ANTIRRETROVIRALES

Los primeros antirretrovirales fueron el grupo de los análogos de los nucleósidos (ITIAN) activos frente a la enzima TI, el
empleo como monoterapia favoreció la rápida creación de resistencias. La aparición de los inhibidores de la proteasa
viral (IP), la aparición de los inhibidores de la TI no análogos (ITINN) y la combinación de los antivirales permitieron el
nacimiento del tto antirretroviral de gran actividad (TARGA-HAART).

INHIBIDORES DE LA TI
Existen dos grupos los ITIAN y LOS ITINN que no requieren activación previa y actúan directamente sobre la TI.

ITIAN
Los análogos de los nucleósidos son fosforilados por enzimas celulares a la forma trifosfato, compitiendo con los
desoxinucleótidos naturales para unirse a la TI, además, al incorporarse al ADN vírico sintetizado, actúan como
finalizadores de cadena.
Las enzimas que catalizan estas reacciones son diferentes para cada compuesto e incluso para cada tipo de célula y
fase del ciclo celular. Esto explica el comportamiento sinérgico que surge de la combinación de estos.
Las resistencias son productos de mutaciones puntuales en el gen de la TI y el tiempo y eficacia son los principales
factores que influyen. La mutación en la posición 151 es la más conocida y cuando se asocia a las 62, 75, 77 y 116
confiere resistencia a AZT, ddI, ddC, 3TC y abacavir.
Otra característica es la lesión mitocondrial como mecanismo de toxicidad que puede ser causanted e la mayoría de las
reacciones adversas más importante en este grupo, como polineuritis, pancreatitis, mielotoxicidad, acidosis láctica, etc.
Los ITIAN de uso más frecuente son:

ZIDOVUDINA (AZT):
Activa frente VH1, VH2, HTLV1. La DI50 necesaria para inhibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/ml que
resulta al menos 10-20 veces inferior a la [] tóxica para las células huésped. La AZT penetra de manera pasiva y es
fosforilada a su forma activa que actúa como inhibidor de la TI y como finalizador de cadena si se incorpora al ADN
provírico. Las resistencias aparecen con mutaciones de la TI
Su biodisponibilidad oral es alta, pero disminuye hasta un 50% con las grasas. Se metaboliza en el hígado por
glucoronidación en un 75% y el resto de manera inalterada por la orina. Atraviesa bien la BHE con [] terapéuticas en
LCR así como en la placenta.
La toxicidad más importante es la hematológica, sobre todo la anemia, frecuente en fases avanzadas de la enfermedad
y con dosis altas. Puede ser subaguda tras 6-8 semanas de tto o períodos más largos. Es reversible y se asocia a una
disminución de la actividad mitocondrial en las células progenitoras y puede requerir la suspensión del tto. La aparición
de macrocitosis con valores de VCM puede hacer sospechar de una anemia megaloblástica. Es menos frecuente la
leucocitopenia, especialmente la neutrocitopenia que puede llegar a ser grave. Otros síntomas más leves son cefalea,
insomnio, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, hiperpigmentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y
malestar general.
Tras periodos prolongados de tto puede haber depleción del ADN mitocondrial de músculo, secundaria a una inhibición
de la ADN polimerasa reversible que causa miopatías.

LAMIVUDINA:
Enantiómero sintético análogo de la didesoxicitidina. Actúa sobre VIH1, VIH2 y VHB. Atraviesa la membrana celular por
difusión pasiva y es trifosforilado. Su forma activa, 3TC-TP , inhibe competitivamente a la TI y además, es
finalizador de la cadena de ADN.
Las resistencias se producen con facilidad y son mediadas por mutaciones en la posición 184, provoca resistencia
cruzada con ddI, ddC y abacavir.
Tiene buena disponibilidad oral que se altera poco con alimentos. Difunde a los tejidos, pero atraviesa mal la BHE, se
une poco a las proteínas. Escaso metabolismo hepático y se elimina por orina de manera inalterada.
Provoca diarrea, astenia, cefalea, náuseas, vómitos, pancreatitis y neuropatías periféricas.

