INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS

Fiorella Rivera Antonio

La proteasa del VIH desempeña un papel importante en su ciclo replicativo. A
partir del ARN viral se forman las poliproteínas o precursores proteicos gag y gag-
pol,derivados de la traducción de dichos genes.
Corresponde a la proteasa del VIH el
procesamiento de estas poliproteínas
para dar lugar a la aparición de las
proteínas estructurales y de las enzimas
virales, en la última fase del ensamblaje
viral.

La inhibición de la proteasa lleva

consigo la formación de partículas
virales desorganizadas estructural y
funcionalmente y, por tanto, sin
capacidad infectante.
Saquinavir

Farmacinetica:

• Posee una escasa biodisponibilidad oral (4 %) .

• Presenta un alto grado de unión a proteínas (98 %) y se difunde
extensamente en los tejidos.
• Las concentraciones que alcanza en LCR son muy bajas y no se
dispone de datos precisos sobre el paso de la barrera placentaria.
• Se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través del sistema
del citocromo P-450 mediante la isoenzima CYP3A4. Sufre un
amplio metabolismo de primer paso, dando lugar a compuestos
inactivos mono y bihidroxilados que se eliminan fundamentalmente
por heces (88 %) y mínimamente por la orina.
Mecanismo de acción:

Diseñado como estructura peptídica similar a los puntos de rotura de

las poliproteínas, encaja en los puntos activos de las proteasas VIH-1
y VIH-2 y actúa, in vitro, como un inhibidor reversible y selectivo con
una afinidad por las proteasas humanas cerca de 50.000 veces más
baja.

Las resistencias en los inhibidores de la proteasa se relacionan con la

aparición de mutaciones en el gen pol que conducen a la sustitución
de dos aminoácidos (uno en cada uno de los dos monómeros de la
enzima).
Reacciones adversas:

Es un fármaco muy bien tolerado. Se han descrito erupción cutánea,

cefalea, neuropatía periférica (< 4 %), diarrea, malestar abdominal,
úlceras orales, náuseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica, alteración
de pruebas hepáticas,etc.

Interacciones:

Otros fármacos que inducen la

La rifampicina disminuye
CYP3A4 también reducen sus
la concentración
concentraciones, como rifabutina
plasmática del saquinavir
(40 %), fenobarbital, fenitoína,
en el 80 %.
dexametasona,
carbamazepina, etc.
Los fármacos que inhiben la CYP3A4 (ketoconazol, fluconazol,
terfenadina,astemizol, cisaprida, bloqueantes de los canales de calcio,
clindamicina, dapsona, quinina, triazolam, midazolam, etc.) por el
contrario pueden aumentar sus niveles, por lo que se recomienda un
control más estrecho para detectar posibles toxicidades.

La ranitidina y el zumo de pomelo aumentan los niveles de saquinavir

sin que sean precisos ajustes de dosis. El ritonavir incrementa su
concentración si se administra simultáneamente.
 Es cerca de 500 veces más selectivo para la
proteasa del VIH que para las proteasas
Ritonavir aspárticas humanas y tiene también un alto
índice terapéutico.

Farmacinetica:

 Posee mejor biodisponibilidad oral (60-70 %) y se une en

proporción elevada a proteínas (98 %).
 Se distribuye bien al tejido linfoide, pero atraviesa mal la barrera
hematoencefálica.
 En su metabolismo interviene el citocromo P-450 (CYP3A y
tambiénCYP2D6), se elimina en las heces (86 %), en parte de forma
inalterada (34 %) y sólo el 11 % por orina.
Reacciones adversas:

Se han descrito molestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones del

gusto y parestesias periorales. También se han observado
elevaciones de las transaminasas y de los triglicéridos. En pacientes
hemofílicos se han descrito episodios hemorrágicos espontáneos.

Interacciones:
El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A y del CYP2D6, por lo que
reduce el metabolismo de los fármacos afectados por estas enzimas,
mientras que el metabolismo del ritonavir aumentará con fármacos que
induzcan el CYP3A.

Por la existencia de estas interacciones se ha contraindicado su asociación

con una larga lista de fármacos (alprazolam,amiodarona, astemizol,
bepridil,etc)
 Indinavir

 Potente inhibidor de la proteasa, en terapia combinada logra descensos

mantenidos del ARN viral plasmático por encima de los 2 logs.
 Muestra mayor selectividad por la proteasa del VIH-1 que por la del
VIH-2. Actúa también uniéndose reversiblemente al lugar activo de la
enzima e inhibiéndola competitivamente.

