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ASOCIACIN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD


ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

ANOMALAS DEL DESARROLLO SEXUAL

CURSO

: Sexualidad Humana y Reproductiva

ALUMNA

: SNCHEZ, CALDERN, JOSHELYN ROSSMERY

JEFE DE CURSO

: Dr. ROMERO

SEDE HOSPITALARIA

: HOSP. ALBERTO SABOGAL SOLOGUREN

CICLO

: X CICLO

SEMESTRE

: 2015- II

2015
LIMA PER

INTRODUCCIN
Las anomalas del desarrollo sexual (DSD) constituyen un problema serio y
complejo en la prctica mdica que requiere la participacin multidisciplinaria
de especialistas en el tema para optimizar el manejo del paciente. En los
ltimos aos, los avances en la gentica molecular han permitido un mayor
conocimiento de estas alteraciones.
Los roles de gnero y sexual que asumimos en la vida adulta, estn
condicionados por una serie de factores que se inician en el mismo momento
de la concepcin.
Son varios los elementos esenciales para el resultado final: Determinacin
sexual, Diferenciacin sexual, Identidad de gnero.
Determinacin sexual, dada por la presencia o no de cromosoma Y, que siendo
portador del gen SRY determinar la diferenciacin de la gnada bipotencial
hacia el tejido testicular para que se inicie la produccin de hormona
antimulleriana y testosterona. Bajo la accin de estas dos hormonas, se inicia
la segunda etapa llamada Diferenciacin sexual, sta obedece a una cascada
gentica y primordialmente hormonal que dar lugar a un fenotipo determinado.
Finalmente estn la Identidad de gnero, el rol de gnero y la orientacin
sexual que asume cada individuo.
Existe un gran desconocimiento de los complejos factores que influyen para
ste desenlace, pero podra decirse que est condicionado por factores
prenatales dados por el estmulo de andrgenos sobre el sistema nervioso
central durante la vida fetal (impregnacin andrognica), y factores postnatales
de tipo social y cultural. En algunos casos estos roles no son acordes con el
fenotipo o el genotipo sino que estn influenciados por otros factores
desconocidos.

ANOMALAS EN EL DESARROLLO SEXUAL


Para comenzar a describir las anomalas en el desarrollo sexual, debemos de
recordar y saber el desarrollo sexual normal.
DESARROLLO SEXUAL NORMAL:
1. CARACTERES SEXUALES: Son los que diferencian cada uno de los sexos,
desarrollndose en distintos periodos:
1. Diferenciacin intrauterina: Estos caracteres aparecern ya en el
recin nacido:
Caracteres primarios: Son las gnadas.
Caracteres secundarios: Condicionan los denominados:
-Sexo gonofrico: Constituido por las estructuras que se
diferencian a partir de los conductos de Mller y Wolff:
*En la mujer: tero y trompas.
*En el hombre: Conductos deferentes y epiddimo.
-Sexo perineal: Lo constituyen los genitales externos.
2. Madurativos: Se desarrollarn en la pubertad:
Caracteres terciarios: Desarrollo de las mamas, vello, distribucin de
grasa corporal, diferenciaciones del esqueleto, etc. En este tema nos
vamos a limitar fundamentalmente al estudio de la biologa y patologa
de los caracteres sexuales que se originan por diferenciacin
intrauterina, es decir, los caracteres sexuales primarios y secundarios.
2. LA DIFERENCIACIN INTRAUTERINA:
GNADAS:
A) Gnada indiferente: Las gnadas proceden del mesodermo
intermedio. Slo adquieren caracteres morfolgicos masculinos o
femeninos en la 7 semana del desarrollo, hasta ese momento son
iguales para la mujer y para el hombre: Un par de eminencias
longitudinales (pliegues o crestas genitales o gonadales), a partir de los
cuales se van a diferenciar las gnadas. De ese mismo mesodermo
procede tambin por una proliferacin el cordn nefrognico, que da
lugar al aparato urinario y a los elementos del aparato genital.
B) Diferenciacin gonadal: Ms tarde se van a diferenciar:

-Testculo: Se diferencia un testculo cuando las clulas germinales y


mesenquimales
adoptan una disposicin medular y una ordenacin
reticular. La porcin cortical
regresa.
-Ovario: En el ovario la disposicin de las clulas germinales es cortical
(hacia periferia de la gnada) y tiene una ordenacin folicular. La
porcin medular regresa.
Entendemos por determinacin sexual (diferenciacin gonadal) al proceso
biolgico, genticamente controlado, por el que se diferencia la cresta gonadal
en testculo u ovario. Veamos cmo se produce esto, es decir, por qu se forma
testculo u ovario:
-Testculo: Se forma porque existe un cromosoma Y, que lleva un elemento
inductor para la formacin del mismo, cosa sta conocida desde 1959,
mediante la aplicacin del mtodo cariolgico. Hasta 1986 se va profundizando
con este mismo mtodo cariolgico para ver dnde est este elemento inductor
y se descubre que se encuentra codificado en un fragmento del brazo corto del
cromosoma Y. En los ltimos tiempos, mediante tcnicas de biologa molecular,
se ha podido determinar que, en un sitio prximo al telmero del cromosoma Y,
existe una zona con un conjunto de genes que se han denominado SRY (sex
determining regin chromosoma Y), que hacen que se diferencie el testculo.
Hoy en da est perfectamente conocido y se empieza a utilizar como sonda
gnica, para el diagnstico de casos patolgicos. Su presencia induce la
formacin del testculo, la ausencia de estos genes har que no se forme
ninguna gnada.
-Ovario: Su formacin requiere que: No exista el gen SRY, que est relacionada
con la diferenciacin masculina (pues no hay cromosoma Y ni material
cromosmico Y). Y adems que existan 2 cromosomas X.
SEXO GONOFRICO:
A) Periodo indiferente: A partir del conducto nefrognico se produce el conducto
mesonfrico o de Wolff. El conducto de Wolff crece hacia bajo y penetra en el
seno urogenital, donde induce la formacin de la yema ureteral y, en el
mesnquima, la formacin del rin. A partir del conducto mesonfrico se
formar el conducto paramesonfrico o de Mller. Estas dos estructuras
(conductos mesonfrico y paramesonfrico) en la 6-8 semanas son iguales en
un embrin masculino o femenino.
B) Diferenciacin gonofrica: Es la diferenciacin de los conductos, que van a
dar origen a las siguientes estructuras de los rganos sexuales: -Conductos de
Mller: tero, trompas y parte de la vagina. -Conductos de Wolf: Conductos
deferentes y epiddimo. Con el paso del tiempo en los embriones masculinos se
desarrollan los derivados del conducto de Wolff y regresan los conductos de

Mller. Si el embrin es femenino desaparecen los derivados del conducto de


Wolff (por falta de estmulo) y slo se forman los derivados del conducto de
Mller. En la mujer los conductos paramesonfricos cuando llegan en su
crecimiento hacia la porcin ms caudal del embrin se cruzan y se funden,
originando la formacin del tero (de la parte fusionada). Las primeras
porciones de los conductos de Mller forman las trompas y de su parte ms
terminal se origina la parte superior de la vagina.
SEXO PERINEAL (genitales externos):
A) Periodo indiferente: Entre la 4 y 5 semanas se desarrolla la eminencia
genital, una masa redondeada que entre el ombligo y la porcin caudal,
presentando centralmente en su zona superior el tubrculo genital y
lateralmente, flanqueando la abertura del seno urogenital, los pliegues
genitales. En la semanas 6-7 el tubrculo genital comienza a elongarse,
apareciendo centralmente una divisin, el surco genital y, por fuera de los
pliegues genitales, se producen unos espesamientos llamados prominencias
genitales o espesamientos labioescrotales. En este estadio no existen
diferencias remarcables en los genitales externos entre los embriones
masculinos y femeninos.
B) Diferenciacin perineal: Aproximadamente en la 10 semana se empiezan a
diferenciar estas estructuras en un sentido u otro segn el sexo:
Varn: Se produce una elongacin del tubrculo genital y los pliegues genitales
comienzan a fusionarse sobre el surco uretral desde detrs hacia adelante,
formaran el cuerpo esponjoso. La hendidura urogenital elongada se cierra y
forma la uretra peneana. Los dos espesamientos urogenitales se trasladan
posteriormente respecto al tubrculo genital y se funden formando el escroto.
Todos estos cambios se han completado en la semana 12, excepto el descenso
testicular, que ocurre ms tardamente.
Mujer: La diferenciacin femenina se caracteriza por las escasas
modificaciones de esta eminencia genital. El seno urogenital permanece
expuesto sobre la superficie, como una hendidura entre la vagina y la abertura
de la uretra. El tubrculo genital de la mujer apenas crece, formando el cltoris.
El surco genital quedar formando el vestbulo vaginal. Los pliegues genitales
quedan separados bordeando la apertura vaginal y uretral, son los labios
menores. Los espesamientos genitales (pliegues labioescrotales) quedan
lateralmente a los pliegues genitales, sin fundirse y sern los labios mayores.