ABACAVIR:
Análogo nucleósido carbocíclico, activo frente VIH1, VIH2 y cierta actividad sobre VHB. Tiene un mecanismo de
activación intracelular único y no emplea las enzimas usadas por otros análogos. Es inicialmente fosforilado por la
adenosina fosfotransferasa en abacavir monofosfato, y luego convertido en carbovir-MP que se fosforila a carbovir-TP,
este actúa como finalizador de cadena e inhibidor de la TI.
Para la aparición de resistencias se necesita la acumulación de varias mutaciones.
Buena disponibilidad oral, no se altera por alimentos. Difunde bien a los tejidos y penetra al SNC con un índice
LCR/plasma del 18-20%. Se metaboliza en hígado por glucoronidación y carboxilación, su excreción es por orina.
Los efectos más frecuentes son náuseas, cefaleas, astenia, insomnio, dolor abdominal, hipersensibilidad con fiebre,
malestar general, exantema y disnea, así como también el aumento de transaminasas. La reintroducción tras su
suspensión puede ocasionar anafilaxia.

TENOFOVIR:
Análogo de la adenina nucleósido monofosfato. Activo frente VIH1, VIH2 y otros retrovirus.
Es convertido por las esterasas séricas y tisulares en tenofovir. El tenofovir BP es la sustancia activa que inhibe a la TI y
finalizadora de cadena. La resistencia es producida por una mutación en el codón 65.
La forma de profármaco mejora la biodisponibilidad oral y aumenta con la administración junto con alimentos. La
eliminación es renal.
Los efectos que aparecen son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencias, elevación de la CPK, amilasa, transaminasas,
triglicéridos y neutropenia. A veces produce alteraciones renales con aumento de creatinina y necrosis tubular.

EMTRICITABINA:
Es un enantiómero negativo sintético análogo fluorado del nucleósido citidina. Su actividad es igual a la lamivudina y,
además se le suma acción frente VHB.
La biodisponibilidad es alta y no es influida por los alimentos, se une poco a las proteínas y se elimina por orina y un
14% por heces de manera inalterada.
Los efectos adversos son: cefalea, diarrea, náuseas, erupciones cutáneas, hiperpigmentación en palmas y plantas,
acidosis láctica y esteatosis hepática.
ITIAN de uso menos frecuente: porque poseen más toxicidad

DIDANOSINA (ddl):
Actividad sobre VIH1, VIH2, HTLV1 y virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS). Penetra en las células por
difusión pasiva, su forma activa, trifosfato ddA-TP, actúa de manera similar al AZT.
La resistencia se asocia a mutación en el codón 74 del gen de la TI.
La biodisponibilidad oral es buena, su única limitación es su baja solubilidad al pH ácido, por lo que las formulaciones
orales contienen agentes taponadores que aumentan el pH gástrico.
Los alimentos en el estomago disminuyen su absorción hasta el 50% por lo que se administra 1-2hs después de la
comida. Se une poco a las proteínas y se distribuye bien en los tejidos, difunde poco en el LCR, atraviesa la placenta y
se metaboliza un 50%.
Se excreta por orina de manera inalterada en un 35-60% y resto por vías metabólicas de las purinas, degradándose.
Sus principales efectos adversos son pancreatitis que afecta a px con antecedentes de esta enfermedad o alcohólicos y
la neurotoxicidad se manifiesta como neuropatía periférica, simétrica y distal, predomina en los MI, aparece en px con
antecedentes o tto con fármacos con toxicidad similar (etambutol, isoniazida). Los de intensidad variable son náuseas,
vómitos, diarrea, acidosis láctica, hepatitis con esteatosis hepática y, menos frecuente, cefalea, insomnio, toxicidad
retiniana y alargamiento del QT.

ESTAVUDINA (d4T):
Es un análogo sintético de la timidina con espectro similar al AZT. Es trifosforilada a su forma activa, d4T-TP y actúa
como los desoxinucleósidos anteriores. Las resistencias se deben a mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de la
TI.
Se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad que no se modifica con los alimentos. Se distribuye bien y
atraviesa la placenta. En el LCR alcanza [] del 10-40% de las plasmáticas. Se elimina un 40-45% como fármaco activo
por riñón y el resto por metabolización por otras vías.
El efecto más importante es la neuropatía periférica similar a la de la ddl, también puede aparecer macrocitosis, pero sin
anemia, y de forma ocasional neutropenia. También elevación de las transaminasas, amilasa y lipasa. Se ha relacionado
con lipodistrofia facial y en extremidades y también con fenómenos relacionados a la toxicidad mitocondrial.

