.446
Residente de Primer Año

Maracaibo, julio de 2020

ↄ 1954: Sternbach descubrió las benzodiacepinas.

ↄ 1959: Se patentó la primera benzodiacepina, el Clordiazepóxido.

ↄ 1961: Bell sintetizó el Oxazepam, metabolito de Diazepam.

ↄ 1963: Se sintetizó el Diazepam, a raíz de ensayos de búsqueda de una molécula

superior.

ↄ 1965: Se empleó Diazepam por vez primera en la inducción de la anestesia por vía
endovenosa.

ↄ 1971: Se diseñó Lorazepam, un producto de la sustitución 2’cloro de Oxazepam, con

el fin de generar una benzodiacepina más potente.

ↄ 1976: Síntesis de Midazolam por parte de Fryer y Walser, se trata de la primera

benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en anestesia.
→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.
ↄ El anillo imidazol del midazolam es responsable de su estabilidad en disolución y su lipofilia, ya que se
cierra con rapidez a pH fisiológico.

ↄ El rápido efecto en el SNC y los volúmenes relativamente grandes de distribución de estos compuestos
derivan de su elevada lipofilia.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

 Pueden dividirse, según su duración de acción, en tres (3) grupos:

1. Acción Larga: Vida media mayor de 24h. (Diazepam, Flunitrazepam y Clordiazepóxido)

2. Acción Intermedia: Vida media de 6 a 24h. (Lorazepam, Oxazepam y Temazepam)

3. Acción Corta: Vida media menor a 5h. (Midazolam, Triazolam)

ↄ Se unen altamente a proteínas y son fuertemente lipófilas. La gran unión a proteínas hace
que quede disponible una pequeña fracción de fármaco libre para cruzar la BHE, y la alta
lipofilia da como resultado un gran volumen de distribución.

ↄ Desde el punto de vista clínico, hay una menor cantidad de fármaco libre para cruzar la
BHE, pero su gran lipofilia hace que el comienzo de acción sea más rápido.
→ Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Fernando Aguilera, 4ta. Edición.
→ Anestesia Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
ↄ Los factores que determinan la farmacocinética de este grupo son: la edad, el sexo, la raza,
la inducción enzimática y la presencia de hepatopatía o nefropatía.

ↄ Se ve afectada, además, por la obesidad. El volumen de distribución aumenta, como

consecuencia de la difusión del fármaco desde el plasma hacia el tejido adiposo.

ↄ Por lo general, la sensibilidad a las benzodiacepinas en algunos grupos de pacientes, como

los de mayor edad, se ve incrementada aunque las variaciones farmacocinéticas sean
relativamente pequeñas; se deben tener en cuenta otros factores diferentes de la
farmacocinética al utilizar estos compuestos.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
ↄ El metabolismo de las benzodiazepinas se produce principalmente por el sistema hepático
de citocromo P450 a través de oxidación y conjugación glucurónica.

ↄ El fármaco metabolizado se excreta por los riñones.

ↄ Los medicamentos que inhiben el sistema de citocromo P450, pueden provocar una duración
más extensa de las benzodiacepinas.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
Se utilizan para obtener los siguientes efectos:

1. Ansiólisis

2. Amnesia Anterógrada

3. Anticolvusivante

4. Relajante Muscular

5. Sedación

6. Hipnósis → Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
→ Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Fernando Aguilera, 4ta. Edición.
ↄ Administración Oral: Se absorbe por completo, y la concentración plasmática máxima se alcanza después
de entre 30 y 80 minutos. Biodisponibilidad menor del 50%, se debe a un metabolismo significativo de
primer paso en la pared intestinal y el hígado.
ↄ Administración EV:
Efecto Máximo: 2 – 3min

Semivida de Distribución: 6 – 15min

Volumen de Distribución: 0,8 – 1,7L/kg

Unión a Proteínas Plasmáticas: 94 - 98%

Cociente de Extracción Hepática: 0,3 – 0,44

Semivida de Eliminación: 1,7 – 3,5h

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.
→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
Aclaramiento (Clearence): 5,8 – 11ml/kg/min → Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Fernando Aguilera, 4ta. Edición.
ↄ Obesos: Se distribuye principalmente hacia el tejido adiposo, lo que
origina una prolongada semivida de eliminación.