3. LA DIFERENCIACIN SEXUAL (Experiencias de Jost):


Los caracteres secundarios (el sexo perineal y el gonofrico) se diferencian
porque existe un proceso biolgico que induce la diferenciacin de los
conductos (mesonfrico-paramesonfrico) y de las estructuras perineales hacia
caracteres de uno u otro sexo, desarrollndose unas estructuras y regresan
otras). Este proceso constituye el fenmeno que definimos como diferenciacin
sexual.
Para entender por qu se produce esto vamos a ver primero las experiencias
que hizo Jost: Jost realiz unas experiencias sobre los procesos de
diferenciacin sexual con conejas embarazadas:
-En pocas previas a la diferenciacin sexual de los fetos, operaba a las
conejas y castraba a los fetos (les quitaba las gnadas). Vio que todas las cras
(tanto si genticamente eran machos o hembras) nacan con un fenotipo
femenino: todas tenan tero y trompas, careciendo de derivados wolffianos.
Concluye que la ausencia de gnadas, y por tanto la falta de estmulo
especfico testicular en pocas previas a la diferenciacin del sexo, produce
siempre un fenotipo femenino.
-Luego les injert un testculo a estos animales previamente castrados, y vio
que nacan con un fenotipo masculino: No tenan tero, ni trompas, sino
conductos deferentes. Por tanto, el testculo es el elemento inductor de la
diferenciacin: Para que haya un fenotipo masculino tiene que haber testculo.
-Tras esto Jost coloc cristales de testosterona en el peritoneo de los fetos
castrados y vio que se masculinizaban el sexo perineal y los conductos de
Wolff (la cra tena conductos deferentes), pero no desaparecan los conductos
de Mller (tenan tero y trompas). Por tanto, los andrgenos masculinizan el
sexo perineal y los conductos de Wolff, pero no hacen regresar los conductos
de Mller.

Al cabo de 30 aos de estas experiencias se demostr que los conductos de


Mller desaparecen en el hombre cuando hay testculos porque stos segregan
una sustancia denominada MIS (sustancia inhibidora de los conductos de
Mller), tambin conocido como MIF (o FIM: factor inhibidor de los conductos
de Mller). Esta sustancia, producida por las clulas de Sertoli, por un efecto
paracrino, produce la regresin de los conductos de Mller en el embrin.

En la mujer, al no existir clulas de Sertoli no hay MIS, por lo que persisten los
conductos de Mller que formarn el tero, trompas y parte de vagina. Como
tampoco hay clulas de Leydig no se produce testosterona, por lo que los
genitales externos sern femeninos por falta de induccin masculina y los
conductos de Wolff desaparecen tambin por falta de esa hormona.

En resumen, la diferenciacin de los caracteres sexuales hacia uno u otro sexo


se produce:
-Caracteres primarios (gnadas): Induccin gentica de la formacin del
testculo o del ovario.

-Caracteres secundarios (sexo gonofrico y sexo perineal): Estmulo endocrino


o paracrino de por parte de las clulas del testculo: Sustancias de origen
hormonal en pocas precoces que masculinizan si existen y si no existen
feminizan.
4. CRONOLOGA DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL: Tiene lugar en el primer
trimestre del embarazo:

DESARROLLO SEXUAL ANORMAL


La patologa de la diferenciacin sexual la clasificaremos en:
1) Trastornos del desarrollo de las gnadas (patologa de la determinacin del
sexo):
1. Fenotipo femenino (disgenesia gonadal):
-Sndrome de Turner.
-Sndrome de Swyer.
2. Fenotipo ambiguo:
-Disgenesia gonadal mixta.
-Hermafroditismos.
3. Fenotipo masculino:
-Inversin sexual 46, XX.
-Sndrome de Klinefelter.
2) Trastornos de la diferenciacin sexual:
1. Pseudohermafroditismo femenino.
2. Pseudohermafroditismo masculino.

TRANSTORNOS DEL DESARROLLO GONADAL:


DISGENESIA GONADAL: El concepto disgenesia gonadal es histolgico
haciendo referencia a la aplasia de clulas germinales normales, junto a la
carencia e elementos celulares especficos de soporte (clulas de la granulosa
en la mujer y de Sertoli en el varn), quedando la gnada reducida casi
exclusivamente a tejido fibroso, por lo que se conocen como gnadas
acintadas (streak gonads). Su fenotipo es femenino. En estos sndromes todos
los genitales son femeninos: hay genitales externos de mujer y tambin tero y
trompas. Carecen de conductos deferentes y epiddimo.
SNDROME DE TURNER:
Cariotipo:
a) Con ausencia de mosaicismo:
-45,X: 50% de los casos.
-46,X i(Xq) (isocromosoma de un brazo largo).
-46,X del (Xp) (delecin de un brazo crto).
b) Mosaicismos: Frecuentes en este sndrome (35%): 46,XX con algn
otro de los tipos vistos arriba. Anomalas clnicas: Turner describi una
serie de casos en chicas que presentaban la siguiente trada:
-Infantilismo sexual y somtico.
-Cuello alado (pterigium colli).
-Cubitus valgus. Las anomalas que presentan las afectadas por
este sndrome son:
I. Genitales:
Gnadas acintadas: En vez de gnadas hay unas cintillas fibrosas (2-3 x 0.5
cm), no hay estructuras ovricas, slo tejido conjuntivo fibroso, indistinguible
del estroma ovrico normal, sin componente germinal: Ausencia de la
foliculognesis
. Hay casos en que aparecen clulas hiliares. En casos excepcionales se
producen menstruaciones (12%), telarquia e incluso alguna gestacin.
En estos casos prcticamente siempre se trata de mosaicos.
Genitales internos femeninos, de aspecto infantil.

Genitales externos femeninos, de aspecto infantil.


