Genética en La Diferenciación Sexual. (Paola Puelles)

ESCUELA DE TECNOLOGÍA MÉDICA
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 2
RESUMEN ................................................................................................................................................ 3
CUERPO ................................................................................................................................................... 4
Determinación y diferenciación sexual en el ser humano ................................................................ 4
❖ DETERMINACIÓN CROMOSÓMICA ........................................................................................ 6
❖ DIFERENCIACIÓN GONADAL .................................................................................................. 7
❖ DIFERENCIACIÓN SEXUAL PRIMARIA................................................................................... 17
Conclusión ............................................................................................................................................ 34
LINKOGRAFÍA ........................................................................................................................................ 39
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INTRODUCCIÓN
Los trastornos de la diferenciación sexual constituyen un grupo

complejo de entidades y síndromes. El término estados
intersexuales hace referencia a aquellos recién nacidos que
presentan genitales ambiguos, esto es, sin evidencia clara sobre
sexo asignable. Su frecuencia en nuestro medio es relativamente
escasa. Se presenta el caso de un recién nacido en el que, en el
examen físico, presenta micropenisomía y escroto bífido. La fusión
labioescrotal está alterada con rodetes separados que semejan
labios mayores y una estructura que remeda un introito vaginal. En
el estudio ultrasonográfico se descartó la presencia de útero y
ovarios y se constató la presencia de testículos en canal inguinal. La
cromatina sexual de células en interfase de la mucosa oral reveló la
presencia de 0 % de cuerpo Barr y el estudio cromosómico mostró
un cariotipo masculino normal (46, XY), por lo que se interpreta el
caso como un pseudohermafroditismo masculino. Se realiza una
revisión de los trastornos de la diferenciación sexual.
La participación de mecanismos genéticos en los procesos de

definición y organización biológica del sexo en el ser humano es un
hecho ampliamente reconocido por la ciencia.
Existen numerosos genes, tanto en los cromosomas sexuales como

en los autosomas, cuyos productos están estrechamente ligados
con el desarrollo sexual, y cuya alteración conduce a distintos tipos
de anomalías en la diferenciación sexual. Existen también otros
genes y segmentos de ADN que codifican para proteínas
reguladoras, que intervienen en este proceso, muchos de cuyos
mecanismos de acción continúan aún en investigación
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RESUMEN
La diferenciación sexual normal depende de la interacción de las

proteínas producidas por diversos genes, contenidos tanto en
autosomas como en los cromosomas sexuales. Una vez establecido
el complemento cromosómico XX o XY, la diferenciación del tejido
gonadal a partir del mesodermo, requiere la participación de los
genes LIM y WT-1 para posteriormente producirse el desarrollo de
la gónada bipotencial hacia testículo (mediante la acción de los
genes SOX-9 y SRY) o hacia ovario (regulada por el gen DAX-1 ). La
diferenciación de los genitales internos es dependiente de la acción
de la hormona antimülleriana y de testosterona para producir un
fenotipo masculino, en tanto que la diferenciación pasiva lleva a la
constitución de un fenotipo femenino.
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CUERPO
Determinación y diferenciación sexual en el ser humano

Desde el punto de vista semántico es imprescindible distinguir entre los conceptos de
“determinación” y “diferenciación” sexual.
En nuestra especie, la determinación sexual es el proceso por el cual una cigota resulta
con su complemento sexual masculino (XY) o femenino (XX) según el cromosoma
sexual de la gameta masculina fecundante. (Recordemos que el número cromosómico
de nuestra especie es 46).
La diferenciación sexual consiste en el conjunto de hechos secuenciales que, como una

cascada de acontecimientos, ocurre según el complemento cromosómico inicial de la
cigota. Estos eventos secundarios y concatenados se inician a partir del momento de la
fecundación y prosiguen en la vida postnatal hasta la completa feminización o
masculinización de la persona adulta.
Para comprender mejor los acontecimientos que tienen lugar en este largo y complejo
camino de estructuración del aparato sexual, resulta necesario “ordenar” los hechos y
también los tiempos. Son los dos ejes sobre los que reflexionaremos para tratar de no
“perdernos” en el intento.
La diferencia entre géneros, no es sólo indispensable con fines de reproducción, sino

que además es probablemente la característica fenotípica más apreciada y fácil de
identificar entre los humanos.
De hecho, para el establecimiento de cualquier tipo de relación interpersonal, es la

primera condición en ser identificada y en base a ésta se modifican los patrones
conductuales sobre los que se desarrollará el comportamiento individual.
En la vida adulta, la identificación del sexo psicosocial de un individuo depende

primariamente del reconocimiento de las características sexuales secundarias que
expresa y se espera que el comportamiento biológico sea acorde con ellas.
Sin embargo, desde el punto de vista reproductivo, legal, educativo y moral, son las
características sexuales primarias, representadas por la apariencia de los genitales
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externos, el determinante de la asignación del género en el momento del nacimiento,

asumiéndose entonces que el sexo cromosómico y el funcionamiento ganada! son
armónicas con respecto a ellas.
Cuando los genitales externos de un neonato presentan modificaciones cualitativas o

cuantitativas, se produce un desbalance en las esferas afectiva y social del niño y sus
padres. Se generan entonces dos urgencias médicas, ya que por un lado se debe
establecer un abordaje diagnóstico que permita la identificación de la causa y con ello
poder definir el sexo de asignación definitivo y por otro se inicia un abordaje
terapéutico que conlleva aspectos funcionales psicológicos y reproductivos para el
paciente y psicológicos para su familia.
La definición etiológica del trastorno, debe fundamentarse en una comprensión

adecuada de los mecanismos involucrados en el proceso de diferenciación sexual y
dado que en años recientes se han producido avances importantes en este campo,
consideramos conveniente hacer una revisión extensa que permita la actualización de
los conocimientos de la comunidad médica.
El desarrollo de un fenotipo sexual determinado, está condicionado por cuatro

estadios consecutivos:
l. Determinación cromosómica: Se establece a partir del momento de la fecundación y

condiciona no sólo el complemento cromosómico XX o XY, sino también los genes
contenidos en los cromosomas autosómicos y que se encuentran involucrados en el
proceso de diferenciación sexual.
2. Diferenciación ganada!: Regula el desarrollo de una gónada bipotencial hacia

testículo u ovario.
3. Diferenciación sexual primaria: Dirige el desarrollo de los órganos reproductivos

internos y externos del embrión, también llamadas características sexuales primarias.
4. Diferenciación sexual secundaria: Responsable de la respuesta en tiempo y lugar de

múltiples tejidos a las hormonas gonadales.
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❖ DETERMINACIÓN CROMOSÓMICA
En condiciones fisiológicas, el óvulo tiene siempre una fórmula cromosómica 23,X, por
lo que la determinación del complemento sexual en este estadio depende del
espermatozoide, que puede ser 23,X o 23,Y. El huevo fecundado, puede entonces
tener un complemento XX que dará origen a el desarrollo de un individuo del sexo
femenino, o bien XY que dirigirá la diferenciación hacia el sexo masculino.
La ausencia de cromosoma X en el óvulo, que da origen a una fórmula cromosómica

45, YO es incompatible con la vida y todos los productos son abortados en el primer
trimestre de la gestación.
Sin embargo, los fetos con una fórmula cromosómica 45,XO, se diferencian hacia el
sexo femenino, con desarrollo de derivados Müllerianos a pesar de que la estructura
ganada! es anormal y ocasiona disgenesia del ovario. No obstante, una monosomía
45,XO universal, es difícilmente compatible con la vida por lo que los fetos son
habitualmente abortados en el primer trimestre del embarazo. Cuando la monosomía
involucra a las células sexuales pero no a todas las células somáticas, la viabilidad del
producto es mayor y un porcentaje considerable completan su desarrollo intrauterino
y son identificados como portadores de un síndrome de Turner en la vida extrauterina.
En algunos casos, existe un complemento cromosómico anormal, ya sea por exceso o

por falta de uno o más de los cromosomas sexuales, lo que frecuentemente da origen
a alteraciones en las etapas consecutivas de la diferenciación sexual. Así por ejemplo,
individuos con complementos 45,X0/46,XY, 46,XX/46,XY, 4 7 ,XXY y otras fórmulas,
presentan diferentes tipos de severidad de alteración en la diferenciación gonadal que
ocasiona a su vez modificaciones en la diferenciación sexual primaria y secundaria.
·La mayoría de los individuos con fórmulas 47,XXX y 47,XYY, corresponden

respectivamente a mujeres y varones con fenotipos aparentemente normales desde el
punto de vista de la diferenciación sexual.
A partir de la fertilización, además de quedar establecido el sexo genético del embrión,

es importante considerar la constitución autosómica, ya que cada vez son más los
genes contenidos en éstos que se identifican como participantes activos del proceso
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de diferenciación sexual y cuya deficiencia puede dar lugar a alteraciones fenotípicas y

reproductivas.
❖ DIFERENCIACIÓN GONADAL
La constitución de una gónada primaria, tanto en el aspecto histológico como

ultraestructural es idéntica en los fetos XX y en los XY, por lo que no parece ser
dependiente del sexo. Sin embargo, una vez que existe la gónada bipotencial, deben
iterrelacionar diversos genes para dirigir la diferenciación hacia testículo u ovario.
En una primera etapa, a partir de la quinta semana de gestación, existe un