ITINN
Todos muestran actividad inhibidora selectiva sobre la TI del VHI1 de manera diferente a los anteriores. Solo son activos
frente VIH1, no frente a VIH2. No necesitan ser activados y actúan de manera no competitiva, se unen directamente en
la TI en una zona próxima al punto catalítico en la subunidad p66.
Existen 2 generaciones:
1. La primera: están nevirapina, delavirdina y efavirenz. Precisan pocas mutaciones para la resistencia y esta puede
ser cruzada entre ellos
2. La segunda: con etravirina y rilpivirina, actúan sobre cepas resistentes a los anteriores.

NEVIRAPINA:
Acción específica frente al VIH1 con alto índice terapéutico. En las monoterapias presenta rápidamente resistencias
debido a mutaciones en la zona 181.
Su biodisponibilidad oral es my buena, se fija a proteínas en un 60%, cruza la placenta y se excreta por la leche. En
LCR alcanza [] de hasta el 45% de las plasmáticas. Se metaboliza por CYP3A4, de la que es inductor.
Los efectos más frecuentes son erupciones leves o moderadas que no requieren suspender el tto, fiebre, náuseas,
vómitos, cefalea y elevación de las transaminasas. La erupción puede llegar a ser grave, incluso producir un síndrome
de Stevens-Johnson, hay que vigilar la hepatotoxicidad que suele se grave y mayor en las mujeres con CD4 superior a
250 y en hombres con CD4 superior a 400.
Las interacciones derivan de la acción inductora sobre CYP3A4. Se recomienda precaución cuando se usa en
simultáneo la rifampicina, rifabutina y ACO. La cimetidina y los macrólidos aumentan sus [] plasmáticas.

EFAVIRENZ:
Es una benzoxazinona inhibidora de la TI del VIH1, activa a [] nanomolares.
Actúa directamente sobre la TI, a la que inhibe por un mecanismo no competitivo de forma similar a la nevirapina, las
resistencias se dan con rapidez y suelen ocurrir por mutaciones en la posición 103.
Su biodisponibilidad oral se afecta poco con alimentos, aunque, las comidas grasas la aumentan. Se une a proteínas en
un 99, alcanza [] en LCR bajas. Se metaboliza en hígado a través de CYP3A4 y 2B6 dando lugar a metabolitos
inactivos. El 14-34% se excreta en forma de metabolitos, el 16-60% se elimina por las heces y menos del 1% por orina
de manera inalterada.
Los efectos adversos más frecuentes son neurológicos y dermatológicos. Los neurológicos incluyen vértigo, disminución
en la capacidad de [], cefalea, insomnio, pesadillas que suelen remitir en el primer mes y se aconseja administrarse
antes de acostarse, a veces aparecen alucinaciones y trastornos psicóticos. Otros son náuseas, vómitos, dispepsia,
diarrea e hipercolesterolemia.
No se recomienda su uso junto con astemizol, cisapria, triazolam o midazolam; la claritromicina y rifabutina pueden
disminuir su efectividad. También se desaconseja su uso en el primer trimestre de embarazo.

DELAVIRDINA:
Coparte el mecanismo de acción de todo el grupo. Actúa como inhibidor de la CYP3A4 y, de forma similar a los IP, no se
aconseja su uso simultáneo con fármacos que se metabolicen por esta vía. Puede generar exantema, trastornos GI,
fatiga y elevación de las transaminasas.