Ocasionalmente cltoris alargado en casos en que el aumento de
gonadotropinas estimula las clulas hiliares o posibles clulas de Leydig. A
veces son normales.
Caracteres sexuales secundarios: Escaso desarrollo mamario y de las
pilificaciones pbica y axilar.
II. Somticas:
a) Esquelticas:
-Disminucin de estatura. Son nias de baja talla, suelen medir
alrededor de 1416 cm. (mximo 155 cm).
-Tendencia a la braquicefalia y retrognatia.
-Paladar duro de arco elevado.
-Denticin defectuosa (dientes pequeos).
-A veces hipoplasia y fusiones de vrtebras cervicales: Cuello corto y
alado.
-Trax en forma de concha con separacin de pezones.
-Cifosis y escoliosis frecuentes.
-Cbito valgo (45% casos) con cortedad del 4 metacarpiano.
Otros metacarpianos pueden ser tambin cortos y curvados
radialmente. Pueden darse desplazamientos de los huesos del carpo.
b) Obstruccin linftica en el perodo de vida intrauterino: Linfedema de
extremidades inferiores y dorso de pies y manos en recin nacidos.
Desaparece a los 18 meses.
c) Anomalas ceflicas: -Cara de aspecto triangular de vrtice inferior.
-Orejas de implantacin baja y anomalas del pabelln auditivo. A veces
hipoacusia por malformacin del odo medio. -Anomalas oculares
(22%): Estrabismo, epicanto, ptosis. Ceguera espacio-formas.
Implantacin posterior baja del cabello.
d) Inteligencia: Posible retraso mental en 11-17% de los individuos 45,X.
Socialmente inmaduros.
e) Malformaciones cardacas (15% de los 45,X): Coartacin artica y
defectos septales.

f) Malformaciones urinarias (50% de los 45,X): Rin en herradura,


agenesia renal unilateral, duplicidad ureteral.
g) Piel (63% de los 45,X): Nevus pigmentarios en cara bazos y pecho.
Uas hipoplsicas y malformadas. Cabello de consistencia lanosa.
h) Mayor incidencia de patologas en el adulto: Tiroiditis autoinmune,
enfermedad de Graves, diabetes e hipertensin.
III. Endocrinologa:
-La maduracin del eje hipotlamo-hipfisis es normal, pero no desarrollan la
pubertad: Su sistema endocrino funciona igual que el de una nia normal y
tambin se producen feed-backs, pero, al no tener gnadas, los estrgenos no
se producen, por lo que los valores de estradiol en suero estn muy bajos y,
por tanto, se elevan las gonadotrofmas de forma marcada, por feed-back
negativo, con valores similares a los que tiene la mujer menopusica.
-La GH es normal.
-La mayor parte de las hormonas esteroideas circulantes son de origen
suprarrenal.
Variedades clnicas:
Sd. de Bonnevie-Ullrich: Descrito en nios, asocia linfedema de
extremidades, dermatolisis de la piel de la nuca y retraso de crecimiento.
Posteriormente desarrollan el cubitus valgus y el pterigium colli, por lo
que se considera un Turner de la edad infantil.
Sd. de Roessle: Asocia enanismo, infantilismo sexual y disgenesia
gonadal, con ausencia de cubitus valgus y pterigium colli.
Sd. de Noonan: Fenotipo Turner con gnadas normales. Diagnstico:
Hay determinados datos por los que podemos diagnosticarlo en los
diferentes momentos de la vida: En la recin nacida se diagnostica si
tiene algn rasgo caracterstico de los que hemos descrito. Si no hay
malformaciones es difcil diagnosticarlo, porque sus genitales externos
son normales. Si tenemos dudas solicitamos un cariotipo, que suele ser
45,X o algn mosaicismo.
Infancia: Retraso en el crecimiento.
Pubertad: Ausencia de maduracin sexual. No hay signos de desarrollo
puberal, no se produce la menarquia, no aparece vello pubiano, no hay
desarrollo de las mamas.

Adulta: Amenorrea primaria. Junto a todo lo anterior, nos dir que no ha


tenido la menstruacin. El diagnstico definitivo en todos los casos lo da
el cariotipo.
Tratamiento: Malformaciones: Si existen, tratamiento particular de las
mismas. Retraso del crecimiento: Intentar que sean lo menos enanas
posible. Para ello en pocas precoces (infancia) se puede usar hormona
del crecimiento (GH).
Desarrollo sexual: Estas nias en la adolescencia no tendrn desarrollo
sexual. Hay que intentar que tengan una cierta madurez de los
caracteres sexuales terciarios con teraputica hormonal sustitutiva:
Estrgenos y progesterona.
Estrgenos: Harn madurar sexualmente a la mujer, creciendo la
vagina, tero, algo las mamas, etc.
Progesterona: Tendr menstruaciones, pero no ovulaciones (ser
estril).
Tratamiento de la infertilidad: Estas mujeres no pueden tener ovocitos.
Slo se pueden aplicar tcnicas de reproduccin asistida que les
permitan quedar embarazadas (donacin ovocitaria).
DISGENESIA GONADAL PURA:
SNDROME DE SWYER: Cariotipo: Es una disgenesia generalmente XY
(Swyer), aunque tambin hay raros casos XX. Son mujeres
fenotpicamente normales, pero con cariotipo 46, XY.
Caractersticas:
-Fenotipo femenino.
-Talla normal, incluso pueden ser altas.
-Malformaciones habitualmente ausentes.
-Gnada acintada. Riesgo de gonadoblastoma.
-Genitales internos femeninos (tero-vagina).
-Genitales externos femeninos.
Patogenia: Estas mujeres, a pesar de tener cariotipo 46,XY, no se han
diferenciado en hombres porque se ha perdido el efecto inductor del
SRY. Por tanto, aunque tienen cromosoma Y, no se diferencian los
testculos. Como no hay 2 cromosomas X, tampoco se diferencian los
ovarios, por lo que quedan unas gnadas acintadas que no tienen

importancia endocrina. Estas gnadas tienen riesgo de que se produzca


un tumor maligno sobre ellas, gonadoblastoma (aparece en un 25% de
los casos), que puede llevar a la muerte. Esto es una diferencia
importante con el sndrome de Turner.
Diagnstico: Hasta que llegan a la pubertad no se pueden diagnosticar
porque son nias normales. En la pubertad no aparece crisis puberal y
tienen amenorrea primaria (tambin es una amenorrea
hipergonadotrfica). El cariotipo nos indicar que es un sndrome de
Swyer (46, XY).
Tratamiento:
-Para evitar el riesgo de gonadoblastoma hay que proceder a la
intervencin para extirpar las dos gnadas acintadas.
-Desarrollo sexual: Medicacin para que madure su aparato genital:
Estrgenos y progesterona.
-Aspecto reproductivo: Como el sndrome anterior, no pueden tener hijos
porque no tienen ovocitos. En la actualidad pueden desarrollar un
embarazo normal y tener hijos mediante donacin ovocitaria.
DISGENESIA GONADAL MIXTA:
Este sndrome fue descrito por primera vez en 1961 como disgenesia
gonadal asimtrica en pacientes con genitales externos ambiguos,
internos femeninos y/o masculinos, vagina normal y asimetra gonadal
caracterizada por el desarrollo de un testculo en un lado y una cintilla
gonadal en el otro, o de testculos bilaterales en diferentes grados de
maduracin.
Gentica: El cariotipo de estos pacientes suele ser un mosaico
45,X/46,XY y ms raramente 46XY. Se han descrito delecciones de los
brazos largo y corto del cromosoma Y. Aproximadamente el 50% de los
mosaicos tiene un cromosoma Y anormal.
Genitales internos: En un 15% de los casos, las gnadas corresponden
a testculos bilaterales, y en un 60% presentan un testculo unilateral y
una cintilla gonadal contralateral (que puede presentar diferenciacin
parcial hacia ovario o testculo). Asociado al testculo disgentico, existe
tejido epididimal y un conducto deferente, mientras que en el lado de la
cintilla existe un tero unicorne, y una trompa de Falopio. No obstante,
es frecuente el fallo en la involucin de los conductos mllerianos en el
lado del teste, con persistencia de la diferenciacin en mayor o menor
grado de una trompas de Falopio (hasta en un 95% de los casos
encontraremos persistencia de derivados mllerianos). La ausencia de