engrosamiento del área celómica o del epitelio mesodérmico en el borde medioventral
de la cresta urogenital. La proliferación de las células de este epitelio, junto con el
mesénquima subyacente (mesodermo intermedio), produce un agrupamiento celular
en el lado medial del mesonefros, conocido como cresta urogenital, en donde se van
alojar proyecciones epiteliales llamadas cordones sexuales y que contiene a las células
germinales primordiales que han migrado desde el mesodermo extraembrionario, para
constituir a la gónada bipotencial durante la sexta semana de gestación. Las células
germinales son fundamentales para asegurar la fertilidad, pero sin embargo, no lo son
para la diferenciación de la gónada en testículo ni para el desarrollo posterior de la
diferenciación sexual primaria ni secundaria del varón, en tanto que si no se
encuentran presentes, no se formará tejido ovárico. Para la octava semana, el número
de células germinales ha aumentado hasta cerca de 500,000.
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¡Hay una diferencia en tiempo para la diferenciación ganada! entre los sexos. Bajo la
influencia de los genes testículo-determinantes, la configuración histológica del
testículo inicia entre la sexta y séptima semanas, en tanto que el ovario permanece en
estado indiferenciado hasta la 12 semana.
A partir de 1986 se han descrito una serie de genes que codifican la síntesis de
proteínas reguladoras de la diferenciación de la gónada en testículo o en ovario. Si bien
algunos trabajos muestran datos aún contradictorios y diversos, la mayoría de las
investigaciones apoyan aspectos funcionales bien definidos que permiten establecer
secuencias de regulación en el proceso de desarrollo gonadal. Los principales genes
involucrados en este proceso se presentan en el cuadro l.
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Aunque inicialmente se pensó que ZFY jugaba un papel importante en el proceso de

diferenciación de la gónada bipotencial hacia testículo, diversos estudios han puesto
en duda esta función, debido a que tanto éste como ZFX se expresan en distintas líneas
celulares entre la etapa de dos células y la formación del blastocisto, en lo que
corresponde a un período pregonada!, además del hecho de que en otros mamíferos
está contenido en cromosomas autosómicos y de que también se expresa en reptiles.
Su función en la diferenciación gonadal de humanos parece radicar en la regulación de
la diferenciación del mesodermo intermedio, del que se originará posteriormente la
cresta genital. Sin embargo, ya formados los ovarios o los testículos, mantienen la
viabilidad, crecimiento y cantidad de células germinales en ambas gónadas. En etapas
embrionarias posteriores ZFY está involucrado en la formación del epidídimo y en la
vida adulta continúa expresándose en los testículos, mientras que ZFX parece estar
implicado en la prevención de algunos estigmas del síndrome de Turner.
Los genes ZF
En 1986, al establecer un mapa genético del cromosoma Y, se identificó ungen en la
región seudoautosómica del brazo corto (cercano a la localización del gen SRY), que
codifica para una proteína de 404 aminoácidos que contiene 13 motivos de "dedos de
zinc", similar estructuralmente a lo informado para diversos factores de transcripción.
Se le denominó ZFY (Zinc Finger gene on Y chromosome) y aunque al principio se
pensó que únicamente estaba contenido en este cromosoma, pronto se identificó un
homólogo en el cromosoma X. al que se le dio el nombre de ZFX (Zinc Finger gene on X
chromosome).
WR-1
Localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (llp13) este gen determina la síntesis
de una proteína que contiene "dedos de zinc" y cuya función es regular la transcripción
de DNA, particularmente durante las etapas de interacción entre los tejidos
mesenquimatoso y epitelial.
Su nombre deriva de la asociación con individuos que desarrollan tumor de Wilms,

aunque también se han descrito casos de síndrome de WAGR (tumor de Wilms,
aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental).
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Se expresa en el epitelio germinal y en los cordones sexuales (células de Sertoli en el

varón y células de la granulosa en la mujer), pero no en las células germinales y es
indispensable para el desarrollo inicial de las gónadas y de los riñones.
Cuando existe una mutación homocigota, su expresión ocasiona una falla casi total
para el desarrollo de riñones y de gónadas, en tanto que en heterocigotos para la
mutación se presenta el síndrome de Denys Drash (síndrome nefrótico congénito,
tumor de Wilms y anormalidades genitales).
En México se han descrito pocos casos de síndrome de Denys-Drash, se menciona la

asociación de testículos abdominales disgenéticos y gonadoblastoma bilateral con
esclerosis mesangial difusa y nefroblastoma.
Las alteraciones genitales son específicas de individuos XY y varían de manera

considerable, en tanto que las alteraciones gonadales, particularmente estrías,
gónadas inmaduras y ovotestis, aunque son más frecuentes con cariotipo XY, se
pueden encontrar en pacientes XX.
LIM-1
El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 ( 11p 12-13) y codifica para la
síntesis de una proteína de 384 aminoácidos que contiene dos dominios ricos en
cisteína unidos por zinc y un dominio de caja, necesarios para la regulación de la
transcripción de DNA.
Está involucrado en la diferenciación inicial del tejido mesonéfrico que dará origen a
las gónadas y se expresa en el mesodermo intermedio y en Jos cordones mesonéfricos,
para posteriormente limitarse a estructuras encefálicas, al conducto mesonéfrico y los
tú bulos renales.
La deleción homocigota produce una falla total para el desarrollo de riñones y

gónadas.
FTZ-F1
Este gene se localiza en el brazo largo del cromosoma 9 (9q33) y contiene varias
regiones funcionales: dos dedos de zinc, una caja reguladora y dos sitios involucrados
en la unión del ligando y en la dimerización y el dominio AF-2, que sintetiza una
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proteína conocida como factor de esteroidogénesis-1 (SF-1) que es un receptor nuclear

de hormonas.
Se expresa en la cresta urogenital de la que derivarán las glándulas adren al es y las

gónadas, siendo indispensable para la formación de estos órganos. Su expresión
continúa activa en la corteza adrenal diferenciada y en las células de Sertoli del
testículo (favoreciendo la síntesis y secreción de hormona antimülleriana), pero en el
ovario se deja de expresar durante todo el desarrollo embrionario y no se reactiva sino
hasta que la diferenciación del folículo primario se completa.
La mutación homocigota produce un fallo completo para el desarrollo de las gónadas

(con regresión rápida hacia la apoptosis), las adrenales y el hipotálamo.
Las funciones de SF-1 son: regulación de la expresión de los genes involucrados en la

síntesis de las hidroxilasas de esteroides y de la aromatasa P-450, aumento en la
síntesis de testosterona y disminución de la conversión de andrógenos a estrógenos.
Además se piensa que este gen regula el inicio de la transcripción de la hormona
antimülleriana.
A nivel hipotalámico es necesario para la formación del núcleo ventromedial y la

síntesis de la hormona liberadora de gonadotropinas hipofisiarias (FnRH), en tanto que
en la hipófisis juega un papel importante en la capacidad de producir LH y FSH.
SRY
Inicialmente denominado factor determinante testicular, consiste en un gen único (con
sólo un intrón y sin exones ), que se encuentra localizado cerca de la región
seudoautosómica del brazo corto del cromosoma Y. Su nombre deriva de la Región del
cromosoma Y involucrada en la determinación del Sexo.
Su expresión se observa en la células somáticas de la gónada pero no en las células

germinales y sintetiza una proteína de 204 aminoácidos, en cuya región central se
encuentra una caja HMG (proteínas de alta movilidad) constituida por 79 aminoácidos,
que corresponde a su dominio funcional, la cual se une a la estructura del DNA tanto
en una secuencia no específica como al reconocer la secuencia 5'-AACAAAG-3',
induciendo un giro de 80° en la hélice de DNA, que permite la expresión de una región
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"permanentemente" oculta del genoma, que entre otras funciones actúa como gen
promotor para la expresión de los genes de la hormona antimülleriana y de la aroma
tasa P450.
La importancia del papel que juega este gen en la diferenciación sexual, deriva de los
siguientes estudios:
a) Si a huevos fertilizados de ratones transgénicos XX se les inyecta el gen SR Y, se

obtienen productos con testículos y genitales externos masculinos.
b) En el 15 a 20% de los casos de varones XX se presentan mutaciones del gen SRY.
c) Con excepción de dos mutaciones que se presentaron en pacientes con
hermafroditismo verdadero, todas las demás se observan en pacientes con disgenesia
gonadal completa que tienen una falla total en la determinación testicular y cuyo
resultado es la formación de ovarios que muestran una degeneración rápida hacia
estrías de tejido conectivo, totalmente carentes de células germinales.
Dado que entonces las mutaciones se asocian a infertilidad, se asume que todos los
casos informados corresponden a mutaciones de novo.
La función de SR Y parece ser competir con el gen SOX3 para su unión con el gen SOX9
y producir un cambio conformacional que facilita la transcripción de este último, al
impedir que SOX9 se una a la proteína producida por el gene SOX3, que la inhibiría
SOX9
Pertenece a los genes relacionados con SRY (SRYbox-related), con el que muestra una
homología estructural de 71% a nivel de la caja HMG, por lo que se piensa que es un
regulador de la transcripción de DNA. Probablemente codificado en el brazo largo del
cromosoma 17 (17q24-25) su identificación se debió al estudio de pacientes SY con
displasia campomélica que presentaban reversión sexual (fenotipo femenino) y
malformaciones gonadales y genitales.
La expresión en la cresta urogenital, túbulos colectores del riñón metanéfrico en

desarrollo y en las zonas de formación de cartílago, se encuentra en ambos sexos, pero
a partir del momento en que se inicia la expresión del gene SRY, cesa en la gónada
femenina, en tanto que se incrementa en el testículo (particularmente en las células de
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Sertoli, en la rete testis y en los túbulos seminíferos), así como alrededor de los
conductos Müllerianos y en los túbulos mesonéfricos que originarán al epidídimo.
La mayoría de los casos de displasia campomélica son heterocigotos para una