ETRAVIRINA:
Impide su unión a aminoácidos en la parte hidrofóbica de la enzima de las variantes resistente lo que permite que se
acople mejor a la enzima para bloquearla de modo eficaz. Pertenece a la 2 generación y actúa sobre el VIH2.
Se administra por vía oral, tras las comida. Su semivida de eliminación oscila entre 30-40hs. Se une ampliamente a las
proteínas albumina y glucoproteína acida. Se metaboliza en hígado por CYP450 (induce a CYP3A4 e inhibe a CYP2C9
y 2C19). Sus metabolitos son inactivos, se eliminan por las heces en un 85% y no se detecta inalterada en la orina.
Los efectos secundarios son: exantemas, autolimitados y no requieren la suspensión del tto, diarrea, náuseas o dolor
abdominal.
Solo presenta interacciones significativas con tipranavir (disminuye la [] de la etravirina), disminuye la [] de atazanavir y
aumenta la [] de fosamprenavir

RILPIVIRINA:
Se acopla mejor a la TI y la bloquea de modo eficaz incluso en caso de mutaciones. Tras su uso pueden aparecer
mutaciones, pero precisa varias para perder su actividad y es activa sobre las mutaciones que producen resistencia en
los ITINN de primera generación.
Sus [] orales se incrementan un 40% cuando se toma con alimentos. Se une a proteínas en un 99%, especialmente
albumina, y se metaboliza en hígado por CYP3A4. Su semivida es de 45hs y permite la administración de una toma
diaria. Por las heces se elimina un 25% de la dosis administrada y menos del 1% de manera inalterada por la orina.
Los efectos adversos son cefalea, náuseas, exantemas, somnolencia, insomnio o vértigo, fatiga, dolor abdominal y
aumento de transaminasas y amilasa.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Su administración junto con los análogos de los nucleósidos arrojo buenos resultados y con estos nació el concepto de
TARGA (tto que combina más de 3 fármacos para tratar el VIH, impidiendo que este se replique). Actúan sobre VIH1 y
VIH2.
Mecanismo de acción: la proteasa es una enzima codificada por el gen pol, es un homodímero que une sus dos
unidades formando un bolsillo o región catalítica, lugar donde actúan estos fármacos.
Su acción es esencial en el final de la maduración vírica, ya que esta es la que genera los viriones maduros, a partir de
la escisión de proteínas. Los IP impiden esta escisión y los viriones no maduran perdiendo su capacidad infectante.
A diferencia de los análogos de nucleósidos, estos actúan directamente sobre la enzima sin necesitar la previa
activación por lo que también son activos en células en reposo.
Resistencia: existen mutaciones en la proteasa que provocan resistencia a cualquier IP, pero en general se precisa la
suma de varias para que se produzca una resistencia fenotípicamente apreciable.
Las mutaciones UPAM (mutaciones universales asociadas a proteasas) confieren las resistencias cruzadas entre los IP.
Metabolismo e interacciones: se metabolizan por CYP3A4 y en menor medida por CYP2D6 y CYP2C19. Actúan como
sustrato, a veces inductores pero en general como inhibidores de CYP450.
En cuanto a las interacciones, algunas se usan como beneficio propio. La gran potencia inhibidora de ritonavir a
CYP450 permite su uso a dosis baja que sirven para potenciar otros IP, ya que aumenta las [] de estos, disminuye la
dosificación y aumenta el intervalo entre dosis.
Efectos adversos: son efectos de mediano o largo plazo. En un 60% aparece resistencia a la insulina, aunque solo el 5-
10% desarrolla DBT2, aumenta las [] de colesterol y triglicéridos, esta acción aterogénica motiva su valoración del riesgo
cardiovascular. También se relaciona con el síndrome de lipodistrofia, osteopenia y osteoporosis.
La monitorización del tto está justificada por:
 Notables diferencias farmacocinéticas interindividuales
 Gran número de interacciones al actuar sobre CYP450
 Probable relación entre [] plasmática elevada y toxicidad
 Dificultad para un adecuado cumplimiento terapéutico.
Uso clínico: se emplea de manera generalizada los IP potenciados, es decir, combinados con dosis pequeñas de
ritonavir. Los de segunda generación (darunavir y tipranavir) fueron diseñados para ser útiles ante la aparición de
resistencias a los de primera generación y para facilitar su administración con regímenes de una o dos tomas diarias.
SAQUINAVIR:
Primer IP. Tiene escasa biodisponibilidad oral que mejora con alimentos grasos. Se une mucho a proteínas y difunde
ampliamente a los tejidos, no atraviesa la BHE. Se metaboliza por CYP3A4 y tiene un amplio primer paso, originando
metabolitos que se eliminan por heces y orina.
Como efectos se describe erupciones, cefalea, neuropatía periférica, diarrea, malestar abdominal, ulceras orales,
astenia, náuseas, fiebre, anemia hemolítica y alteración de pruebas hepáticas.
Es un inhibidor de CYP3A4, por lo que puede potenciar la acción de fármacos como terfenadina, astemizol, cisaprida,
derivados ergotamínicos. La rifampicina y rifabutina disminuyen su [] plasmática en un 80%.
La asociación con otros IP, como ritonavir y nelfinavir, logran aumentar su área bajo la curva, siendo este un mecanismo
eficaz para aumentar las [] del saquinavir, disminuyendo el número de dosis y de tomas