tejido ovrico completamente diferenciado, establece el diagnstico


diferencial con el hermafroditismo verdadero. Muchos pacientes con
disgenesia gonadal mixta, tienen un tero normal, con trompas de
Falopio bilaterales y conductos deferentes, que sern variables en
cuanto a su desarrollo. Un tercio de estos pacientes pueden desarrollar
gonadoblastomas, ms de un 33% son bilaterales. Por otra parte, hasta
un 30% de los gonadoblastomas degeneran a un tumor maligno de
clulas germinales, normalmente hacia disgerminoma. Un 8% pueden
presentar adems un tumor del seno endodrmico, teratoma inmaduro,
carcinoma embrionario o coriocarcinoma.
Genitales externos: En el nacimiento, los genitales externos son
habitualmente ambiguos. Aproximadamente a dos tercios de los
individuos afectos se les asigna sexo femenino, mientras que el tercio
restante es considerado masculino. Podemos observar pacientes con
desarrollo desigual de los pliegues labioscrotales, labios mayores
parcialmente fusionados e hipertrofia clitordea, o tambin con escroto
bfido o hipospadias perineal. Esta ambigedad presente en el
nacimiento permite realizar un diagnstico muy precoz. Una de las
gnadas se encuentra frecuentemente en el conducto escrotal, o en un
saco labioescrotal, mientras que la gnada contralateral no se halla
habitualmente en la exploracin clnica. Este fenmeno es debido a que
el testculo tiende a descender (aunque presente criptorquidia), mientras
que las cintillas gonadales presentan casi siempre situacin
intraabdominal, excepto cuando las encontramos englobadas dentro de
una hernia uterina inguinal.
Otras alteraciones:
-En la pubertad se desarrollarn los caracteres sexuales secundarios,
aunque con un grado de virilizacin proporcional a la cantidad de tejido
testicular existente.
-La prevalencia de la lnea celular 45X en ambas gnadas desembocar
en una paciente que frecuentemente presentar fenotipo Turner
(estatura baja, pterigium colli, epicantus, implantacin baja del pelo,
osteoporosis, displasias esquelticas y anomalas cardacas, renales y
urinarias), con genitales externos e internos femeninos, y un cariotipo
45X/46XY.
-Cuando la lnea celular predominante bilateralmente es XY, se
diferencian testes bilaterales, resultando un fenotipo masculino
(sndrome de Turner masculino) con cariotipo X/XY en los cuales es
frecuente la esterilidad.
Tratamiento:

-Exresis gonadal tras la pubertad por la degeneracin neoplsica y por


la posibilidad de virilizacin en la pubertad de pacientes con sexo fe
menino asignado.
-Ciruga plstica del pene (si la virilizacin es importante) y terapia
hormonal de apoyo al sexo asumido.
HERMAFRODITISMO VERDADERO:
Individuo con sexo ambiguo que tiene gnadas conjuntas: posee tejido
testicular y tejido ovrico a la vez (es una disgenesia gonadal). Ambos
tejidos pueden estar en el mismo lado contenidos en una gnada
(ovotestes) o en un lado puede tener un ovario y al otro lado un testculo.
Gentica: 46,XX (65% de los casos): Las hiptesis sugeridas para que
exista un testculo sin cromosoma
Y son:
-Prdida del cromosoma Y tras el inicio de la diferenciacin testicular.
-Mosaicismo o quimera con Y no detectado.
-Translocaciones de los determinantes testiculares del cromosoma Y al
cromosoma X o a un autosoma.
-Mutacin gentica nica. 46,XY (10% de los casos): Mutacin en los
genes determinantes del testculo, que evitara en algunas clulas la
supresin de los genes determinantes del ovario. Mosaicismos:
46,XX/46,XY 45,X/46,XY (25% de los casos): Cada lnea celular dara
un tejido gonadal diferente. Todos los casos son SRY positivos. Su
aparicin es casi siempre espordica. Los casos familiares tienen una
herencia autosmica recesiva o por nuevas mutaciones autosmicas
dominantes o translocaciones de un fragmento del Y en una lnea
paterna.
rganos genitales:
-Gnadas: Generalmente intraabdominales, pudiendo aparecer tres tipos
diferentes:
Unilateral (50%): Presencia de ovotestes en un lado (tejido testicular y
ovrico en la misma gnada) y un testculo o un ovario en el otro lado.
Lateral o alternante: Testculo en un lado y ovario en el otro.
Bilateral: Ovotestes en ambos lados. Es frecuente el ciclo ovrico y las
ovulaciones, soliendo ser incompleta la espermatognesis.

-Sexo gonofrico: Desarrollo variable y acorde con la gnada existente


en cada lado. La mayora menstran o tienen hematurias cclicas. Genitales externos: Desarrollo muy variable y ambiguo, si bien, por el
tamao peneano, se les suele atribuir el sexo masculino. Hay
hipospadias de severidad variable, fusin incompleta de pliegues
labioescrotales y criptorquidia. Con frecuencia se dan hernias inguinales
con tejido gonadal y/o tero.
INVERSIN SEXUAL:
En esta patologa el fenotipo es masculino.
Su cariotipo es 46,XX.
Caractersticas:
-Fenotpicamente son varones.
-Presentan azoospermia.
-Tamao testicular pequeo. La histopatologa gnadas muestra una
estructura testicular sin espermatogonias.
-FSH: Alta. -Testosterona srica: Baja. -SRY: Presente. -Ginecomastia:
Ausente. Patogenia: Se produce porque el SRY se ha transferido por
translocacin a un cromosoma X. Son casos poco frecuentes. Todos
prcticamente tienen azoospermia (estriles). Ante un individuo con
azoospermia siempre hay que pedir un cariotipo.
SNDROME DE KLINEFELTER:
Gentica: En genotipo habitual es 47,XXY, aunque de vez en cuando
pueden ocurrir variaciones, siendo la ms comn el mosaico de XY/XXY
(15% de los casos). El porcentaje de clulas conteniendo el cromosoma
extra puede variar de un caso a otro y, en algunas instancias, los
mosaicos de XY/XXY pueden tener suficientes clulas funcionando
normalmente en los testculos para permitir tener hijos. Se produce por
la no disyuncin durante la primera o segunda divisin meitica de los
gametos paternos (en un 36% de los casos) o maternos (en un 64%). La
no disyuncin durante la mitosis del zigoto en desarrollo explica los
mosaicos 47XXY/46XY. En algunos casos los varones tienen dos, o a
veces tres cromosomas adicionales de X. En estos individuos, las
caractersticas clsicas de Sndrome de Klinefelter pueden estar
exageradas. En instancias raras, el individuo puede poseer un par de
cromosomas Y adicionales. La literatura mdica describe casos XXYY
teniendo retraso mental leve hasta moderado. A veces pueden a veces
ser agresivos o violentos. Aunque pueden tener un tipo de cuerpo

redondo y energa sexual reducida, los expertos no estn de acuerdo si


las hormonoterapias de sustitucin de testosterona son apropiadas para
todos ellos.
Manifestaciones clnicas: No todas estas manifestaciones se dan en un
mismo individuo:
-Talla elevada.
-Mayor acumulacin de grasa subcutnea.
-Dismorfia facial discreta.
-Alteraciones dentarias (taurodontismo).
-Hipoplasia testicular: Los testculos son pequeos, alcanzando en
pocas ocasiones los dos centmetros de dimetro en el adulto.
Histolgicamente son normales al nacimiento, posteriormente sufren
esclerosis progresiva de los tbulos seminferos hasta la hialinizacin
completa de los mismos. Existe hiperplasia de las clulas de Leydig, con
ausencia de cristales de Reinke.
-En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto hipoplsico o
ambigedad en los genitales (10 a un 20% de los casos).
-Esterilidad por azoospermia: La espermatognesis es incompleta, y se
produce una reduccin progresiva del nmero de espermatogonias
primarias, con la consecuente azoospermia en los adultos.
-Ginecomastia uni o bilateral (80%, que es franca nicamente en un 20%
de los casos).
-Vello pubiano disminuido, de disposicin feminoide. -Gonadotrofinas
elevadas en la pubertad.
-Disminucin de la libido. -Cierto grado de retraso mental, sobretodo en
el rea del lenguaje, lectura y comprensin.
-Lentitud, apata, trastornos emocionales, ansiedad, depresin, falta de
autoestima. Sndrome neuroendocrino de Bleuler (crisis de excitacin
alternando con crisis de depresin y melancola).
-Patologas asociadas: Con mayor frecuencia se dan anticuerpos
antiinsulina y contra tejido pancretico; mayor probabilidad de
cardiopata y enfermedades autoinmunes (LES, espondilitis anquilosante
y sndrome de Sjgren).
-Aumento del riesgo de determinadas neoplasias: Neoplasias de clulas
germinales, gonadales (seminoma, teratoma) y extragonadales,

