Psicofarmacología: Unidad 3

ISRS: Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina

Este grupo está compuesto por cinco drogas: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
sertralina.
a. Mecanismo de acción
Estas drogas son bloqueantes de la recaptación I de un neurotransmisor (la 5-HT), pero no son
bloqueantes (de manera significativa) de receptores.
Los ISRS, a través del bloqueo de la recaptación I de serotonina, producen un aumento agudo
de neurotransmisión serotonérgica al permitir que la 5-HT actúe por mayor tiempo en los sitios
sinápticos.
El tratamiento a largo plazo con ISRS induce una desensibilización de los autorreceptores
serotonérgicos 5-HT1D del terminal y 5-HT1A del soma neuronal, lo cual permite que las neuronas
restablezcan una tasa de descarga normal a pesar de que continúe el bloqueo de la recaptación.
Así las neuronas pueden liberar una mayor cantidad de 5-HT por impulso. Esta modificación
sucede en un plazo de tiempo compatible con la respuesta depresiva.
Pero cuando la 5-HT actúa sobre todos los subtipos de receptores serotonérgicos se produce no
solo el efecto antidepresivo y ansiolítico buscado, sino también efectos indeseables como
insomnio, disfunción sexual y náuseas.
Se ha sugerido que el efecto sobre la 5-HT produce sus acciones terapéuticas estimulando los
receptores 5-HT1A en cuatro vías básicas que parten de los núcleos del rafe: para la depresión se
estimularía la vía que va a la corteza prefrontal; para el TOC se deshinbiría la que va a los
ganglios basales; para el trastorno de pánico la que va a la corteza límbica y al hipocampo; y para
la bulimia la que va al hipotálamo (a los centros del apetito y la alimentación).
De todos los ISRS, la sertralina es el único que es un inhibidor más potente de la recaptación de
DA que de NA. Para la mayoría de estas drogas el bloqueo H 1 o adrenérgico no es clínicamente
significativo con excepción de la sertralina, que bloquea los receptores alfa 1 con una afinidad que
es aproximadamente un 25% de la de la imipramina. La afinidad por los receptores muscarínicos
es despreciable para todos los ISRS excepto para la paroxetina, que tiene alguna posibilidad de
generar efectos anticolinérgicos.
b. Farmacocinética
Entre los distintos ISRS existen diferencias en la farmacocinética, principalmente en cuanto a la
vida media (T ½) y a la existencia o no de metabolitos activos.
Fluoxetina: tiene un metabolito activo (norfluoxetina) que posee una actividad farmacológica
similar a la de la droga madre. Con el uso prolongado la fluoxetina parece disminuir su propio
metabolismo.
Sertralina: tiene un metabolito desmetilado con una potencia para inhibir la recaptación de 5-HT
igual a 1/10 de la de la droga madre.
Citalopram: tiene un metabolito desmetilado que tiene ¼ de la potencia de la droga madre para
inhibir la recaptación de 5-HT y que es 11 veces más potente para inhibir la recaptación de NA,
pero su concentración es menor que la del citalopram, y no atraviesa la BHE. Por lo tanto, se
supone que contribuye poco al efecto antidepresivo.
Paroxetina y fluvoxamina: Sus metabolitos tienen muy poca o ninguna actividad farmacológica.
La paroxetina inhibe su propio metabolismo, en niveles plasmáticos bajos la T ½ de esta droga es
solo 10 hs porque en esos niveles se metaboliza principalmente por el CYP2D6. Esta isoenzima
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es de alta afinidad, pero de baja capacidad y es inhibida por la paroxetina. Por eso se satura
(autoinhibicion) con dosis terapéuticas de paroxetina y la principal isoenzima metabolizadora pasa
a ser el CYP3A3/4. Esta es de baja afinidad, pero de alta capacidad y la T ½ aumenta hasta las 20
hs.
Principales datos farmacocinéticos de los ISRS