RITONAVIR:
Actúa sobre VIH1 y VIH2, pero mucho más selectivo para el 1.
Tiene biodisponibilidad oral alta y aumenta con alimentos, se une a proteínas en un 99% y alcanza [] en hígado,
suprarrenales, páncreas, riñón y tiroides altas, además tiene buena difusión a el tejido linfoide. Atraviesa mal la BHE. Se
metaboliza en hígado por CYP450 y se elimina el 90% por heces y el 10% por orina.
Provoca molestas GI, cefalea, alteración del gusto, parestesias periorales, elevación de las transaminasas y triglicéridos
y en hemofílicos se describen hemorragias espontáneas.
Es un potente inhibidor de la CYP3A4 por lo que aumenta las [] de otro IP, terfenadina, ciclosporina, dapsona,
bloqueantes de canales de calcio, macrólidos, anticonceptivos, lovastatina, midazolam, carbazepina, etc. Su acción
inhibidora es menor sobre CYP2D6 (antidepresivos, antiarrítmicos clase 1, antitusígenos, astemizol y beta bloqueantes)
y CYP2C9 (fenitoína, tolbutamida, etc.). Es inductor de CYP1A2 y de la glucoronil transferasa reduciendo las [] de
sustratos que usen estas vías (teofilina, etinilestradiol, etc.). Para el caso de la rifabutina su contraindicación es absoluta
dada la posible aparición de alteraciones oculares graves, también debe evitarse la asociación con el Ketoconazol y la
claritromicina. La interacción con metadona puede dar lugar a un cuadro de abstinencia.

IDINAVIR:
Acción inhibidora sobre las proteasas de VIH1 y VIH2, pero más selectivo para 1.
Se absorbe rápido en ayunas, los alimentos grasos o proteicos reducen su biodisponibilidad. Se une a la albumina en un
60% y menos a la glucoproteína ácida, que se halla aumentada un 50% en los infectados. En LCR alcanza [] de 2-6%.
El 90% se metaboliza por CYP3A4 en los hepatocitos y enterocitos originando metabolitos inactivos que se eliminan por
las heces en un 80% y por orina en un 20%.
Tiende a formar cristales y cálculos, favoreciendo desde la cristaluria asintomática a una nefrolitiasis franca, pasando
por etapas clínicas intermedias con dolor en flancos, disuria o hematuria. Otros efectos adversos son la
hiperbilirrubinemia indirecta asintomática, náuseas, vómitos, cefalea, astenia, piel seca, alteraciones del gusto, y
hemorragias espontáneas en hemofílicos.
Los fármacos que inhiben a CYP3A4 incrementan las [] plasmáticas (Imidazoles, macrólidos, cimetidina e IP), mientras
que los inductores (carbamazepina, fenobarbital, rifamincinas, etc.) las aumentan.

NELFINAVIR:
Es un IP no peptídico que actúa sobre VIH1 y VIH2.
Se absorbe bien por vía oral, alcanzando [] máximas a las 2-4hs, mejora con alimentos. Se une a proteínas en un 98% y
se metaboliza un 52% por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, etc. Inhiben a CYP3A4 y se
eliminan por heces como metabolitos activos o como fármaco inalterado y solo el 1-2% por orina.
Causa diarrea, astenia, náuseas, cefalea, etc.