especialmente mediastnicos, retroperitoneales y pineales (teratomas,


teratocarcinomas, coriocarcinomas). La neoplasia de mama es 20 veces
ms frecuente que en la poblacin masculina normal. Tambin
presentan una incidencia aumentada de neoplasias hematolgicas:
leucemia aguda, enfermedad de Hodgkin, linfomas y leucemia mieloide
crnica.
Diagnstico: Frecuentemente no parecen diferentes de los dems
varones y muchos XXY probablemente nunca sepan de su cromosoma
extra.
El diagnstico puede hacerse en distintas etapas:
-Prenatal: En aos recientes, muchos varones XXY son diagnosticados
antes de nacer, por amniocentesis o biopsia corial. Ninguno de estos
procesos es usado de rutina, slo cuando hay una historia en la familia
de defectos genticos, la mujer embarazada es mayor de 35, o cuando
otros indicios mdicos estn presentes.
-Infancia: La siguiente oportunidad para un diagnstico es cuando el nio
empieza la escuela. Un mdico puede sospechar que un nio es un
varn XXY si tarda en aprender a hablar y tiene dificultades con la
lectura y escritura. Los nios XXY pueden nacer altos y delgados y un
poco pasivos y tmidos. No hay garantas: Algunos de los nios que van
con esta descripcin puede tener los cromosomas XXY, pero muchos
otros no los tienen.
-Adolescencia: Algunos son diagnosticados en la adolescencia, cuando
el desarrollo excesivo de los pechos los fuerza a que reciban atencin
mdica. Slo un 10% de varones XXY del total van a tener pechos
suficientemente grandes para avergonzarlos.
-Adulto: La ltima oportunidad para un diagnstico es en la edad adulta,
como resultado de un examen de esterilidad. La exploracin puede
poner de manifiesto la caracterstica de testculos de tamao reducido de
un varn XXY. En los exmenes de esterilidad, el mdico puede ordenar
exmenes para detectar niveles elevados de hormonas conocidas como
gonadotropinas, comn en varones XXY. Un cariotipo es usado para
confirmar el diagnstico.
Tratamiento: Los objetivos del tratamiento del sndrome de Klinefelter:
-Evitar el dao psicolgico y social: El diagnstico y las medidas
teraputicas se han de realizar lo ms tempranamente posible. stas
consisten en apoyo psicolgico y escolar y en medidas rehabilitadoras.
La ciruga esttica de la mama est indicada en los casos de

ginecomastia. Algunos autores propugnan la mastectoma profilctica


debido a la alta incidencia de neoplasias de mama.
-Desarrollar y mantener los caracteres sexuales secundarios: La
administracin temprana de testosterona (oral o depot) a los 11-12 aos
mejora el dinamismo, sociabilidad, autoestima y agresividad adems de
prevenir la ginecomastia y el aspecto eunucoide, lo cual provoca que el
crecimiento se produce ms proporcionadamente. Se desarrollarn los
caracteres sexuales secundarios y se previene la osteoporosis y las
enfermedades autoinmunes. Los varones XXY diagnosticados en fase
de adultos tambin pueden beneficiarse del tratamiento de la hormona.
-Optimizar el crecimiento.
-Asegurar libido y potencia sexual normales: Los padres de nios XXY a
veces estn preocupados porque sus hijos puedan crecer
homosexuales. Esta preocupacin no tiene rezn de ser; no hay
evidencia que varones XXY sean ms inclinados hacia la
homosexualidad que otros hombres. De hecho, la nica diferencia
significativa entre hombres XXY y jvenes y otros varones de su edad es
que los varones XXY pueden tener menos inters por el sexo.
Administraciones regulares de la hormona sexual masculina testosterona
pueden dar energa sexual hasta llegar a niveles normales.
-Tratar las anomalas asociadas:
Osteoporosis: Desde nios sera necesario realizarles densitometras
peridicas para comprobar los niveles de calcio en huesos pudiendo as
evitar una descalcificacin prematura.
Obesidad: Control regular del peso. Hiperlipemia: Control peridico de
los niveles de lpidos en sangre (colesterol, triglicridos...).
Insulinorresistencia: Control peridico del nivel de azcar en sangre.
Tiroiditis autoinmune: Control peridico de hormonas tiroideas.
Neoplasia: Mayor control de diferentes tipos de cncer, como el de
mama o clulas extragonadales.
Taurodontismo: Control peridico del aspecto bucodental por posibles
malformaciones y por mayor probabilidad de caries desde pequeos al
tener menor ndice de esmalte en los dientes.
Otras variantes:
Sndrome XX del varn: Uno de cada 20.000 individuos con fenotipo masculino
presentan un cariotipo femenino. En estos casos existe un intercambio de
material del cromosoma Y al cromosoma X paterno, o a algn autosoma.

Algunos autores lo consideran una variante del sndrome de Klinefelter a pesar


de tener talla baja e inteligencia normal (visto antes como Inversin Sexual).
Cariotipo 48,XXXY: Cuadro clnico similar al sndrome de Klinefelter. A
diferencia de ste se describe una alta incidencia de alteraciones somticas en
los recin nacidos. La etiologa se halla probablemente en la sucesiva no
disyuncin en la primera y segunda divisiones meiticas del ovocito, aunque
tambin puede deberse a errores en la divisin cigtica.
Cariotipo 49,XXXXY: Corresponde al sndrome de Fraccaro. Presentan
alteraciones somticas (cifosis, laxitud articular de extremidades, clinodactilia y
frecuentes displasias seas) y genitales (criptorquidia y ambigedad sexual).
Facies similar a la trisoma 21. La histologa testicular es similar a la del
Klinefelter aunque sin hiperplasia de clulas de Leydig. Etiologa similar a la
anterior.
TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL:
La diferenciacin sexual es el proceso biolgico que induce la
diferenciacin de los conductos (mesonfrico-paramesonfrico) y de las
estructuras perineales hacia caracteres de uno u otro sexo. Los
individuos con alteraciones de la diferenciacin sexual son
pseudohermafroditas: Tienen tambin un sexo ambiguo, pero slo tienen
los caracteres sexuales primarios de un sexo (un tipo de gnada: ovario
o testculo).
Distinguimos:
*Pseudohermafroditismo masculino:
-Dotacin cromosmica 46, XY.
-Tienen testculos.
*Pseudohermafroditismo femenino:
-Dotacin cromosmica 46, XX.
-Tienen ovarios.
PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO:
Genotipo 46, XX y fenotipo masculino. Etiolgicamente se produce
porque un embrin de sexo femenino es estimulado con andrgenos
antes de la semana 12 de gestacin; hay diferentes causas:
a) Causas maternas: La madre tiene un tumor productor de andrgenos.

b) Causas yatrognicas: Por ejemplo por inyeccin a la madre de alguna


sustancia de efecto andrognico.
c) Causas fetales (sndrome adrenogenital congnito (SAG); hiperplasia
suprarrenal congnita): Es la causa ms frecuente; el feto mujer produce
andrgenos de origen suprarrenal en exceso y por eso se masculiniza.
En la formacin de la aldosterona y el cortisol hay una serie de pasos en
los que estn implicados diferentes enzimas que pueden fallar por
causas genticas. La falta de cortisol, por feed-back, aumenta la ACTH
para producir ms cortisol. Al aumentar la ACTH, se produce una
hiperplasia adrenal y aumentan tambin las hormonas precursoras del
cortisol. Entre las que estn los andrgenos (androstenodiona) y se
produce una masculinizacin del feto. Pero para que esto suceda, se
debe producir el aumento de andrgenos en fetos de menos de 12
semanas.
Variantes del SAG: Entre los dficits enzimticos dentro de la etiologa del SAG
destacamos como ms frecuentes en negrilla:
-Dficit de colesterol desmolasa.
-Dficit de 3--ol-deshidrogenasa.
-Dficit de 17-hidrohilasa.
-Dficit de 17,20 liasa.
-Dficit de 21-hidroxilasa.
-Dficit de 11-hidroxilasa.
-Dficit de corticosterona-metiloxidasa.