mutación, lo que sugiere su carácter dominante y dado que no se han encontrado
mutaciones en individuos SY que no presentan la asociación de anormalidades óseas y
alteraciones gonadales, se asume que son inseparables la función sobre el desarrollo
del testículo y en la condrogénesis. En esta última, es un factor activador del gen para
la colágena tipo II (COL2A1 ), que sintetiza una proteína constituyente de la matriz
extracelular del cartílago.
DAX-1
Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp21) y se expresa en el
hipotálamo y en las células somáticas de la cresta urogenital que formará a las
glándulas adrenales, pero al contrario de lo que sucede con el gen SOX9, su expresión
cesa en el testículo al momento en el que se expresa el gen SRY, pero continúa en el
ovario durante todo el proceso de su diferenciación.
Pertenece al tipo de genes DSS, cuya función depende del número de copias que se
oexpresan (locus de reversión sexual sensible a la dosis) y dado que alteraciones en la
misma región del cromosoma X producen hipogonadismo hipogonadotrópico e
insuficiencia adren al por falta de desarrollo de la corteza suprarrenal definitiva
conocida como hipoplasia adrenal congénita (HAC) ligada al X, se propuso el nombre
de gen lDSS de la región crítica del cromosoma X, para el desarrollo de HAC.
Las principales funciones de la proteína sintetizada por este gene son:
a) Antagonizar las funciones de la proteína sintetizada por el gene SRY de manera cuan
tita tivamen te competitiva. Es decir, cuando existe una copia del gen DAX-1
(organismosXY), el SRYescapazdereprimirlo, por lo que se favorecerá la diferenciación
de la gónada bipotencial hacia testículo.
b) b) Al unirse al gen promotor de la proteína reguladora de la esteroidogénesis (StAR ),
actúa como represor de la expresión de ésta, que es la encargada de transportar el
colesterol a través de la membrana de la mitocondria (evitando que se una SRY que es
un estimulador).
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c) e) Compite con SRY por la unión con SF-1. El complejo SF-1/DAX-1 tiene un efecto
bloqueador sobre la actividad de la proteína StAR, en tanto que SF-1 libre (cuya síntesis
es favorecida por SRY) tiene acciones estimuladoras.
d) d) Regula la expresión del gen DAX-1, de tal manera que al aumentar la cantidad de
proteína, se une al DNA de manera independiente de la secuencia de nucleótidos y
reprime la expresión del gene.
Así entonces, en un individuo XY sano, el SR Y favorece la transcripción y síntesis de

StAR y la síntesis de SF-1, el cual potencia la acción de esta proteína, garantizándose
consecuentemente la síntesis de andrógenos. Al mismo tiempo, al evitarse
competitivamente la unión de la proteína DAX-1 con el gen que codifica para la síntesis
de StAR, se produce un exceso de la proteína DAX-llibre, que bloqueará la
transcripción de su propio gen, por lo que su concentración sérica disminuirá
significativamente y favorecerá el aumento de la relación SRY:DAX-1.
Otros genes involucrados en la diferenciación gonadal Deleciones de la región terminal

del brazo corto del cromosoma 9 (9p) se observan en un gran porcentaje de pacientes
que presentan disgenesia gonadal sin alteraciones extragonadales, así como en
pacientes 46,XY con reversión sexual pero sin alteraciones gonadales.
Es interesante mencionar que un gen homólogo a ZFY, pero autosómico, ha sido

encontrado en la región 9p22-pter.
Los pacientes 46,XY 9p-, sin otras alteraciones cromosómicas asociadas presentan
microcefalia, genitales femeninos aparentemente normales incluso con derivados
müllerianos normales, pero con útero muy hipoplásico, remanentes de estructuras
wolffianas, estrías gonadales, síntesis normal de esteroides adrenales y función
adrenohipofisiaria normal.
Por otro lado, en pacientes con deleción 18p se puede presentar disgenesia de las
gónadas, en tanto que la deleción lüq (
especialmente 10q25.3-q26.2 o 10q26-qter) se
asocia a reversión sexual en individuos con cariotipo
XY, con un fenotipo que puede ser femenino o bien
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ambiguo, constituido por gónadas no descendidas (100%) o micropene (66% ), retraso

de crecimiento intrauterino (33% ), microcefalia, malformación de pabellones
auriculares, micrognatia y clinodactilia (50%) y limitación para la extensión del codo y
sindactilia (20%).
En el brazo largo del cromosoma X se encuentran otros dos genes asociados a

alteraciones gonadales: En la región Xq28 se localiza el gen MTM-1, cuya deleción
produce una Miopatía MioTubular y genitales ambiguos, en tanto que en la
localización Xq13.3 está el gen XH2, que codifica para la síntesis de una helicasa de
DNA, que produce disgenesia ganada!, atrofia óptica y retraso mental severo si
muestra una estructura anormal.
En resumen, los genes LIM-1, WT-1 y FTZ-F1 actúan sobre los estadios iniciales de la
formación de la cresta urogenital para permitir la organización tisular que ocasionará
la formación de la gónada bipotencial. La diferenciación de ésta en testículo requiere
de la actividad de SRY, SOX9 y StAR, en tanto que la presencia de DAX-1 favorece la
formación de un ovario (Fig. 1). Estos genes pueden dividirse en tres grupos, de
acuerdo a su mecanismo de acción:
a) Genes que codifican la síntesis de proteínas con dedos de zinc que se unen al DNA
como reguladores de la transcripción: LIM-1 y WT-1.
b) Genes que producen proteínas que se contactan con la región de unión entre las
cadenas de nucleótidos del DNA e intervienen en su plegamiento: SRY, SOX9.
c) Genes que codifican receptores nucleares para hormonas: DAX-1 y FTZ-Fl.
Bajo la dirección en tiempo y espacio de los genes mencionados y muy probablemente

de otros aún no descritos, se produce la diferenciación de ambas gónadas.
† DIFERENCIACIÓN TESTICULAR
Histológicamente es ya evidente en la séptima semana de gestación, cuando los

cordones sexuales primitivos (cordones seminíferos) se han condensado y extendido
en la región central o medular, conformando el rete testis, que contiene tanto células
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germinales primitivas como células de Sertoli (derivadas del epitelio superficial). Los
cordones seminíferos son separados entre sí por tejido mesen quima toso que más
tarde dará origen a las células de Leydig o intersticiales. En este momento,
coincidiendo con la formación de la túnica albugínea (cápsula fibrosa gruesa), que
rompe el contacto entre los tú bulos seminíferos y el epitelio superficial, cesan la
meiosis y la proliferación y se detiene la maduración de las células germinales en
estado de espermatogonias primitivas. Aunque evidentemente existe una substancia
inhibidora de la meiosis, existe discrepancia sobre si ésta es producida por las células
de Sertoli o por la separación física de las espermatogonias y el rete testis. Durante la
octava semana de gestación aparecen las células de Leydig, que una semana después
inician la producción de testosterona por efecto de la gonadotropina coriónica y más
tarde por la hormona luteinizante (LH) producida por la hipótesis fetal; estas células
proliferan durante el tercer y cuarto meses de vida intrauterina, momento en el que se
alcanza el pico máximo de producción de testosterona (semana 16), para
posteriormente disminuir hasta que al nacimiento se encuentran concentraciones
séricas similares a las observadas en la etapa prepuberal.
† DIFERENCIACIÓN OVÁRICA
Ante la ausencia de genes testículo-determinante, la gónada indiferenciada se

desarrolla inherentemente hacia ovario. A partir de la decimasegunda semana, en
tanto existan células germinales presentes y ambos cromosomas X mantengan intacta
la región crítica Xq 1-Xq27, éstas proliferan y bajo la influencia de una substancia
inductora de la meiosis (producida por el rete ovarii), se transofrman en oogonias y
posteriormente en oocitos. En la semana 16, los cordones corticales rodean grupos
celulares y forman Jos folículos primordi ales. Bajo la influencia de la hormona
estimulante del folículo (FSH), producida por la hipófisis fetal, se alcanza la máxima
formación folicular entre las semanas 20 y 25, hasta alcanzar una población de 6 a 7
millones (en varios estados de diferenciación y degeneración), al séptimo mes de
gestación. A partir de este momento empieza a disminuir su número y los oocitos
detienen su diferenciación en estado de profase de la primera división meiótica (
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dictioteno ), en la que permanecen hasta que se produce un ciclo ovula torio al

término de la pubertad.
❖ DIFERENCIACIÓN SEXUAL PRIMARIA

o Desarrollo común en varones y mujeres
A las siete semanas de gestación,

asociadas con el mesonefros, existen dos
pares de estructuras conocidas como
mesonéfricas o derivados Wolffianos y
paramesonéfricos o deirvados
Müllerianos. Después de que la
diferenciación gonadal se llevó a cabo,
estas estructuras se desarrollan o no, de
acuerdo a la acción de la hormona
antimülleriana y de la presencia de
testosterona, formando los genitales
internos (Fig. 2). En el varón, a partir de las estructuras mesonéfricas y de la acción de
estas dos hormonas, se forman el conducto deferente y el epidídimo, en tanto que en
las mujeres, ante la ausencia de las dos hormonas, los derivados Müllerianos dan
origen a parte de la vagina, el útero y las trompas de Falopio.
En el extremo inferior los derivados Wolffianos alcanzan la pared lateral de la cloaca y

forman el seno urogenital primitivo, separado del recto por la cresta alantoidea. La
parte frontal del seno urogenital primitivo da origen al primordio vesicoureteral,
mientras que la porción caudal al seno urogenital definitivo. Por su parte, el extremo
celómico de los derivados Müllerianos dan lugar al ostium de las trompas de Falopio.
En su porción superior éstos están localizados externamente con respecto a los
derivados Wolffianos, pero a nivel del polo inferior de la gónada primitiva, cruzan
ventralmente, de tal manera que su extremo inferior es interno con respecto a los
derivados paramesonéfricos. En su porción terminal inferior las dos estructuras
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Müllerianas se fusionan para formar el conducto uterovaginal, que toma contacto con
la pared posterior del seno urogenital y forma el tubérculo Mülleriano.
Los genitales externos derivan de un primordio bipotencial. La porción terminal del