Fluoxetina Sertralina Citalopram Paroxetina Fluvoxamina

Unión a 94% 99% 80% 95% 77%
proteínas
T ½ D. Madre 24-72 hs 24-26 hs 33 hs 20 hs 15 hs
T ½ metabolito 4-16 días 66 hs No aplicable No aplicable No aplicable

La T ½ implica una mayor protección contra el incumplimiento de la medicación por parte del
paciente o la aparición de síntomas de discontinuación, pero al presentarse efectos adversos que
motiven la interrupción del tratamiento, el efecto durará más tiempo luego de la suspensión de la
droga. Además, habrá que dejar pasar un tiempo más largo de lavado antes de comenzar el
tratamiento con otro fármaco que tenga interacciones medicamentosas adversas con ISRS.
c. Efectos adversos
Los ISRS son drogas que prácticamente carecen de afinidad por los receptores histaminérgicos
(H1), muscarínicos (M1) y adrenérgicos (alfa1). Entre sus ventajas respecto a los antidepresivos
tradicionales se encuentran el no producir efectos anticolinérgicos ni hipotensión ortostática o
alteraciones de la conducción cardiaca significativas. Pero el aumento de actividad serotonérgica
que inducen en todo el organismo puede resultar en efectos adversos particularmente por la
estimulación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3.
1. EN SNC:
Agitación, ansiedad e insomnio: aunque a menudo se ve ansiedad en el inicio de un tratamiento
con los ISRS, generalmente esta disminuye con el tiempo y a largo plazo estas drogas suelen ser
ansiolíticas. Los ISRS disminuyen el sueño REM y pueden producir un aumento de los sueños o
pesadillas. EL insomnio se puede tratar con el agregado de bajas dosis de benzodiacepinas, de
trazodona o de mirtazapina.
Mareos: Pueden aparecer en el inicio del tratamiento, y en una semana aparece tolerancia.
Sedación: algunos pacientes la refieren, sobre todo con paroxetina y fluvoxamina. Allí la
administración debiera ser nocturna. Se puede observar también sedación con fluoxetina.
Manía o hipomanía: Se observa en aprox. 20% de los pacientes, principalmente en los bipolares.
Parece ser más frecuente con fluvoxamina y sertralina. También pueden aparecer síntomas
psicóticos, pánico, ansiedad o euforia.
Letargo o apatía: luego de semanas o meses de tratamiento algunos pacientes desarrollan un
síndrome de apatía con falta de iniciativa y de respuesta emocional. Se desconoce el mecanismo
de producción, pero podría estar involucrada la capacidad de la 5-HT para disminuir el tono
dopaminérgico en algunas regiones cerebrales. Para corregirlo se puede intentar disminuir la
dosis del ISRS, o agregar agonistas dopaminérgicos como el pergolide o la bromocriptina.
Alteraciones cognitivas: Disminución de atención y memoria a corto plazo. Pueden corregirse
con donepecilo.
Cefaleas: pueden aparecer al principio del tratamiento. Se tratan con analgésicos.