Dficit de 3--ol-deshidrogenasa: Permite el paso de los esteroides delta-5 a


delta-4 a nivel gonadal y adrenal. Para mantener niveles normales de delta-4andrgenos (androstendiona y testosterona), aumentarn los delta-5progestgenos y los delta-5 andrgenos (DHA, DHA-S). La forma congnita es
poco frecuente, pues el dficit de aldosterona se manifestar con prdida
salina, falleciendo la mayora en el perodo lactante, si bien algunos casos
muestran la capacidad intacta de conservar sodio. Puede causar genitales
ambiguos (el agrandamiento del cltoris ser la caracterstica ms relevante
observada en las nias afectas.). Los genitales internos sern femeninos
normales. Pueden acompaarse de los signos propios de ausencia de
ovulacin.
La deficiencia de 3--ol-deshidrogenasa de inicio tardo, se ha sealado como
una causa comn de hiperandrogenismo suprarrenal y ovrico en mujeres
hirsutas. Su diagnstico basado en las respuestas anormales de 17hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona, o en la relacin 17hidroxipregnenolona/17- hidroxiprogesterona tras la administracin de ACTH
seran diagnsticas de este dficit.
El diagnstico de una forma no clsica del dficit de 3--ol-deshidrogenasa es
infrecuente.
El tratamiento incluye:
-Glucocorticoides: Dexametasona (0.25 -0.50 mg/ da) o prednisona (2.5- 7.5
mg/da).

-Las pacientes que no presenten mejora con el tratamiento esteroide, adems


de medios fsicos (electrolisis capilar) sern tratadas con anovulatorios orales
de baja dosis aadiendo, si precisan, acetato de ciproterona, espironolactona o,
en casos de gran severidad, flutamida.
-En las formas clnicas ms severas, se puede recurrir a la ciruga plstica
sobre genitales externos, si procede.
Dficit de 21-hidroxilasa: Media la sntesis de 11-desoxicortisol a partir de 17hidroxiprogesterona, en una va de glucocorticoides que lleva a la produccin
de cortisol y tambin la conversin de progesterona en desoxicorticosterona en
una va de mineralocorticoides que conduce a la produccin de aldosterona. La
deficiencia de su actividad ocasiona niveles elevados de esteroides proximales
al bloqueo enzimtico, sobre todo 17- hidroxiprogesterona y andrgenos
suprarrenales. Es la ms frecuente de las alteraciones de la esteroidognesis
suprarrenal, conformando un 90-95% de los SAG, observndose en su forma
congnita una frecuencia de 1 en 10.000 nacimientos (en las formas de inicio
tardo en 1:100 a 1:1000 dependiendo de la poblacin estudiada, equivalente,
al 1 y el 6%, si bien en poblaciones seleccionadas se han descrito prevalencias
entre un 10 y 20%). Clsicamente, se clasifica la hiperplasia suprarrenal
congnita por dficit de 21- hidroxilasa en tres categoras clnicas (diferentes
grados de la severidad del defecto enzimtico):
a) Con prdida salina: Hace referencia a las pacientes que manifiestan
hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis, durante las crisis hipovolmicas de
prdida salina, por el dficit de sntesis de aldosterona y cortisol. Clsicamente
se caracteriza por un cuadro progresivo de anorexia, falta de ganancia
ponderal, decaimiento y vmitos, de comienzo alrededor de la segunda
semana de vida. Estos pacientes de no ser reconocidos y tratados, precoz y
enrgicamente, generalmente fallecen. Las nias afectas padecern una
virilizacin genital severa y, por ello, diagnosticadas ms precozmente,
alertando al clnico de dicha alteracin.
b) Forma virilizante simple: Virilizacin de los genitales externos, en ausencia
de signos clnicos de prdida salina. Es pues una distincin artificiosa, dado
que tambin presentan una tendencia perdedora de sal, pero en estos casos, la
secrecin de cortisol y aldosterona es suficiente para mantenerse con vida, si
bien a expensas de una excesiva secrecin adrenal de andrgenos, los cuales
ocasionarn un grado variable de masculinizacin de los genitales externos
(habitualmente en menor grado que en las formas perdedoras de sal).
c) Forma no clsica, crptica o tarda de hiperplasia suprarrenal congnita: Las
mujeres tienden a presentar sntomas cerca de la pubertad: acn, hirsutismo, y
alteraciones menstruales (oligo-anovulacin), clnicamente indistinguibles de
las pacientes que presentan hiperandrogenismos funcionales de origen ovrico.
Puede existir una fusin prematura epifisaria a nivel seo, resultando en una

talla final baja, as como aparicin de pubarquia prematura. Habitualmente los


signos de virilizacin son leves, siendo infrecuente la presencia de
clitoromegalia y calvicie temporal. Algunas mujeres pueden presentarse con
ausencia de signos o sntomas andrognicos.

Dficit de 11-hidroxilasa: 5% de los bloqueos enzimticos suprarrenales.


Cataliza el paso final de la biosntesis de cortisol y corticosterona, siendo
exclusiva de la corteza suprarrenal. Su dficit ocasiona un incremento en la
secrecin de ACTH compensador, con el consiguiente acmulo de metabolitos
precursores 11-desoxicortisol y 11-desoxicoticosterona. Esta ltima, dotada de
actividad mineralcorticoide, es la responsable de los cuadros de hipertensin
que presentan estos pacientes de no recibir un adecuado tratamiento
sustitutivo. Como en el dficit de 21-hidroxilasa, el exceso de andrgenos es el
resultado del acmulo de precursores del cortisol, produciendo tambin
virilizacin prenatal de las nias afectas El cuadro clnico de estas pacientes es
superponible a los dficits de 21- hidroxilasa.
Clnica general del SAG congnito:
-Genitales externos: Estos nios al nacer presentan un sexo ambiguo (sexo
perineal ambiguo), con tendencia femenina con grado variable de virilizacin
segn la gravedad y precocidad del estmulo andrognico: Desde hipertrofia de
cltoris, apariencia escrotal de labios mayores, uretra peneana con falo e
hipospadias, hasta unos genitales externos prcticamente normales -Genitales
internos femeninos se desarrollan normalmente, dado que la mujer no produce
factor antimlleriano, si bien un porcentaje de estas pacientes requerir ciruga
correctora. Pueden acompaarse de los signos propios de ausencia de
ovulacin.