ↄ Alcoholismo: El consumo habitual de alcohol favorece su

metabolismo.

ↄ Paciente Renal: El metabolito primario y su derivado conjugado

pueden producir una sedación profunda.

ↄ Los enzimas CYP3A4 y CYP3A5 transforman al midazolam en su

metabolito principal: 1-hidroximidazolam y sus metabolitos
secundarios 4-hidroximidazolam y 1,4 hidroximidazolam, los
cuales se conjugan posteriormente a glucurónidos y se excretan
por vía renal. → Anestesiología de Miller, 8va. Edición.
ↄ Administración Oral: Biodisponibilidad se acerca al 94%

ↄ Administración EV: Insolubre en agua, presentación parenteral contiene propilengicol,

produciendo dolor a la inyección e irritabilidad venosa.
Semivida de Distribución: Puede alcanzar las 200h

Volumen de Distribución: 0,7 – 1,7L/kg

Unión a Proteínas Plasmáticas: 97- 99%

Semivida de Eliminación: 20 – 70h

Aclaramiento (Clearence): 0,2 – 0,5ml/kg/min

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.
→ Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Fernando Aguilera, 4ta. Edición
ↄ Administración Oral: Biodisponibilidad puede alcanzar el 90%

ↄ Administración EV: Insolubre en agua, presentación parenteral contiene propilengicol,

produciendo dolor a la inyección e irritabilidad venosa.
Semivida de Distribución: Entre 8 – 25h

Volumen de Distribución: 0,8 – 1,3L/kg

Unión a Proteínas Plasmáticas: 88- 92%

Semivida de Eliminación: 11 – 22h

Aclaramiento (Clearence): 0,8 – 1,8ml/kg/min

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.
→ Anestesiología y Medicina Perioperatoria, Fernando Aguilera, 4ta. Edición
ↄ Mecanismo de Acción:

Ejercen una acción selectiva sobre el receptor de GABAA, el cual interviene en la transmisión sináptica inhibitoria
rápida en el SNC.

Estos fármacos potencian la respuesta a GABA al facilitar la apertura de los canales de cloro activados por GABA,
lo que provoca hiperpolarización.

La hiperpolarización resultante de la célula finalmente culmina en inhibición neural. Es esta mayor afinidad del
receptor de GABAA por el GABA, y la posterior disminución de la desunión lo que produce el llamado efecto de
techo.

De este modo, las benzodiazepinas tienen un efecto depresor del SNC, que depende de la dosis.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
ↄ Efectos en el SNC:

Los diferentes subtipos de GABAA están implicados en efectos distintos (amnésico,

anticonvulsivo, ansiolítico e inductor del sueño).

La sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades anticonvulsivas dependen de

las subunidades α1 de los receptores de GABAA, mientras que las subunidades α2
intervienen en los efectos ansiolíticos y de relajación muscular.

Los «receptores benzodiacepínicos» son más abundantes en el bulbo olfativo, la

corteza cerebral, el cerebelo, el hipocampo, la sustancia negra y el tubérculo
cuadrigémino inferior, mientras que su densidad es menor en el estriado, el tronco
encefálico inferior y la médula espinal.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Efectos en el SNC:

También disminuyen el CMRO2 y el FSC, en tanto conservan la reactividad al dióxido de

carbono.

El efecto neuroprotector de las benzodiazepinas es bastante limitado, pero probablemente no del

todo ausente.

Adicionalmente, son anticonvulsivantes y constituyen fármacos de primera línea en el

tratamiento de las convulsiones; también se pueden utilizar como miorrelajantes, pero esta
respuesta es mediada por la médula espinal y generalmente se necesitan dosis supraterapéuticas,
para lograr este efecto.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.

ↄ Efectos en el Sistema Respiratorio:

La acción sobre la respiración es doble.

1. Su efecto en el tono muscular supone un mayor riesgo de obstrucción de las
vías respiratorias superiores.
2. Atenúan la respuesta de la curva respiratoria a dióxido de carbono.