Farmacinetica:

 Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad superior al 30 %) y

los alimentos disminuyen su absorción.
 Tiene menor unión a proteínas plasmáticas (60 %), metabolismo
hepático (CYP3A4) y una eliminación renal de menos del 20 %.
Reacciones adversas:

Entre los efectos indeseables destaca la aparición de nefrolitiasis,

por lo que se recomienda una adecuada hidratación,
hiperbilirrubinemia que no suele requerir intervención y algún
caso de sangrado espontáneo en hemofílicos.

Interacciones:

 Se han descrito interacciones farmacológicas con rifampicina,

rifabutina, ketoconazol y cisaprida.
 En general, los fármacos que inducen la CYP3A4 (fenobarbital,
fenitoína, dexametasona, carbamazepina, etc.) pueden reducir
su nivel plasmático. El ritonavir aumenta sus niveles.
Nuevos antirretrovirales
INHIBIDORES DE CCR5
Marovic

 Comercializado en España a principio del 2008, se une de forma

selectiva al correceptor humano de quimiocininas CCR5 impidiendo la
entrada de células del VIH 1 con el tropismo CCR5.
 No es activo frente VIH 1 con tropismo cxcr4 o con tropismo dual
(CCR5/CXCR4).por eso antes de iniciar el tratamiento es necesario
realizar un estudio de tropismo
 ha demostrado ser muy eficaz y bien tolerado en pacientes
previamente tratados .Ha sido aprobado por EMEA para su uso en
tratamiento de rescate en pacientes con VIH resistentes a otras familias
de antirretrovirales
 No ha sido aprobado por la EMEA par pacientes con terapia retroviral
previa
 La integrasa es una de las tres enzimas fundamentales del
ciclo de replicación de VIH 1 .Su función es catalizar la
inserción del ADN de VIH en el genoma de la célula huésped.
 Esta integración es necesaria para mantener la estructura
genómica del virus y para su expresión genética y la
replicación del virus.
 Tras años de investigación se ha desarrollado fármacos
capaces de inhibir la enzima integrasa, destacando Raltegravir
y Elvitegravir.
 El Rategravir ,comercializado en España es activo frente a
cepas de VIH 1 con mutaciones de resistencia frentes a tres
familias clásicas antiretrovirales y frente a cepas no expuestas
a terapia antirretroviral.es un fármaco muy eficaz el
tratamiento de rescate de la infección por VIH
mutirresistente, la dosificacion recomendada e de 400mg,2
veces al día.
Esquema de tratamiento para
pacientes con VIH
 El TAR con combinaciones de tres fármacos constituye el
tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por el VIH.
Estas pautas deben incluir 2 Inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de Bocleósidos o nucleótidos (ITIAN) + 1 inhibidor de la
transcriptasa inversa no análogo (ITINN) o 2 ITIAN + 1 inhibidor de
la proteasa (IP) potenciado con ritona- vír.

En los pacientes con infección por VIH sintomática se recomienda

iniciar el TAR. En los pacientes asintomáticos el inicio del TAR se
basará en la cifra de linfocitos CD4/u y en la carga viral plasmática
(CVP):
a) En los pacientes con < 200 linfocitos CD4/u se recomienda iniciar
el TAR;
b) En los pacientes con 200-350 linfo- ritos CD4/u, en la mayoría de
las ocasiones se debe recomendar el tratamiento (únicamente
podría diferirse cuando la cifra de linfocitos CD4 se mantiene
próxima a 350 células/u y la CVP es baja)
c) En los pacientes con 350-500 linfocitos CD4/u debe iniciarse el
tratamiento si la CVP es elevada, la proporción de CD4 es inferior
al 14 % o existe determinada comorbilidad, como hepatitis B que
deba tratarse, hepatitis C crónica o cirrosis
d) En los pacientes con > 500 linfocitos CD4/U puede diferirse el
inicio del TAR.
El objetivo del TAR es lograr una CVP indetectable. La adherencia al
TAR desempeña un papel fundamental en la duración de la
respuesta antivírica. Las opciones terapéuticas en los fracasos del
TAR son limitadas por la aparición de resistencias cruzadas, aunque
los nuevos fármacos desarrollados posibilitan la consecución del
objetivo de CVP indetectable también en pacientes multitratados.
Los estudios genotípicos son de utilidad.
 Bibliografía

• Las bases farmacológica de la terapéutica. Goodman and

gilman.(2012)
• Recuperado de www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/indicea.htm
• Recuperado de
http://www.cdc.gov/tb/esp/topic/treatment/tbdisease.htm
• Julián Olalla et al. Respuesta paradójica al tratamiento
antituberculoso en pacientes con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana. Madrid. 2001. 19(2)