-Hbito masculino: Hombros anchos y pelvis estrecha, acentuado desarrollo


muscular, distribucin androide de vello pubiano, hipoplasia mamaria,
hirsutismo, hipertricosis, calvicie temporal, engrosamiento de la voz, etc. El
exceso de andrgenos causar as mismo la alteracin de la maduracin
esqueltica y del crecimiento lineal. Sin tratamiento, aparecer un cierre precoz
de las epfisis, lo que conducir una talla alta en las primeras pocas de la vida
y baja tras la pubertad, as como pseudopubertad precoz (por el efecto
andrognico, que favorece el desarrollo muscular, el nio es muy grande para
su edad al principio).
-Las glndulas suprarrenales pueden estar aumentadas de volumen. -A los
pocos das de vida pueden presentar vmitos y otros trastornos si hay
alteracin en los electrolitos.
Diagnstico general del SAG:
-El diagnstico de las formas clsica y virilizante, por la severidad del dficit y
por la precocidad del mismo, no presenta las dificultades porque la expresin
clnica y los niveles basales de 17-hidroxiprogesterona.
-Se puede practicar diagnstico prenatal mediante amniocentesis o biopsia
corial en casos de cnyuges heterocigotos (habitualmente en la 15-16 semana
de gestacin) o de hijos afectos.
Se estudia el complejo HLA: En estos casos se dan 1 mg/dia de dexametasona
a la gestante desde el diagnstico de embarazo. Tras el cariotipo, si es varn o
mujer heterocigoto se retirar el tratamiento. Si es mujer homocigoto se
continuar el tratamiento en la madre.
-En las formas tardas los niveles basales de testosterona y
dehidroepiandrosterona sulfato (DHA-S), no permiten establecer diferencias
respecto a hiperandrogenismos funcionales ovricos. Niveles elevados de 17hidroxiprogesterona en fase folicular, siendo el diagnstico de certeza niveles
>11 nmol/l. El test de ACTH con o sin frenado previo con dexametasona, se ha
utilizado con el objeto de evidenciar anomalas en la respuesta esteroidognica
suprarrenal.
Tratamiento general del SAG:
-Cuando la expresin clnica del cuadro lo exige, reside en el uso de
glucocorticoides, con el objeto de reducir la produccin andrognica suparrenal.
Habitualmente bajas dosis de dexametasona (DXM) son suficientes (0.25 - 0.50
mg/da administrados en dosis nica nocturna), as mismo la hidroxicortisona, a
dosis de 10-20 mg/m2 de superficie corporal y da, cumple los mismos
objetivos. En el control bioqumico para monitorizar el tratamiento usaremos
preferentemente los niveles plasmticos de androstendiona.

-La adicin de un antiandrgeno (acetato de ciproterona, espironolactona,


flutamida) ser de utilidad en el tratamiento del hirsutismo de estas pacientes.
Dados los efectos secundarios derivados de la administracin a largo plazo de
glucocorticoides, una opcin vlida en mujeres sin deseo inmediato de fertilidad
y especialmente en aquellas mujeres cuyos valores basales de 17hidroxiprogesterona son bajos, es el uso de un antiandrgeno en combinacin
con anticonceptivos orales.
-Recientemente se ha comunicado un efecto beneficioso de la supresin
ovrica con anlogos de la GnRH en pacientes afectas de la forma tarda, con
hirsutismo refractario al tratamiento con glucocorticoides.
-En pacientes con deseos de gestacin el empleo de dexametasona, a dosis de
0.5-1 mg/da, ser til en aquellas pacientes con alteraciones de la ovulacin, si
bien con frecuencia deberemos aadir frmacos inductores de la ovulacin.
-En las formas clnicas ms severas, se puede recurrir a la ciruga plstica
sobre genitales externos, si procede.
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO:
Se trata de individuos masculinos con reducido estmulo masculinizador.
Por tanto, ser un individuo de genotipo 46,XY y con testculos que tiene
una masculinizacin incompleta y por tanto su fenotipo es ambiguo o
femenino. Puede deberse a varios motivos:
Sntesis anormal de andrgenos: Generalmente se produce porque hay
algn defecto del testculo y no tiene suficiente capacidad andrognica y
no masculiniza bastante. Puede ser por un dficit enzimtico que
disminuye la produccin de andrgenos suprarrenales o testiculares. El
dficit ms importante de enzimas a nivel testicular es el de la 17--oldeshidrogenasa. Ante un individuo de sexo ambiguo hay que pedir un
cariotipo y ver si es femenino o masculino. Si es masculino no suelen ser
graves en cuanto a la supervivencia porque suele ser un problema
testicular y los tratamientos que requieren son plsticos (los femeninos
son ms graves por el dficit de cortisol y aldosterona). Estos individuos
no suelen tener malformaciones.
Tienen amenorrea primaria porque tienen testculos y por tanto ni tero
ni trompas.
Tratamiento:
-Despus de la pubertad suelen tener inclinacin sexual femenina, por lo
que habr que hacer una operacin plstica para formar una neovagina.
-Tambin se administra terapia hormonal (estrgenos) para feminizar.

-Los testculos suelen estar en los canales inguinales. Como hay un


cromosoma Y, hay que extirparlos siempre por riesgo de patologa
tumoral.
Sndromes de insensibilidad a los andrgenos:
Sndrome de Morris: Tambin se denomina feminizacin testicular
completa. Cariotipo: 46,XY.
Incidencia: No se conoce con exactitud y se cifra desde 1/20.000 a
1/64.000 recin nacidos varones.
Patogenia: Resistencia completa a la accin de la testosterona y
dihidrotestosterona. Ya en 1957 Wilkins demostr que la administracin
de andrgenos a una mujer con feminizacin testicular, no induce
virilizacin, por lo que dedujo que la causa era una resistencia tanto
durante la embriognesis como en la vida adulta. Para que acten las
hormonas esteroideas, como los andrgenos, se necesita a nivel celular
de una protena receptora a la que se acopla la hormona y que se
traslada al ncleo donde produce el estmulo correspondiente. A estos
individuos les falta esta protena celular en todas sus clulas, por tanto,
aunque entre la testosterona a la clula, no se produce activacin en el
ncleo y en consecuencia no se produce estmulo andrognico, estn
desmasculinizados (es como si no existiera la testosterona).
Clnica: Los pacientes afectos de este sndrome presentan hbito
femenino con desarrollo mamario completo y talla normal. Los genitales
externos son normales femeninos, con vagina corta ciega y disminucin
o ausencia de pilificacin pubiana y axilar. No existe tero ni trompas (las
clulas de Sertoli actan y producen MIS). Ausencia de epiddimo,
deferentes y vescula seminal. Los testculos pueden hallarse
intraabdominales, a lo largo del canal inguinal o en los labios, en forma
de hernias inguinales. El examen anatomopatolgico de estos testculos
muestra clulas de Leydig normales o con hiperplasia, a veces
adenomatosa, clulas de Sertoli y ocasionalmente espermatogonias. La
espermatognesis puede ser nula o incompleta. No suelen asociarse
malformaciones.
Diagnstico: Se diagnostica en la pubertad por la amenorrea primaria (es
la tercera causa ms frecuente de amenorrea primaria tras la disgenesia
gonadal y la ausencia congnita de vagina), esterilidad y las hernias
inguinales de contenido testicular. Los metabolitos andrognicos estn
elevados, pudiendo exigir un diagnstico diferencial con niveles
tumorales, pues creemos estar ante una mujer. La biopsia de piel genital
muestra el dficit de receptor andrognico funcionante.

Tratamiento: Reforzar sexo asumido: Administrar estrgenos para


completar el desarrollo de las mamas y para que la vagina sea ms
madura. Exresis de la gnada tras la pubertad, cuya transformacin
maligna es rara antes de los 20 aos (4% a los 25 aos y 33% a los 50
aos). Esterilidad sin tratamiento posible (no tienen tero). Buscar casos
anlogos en la familia.
Insensibilidad parcial a los andrgenos:
Puede presentar distintas formas:
a) Sndrome de Reifenstein o feminizacin testicular incompleta: Hasta un
10% de pacientes con insensibilidad a los andrgenos presentarn una
forma parcial. Sinonimia: Inicialmente se haban denominado con
diferentes epnimos a fenotipos con grados variables de masculinizacin
de este sndrome: Sndrome de Rosewater, S. de Gilbert-Dreyfus y
otros. Se entenda que cada fenotipo constitua una entidad diferente.
Actualmente se conoce que todos pueden ser diferentes expresiones de
la misma mutacin de un nico gen, corroborado por el hecho que
dentro de una misma familia se han hallado diferentes fenotipos
resultantes de insensibilidad andrognica. Inicialmente esta entidad se
conoci tambin como pseudohermafroditismo masculino tipo I.
Cariotipo: 46 XY.
Patogenia: Resistencia parcial a la accin de la testosterona y
dihidrotestosterona a nivel de receptor.
Clnica: El fenotipo habitualmente ser masculino con ginecomastia,
aspecto eunucoide y virilizacin incompleta en el momento de la
pubertad.
Genitales externos masculinos, pudiendo existir hipospadias
perineoescrotal.
Genitales internos: Masculinos con grado variable de desarrollo,
testculos
frecuentemente
criptorqudicos,
azoospermia
y
esterilidad.Vello axilar y pbico normales. Vello corporal y facial escaso o
ausente. Niveles de testosterona normales o elevados. Niveles
estrognicos elevados. Gonadotropinas: FSH normal y LH elevada.
Biopsia de piel genital: Dficit de receptor andrognico funcionante.
Tratamiento: Ciruga de la ginecomastia, hipospadias y criptorquidia.
Tratamiento hormonal sustitutivo con andrgenos. La esterilidad no tiene
tratamiento.
b) Sndrome del hombre infrtil: Fenotipo masculino normal con
oligospermia y esterilidad como nica manifestacin de la resistencia
andrognica. Puede existir ginecomastia.