Las benzodiacepinas y los opioides ocasionan una depresión respiratoria aditiva o

supraaditiva (sinérgica), aunque su acción esté mediada por receptores diferentes.

La edad avanzada, las enfermedades debilitadoras y el tratamiento simultáneo con

otros compuestos depresores del sistema respiratorio incrementan la incidencia y el
grado de depresión respiratoria y apnea ocasionadas por las benzodiacepinas.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Efectos en el Sistema Cardiovascular:

Los efectos hemodinámicos son pequeños cuando se utilizan en monoterapia.

La principal variación hemodinámica corresponde a un leve descenso de la
presión arterial debido a una disminución de la resistencia vascular sistémica.

La frecuencia cardíaca, las presiones de llenado ventricular y el gasto

cardíaco se mantienen con posterioridad a la inducción de la anestesia con
benzodiacepinas.

Cabe destacar que el midazolam no elimina las presiones derivadas de la

intubación endotraqueal y la cirugía.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Interacciones Farmacocinéticas:

Midazolam: Antifúngicos azoles, inhiben de forma significativa su metabolismo

(CYP3A).

Diazepam: Omeprazol, Fluvoxamina y Ciprofloxacina, aumento acusado de la semivida

plasmática (CYP2C19).

Lorazepam: Probencida y Ácido Valproico, afectan negativamente síntesis y

aclaramiento.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Interacciones Farmacodinámicas:

En la clínica habitual, los opioides suelen combinarse con benzodiacepinas para

lograr una acción sinérgica.

La interacción entre el midazolam y la ketamina es aditiva, mientras que la

interacción entre los efectos hipnóticos del tiopental y el midazolam, y los del
propofol y el midazolam es sinérgica

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

 MIDAZOLAM

* Inducción: 0,1 – 0,2 mg/kg. Puede ser hasta 0,3mg/kg

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

→ Anestesiología Clínica, Paul G. Barash, 8va. Edición.
ↄ Efectos alérgicos leves, no inhiben la actividad de glándula suprarrenal.

ↄ Depresión Respiratoria. (Midazolam).

ↄ Irritación venosa y tromboflebitis (Diazepam y Lorazepam).

ↄ Nivel inadecuado de amnesia, sedación o, raramente, depresión respiratoria en

postoperatorio.

ↄ Prolongación de su duración.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Características Físico-Químicas: Semejante al midazolam y otras benzodiacepinas clásicas, con excepción de la
ausencia del grupo fenilo y su sustitución por un grupo carbonilo.

ↄ Farmacocinética:
Semivida de Distribución: 1h (más baja de las BDZs)

Volumen de Distribución: 0,9 – 1,9L/kg

Unión a Proteínas Plasmáticas: 40- 50%

Semivida de Eliminación: 0,7 – 1,3h

Aclaramiento (Clearence): 13 – 17ml/kg/min

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Farmacodinámica: Invierte de manera eficaz los efectos de diversas benzodiacepinas, como midazolam,
diazepam, lorazepam y flunitrazepam. De igual modo, se ha utilizado con éxito para anular los efectos de la
intoxicación por clorhidrato y cannabis en niños, y la sobredosis de alcohol, así como la sobredosis de
antihistamínicos.

Mecanismo de Acción: Suprime el efecto del agonista al sustituirlo en el sitio de unión del receptor, y tanto
el inicio como la duración de su acción obedecen la ley de acción de masas.
Efectos en Sistema Respiratorios: Significativos, por reversión de depresión respiratoria.
Efectos en Sistema Cardiovacular: No ejercen efecto significativo
Efectos en SNC: Casi inapreciable a este nivel.

Indicaciones y Dosis
* Se puede administrar en dosis crecientes de 0,2 – 0,5mg,
en caso de inversión del efecto.

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

ↄ Efectos Adversos:

En pacientes tratados con dosis elevadas de benzodiacepinas a lo largo de varias

semanas o períodos más dilatados, puede inducir síntomas de abstinencia de
benzodiacepinas, como convulsiones

→ Anestesiología de Miller, 8va. Edición.

“Donde está tu tesoro, está tu corazón.”
Mt. 6, 21