intestino posterior o cloaca está cerrado por la membrana cloaca) que tiene dos
porciones: anterior o membrana urogenital y posterior o anal. Lateralmente a la
membrana urogenital se desarrollan los pliegues uretrales, que se encuentran
envueltos por los cojinetes labioescrotales. La membrana urogenital termina
frontalmente en el tubérculo genital, localizado en la región infraumbilical del
abdomen en desarrollo.
Desarrollo masculino
Cuando los testículos han terminado su diferenciación, las células de Sertoli empiezan
a producir una glucoproteína (codificada en el brazo corto del cromosoma 19),
conocida como hormona antimülleriana (AMH), que es responsable de la regresión de
las estructuras Müllerianas, al producir apoptosis o muerte programada de las células
que las constituyen.
La AMH se une a los receptores de membrana de las células mesenquimatosas que

rodean a los conductos Müllerianos e induce la involución en dirección apicalcaudal.
Este evento no es sólo dependiente de la cantidad de hormona, sino también limitado
a un momento determinado del desarrollo, como lo demuestran los siguientes
estudios:
a) El grado de regresión anatómica de las estructuras Müllerianas muestra una

correlación directa con los niveles de AMH y se requieren concentraciones locales
elevadas para que el efecto de la AMH sea completo. En individuos con disgenesia
gonadal mixta, en los cuales una o ambas gónadas presentan disminución de la
función, se observa la persistencia de estructuras müllerianas ipsilaterales a la gónada
más afectada.
b) Sin embargo, al término de la octava semana, las estructuras paramesonéfricas dejan
de ser sensibles a esta hormona porque son incapaces de continuar sintetizando al
receptor específico (proteína cinasa serina/treonina con un solo dominio
transmembrana). La producción de AMH por las células de Sertoli está favorecida por
pág. 18
SF-1 (que se une a una secuencia de 20 pares de bases del gen para AMH, induciendo
su transcripción) y probablemente también por SRY, aunque la función de éste como
activador transcripcional directo se ha puesto en duda.
c) Cuando existen mutaciones del gen de AMH o bien resistencia a su acción por
alteraciones a nivel del receptor o eventos postreceptor, se observa persistencia de las
estructuras Müllerianas en individuos con fenotipo masculino y fórmula cromosómica
XY.
A la sexta u octava semanas de gestación, las células de Leydig aparecen en el

testículo, producto de la diferenciación de células mesenquimatosas del
neuroectodermo que migraron a la cresta gonadal y debido al efecto de la
gonadotropina coriónica (que actúa a través de un receptor de membrana cuyo
dominio transmembrana está acoplado con el sistema de las proteínas G) empiezan a
secretar andrógenos, cuya acción es fundamentalmente la masculinización del feto.
La existencia de alteraciones estructurales de los dominios extracelular o

transmembrana del receptor para gonadotropina coriónica o para LH en las células de
Leydig, produce aplasia de estas células con la consecuente falta de producción de
andrógenos. El fenotipo de los pacientes afectados puede variar desde genitales
externos femeninos, testículos inguinales con pocas células de Leydig inmaduras,
presencia de epidídimb y vasos deferentes pero ausencia de próstata y vesículas
seminales, una vagina pequeña que termina en fondo de saco y falta de desarrollo
mamario, hasta genitales externos masculinos pero con micropene (con o sin
hipospadias), testículos inguinales con células fibroblásticas pero sin células de Leydig
o incluso varones fenotípicamente normales pero infértiles.
Los defectos en el receptor para FSH producen sólo oligoespermia moderada a severa,
pero el desarrollo gonadal y genital corresponde a un fenotipo masculino.
El efecto de la gonadotropina coriónica a partir de la octava semana y de esta hormona

y de LH combinadas a partir de la duodécima semana, ocasiona no sólo un incremento
en la biosíntesis de andrógenos, sino la diferenciación y proliferación de las células de
pág. 19
Leydig, las cuales son más intensas en las semanas 14 y 15 de la gestación, llegando a
ocupar la totalidad del espacio intersticial. Si bien se requiere sólo de testosterona
para que se produzca desarrollo de los conductos Wolffianos entre las semanas 9 y 13
de la gestación, su conversión a dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5-a-reductasa
es esencial para la virilización del seno urogenital y de los genitales externos, ya que
esta hormona tiene mayor afinidad por el receptor de andrógenos y una vez unida a
éste, el complejo hormona-receptor es más estable y mantiene consecuentemente
una vida media mayor. Las células de Leydig fetales difieren de las del adulto en que
tienen una menor actividad de la aromatasa y una capacidad reducida para
desensibilizarse a la acción de LH y HCG, lo que ocasiona una elevada producción de
andrógenos aún con concentraciones elevadas de estas hormonas.
Por efecto directo de la testosterona se desarrollan los conductos eyaculadores, los

vasos deferentes, las vesículas seminales y el epidídimo, en tanto que se requiere de la
acción de DHT para la constitución del escroto, pene y próstata.
La síntesis de andrógenos por las células de Leydig inicia en la décima semana

alcanzando su máximo entre las semanas 14 y 16 y aparentemente está regulada por
la presencia de SF-1 que induce en esta misma etapa la expresión de los genes de las
enzimas esteroidogénicas P450scc, P450c17 y P450c21.
La acción de los andrógenos sobre cada conducto wolffiano es responsable de la

formación y desarrollo del epidídimo en su extremo distal, cerca de los testículos. El
resto de las estructuras mesonéfricas da origen a los vasos deferentes, a partir de los
cuales se forman las vesículas seminales en su extremo proximal, cerca de la uretra. El
segmento que se encuentra entre la vesícula seminal y la uretra forma el conducto
eyaculador.
Los genitales externos empiezan a masculinizarse a partir del día 65 de la concepción,

observándose los siguientes eventos:
a) La distancia anogenital aumenta.

b) Se fusionan los cojinetes labioescrotales, de tal manera que cada uno forma la mitad
ipsilateral del escroto.
pág. 20
c) Los bordes del pliegue uretral se fusionan para formar el pene y el orificio uretral
externo se mueve hacia el glande.
d) Los cuerpos cavernosos y esponjoso derivan del tejido mesenquimatoso del falo.
Si bien el proceso de masculinización está completo a las 14 semanas de gestación, no

se observan diferencias entre el tamaño del pene y el del clítoris sino hasta después de
la semana 16, aunque el crecimiento más importante ocurre entre la semana 20y el
término de la gestación.
Cualquier defecto en la síntesis de andrógenos produce alteraciones tanto en los

genitales internos como en los externos, en tanto que la deficiencia en la formación de
DHT afecta sólo a los genitales externos.
Después del nacimiento, hay una regresión funcional de las células de Leydig cuya
causa es aún desconocida y no se sabe aún si las células fetales inactivas permanecen
en el testículo, se diferencian o si degeneran. Aproximadamente al segundo mes de
vida postnatal, se observa un incremento en el desarrollo de células de Leydig,
asociado con un incremento en la producción de testosterona, dependiente de la
producción hipofisiaria de LH, pero a partir de este momento y hasta el final del primer
año de vida decrece el número de células y no es sino hasta el inicio de la pubertad
cuando se presenta otra oleada de diferenciación de células mesenquimatosas hacia
células de Leydig.
El descenso del testículo, localizado inicialmente a nivel abdominal, se lleva a cabo en

dos fases:
l. No dependiente de andrógenos: El testículo diferenciado permanece cercano a lo

que posteriormente será la región inguinal (mientras el abdomen crece en sentido
craneocaudal), anclado en ese lugar por el ligamento suspensorio caudal o
gubernáculo, que se acorta y engruesa, siempre y cuando el ligamento suspensorio
craneal que mantiene al tracto urogenital cercano al diafragma en desarrollo, presente
una regresión progresiva.
2. Dependiente de andrógenos: A partir de la semana 24 de la gestación, el testículo

alcanza el anillo inguinal interno y en el séptimo mes pasa a través del canal inguinal
pág. 21
hacia el escroto, de tal manera que en el 97% de los recién nacidos a término ambos
testículos se localizan en su posición escrotal definitiva. Los andrógenos son
indispensables para que se produzca la migración inguinoescrotal, aunque otro tipo de
factores como la presión abdominal y la migración del gubernáculo a través de la
región púbica del escroto son necesarios.
Desarrollo femenino
La formación de folículos se inicia durante el cuarto mes de vida fetal. Al momento del
nacimiento existen entre 3 y 5 millones de folículos, encontrándose tanto folículos
primordiales como intermedios y folículos primarios pequeños.
El crecimiento del folículo basal a las etapas prenatales (también conocido como
crecimiento folicular tónico) es
independiente de las gonadotropinas,
ya que en este estadio de
diferenciación, no existen receptores
celulares para FSH, pero a partir de
que los folículos alcanzan 2 a 5 mm, el
crecimiento y la diferenciación hasta el
estadio preovulatorio y el crecimiento
de las células de la granulosa son
dependientes de FSH, en tanto que LH
controla la esteroidogénesis de las
células de la teca. Los folículos más sensibles a FSH, producen predominantemente
estrógenos por aumento de la actividad de las enzimas P450scc, del complejo D5 -3b
hidroxiesteroide deshidrogenasa-D4 · 5 isomerasa (que favorecen la síntesis de
progesterona) y de la aromatasa.
El receptor para LH/HCG es una proteína de 699 aminoácidos con un peso molecular
de 75 kDa, codificada en el cromosoma 2p21 y que contiene una porción extracelular
con forma de herradura, en donde se une la hormona (con seis sitios potenciales para
glucosilación y 14 secuencias repetidas de 25 aminoácidos, característico de
pág. 22
glucoproteínas ricas en leucina), un dominio transmembrana de 7 hélices,