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 Síntomas extrapiramidales (SEP): Los ISRS pueden causarlos a través de efectos
antidopaminérgicos. Los efectos de tipo parkinsoniano pueden generarse por la inhibición de la
producción neuronal y liberación de DA causada por un aumento en la 5-HT sináptica. Es más
frecuente que estos síntomas aparezcan en ancianos con posible enfermedad de Parkinson; los
ISRS pueden exacerbar los síntomas de esta enfermedad. La acatisia es el síntoma neurológico
más común que causan los ISRS, y puede aparecer en pacientes de cualquier edad. Se puede
manejar disminuyendo la dosis del ISRS o agregando bajas dosis de propranolol o
benzodiacepinas. El temblor fino puede responder a una disminución de la dosis o al propranolol.
Otros efectos adversos neurológicos: pueden aparecer mioclonías que se tratan con lamotrigina,
gabapentin o bromocriptina. Se reportaron disfasia, bruxismo nocturno y parestesias.
2. Sexuales
Probablemente por aumento de la función serotonérgica sumada a una alteración de la función
dopaminérgica y al bloqueo muscarínico se ve una alta incidencia (1/3 de los pacientes aprox.) de
disfunción sexual constituida principalmente por cambios en la libido, retardo en la eyaculación o
anorgasmia.
Estos efectos no aparecen desde el inicio del tratamiento. Se los observa con todos los ISRS,
pero parecen ser menos frecuentes con el citalopram. Pueden persistir en el tiempo y existen
varios tratamientos sugeridos, entre ellos el agregado de dosis bajas de bupropión, amantadina,
ciproheptadina, neostigmina, entre otros; descanso de la medicación durante el fin de semana,
mirtazapina, nefazodona. Existen tantos tratamientos porque no se ha encontrado una solución
eficaz al problema. Cuando nada da resultado se puede realizar el cambio del antidepresivo. Se
han reportado también orgasmos espontáneos durante el bostezo.
3. Gastrointestinales
Están entre los motivos más frecuentes de abandono del tratamiento y tienden a disminuir a lo
largo de las primeras 2 a 4 semanas. Parecen ser más frecuentes con fluvoxamina y sertralina.
Náuseas y vómitos: se producen a través de la estimulación de los receptores 5-HT en el tronco
encefálico. Generalmente aparece tolerancia y pueden mejorar administrando el antidepresivo con
las comidas, con 2 mg de ciproheptadina o con yogurt. Puede ser útil el agregado de mirtazapina
(bloqueante 5-HT3). Si las nauseas con muy intensas se pueden administrar cisapride con la
precaución de que el ISRS que se utiliza no sea inhibidor del CYP3A4.
Diarrea y calambres gastrointestinales: se producen también por estimulación de receptores 5-
HT3. Generalmente son transitorios.
Pérdida o aumento de peso: la anorexia es más pronunciada en pacientes obesos y con
apetencia por carbohidratos y es más frecuente en el inicio del tratamiento. Con el uso crónico se
ha reportado un aumento de peso hasta en el 33% de los pacientes.
4. Cardiovasculares
La bradicardia es lo que se observa más frecuentemente, pero hay reportes de taquicardia,
palpitaciones, hipertensión y fibrilación ventricular. Pueden producir vasoconstricción coronaria,
por lo cual se debe ser cuidadoso al administrarlos a pacientes con enfermedad cardíaca
isquémica.
5. Otros
Se pueden presentar efectos autonómicos como sequedad bucal o sudoración. Los síntomas
anticolinérgicos son más frecuentes con paroxetina. Pueden producir un aumento de la prolactina.
Los efectos más raros incluyen artralgia, linfadenopatía, síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética, trastornos de la coagulación, agranulocitosis e hipoglucemia.
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 d. Interacciones medicamentosas
Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) que median mecanismos de metabolismo
oxidativo, también pueden ser consideradas como un sitio de acción de las drogas. Aunque no
tienen relación con el efecto antidepresivo deben tenerse en cuenta porque son fuente de
numerosas interacciones entre fármacos.
Los ISRS han demostrado ser potentes inhibidores de algunas isoenzimas del CYP450. De
todas maneras, el riesgo de interacciones medicamentosas serias con los ISRS es bastante
limitado, estando entre las más peligrosas la aparición de un síndrome serotonérgico.
Algunas interacciones con otros psicofármacos son particularmente importantes:
Con IMAO: Al asociarse con un IMAO los ISRS pueden producir un síndrome serotonérgico. Por
ello entre la administración de un ISRS y un IMAO deben transcurrir al menos 2 semanas de
lavado.
Con ATC: los ISRS pueden aumentar sustancialmente los niveles plasmáticos de los ATC
pudiendo producir síntomas de toxicidad.
Con antipsicóticos: una cantidad de antipsicóticos tradicionales se metaboliza a través del
CYP2D6, por lo cual las drogas como la fluvoxamina pueden llevar a un aumento en la
concentración plasmática de los mismos y a un consecuente empeoramiento de los SEP. Con la
administración conjunta de fluoxetina y clozapina se reportó un aumento marcado en la
concentración de esta última, y producción de toxicidad a través de interacciones farmacocinéticas
(desplazamiento de la unión a proteínas y competición por el metabolismo microsomal hepático).
También se reportó un importante aumento del nivel plasmático de clozapina cuando se la
administró junto con fluvoxamina. Los ISRS pueden aumentar el nivel plasmático de la
risperidona.
Con litio: debido al aumento de la función serotónergica que produce el litio existiría un
incremento del riesgo de aparición de un síndrome serotonérgico cuando se lo combina con los
ISRS.
e. Intoxicación aguda
Son drogas bastante seguras. Se reportaron casos fatales tras la ingesta de 6000 mg de
fluoxetina y de 840 a 3920 mg de citalopram.
f. Precauciones y contraindicaciones
Es conveniente que el paciente evite tomar jugo de pomelo si está en tratamiento con
fluvoxamina o sertralina, porque pueden aumentarse sus niveles plasmáticos por inhibición del
CYP3A3/4. Se deben utilizar dosis más bajas en pacientes con patología hepática o renal.
g. Síndrome de discontinuación
Se compone de síntomas físicos como mareos, náuseas y vómitos, fatiga, letargo, cefaleas,
síntomas gripales, trastornos sensoriales y del sueño (insomnio), y de síntomas psicológicos como
ansiedad e irritabilidad. También pueden aparecer manía o hipomanía, agresión o impulsividad.
Este síndrome aparece entre 1 y 3 días luego de la suspensión abrupta de un ISRS y en general
se resuelve en 3 semanas. Se lo ha reportado más frecuentemente con paroxetina (que tiene T ½
corta, y no tiene metabolitos activos), y menos frecuentemente con fluoxetina (T ½ larga, tanto de
la droga madre como de su metabolito). Además, la mayor frecuencia de aparición con paroxetina
se ha atribuido al hecho de que esta droga inhibe su propio metabolismo: al ir disminuyendo su
concentración (por la suspensión) esta inhibición iría desapareciendo, el metabolismo se acelera y
la velocidad de desaparición de la droga es aún mayor. Por lo tanto, las drogas de T ½ corta y sin