AMPRENAVIR/FOSAMPRENAVIR:
El primero es un inhibidor no peptídico de la IP, el segundo es un profármaco del primero. Este se hidroliza en epitelio
intestinal por la FAL y da lugar al amprenavir que se absorbe.
El amprenavir se absorbe rápido por vía oral, los alimentos no modifican su absorción. Con un biodisponibilidad próxima
al 90%, se une a proteínas en un 90%, especialmente a la glucoproteína ácida.
En el LCR alcanza [] menores al 1%, pero con repetidas dosis alcanza el 3%. Es uno de los IP que penetra en el aparato
genital masculino alcanzando cerca del 20% de la [] del plasma en liquido seminal, también atraviesa la placenta.
Se metaboliza en hígado por CYP3A4 y actúa como sustrato e inhibidor. Menos del 1% se elimina por orina de forma
inalterada. Puede causar trastornos GI, erupciones, parestesias bucales o peribucales, hipertrigliceridemia y, a veces,
aumento de transaminasas y amilasa.

LOPINAVIR:
Inhibidor de la proteasa de VIH1 y VIH2. Se obtuvo por la modificación de la molécula de ritonavir para vencer las
resistencias.
Si biodisponibilidad oral es del 70% y disminuye a un 30-40% en ayunas. Su unión a proteínas es del 98%,
especialmente a la glucoproteína ácida. Se metaboliza por CYP3A4 y menor grado por CYP2D6. Su semivida de 5-6hs
permite administrarlo cada 12hs. un 20% se elimina por heces de forma inalterada y menos del 3% por orina.
Produce diarrea, náuseas, aumento del colesterol e hipertrigliceridemia.
Para tener en cuenta:
  Asociado con efavirenz e deben aumentar las dosis de lopinavir sin modificar las del primero
 Si se usa con otros IP (amprenavir, indinavir y saquinavir) se deben disminuir las dosis de estos porque el ritonavir
es potenciador
 Con la metadona puede ser necesario un aumento de la dosis para mantener los niveles

ATAZANAVIR (ATV):
Acción potente y selectiva para la proteasas de VIH.
Su biodisponibilidad oral mejora con los alimentos, se une a proteínas en un 86%. Aunque las [] en LCR y semen son
bajas, superan la CE50. Su asociación a ritonavir aumenta entre 5-7 veces la []. Es metabolizado por CYP3A4, al que
inhibe. La semivida de eliminación es de 7hs y se elimina por vía biliar, recuperándose de manera inalterada o
metabolizada en heces y un 13% se elimina por orina.
Inhibe a la UDPGT que glucoroniza la bilirrubina, aumentando las [] de bilirrubina indirecta en un mecanismo similar al
síndrome de Gilbert.
Tiene pocos efectos GI y a veces produce cefalea o mareos. También puede provocar exantemas y cólicos nefríticos
por cálculos. La elevación de la bilirrubina indirecta puede generar ictericia escleral o cutánea.
Los fármacos que aumentan el pH gástrico reducen la sensibilidad del ATV y sus [] por lo que se recomienda evitar los
inhibidores de la bomba de H+. Se recomienda tomar separado a ddl ya que este tiene sustancias buffers. El tenofovir
reduce las [] de ATV por lo que el uso conjunto solo se justifica en caso de potencias el ATV con ritonavir.

TIPRANAVIR:
Inhibidor no peptídico y selectivo de VIH1 y VIH2, activo frente a cepas resistentes a otros IP.
Biodisponibilidad baja que mejora con alimentos, elevada unión a proteínas. Se metaboliza en el hígado por CYP3A4, a
la que induce. Actúa también como sustrato inductor de la glucoproteína P. Se elimina por heces de manera inalterada y
un 4% por orina.
Produce náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. La diarrea suele ser autolimitada y el resto mejora con alimentos.
También genera erupciones y se debe usar con precaución en alérgicos a las sulfamidas.
Reduce de forma importante las [] de saquinavir, amprenavir, lopinavir y etravirina por lo que no deben asociarse. Con
ddl debe separarse las tomas al menos unas 4hs.
Asociado a ritonavir tiene un efecto inhibidor sobre CYP3A4.