característico de los receptores acoplados al sistema de las proteínas G y una porción
intracelular rica en serinas y treoninas, sitios probables de fosforilación.
Las pacientes con mutaciones homocigotas que inactivan al receptor para LH,
presentan una diferenciación sexual, un desarrollo puberal y folicular normales, pero
son anovulatorias y amenorreicas.
El receptor para FSH está codificado en el cromosoma 2p21 y .;stá constituido por 678
aminoácidos con un peso molecular de 76.5 kDa. La porción extracelular de 348
residuos y 4 sitios potenciales para N-glucosila~ón, tiene una homología estructural de
50% con el receptor para LH/HCG, en tanto que ésta es del70% en el dominio
transmembrana de 264 animoácidos.
Las mujeres con mutaciones para el receptor de FSH presentan una pubertad retrasada
sin que se afecte la diferenciación genital, pero Jos ovarios muestran un desarrollo
folicular prepuberal con predominio de folículos primarios.
En ausencia de hormonas testiculares, el desarrollo del primordio de Jos genitales

internos y externos es hacia el sexo femenino, independientemente de la existencia o
no de ovarios.
Debido a la ausencia de AMH, las estructuras Müllerianas permanecen estables y se

desarrolla su porción superior, localizada entre la apertura de la cavidad celómica y el
punto de cruce del ligamento inguinal, forma las trompas de Falopio. A partir de este
punto, se fusionan centralmente para constituir al útero y el extremo inferior
contribuye a la formación de la vagina.
Debido a la ausencia de andrógenos, existe regresión de las estructuras wolffianas a

partir de la décima semana, en tanto que el seno urogenital muestra un crecimiento
importante a partir de la undécima semana y da origen a una evaginación conocida
como bulbo senovaginal que en la semana 15 se fusiona con el tubérculo mülleriano
para formar la vagina. Hacia la mitad de la vida.intrauterina, la vagina adquiere su
lumen y su extremo caudal avanza por debajo de la uretra, para alcanzar el perineo
mediante un orificio propio.
pág. 23
La feminización de los genitales externos comienza con la formación de la comisura

dorsal, entre Jos engrosamientos labioescrotales que darán origen a los labios
mayores. Los pliegues uretrales no se fusionan y en cambio se diferencia hacia labios
menores y el tubérculo genital da origen al clítoris. La porción fálica del seno urogenital
forma el vestíbulo, en el cual desembocan el meato uretral, el orificio vaginal y el
ostium de las glándulas vestibulares (Fig. 3).
➢ Principales anomalías ductales
Cuando Alfred Jost llevó a cabo sus experimentos sobre conejos, postuló la existencia de
dos tipos de sustancias de secreción testicular: una de ellas –la testosterona–
responsable de la mascu- linización de los genitales internos a partir del desarrollo del
conducto del conducto de Wolff, y de los genitales externos a partir del seno urogenital;
la otra, responsable de la atrofia del conducto de Muller en el varón, es la hormona anti-
mulleriana (HAM). Si no existen, en el embrión masculino, ambas hormonas testiculares,
se desarrollará una mujer en la que habrá útero, trompas, vagina y genitales externos
femeninos, pero en la que no existirá una adecuada feminización en la pubertad por
ausencia de hormonas femeninas (recordemos que no hay gonada femenina tampoco),
ni posibilidades de fertilidad por inexistencia de gametas. Ya señalamos que el caso
típico es el Sindrome de Swyer.
Un sindrome diferente es el que consiste en la existencia de útero, trompas y segmento

superior de la vagina en un varón con tejido testicular normal, y que ocurre a
consecuencia de un defecto génico puntual (una mutación de carácter recesivo
autosómico) del gen HAM19, localizado en los brazos cortos del cromosoma 19
(19p13.3) y responsable de la producción de hormona anti-mulleriana (por parte de la
células de Sertoli a partir de la semana 6 ó 7 de vida intrauterina). El tejido testicular se
desarrolla normalmente por efecto del gen SRY y produce testosterona pero no HAM.
El gen HAM, responsable de este cuadro patológico, sería a su vez regulado por otros
segmentos promotores o activadores como el ya mencionado SOX9 (ubicado en el
pág. 24
cromosoma 17q24.3- q25.1), el SF-1 (steroidogenesis factor, ubicado en el cromosoma

9q33)21, el WT1 (Wilms tumor, ubicado en 11p13) y el GATA4 (ubicado en el
cromosoma 8p23.1 y que codifica para la proteína GATA4 que parece regular también
algunos genes implicados en la embriogénesis del miocardio).
Si menciono todos estos detalles técnicos no es para confundir o hacer más complicado
aún el tema, sino a los efectos de remarcar la complejidad de las investigaciones
genéticas en general y moleculares en particular, en la dilucidación de los mecanismos
responsables del desarrollo biológico del sexo en el ser humano.
Por otra parte, la variabilidad patológica es enorme y debemos reiterar la participación

de gran cantidad de genes, algunos mejor conocidos que otros, en la activación o
inhibición de los mecanismos causantes de anomalías, a partir de las cuales ha sido
posible abordar el conocimiento de la función normal.
➢ Hermafroditismos y pseudohermafroditismos
A esta altura ya podemos comenzar a describir lo que ocurre, desde el punto de vista
médico, cuando en una misma persona coexisten caracteres fenotípicos femeninos y
masculinos simultáneamente. Para poder observar el resultado final del proceso
anormal debemos cambiar nuestro criterio de clasificación. Ya no partimos de mirar lo
que ocurre objetivamente dentro del embrión temprano, sino que observamos a la
persona nacida y a su problema. Aquí nos encontraremos con numerosos “estados
intersexuales”, también llamados “intersexos”. Estas condiciones son congénitas y
causadas por la participación o alteración de mecanismos cromosómicos, génicos y
otros.
(Conviene recordar que el término “intersexualidad” fue adoptado en ocasiones por

activistas afectados, colaborando de esta manera en la construcción de la teoría
cultural de “género”, en discordancia con la opinión médica).
o Hermafroditismo “verdadero”
En hermafroditas “verdaderos” la coexistencia de testículo y ovario en una

misma persona, o la existencia de ovotestis, es la causa de múltiples
pág. 25
manifestaciones que dificultan gravemente la asignación sexual y la

construcción de una identidad sexual en el individuo afectado.
Dos de los problemas adicionales lo constituyen: el manejo médico cuando el

diagnóstico es al nacimiento y la necesidad de extirpar el tejido testicular
cuando éste es intra-abdominal, por el alto riesgo de ocurrencia de
gonadoblastomas.
El cariotipo es variable, por lo general en mosaico, con dos o más líneas

celulares coexistiendo. Frecuentemente se encuentran en hermafroditas las
dos líneas: 46,XY/46,XX , pero existen muchos otros tipos cromosómicos,
incluso algunos reportados como en línea única. Se trata de cuadros de muy
baja frecuencia de ocurrencia.
Pero el grupo más numerosos de estas condiciones intersexuales lo

constituyen los pseudohermafroditismos. Lo de “pseudo” tiene que ver con
el hecho de que en estos individuos no coexisten ambos tejidos gonadales,
sino que se trata de mujeres virilizadas o varones feminizados o
incompletamente masculinizados. Frecuentemente el cariotipo es normal,
con lo cual lo que ocurre es una cierta “discordancia” entre lo esperado y lo
observado.
o Seudohermafroditismos
1. Seudohermafroditismos femeninos
Son mujeres masculinizadas.
Entre los pseudohermafroditismos femeninos (mujeres masculinizadas), debemos

mencionar en primer término la hiperplasia suprarrenal congénita o sindrome adreno-
genital. Lo que ocurre en estos casos es la ausencia o deficiencia de hidrocortisona o
cortisol, que es la principal hormona suprarrenal, por mutación de los genes
responsables de la codificación de algunas de las enzimas que intervienen en su circuito
metabólico. El cortisol es el principal glucocorticoide segregado por la corteza
suprarrenal, con funciones sobre los hidratos de carbono, grasas y proteínas y también
sobre el equilibrio electrolítico del organismo. El cuerpo posee un elaborado sistema de
pág. 26
retroalimentación (feedback) que controla la secreción de cortisol y regula su cantidad

en el torrente sanguíneo. Este sistema también es implementado por otros circuitos
hormonales que dependen de la hipófisis y –en último término– del hipotálamo. La
hipófisis o pituitaria, ubicada en la base del cerebro, produce y secreta –entre otras– la
hormona adrenocorticotrofina o ACTH que actúa sobre la suprarrenal. Cuando el cortisol
producido por la suprarrenal, como consecuencia de la estimulación por parte de la
ACTH hipofisaria, aumenta en el torrente sanguíneo a cantidades superiores a las que el
organismo necesita, este exceso funciona como “freno”, impartiendo a la hipófisis la
orden de detener la secreción de más ACTH. Viceversa, cuando la cantidad de cortisol
circulante es peligrosamente baja, esta deficiencia actuará como estimulante de la
hipófisis para incrementar los niveles sanguíneos de hormona circulante. Tanto la
síntesis de ACTH como la de la hormona hipotalámica que direcciona la secreción de la
hipófisis (CRH hipotalámica) están reguladas por ambos sistemas de genes. La glándula
suprarrenal tiene además otras funciones, entre ellas la producción de hormonas
masculinas y femeninas, en un circuito estrechamente vinculado con el metabolismo del
cortisol; hormonas sexuales que en este caso son obviamente de procedencia
suprarrenal y no gonadal. Un defecto en la síntesis del cortisol, por ausencia alguna de
las enzimas que intervienen en su circuito metabólico, como la 21-hidroxilasa, o 17-
hidroxilasa, o 3-beta-ol-dehidrogenasa, conducirá a una falla en la producción de
cortisol y, por lo tanto, a un deficiente freno de la hipófisis y de la ACTH, con el
consiguiente aumento secundario en la producción de andrógenos o estrógenos
suprarrenales. La consecuencia más frecuente es la masculinización de los fetos
femeninos. Cuando el defecto es por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, a la
masculinización externa debe sumarse un desequilibrio electrolítico que conduce a la
deshidratación y eventualmente a la muerte en las primeras semanas de vida. Como se
trata de un gen recesivo, que frecuentemente repite en la hermandad, hace quince o
veinte años el diagnóstico se obtenía recién al nacimiento del segundo hermano,
cuando –fundamentalmente a los padres– les llamaba la atención que su bebé anterior
también había nacido con genitales indiferenciados y había experimentado
deshidratación severa. Hoy en día, en estos casos es “vital” el diagnóstico prenatal
cuando existe riesgo de ocurrencia de hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia
de 21- hidroxilasa, ya que un adecuando tratamiento con cortisol a la madre, durante la
pág. 27
gestación, previene la masculinización y la deshidratación postnatal y en muchos casos