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metabolitos activos (paroxetina y fluvoxamina) deben retirarse lentamente. Si aparece el síndrome
de discontinuación se debe reinstituir el tratamiento con la droga y retirarla lentamente.
h. Forma de uso
En general el tratamiento se inicia con la dosis mínima del rango, que se administra a la mañana
para la mayoría de los ISRS, excepto para la fluvoxamina, que por su capacidad sedante se
administra a la noche. Algunos pacientes que experimentan importante sedación con otros ISRS
(paroxetina p. ej.) pueden recibir esas drogas en toma nocturna.
Todos los ISRS se pueden administrar en una única toma diaria excepto la fluvoxamina, que en
dosis superiores a los 100 mg requiere 2 o 3 tomas por día.
Para el tratamiento del trastorno de pánico es necesario comenzar con dosis mucho más bajas
por el aumento de la sensibilidad de estos pacientes.
También es posible comenzar con dosis más bajas que la menor del rango en cualquier otra
indicación para minimizar el riesgo de aparición de efectos adversos y abandono del tratamiento.
Aproximadamente el 75% de los pacientes responde a la dosis mínima de los ISRS por lo tanto no
se debe aumentar hasta que se haya alcanzado la meseta plasmática (1 semana, excepto
fluoxetina que necesita 4 semanas). En el tratamiento del TOC se pueden necesitar dosis
mayores que en el de la depresión.
Algunos pacientes, luego de meses de tratamiento, pueden presentar una disminución de la
eficacia antidepresiva. Puede ser de utilidad el aumento de la dosis y también la potenciación con
algún otro agente (ej. mirtazapina) pero a veces se hace necesario el cambio de antidepresivo.
Rango de dosis de los ISRS

ISRS Rango de dosis (mg/día)