DARUNAVIR:
Inhibidor de segunda generación con actividad sobre cepas resistentes a otros IP.
Biodisponibilidad oral del 37% que asciende al 82% en presencia de ritonavir y alimentos. Se une a proteínas y se
metaboliza casi exclusivamente por CYP3A4, a la que inhibe. Se elimina por heces y orina de manera inalterada o como
metabolitos oxidativos.
Produce náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y astenia, también elevación de colesterol, triglicéridos y amilasa.

INHIBIDORES DE LA ENTRADA
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN:
La enfuvirtida es un péptido sintético que reproduce la región HR2 de gp41 del VIH. Al unirse de manera competitiva al
HR1 del virus, evita que esta se una HR2 viral y, de esta forma, no se fusionan las membranas virales y de la célula
huésped.
Se administra por vía subcutánea, con una biodisponibilidad del 84%, se une a proteínas en un 92% y se cataboliza en
sus aminoácidos que son reciclados por el organismo.
El principal efecto adverso es en la zona de inyección con dolor, eritema, induración, nódulos. También reacciones de
hipersensibilidad.
La tifuvirtida tiene acción sobre VIH2 mayor que el anterior. Se puede administrar una vez al día y las reacciones locales
en el lugar de la inyección son sus principales efectos.

ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES:

Además de la envoltura viral y el receptor CD4, el virus necesita interactuar con correceptores los cuales son CCR5 Y
CXCR4. Las cepas pueden tener tropismo por uno o por ambos.
El diana de los fármacos es el receptor celular y no una enzima viral. Los antagonistas de CCR5 son los más
desarrollados.

MARAVIROC:
Inhibidor selectivo de CCR5. Bloquea la unión de la envoltura viral, gp120, con este impidiendo que el virus ingrese a las
células. Su acción es no competitiva, lentamente reversible y especifica. Es activo frente a cepas multirresistentes.
Su absorción oral no se modifica con alimentos, tiene múltiples picos plasmáticos con una biodisponibilidad del 33% y
alcanza el equilibrio estable tras 1 semana. Se une a proteínas en un 76% y alcanza [] mayores en la vagina que los
demás antirretrovirales.
Se metaboliza por CYP3A4, es sustrato de la glucoproteína P. se excreta fundamentalmente por heces y muy poquito lo
hace como fármaco inalterado. Por orina se elimina un 8%.
Produce astenia, cefalea, náuseas, vómitos, rinitis, exantema, molestias musculares, osteonecrosis, alteración en las []
de transaminasas y amilasa y hipotensión ortostática.
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA:
La integrasa es la enzima encargada de integrar el genoma vírico al ADN celular. Estos fármacos son capaces de inhibir
esta fase.
El raltegravir inhibe la acción catalítica de la integrasa evitando la unión de los genomas, estos inhibe la producción de
nuevas partículas infecciosas evitando su propagación. Es activo sobre cepas R5 y R4.
Presenta gran variabilidad farmacocinética inter e intraindividual. Un 83% se une a proteínas, en LCR alcanza una [] del
5%. Se glucoroniza por la UGT1A1 en metabolitos inactivos. Se excreta un 5% por heces y 32% por orina. Tiene 2 fases
de semivida.
Los inhibidores de la bomba de H+ y otro antiulcerosos aumentan sus [], por lo que se desaconseja su uso. Puede
generar diarrea, náuseas, cefalea, fiebre, mareos, vértigo, distensión abdominal, exantemas, miolísis y miopatías con
elevación de CPK.
El elvitegravir tiene una absorción oral que aumenta 3 veces en presencia de alimentos. Su semivida aumenta con
ritonavir.
Se glucoroniza por UGT1A1 y UGT1A3, sus metabolitos son inactivos y se eliminan un 94% por heces y un 6% por
orina.
El dolutegravir inhibe a la integrasa con un perfil de resistencia al raltegravir. Se metaboliza por UGT1A1 y en 10-15%
por CYP3A4. El atazanavir aumenta sus [] y la etravirina las reduce.
Asociado a rifampicina debe administrarse en 2 dosis separadas de la toma de antiácidos. Produce aumento de
transaminasas.