la muerte.
El mismo efecto de masculinización de un feto femenino se puede observar cuando la

madre es sometida a tratamiento con hormonas suprarrenales durante el embarazo. De
modo que el pseudohermafroditismo femenino también puede ser de causa ambiental
intrauterina. En síntesis: cariotipo 46,XX normal; fenotipo femenino masculinizado con
genitales ambiguos en grado variable y, si el defecto es de la 21-hidroxilasa, riesgo de
muerte por deshidratación temprana.
2. Pseudohermafroditismos masculinos
Son varones feminizados o incompletamente masculinizados
Hemos mencionado previamente el sindrome de Swyer, con identidad femenina a pesar

de su cariotipo masculino normal. Es sumamente raro, pero ya nos referiremos al
asunto de las frecuencias.
Otro pseudohermafroditismo masculino es el llamado sindrome de “testículo

feminizante”. De este cuadro existen dos formas: una completa27 por mutación del gen
AR (androgen receptor gen) ubicado en el cromosoma Xq11-12, y otra incompleta28,
cuyo diagnóstico diferencial con el sindrome de Swyer en ocasiones resulta difícil.
En el primer caso, también con identidad femenina, nos encontramos frente a una
mujer con genitales externos femeninos bien desarrollados, cuyo cariotipo es masculino
normal (46,XY), y en la que constatamos la existencia de testículos intraabdominales o
herniarios, pero –a diferencia de lo que ocurre en el sindrome de Swyer– no se detecta
la existencia de trompas, ni útero, ni porción superior de la vagina. La falla no está en el
testículo, ni siquiera en las hormonas testiculares que esta mujer tiene, sino en la
sensibilidad de los receptores periféricos a la acción de la hormona masculina. Me
explicaré: aquí debo hacer referencia nuevamente al mecanismo de regulación
mediante retroalimentación o feed back que, a semejanza de lo que ocurre con el
cortisol, sucede con la testosterona y otros esteroides sexuales. El nivel de esteroides
sexuales circulantes que “percibe” la hipófisis, es el principal factor de regulación de los
circuitos de activación o inactivación de la secreción hormonal.
pág. 28
En el sindrome de testículo feminizante, una mutación en el cromosoma X produce la

insensibilidad de los efectores periféricos a la acción de la testosterona.
Por lo tanto la hipófisis, en cuanto “efector” de la testosterona, no responde a la acción

de “freno” de la hormona masculina y sigue aumentando los niveles circulantes de
esteroides sexuales, con lo cual se elevan también los niveles de estrógenos en este
embrión masculino que presenta, al nacer, fenotipo femenino. La misma acción
estrogénica es responsable del desarrollo mamario en la pubertad. Sin embargo, no
puede haber menstruación (como ocurre en el sindrome de Swyer) porque no hay
útero, ya que la HAM sí actuó inhibiendo el conducto de Muller (tampoco hay sistema
ductal masculino derivado del conducto de Wolff porque no existió respuesta eficaz a la
testosterona fetal). De modo que, en los casos de feminización testicular completa
existen: caracteres sexuales femeninos secundarios normales con buen desarrollo
mamario y ausencia o disminución de vello axilar y pubiano (estos últimos relacionados
con la ausencia funcional de receptores androgénicos presentes normalmente en la
mujer). Existe una vagina corta, terminada en saco ciego y derivada del seno urogenital
feminizado. Los testículos son normales y de ubicación intra-abdominal; por lo tanto
está indicada su extirpación una vez hecho el diagnóstico por el riesgo de malignización.
Se trata de un varón completamente feminizado en su fenotipo externo.
En la forma incompleta de feminización testicular, que responde a una insensibilidad

parcial a los andrógenos, la variabilidad de la expresión a los distintos niveles es muy
grande: desde genitales ambiguos hasta identidad masculina con disfunción sexual.
Tanto en el sindrome de Swyer, por deleción del gen SRY del cromosoma Y(Yp11.3) y/o
sus genes “asociados”, como en la forma completa del sindrome de feminización
testicular, por mutación del gen AR del cromosoma X, el diagnóstico difícilmente se
realiza antes de la pubertad cuando se manifiesta la amenorrea primaria. En ocasiones
no se descubre hasta que se presenta esterilidad. Por lo tanto son educadas como
mujeres desde el nacimiento y consideradas como tales por lo menos hasta el momento
del diagnóstico.
Pero éstos no son los únicos pseudohermafroditismos masculinos. La acción deficiente

de hormonas suprarrenales también puede conducir a feminización parcial de fetos
pág. 29
masculinos. Ocurre algo similar a lo que sucede en los pseudohermafroditismos

femeninos, por deficiencia enzimática del circuito metabólico del cortisol, pero, en estos
casos, con deficiencia androgénica y exceso de estrógenos.
Otro sindrome que constituye un pseudohermafroditismo masculino muy grave es el

sindrome de hipospadias perineo-escrotal-pseudovaginal (HPESV). Se caracteriza por la
ausencia de producción de la enzima 5-alfa-reductasa, responsable en la próstata fetal,
de la conversión de la testosterona a su forma activa: 5-alfa-dihidro-testosterona. La
ausencia total o parcial de 5-alfareductasa, que producirá severas anomalías en la
diferenciación sexual del individuo afectado, es causada por la mutación del gen SRD5A2
localizado en los brazos cortos del cromosoma 2 (2p23). Este gen es de comportamiento
recesivo, lo cual explica la frecuente recurrencia en la hermandad30. La ambigüedad
genital es de tal magnitud en estos varones que muchas veces se les asigna sexo
femenino al nacimiento. Los testículos, intra-abdominales, deben ser extirpados por el
riesgo de desarrollar gonadoblastomas.
➢ Sex reversal
Finalmente debemos hablar de los síndromes conocidos como “sex reversal”. Son
varones “normales” con cariotipo femenino 46,XX en línea única y mujeres “normales”
con cariotipo masculino 46,XY en línea única. Se trata de cuadros muy poco frecuentes
para cuya etiología se postula la existencia de translocaciones o deleciones en la
pequeña porción cromosómica de homología que existe entre el cromosoma X y el Y
(PRKY y PRKX) cuando se aparean en meiosis.
En el sex reversal XX encontramos a un “varón” con cariotipo XX. Aquí se postula, y se ha

comprobado por lo menos en algunos casos, la existencia de una translocación del gen
SRY en el cromosoma X de la gameta fecundante.
En el sex reversal XY (cariotipo masculino y fenotipo femenino) se han hecho algunas