Citalopram 20-60
Fluoxetina 10-80
Fluvoxamina 50-300
Paroxetina 20-50
Sertralina 50-200

i. Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: En lo posible se los debe evitar durante el primer trimestre. En los recién
nacidos se pueden ver síntomas de abstinencia.
La sertralina, la paroxetina y el citalopram aparecen en muy baja concentración en la leche
materna, pero la fluoxetina puede llegar al 17% de la dosis materna y el citalopram al 9%. Sin
embargo, en general se las considera drogas seguras durante la lactancia ya que no parecen
observarse efectos en los niños.
Ancianos: son drogas seguras para su utilización. El inicio del tratamiento se hace con dosis más
bajas y se las aumenta más lentamente. La respuesta puede aparecer luego de 12 semanas de
tratamiento. Con los ISRS se ha reportado alguna mejoría cognitiva en esta población.
Niños: se los ha utilizado en el tratamiento de la depresión mayor, la distimia, la fobia social, la
ansiedad, el trastorno de pánico, la bulimia, el TOC, el autismo, el mutismo selectivo, el síndrome
de Tourette y el TDAH. En los niños los ISRS se metabolizan más rápido que en los adultos, por lo
cual se suelen utilizar dosis mayores. Los niños parecen más sensibles a la aparición de efectos
adversos.
Epilepsia: se recomienda ser cauteloso al utilizar ISRS en pacientes epilépticos. El riesgo de
inducir convulsiones en pacientes sin predisposición es del 1 a 2:1000.
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 Enfermedad hepática: Se debe disminuir al 50% la dosis de fluoxetina, fluvoxamina y citalopram,
ya que el metabolismo de estas drogas se ve alterado. La sertralina está contraindicada y la
paroxetina parece ser la opción menos riesgosa.
Enfermedad renal: Si el filtrado glomerular es menor a 10 ml por minuto no se recomienza utilizar
fluoxetina; si es de 10 a 50 ml por minuto se la puede administrar día por medio. En la
insuficiencia renal leve se disminuye la dosis inicial de paroxetina. Para el citalopram, si la
insuficiencia renal es leve a moderada no es necesario el ajuste de la dosis y se desconoce qué
se debe hacer en la insuficiencia renal grave. No se recomienda el uso de la sertralina.
j. Precauciones para realizar el cambio de un ISRS por otro antidepresivo
Por un ATC
La fluoxetina, la paroxetina y la fluvoxamina, al inhibir al CYP2D6 pueden duplicar o triplicar los
niveles plasmáticos de los ATC, sobre todo los de amitriptilina, imipramina, desipramina y
clorimipramina. Por este motivo es necesario tener mucho cuidado. Sería conveniente dejar
transcurrir un lapso igual a 5 T ½ del ISRS antes de introducir el ATC (recordar la larga T ½ de la
fluoxetina y su metabolito que hacen necesario dejar trascurrir 28 días). Con la sertralina y el
citalopram este riesgo es mucho menor, sin embargo, es conveniente disminuir las dosis antes de
comenzar el nuevo antidepresivo o incluso dejar transcurrir el lapso descrito más arriba.
Por un IMAO o un IRMA
Se recomienda un lavado de 2 semanas antes de iniciar un IMAO, excepto con la fluoxetina
donde lo recomendado es dejar pasar 6 semanas.
Por trazodona, nefazodona u otro ISRS
Podría realizarse una sustitución gradual, aunque se debe estar atento a la aparición de efectos
serotonérgicos. Se debe ser cauteloso al cambiar a nefazodona en el caso de que el ISRS que se
deja de usar sea inhibidor del CYP2D6, porque provoca la acumulación del m-CPP (metabolito de
la nefazodona), generando mareos, aturdimiento, insomnio, agitación y nauseas. En esos casos
se debe dejar pasar suficientes T ½ entre el ISRS y la nefazodona como para que haya
desaparecido la inhibición del CYP2D6.
Por mirtazapina
No es de esperar la aparición de problemas importantes.
Por venlafaxina
Puede realizarse una sustitución gradual monitoreando la aparición de efectos serotonérgicos.
Por bupropión
Puede realizarse una sustitución gradual.