c) Insensibilidad a los andrgenos receptor-positiva: Se aplica esta


denominacin a los casos en los que no se ha hallado ningn defecto en
el receptor andrognico, ni cuantitativo ni cualitativo, y se supone que
existe un defecto postreceptor.
Dficit de 5-reductasa: Descrito en 1961 por Nowakowski y Lenz. Fue
denominado tambin pseudohermafroditismo familiar masculino incompleto
tipo II. Se presenta con ambigedad importante en el momento del
nacimiento y con grado variable de virilizacin en la pubertad. Tienen un
cariotipo 46,XY. Aqu la patologa no es del receptor, sino de la conversin
perifrica de la testosterona.
Etiopatogenia: Dficit enzimtico que bloquea el paso de testosterona a
dihidrotestosterona (metabolito activo) en la clula andrognica efectora.

La razn por la que, durante la pubertad, se induce un efecto virilizante


en un individuo con una feminizacin pasiva, radica, con toda
probabilidad, en que durante este periodo, a expensas de un importante
incremento de andrgenos y de que estamos ante formas parciales de
este dficit enzimtico, ya que no ha sido descrito ningn caso de
ausencia total de actividad 5-alfa-reductasa, se obtienen tasas
suficientes de dihidrotestosterona como para inducir la diferenciacin
mencionada, que resulta espectacular para un individuo con fenotipo
femenino. Adems del aporte de otros metabolitos andrognicamente
dbiles de origen suprarrenal.
Gentica: 46XY. Herencia autosmica recesiva.

Clnica: Generalmente los individuos afectos presentan un fenotipo


prepuberal femenino. La diferenciacin del seno urogenital y genitales
externos es predominantemente femenina, con escroto bfido,
abocamiento uretral perineal y pseudointroito. A pesar de la discreta
clitoromegalia, habitualmente se les asigna sexo femenino al nacimiento.
La maduracin puberal se desarrolla en sentido masculino. No se
produce desarrollo mamario, presentan escaso vello corporal y facial,
ausencia de acn y un importante desarrollo muscular. Un porcentaje
importante de pacientes llegan a tener hbito masculino, con un
desarrollo completo del aparato genital masculino, con posible ereccin,
eyaculacin y orgasmo. Este hecho da lugar a dificultades de adaptacin
personal y social por los cambios fsicos y psicosexuales ocurridos en la
adolescencia. Los genitales internos son normales masculinos. Los
conductos eyaculadores habitualmente terminan en una vagina corta
abierta al seno urogenital. Los testculos se pueden hallar en conducto
inguinal o labios, por lo que no es rara la existencia de antecedentes de
hernias inguinales. La espermatognesis est alterada, por lo que se
produce esterilidad. La prstata est ausente ya que su diferenciacin
depende de la accin de la dihidrotestosterona. Los metabolitos
andrognicos se hallan elevados, pudiendo exigir un diagnstico
diferencial
con
niveles
tumorales.
El
cociente
dihidrotestosterona/testosterona est disminuido en adultos y en nios
tras estimulacin con hCG (1/40 cuando la proporcin normal es 1/20).
Las gonadotropinas son normales o con niveles de LH ligeramente
elevados. Existe una disminucin de los metabolitos 5-reducidos y
aumento de los 5- reducidos en la orina. La prueba diagnstica
definitiva es la evidencia directa de actividad 5- reductasa disminuida
en cultivos de fibroblastos tras biopsia de piel genital, incubados en
medio de testosterona.
Tratamiento: No presentan complicaciones graves. La infertilidad no
tiene tratamiento. Se potenciar el sexo asumido: Si es varn, se
administra tratamiento sustitutivo con testosterona a dosis elevadas y
puede ser necesaria la ciruga correctora de la criptorquidia y del
hipospadias. En el caso de sexo femenino asumido, se realizar
orquiectoma antes de la pubertad con terapia estrognica para
desarrollo de caracteres sexuales secundarios. Puede ser necesaria la
correccin quirrgica de genitales externos, bsicamente de la
clitoromegalia. Falta de produccin de MIS: Se trata de individuos con
fenotipo masculino, aunque con desarrollo variable de estructuras
mllerianas.

El cariotipo es 46,XY.

Etiopatogenia: Deficiencia o una anormalidad en la accin del factor


inhibidor de los conductos de Mller (MIS). La testosterona es normal, ya
que los testculos funcionan correctamente, por lo que pueden
desarrollarse las estructuras wolffianas.
Caractersticas clnicas:
-Genitales externos: Los genitales externos son masculinos, pudiendo
ser, en ocasiones, ambiguos, lo que se ha explicado por una resistencia
parcial a la testosterona.
-Genitales internos: Los genitales internos y las gnadas tienen
desarrollo masculino, y, pesar de que las gnadas son normales, es
frecuente la criptorquidia uni o bilateral (la localizacin ms frecuente es
la inguinal), situacin sta a corregir para evitar la espermatognesis
disminuida y esclerosis tubular.
-En los casos extremos, se describe infertilidad.
-La diferenciacin puberal es normal.
-El tero suele ser rudimentario, y ,en ocasiones, se trata de un hallazgo
en el curso de una laparotoma o como contenido de saco herniario
(uteri inguinale).
Diagnstico: Evidencia de conductos mllerianos, en grado variable de
desarrollo, en un individuo 46,XY.
Tratamiento: Se basa, nicamente, la correccin quirrgica de la
criptorquidia, para evitar los cambios posteriores y la extirpacin de las
estructuras anmalas.

CONCLUSIONES
La determinacin y diferenciacin sexual implica una cadena de eventos que
involucra a factores cuyos genes se localizan en autosomas o en cromosomas
sexuales. Algunos de ellos intervienen en perodos de la embriognesis

temprana, sin que exista una diferencia entre los sexos, mientras que otros -a
partir de la expresin de SRY- muestran un claro dimorfismo sexual. Si la
gnada resultante es un testculo, las hormonas por l producidas inducirn
una masculinizacin de los genitales internos y externos. En cambio, si se
forma un ovario o ninguna gnada como puede ocurrir en casos patolgicos,
los genitales internos y externos se desarrollarn en sentido femenino. La sola
produccin de las hormonas masculinas testosterona y AMH no es suficiente
para la masculinizacin: es necesario adems que los rganos blanco
expresen sus receptores para producir la respuesta biolgica adecuada. No
debe olvidarse adems que el patrn temporal de expresin de genes y
secrecin de hormonas es determinante en el resultado de la diferenciacin
sexual. Tambin, un exceso de hormonas masculinas puede provocar la
virilizacin de un feto XX. Finalmente, cualquier alteracin en la cadena de
eventos de la determinacin y diferenciacin sexual provocar un cuadro de
ambigedad sexual, cuya explicacin deber razonarse a partir del
conocimiento de los posibles mecanismos normales afectados.

BIBLIOGRAFIA
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