otras comprobaciones sumamente interesantes. El gen SOX9 también estaría
involucrado en algunos casos de sex reversal. Existe un cuadro congénito conocido con
el nombre de “displasia camptomélica” que frecuentemente se asocia con sex reversal
pág. 30
XY 31, 32, 33. Esto es: nace una “niña” con malformaciones esqueléticas múltiples y
cariotipo 46,XY. En estos casos se ha comprobado la mutación de uno solo de los alelos
del gen SOX9, que se ubica en el cromosoma 17, y del cual se ha postulado un efecto de
doble dosis. Esta hipótesis, del efecto doble dosis del gen autosómico SOX9, para ser
efectivo en su acción de “apoyo” del SRY responsable de la diferenciación testicular, se
vería corroborada ampliamente con estos hallazgos. Dicho de otra manera: la displasia
camptomélica pondría en evidencia que el SOX9 actuaría, activando la diferenciación
testicular, pero sólo si se encuentra en dosis doble. De lo contrario, cuando por
mutación de uno de los alelos no existe doble dosis, el SOX9 no permite la expresión del
SRY en el varón (acción epistática de un gen autosómico sobre un gen sexual).
Por otra parte, también se ha comprobado que la deleción del gen DSS (ubicado en el
cromosoma X; recordemos que el varón posee un solo cromosoma X) no produce sex
reversal en el varón, lo que sugiere que este gen no tendría efecto, en la diferenciación
testicular, cuando se encuentra en una sola dosis que es lo que sucede normalmente. En
cambio, si por translocación u otro mecanismo, el varón tuviera doble dosis del gen DSS,
como ocurre en la mujer, se inhibiría la acción del SRY y se produciría sex reversal XY. En
estos casos queda demostrado el efecto doble dosis del gen DSS en la inhibición de la
diferenciación testicular en el varón y la completa reversión sexual.
En síntesis: Entre los intersexos con cariotipo XX, encontramos cinco (5) categorías
principales:
a) Anomalías del desarrollo ovárico por disgenesia gonadal XX, o por presencia de
ovotestis con cariotipo femenino normal, o desarrollo testicular con cariotipo XX
(traslocación del gen SRY en el X, o duplicación del gen SOX9, o mutaciones en
RSPO1 feminizante).
b) Exceso de andrógenos de origen fetal: hiperplasia suprarrenal congénita causada
por deficit de 21 hidroxilasa o de 11 hidroxilasa, o de 3 metil-ol-dehidrogenasa, u
otros.
c) Exceso de andrógenos de origen feto-placentario: por déficit de aromatasa o de
óxido-reductasa, que son enzimas que metabolizan estrógenos a partir de
andrógenos.
pág. 31
d) Exceso de andrógenos de origen materno: por tumores virilizantes (por ej: tumor
de Krukenberg y el luteoma), por hiperplasia suprarrenal congénita
incorrectamente tratada, o por la ingesta de fármacos de acción androgénica.
e) Otros varios, como parte de síndromes de malformaciones congénitas múltiples
asociadas con anomalías genitales, muchos de ellos de origen aún desconocido.
Entre los intersexos con cariotipo XY podemos identificar cuatro (4) categorías principales:
f) Anomalías del desarrollo testicular por disgenesia gonadal completa o parcial con
cariotipo masculino normal, o por presencia de ovotestis con cariotipo XY normal,
o por mutaciones génicas [gen DMRT1- DMTR2 (9p24.3) (OMIM 602424); gen
WNT4 (OMIM 148860 y 601076); gen DAX1 (OMIM 300473); gen SRY (OMIM
480000); gen WT1 (OMIM 607102); gen SOX9 (OMIM 608160); gen SF1 (OMIM
300200); gen NR5A1 (OMIM 184757); gen DHH (12p13.1) (OMIM 605424); gen
ATRX (301040); gen ARX (OMIM 300382); gen TSPYL1 ) (cr 6q22.1) (OMIM
604714)].
a) Mutaciones génicas que afectan la síntesis o la acción de los andrógenos como las
que alteran el camino metabólico del colesterol: 7-dehidro-colesterol-desmolasa
que produce el Sindrome de Smith Lemli y Opitz (gen de la Delta-7-
dehydrocholesterol reductase (OMIM 602858); o mutación del gen StAR (OMIM
600617), o del gen colesterol-desmolasa, o del gen HSD3B2 (Cro 1p13) (OMIM
201810) , o del gen P450 óxido-reductasa o gen POR (OMIM 124015), o del gen de
la 17 hidroxilasa (también llamado gen CYP11B1) (OMIM 202110) o del gen 17,20-
desmolasa llamado gen CYP17 (OMIM 609300), o del gen 17-ceto-reductasa
llamado gen HSD17B3 (OMIM 605573).
b) Mutaciones en el gen SRD5A2 (OMIM 184757) de la 5-alfa-reductasa causante de
la insensibilidad de los efectores; o mutaciones del gen LH-beta (OMIM 152780)
que produce una hormona luteinizante anómala; o mutaciones del gen LHCGR
(OMIM 152790) que produce aplasia o hipoplasia de la células de Leydig; o
mutaciones que afectan la inhibición del conducto de Muller como la del gen HAM
(cr. 19p13.3) (OMIM 600957).
c) Otros varios, como parte de malformaciones congénitas múltiples asociadas con
anomalías genitales, algunos de origen aún desconocido, como ciertas anomalías
pág. 32
del desarrollo fetal de la cloaca, o el sindrome de Aaskorg, o el de Robinow, o el

hipospadias aislado de grado diverso.
Hablemos de frecuencias. ¿Cuál es la frecuencia con que ocurren todas estas anomalías en la
población general?
Una evaluación muy superficial nos permite el siguiente cálculo, que

seguramente es impreciso, pero también subestimado. El sindrome de Swyer es
uno de los cuadros menos frecuentes. Se estima en 1/30.000 nacimientos. Si esto
es así, deberíamos suponer que en nuestro país hay, caminando por la calle, más
de 1000 personas con sindrome de Swyer. Otro síndrome, también de frecuencia
baja, es el de testículo feminizante. Sumemos otros 1000. Por otra parte se
considera que 1/700 hombres presenta sindrome de Klinefelter, y alrededor de
1/2000 mujeres sindrome de Turner. Todos los demás pueden ser considerados
con frecuencias individuales inferiores a 1/1000, aunque algunos de ellos se
aproximan más a 1/1000 que a 1/30.000. De modo que podemos estimar en varios
miles de personas (30.000, por lo menos) las que padecen algún tipo de problema
de la diferenciación sexual en nuestra población de casi cuarenta millones de
habitantes.
Como vemos, a medida que vamos avanzando en el conocimiento de las desviaciones de
los mecanismos biológicos de la “construcción” del sexo en el ser humano y, por lo tanto,
en la mayor comprensión de los procesos que hacen que un hombre sea un hombre y
una mujer sea una mujer, el panorama se complica sensiblemente.
pág. 33
Conclusión
Algunos conceptos básicos me parecen remarcables:
1) Existen, incuestionablemente probados por la ciencia, muchos genes en el genoma

humano, que son responsables de la diferenciación sexual normal.
2) El fenotipo sexual al nacimiento se concatena, inevitablemente, con la asignación
de sexo y con la identidad y conducta sexual posterior.
3) Las personas que padecen algún tipo de alteración de la diferenciación sexual no
deben ser confundidas con las corporaciones de homosexuales, bisexuales y
transexuales, muchos de los cuales han ejercido presión y hecho lobby en la
Legislatura para la aprobación de la ley de matrimonio homosexual con adopción,
bajo el argumento de “ser personas que han nacido en un cuerpo equivocado”;
tampoco con las organizaciones internacionales que promueven las “marchas del
orgullo gay” en todo el mundo. Nuestros pacientes son otra cosa. Pertenecen a un
espacio diferente. Ambos grupos deben ser discriminados desde la investigación y
pág. 34
la opinión médicas. Y, aunque parezca redundante el concepto, es bueno

verbalizarlo de vez en cuando.
4) Respecto de quienes padecen alguna anomalía de la diferenciación sexual me he
preguntado muchas veces si todos ellos habrían elegido libremente ser así.
Seguramente no.
5) También sabemos que existen personas de buena voluntad cuya diferenciación
sexual es normal y sin embargo sienten inclinación sexual por personas de su
mismo sexo. No sería correcto homologar estos casos con ninguno de los que
hemos discutido en esta presentación. En primer término porque la ciencia no ha
podido, hasta el momento, reconocer la existencia de factores biológicos que
condicionen tal inclinación contraria al orden natural. Pero también porque,
aunque existieran tales factores biológicos, no son los mecanismos monogénicos,
sobre los que hemos estado tratando, los únicos recursos genéticos con que cuenta
al organismo. Aquellos a que nos hemos referido como responsables de las más
frecuentes anomalías de la diferenciación sexual, son mutaciones de un gen único,
o alteraciones cromosómicas, con una eventual secuencia posterior de efectos
múltiples. Existen otros mecanismos genéticos no-monogénicos no-cromosómicos,
también con efecto múltiple, por ejemplo los multifactoriales. Las enfermedades
crónicas humanas más frecuentes responden a causas multifactoriales en las que la
acción aditiva de múltiples mutaciones de origen paterno, sumadas a otras tantas
mutaciones de origen materno, más ciertos factores ambientales
desencadenantes, dan lugar a la aparición de la enfermedad para la que existe
predisposición familiar. Esto ocurre con algunas enfermedades cardiovasculares,
con ciertos tipos de diabetes y de obesidad, entre otras patologías. Pero, más aún:
los nuevos mecanismos epigenéticos nos enfrentan con una realidad impensada
hace muy pocos años. Cuando nos referimos a epigénesis queremos expresar la
acción de ciertos fenómenos que no afectan la secuencia del ADN, es decir: no
producen mutación, pero tienen enorme influencia en la manera como se expresan
los genes en el individuo. Hoy conocemos una herencia de patrones de expresión
de genes que no está determinada por la secuencia génica en el ADN. Este tipo de
herencia, novedosa para la ciencia, tiene su origen en el hecho de que los genes se
expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas como lo son la
pág. 35
incorporación de radicales químicos en el ADN o en ciertas pro-teínas vecinas

(metilación del ADN o la acetilación o metilación de las histonas que son proteínas
íntimamente unidas al ADN), o en respuesta a determinadas “señales” ambientales
(“ambiente” en un sentido amplio). Las modificaciones epigenéticas controlan la
actividad de los genes, son “señales” que “prenden” o “apagan” genes. El código
epigenético consiste en un sistema, al estilo del código genético, de moléculas
químicas unidas al ADN o a las histonas, que gobiernan la expresión de los genes.
Estas modificaciones son reversibles, actúan en cualquier momento inclusive
durante la embriogénesis y son heredables, dando lugar a lo que hoy conocemos
como “herencia epigenética”. Este tipo de herencia es el resultado de la
transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o la
mitosis. De modo que tenemos un sistema que modula (reprime o activa) la acción
de los genes, sin modificar la secuencia del ADN. Una eventual exposición a toxinas
o a agentes estresores como infecciones, cambios bruscos de temperatura o daño
oxidativo, que modifica el sistema proteico celular (esto está comprobado en
especies inferiores34, 35), podría producir epimutaciones que eventualmente se
transmitirían a hijos, nietos y bisnietos. El desarrollo epigenético tiene el
significado de un enriquecimiento de la información genética, que ocurre desde el
ambioma (ambiente). Este tipo de mecanismo actuaría sobre caracteres normales y
también ocasionando situaciones patológicas. La acción se lleva a cabo a través de
por lo menos tres mecanismos conocidos hasta hoy: los patrones de metilación de
las citosinas del ADN (en los dinucleótidos C-G); los patrones de modificación de las
histonas (metilación, acetilación, ubicuitinización, y otros); y la “impronta
genómica o cromosómica” (“imprinting”), interesantísimo descubrimiento que
significa que un mismo gen se puede expresar en el embrión de manera diferente
según que provenga de la madre o del padre, con efectos a distancia en el recién
nacido, absolutamente distintos en ambos casos. Es decir: en la célula huevo y en
el embrión existe una “memoria”, más allá del genoma, respecto del origen
parental del gen o del cromosoma que ha sufrido el fenómeno de “imprinting” en
el espermatozoide o en el óvulo. Y esta memoria no está en la secuencia del ADN.
En nuestros pacientes con sindrome de Angelman y con sindrome de Prader Willi
es esta “memoria epigenética” lo que ocasiona su enfermedad. También, y esto
pág. 36
está demostrado, lo es en algunos tipos de cáncer. De estos mecanismos

epigenéticos es mucho más lo que se ignora que lo que se sabe, pero algunos
trabajos sugieren que la activación o represión de genes podría heredarse de
abuelos a nietos o de alguna otra forma no clásica de patrón hereditario no
mendeliano36, 37. Creo yo que la puerta también está abierta para una eventual
futura interpretación más completa y rigurosa de los mecanismos biológicos de la
sexualidad humana.
6) He reflexionado frecuentemente respecto de, si así como está demostrada la
existencia de genes que intervienen en el desarrollo biológico del sexo, podría
alguna vez descubrirse la existencia de alguno de estos u otros factores biológicos
que influyeran o predispusieran para la diferente inclinación de personas
homosexuales. La ciencia, por lo menos hasta ahora, no ha podido comprobarlo
excepto en algunos modelos animales38. En la literatura existen numerosos
trabajos publicados, algunos de ellos de dudoso rigor científico. También hay
comunicaciones en las que se postulan diferencias estructurales a nivel
hipotalámico en varones y mujeres y se ha sugerido que algunas de estas
diferencias, a modo de “discordancias fenotípicas”, se observarían también en
homosexuales39, 40. Si esto se confirmara, sea que se trate de causas o de
consecuencias, el dimorfismo hipotalámico estaría estrechamente vinculado con el
interjuego hormonal temprano en ambos sexos y sus consecuencias a largo
plazo41. (Sobre las influencias ambientales los psiquiatras tienen más elementos
de juicio). Conocemos algunos de los dogmas fundamentales de la medicina y de la
biología, que hoy se han derrumbado, y de los cuales podemos extraer algunas
enseñanzas: son los “falsos dogmas”. Sin embargo, y a pesar de su
desactualización, no debemos menospreciarlos pues sobre ellos, y su falsación, se
construyó el conocimiento actual.
Un ejemplo es el “dogma central de la biología”
según el cual el mensaje se transmite exclusivamente del ADN al ARN. Hoy esto es
refutado de manera incuestionable por el mecanismo de acción de acción de los
retrovirus. Una enzima, llamada transcriptasa reversa, copia el mensaje del ARNm
en el ADN, por eso se llaman “retrovirus” (Ej: HIV, H1N1). Pero no me detendré en
el concepto.
pág. 37
7) Quisiera, en relación con algún concepto que hemos discutido previamente en este
ámbito, señalar que: en condiciones de normalidad biológica el sexo es siempre un
carácter bimodal: se es hombre o se es mujer. En condiciones patológicas, por
alteraciones de la diferenciación sexual, existe un amplio espectro entre dos rangos
cuya valoración, según los criterios adoptados, podrían definirse desde varón
“aparentemente” normal hasta mujer “aparentemente” normal. Pero, a pesar de
las afirmaciones de Gregorio Marañón, respecto de que “el cerebro es el órgano
sexual más importante del ser humano”43, la llamada “sexualización” del cerebro
no es el único factor biológico que se ha postulado asociado con la diferenciación
sexual humana.
8) Volviendo a las anomalías de la diferenciación sexual, los problemas médicos que
suscitan estas situaciones se pueden sintetizar en dos interrogantes: a) qué se le
dice (cuánto y cómo) al adulto afectado que, por ejemplo, siempre se creyó mujer
y hoy sabemos que es hombre; b) qué se hace con el recién nacido con
ambigüedad genital.
No existe una fórmula única. Cada caso es un mundo y estoy convencida que no
encontraremos dos situaciones idénticas aunque los diagnósticos sean los mismos.
Existen ciertas sugerencias y líneas de orientación de la medicina44, sobre todo
cuando se trata de valorar la reconstrucción quirúrgica genital en el neonato, o
cuando se espera en el adulto la aparición de alguna manifestación fenotípica
tardía contradictoria con respecto a su sexo de crianza. Pero estas cuestiones
escapan al tema preciso que hoy hemos debido abordar.
9) La ciencia ha hecho hasta aquí un recorrido vertiginoso en las últimas décadas.
Supongo que el avance en esta materia no será indefinido. Ya lo dijo Ortega: “Es
esencial a la dignidad de la ciencia conocer bien sus propios límites”45. Sin
embargo, me animaría a insinuar que, en estos asuntos, aún no hemos alcanzado el
límite.
pág. 38
LINKOGRAFÍA
http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/bitstream/20.500.12103/1494/1/Act
Ped2000-10.pdf
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
75312007000300013
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0048-
77322016000200009
http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S181
3-00542014000100011&lng=es&nrm=iso
https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/01_anoma.pdf
pág. 39
pág. 40

Genética en La Diferenciación Sexual. (Paola Puelles)

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Genética en La Diferenciación Sexual. (Paola Puelles)

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ESCUELA DE TECNOLOGÍA MÉDICA

Determinación y diferenciación sexual en el ser humano ................................................................ 4

❖ DETERMINACIÓN CROMOSÓMICA ........................................................................................ 6

❖ DIFERENCIACIÓN GONADAL .................................................................................................. 7

❖ DIFERENCIACIÓN SEXUAL PRIMARIA................................................................................... 17

Los trastornos de la diferenciación sexual constituyen un grupo

La participación de mecanismos genéticos en los procesos de

Existen numerosos genes, tanto en los cromosomas sexuales como

La diferenciación sexual normal depende de la interacción de las

Determinación y diferenciación sexual en el ser humano

La diferenciación sexual consiste en el conjunto de hechos secuenciales que, como una

La diferencia entre géneros, no es sólo indispensable con fines de reproducción, sino

De hecho, para el establecimiento de cualquier tipo de relación interpersonal, es la

En la vida adulta, la identificación del sexo psicosocial de un individuo depende

externos, el determinante de la asignación del género en el momento del nacimiento,

Cuando los genitales externos de un neonato presentan modificaciones cualitativas o

La definición etiológica del trastorno, debe fundamentarse en una comprensión

El desarrollo de un fenotipo sexual determinado, está condicionado por cuatro

l. Determinación cromosómica: Se establece a partir del momento de la fecundación y

2. Diferenciación ganada!: Regula el desarrollo de una gónada bipotencial hacia

3. Diferenciación sexual primaria: Dirige el desarrollo de los órganos reproductivos

4. Diferenciación sexual secundaria: Responsable de la respuesta en tiempo y lugar de

La ausencia de cromosoma X en el óvulo, que da origen a una fórmula cromosómica

En algunos casos, existe un complemento cromosómico anormal, ya sea por exceso o

·La mayoría de los individuos con fórmulas 47,XXX y 47,XYY, corresponden

A partir de la fertilización, además de quedar establecido el sexo genético del embrión,

de diferenciación sexual y cuya deficiencia puede dar lugar a alteraciones fenotípicas y

La constitución de una gónada primaria, tanto en el aspecto histológico como

En una primera etapa, a partir de la quinta semana de gestación, existe un

estado indiferenciado hasta la 12 semana.

Aunque inicialmente se pensó que ZFY jugaba un papel importante en el proceso de

Su nombre deriva de la asociación con individuos que desarrollan tumor de Wilms,

Se expresa en el epitelio germinal y en los cordones sexuales (células de Sertoli en el

En México se han descrito pocos casos de síndrome de Denys-Drash, se menciona la

Las alteraciones genitales son específicas de individuos XY y varían de manera

La deleción homocigota produce una falla total para el desarrollo de riñones y

proteína conocida como factor de esteroidogénesis-1 (SF-1) que es un receptor nuclear

Se expresa en la cresta urogenital de la que derivarán las glándulas adren al es y las

La mutación homocigota produce un fallo completo para el desarrollo de las gónadas

Las funciones de SF-1 son: regulación de la expresión de los genes involucrados en la

A nivel hipotalámico es necesario para la formación del núcleo ventromedial y la

Su expresión se observa en la células somáticas de la gónada pero no en las células

a) Si a huevos fertilizados de ratones transgénicos XX se les inyecta el gen SR Y, se

La expresión en la cresta urogenital, túbulos colectores del riñón metanéfrico en

La mayoría de los casos de displasia campomélica son heterocigotos para una

Las principales funciones de la proteína sintetizada por este gene son:

Así entonces, en un individuo XY sano, el SR Y favorece la transcripción y síntesis de

Otros genes involucrados en la diferenciación gonadal Deleciones de la región terminal

Es interesante mencionar que un gen homólogo a ZFY, pero autosómico, ha sido

ambiguo, constituido por gónadas no descendidas (100%) o micropene (66% ), retraso

En el brazo largo del cromosoma X se encuentran otros dos genes asociados a

Bajo la dirección en tiempo y espacio de los genes mencionados y muy probablemente

Histológicamente es ya evidente en la séptima semana de gestación, cuando los

Ante la ausencia de genes testículo-determinante, la gónada indiferenciada se

dictioteno ), en la que permanecen hasta que se produce un ciclo ovula torio al

❖ DIFERENCIACIÓN SEXUAL PRIMARIA

A las siete semanas de gestación,

En el extremo inferior los derivados Wolffianos alcanzan la pared lateral de la cloaca y

Los genitales externos derivan de un primordio bipotencial. La porción terminal del

La AMH se une a los receptores de membrana de las células mesenquimatosas que

a) El grado de regresión anatómica de las estructuras Müllerianas muestra una

A la sexta u octava semanas de gestación, las células de Leydig aparecen en el

La existencia de alteraciones estructurales de los dominios extracelular o

El efecto de la gonadotropina coriónica a partir de la octava semana y de esta hormona