Inmunosupresores

Christian Leyva de la Torre

Ideas básicas…
 El sistema inmune del hombre es un reflejo de su
adaptación al medio natural.

 Su función fundamental es la protección de la integridad

del organismo frente a las agresiones externas, mediante la
diferenciación entre lo propio y lo ajeno.

 En determinadas situaciones clínicas (alotrasplante o

enfermedades auto inmunes) la reactividad del sistema
inmune debe ser atenuada.
 Inmunosupresores I
 Inhibidores del eje IL2 - R IL2: *  Inmunosupresores de acción
 Anticalcineurínicos: compleja:
 Esteroides
 Ciclosporina A
 Leflunomide
 Tacrolimus
 Deoxispergualina
 Inhibidores de la mTOR:
 FTY 720
 Sirolimus
 Everolimus
 Antimetabolitos:
 Inhibidores de la síntesis de las
purinas:
 Azatioprina
 Micofenolato mofetilo y
sódico.
 Mizoribina
 Inhibidores de la síntesis de las
pirimidinas:
 Brequinar sódico. * Se pueden incluir aquí los
anticuerpos monoclonales anti CD 25
 Inmunosupresores II: drogas biológicas

 Policlonales: Bloqueo de las señales

 Timoglobulina accesorias:
  Anti CD 40L
ATGAM
 anti-CD28mAb
 CTLA4Ig (Belatacept)
 Monoclonales:  Bloqueo CD 4
 Inhibición de la  anti-CD4 mAb
presentación de  Bloqueo de moléculas de adhesión:
antígenos:  AntiCD54
 Péptidos sintéticos  ONS
 Anti CD 45  Anti-LFA-1
 Inhibidores del  Receptor Soluble de la P-
reconocimiento selectina
antigénico: Anti CD 25
  Daclizumab
Anti CD 3 (OKT3)
  Basiliximab
Alentuzumab (anti
CD 52) Anti CD 20
 Rituximab
Diana de los inmunosupresores

Manual de trasplante 2 ed.

 Anticalcineurínicos: Ciclosporina A
Endecapéptido de estructura cíclica que se aisló a partir
del hongo Tolypocladium inflatum gams.

Indicaciones:
Profilaxis del rechazo agudo en trasplante renal, cardiaco y
hepático.
Síndrome nefrótico resistente a esteroides.
Alternativa el metotrexate en la AR.
Psoriasis resistente a otros ttos.
 Ciclosporina A: Mecanismo de acción
 Actúa sobre la inmunidad celular (Linfocitos T helper).
 En el citoplasma celular se une a una inmunofilina (ciclofilina) y forma
un complejo que inhibe la acción de la calcineurina (enzima que
desfosforila al NFATc y permite su entrada al núcleo donde estimula la
síntesis de IL 2 entre otras).
 El resultado es la inhibición de la síntesis de IL 2.
 CsA: farmacocinética

 Se puede administrar oral

o EV
 La absorción oral es
variable (mejora con
preparados en
microemulsión)
 Se metaboliza por la
citocromo P 450
(CYP3A4).
 En sangre esta unida en
un 50% a eritrocitos. Grevel J, Kahan BD. Area under the curve monitoring of
cyclosporine therapy: the early posttransplant period. Ther
 Excreción biliar. Drug Monit 1991;13:89-95
CsA/Tacrolimus: interacciones

Brenner 2008
 CsA: efectos adversos
 Muchos de los efectos adversos son dosis dependiente por lo
que se debe monitorizar los niveles en sangre. (C0: 150-250
ng/ml y C2: 800-1200 ng/ml en 1 trimestre y 600-800 ng/ml
posteriormente).

Nefrotoxicidad (inicialmente reversible al disminuir dosis)

Hepatotoxicidad.
Infecciones (CMV y otros herpes virus, etc.).
Linfomas ?
Reacción anafiláctica (parenteral)
HTA
Hiperkaliemia
Temblor
Hirsutismo
Intolerancia a la glucosa
Hiperplasia gingival.
 Ciclosporina A: vasoconstricción

From English J, Evan A, Houghton DC. Cyclosporine-induced acute renal dysfunction in the rat: evidence of arteriolar
vasoconstriction with preservation of tubular function. Transplantation 1987;44:135-141
 Diabetes inducida por anticalcineurínicos

FK 506

CsA

Woodward RS, Schnitzler MA, Baty J, et al. Incidence and cost of new onset diabetes mellitus among U.S. wait-listed
and transplanted renal allograft recipients. Am J Transplant 2003;3:590-598
 Anticalcineurínicos: Tacrolimus

El tacrolimus es un macrólido aislado a partir de

Streptomyces tsukubaensis. Aunque estructuralmente es
diferente a la CsA, ambos son profármacos y actúan a un
mismo nivel.

Indicaciones: ver CsA

 Tacrolimus: Mecanismo de acción
 Actúa sobre la inmunidad celular (Linfocitos T helper).
 En el citoplasma celular se une a una inmunofilina (FKBP) y forma un
complejo que inhibe la acción de la calcineurina (enzima que
desfosforila al NFATc y permite su entrada al núcleo donde estimula
la síntesis de IL 2 entre otras).
 El resultado es la inhibición de la síntesis de IL 2.
 Tacrolimus: farmacocinética

Puede ser administrado por vía oral o EV.

La absorción oral es variable y disminuye con
alimentos ricos en grasas o carbohidratos.
Es de 10 a 100 veces más potente que la CsA.
Se une a PP y se concentra en los eritrocitos.
Metabolismo hepático por la citocromo P 450
(CYP3A4).
Excreción fundamental por TGI.
 Tacrolimus: efectos adversos

Ventana terapéutica: C0: 8-10 ng/dl 1 trimestre, 6-8

ng/dl 2 trimestre, 4-6 ng/dl posteriormente.

Nefrotoxicidad
Neurotoxicidad (temblor, convulsiones, alucinaciones)
DMPT
Otras similares a CsA (no hirsutismo ni hiperplasia
gingival).
Reacción anafiláctica (al vehículo EV)
 Inhibidores de mTOR: sirolimus
 La rapamicina es un antibiótico macrólido producido por
Streptomyces hygroscopicus.

 Indicaciones:
Trasplante renal.
Por su acción antiproliferativa:
 Se ha utilizado en los stents para evitar re-estenosis.
 Pudiera ser útil en los procesos oncoproliferativos postrasplante.
 ERPAD.
Sirolimus: mecanismo de acción
 En el citoplasma se una a la
FKBP e inhibe a una serin
treonin kinasa (mTOR).

 Bloquea el paso del ciclo celular

de la fase G1 a S y por tanto
impide la proliferación.

 Inhibe le respuesta celular a la

IL2
 Sirolimus: farmacocinética
Activo por vía oral, las comidas con grasas
disminuyen la absorción.
Se une fuertemente a PP y su acción
inmunosupresora persiste por 6 meses después a su
suspensión.
Metabolismo hepático por la citocromo P450
(CYP3A4).
Esta droga y sus metabolitos son eliminados en las
heces.
 Sirolimus: efectos adversos
Hiperlipidemia (aumenta colesterol y triglicéridos)
La combinación con CsA es más nefrotóxica que la CsA
sola.
Cefalea
Nauseas
Diarreas
HTA
Leucopenia
Trombocitopenia
Retardo en la cicatrización de las heridas
 Antimetabolitos: azatioprina

 Ha sido la piedra angular de la inmunosupresión por varias

décadas.

 Se convierte en 6-mercaptopurina y ácido tiosiánico

(nucleotido) e inhibe la síntesis de novo de los purinas,
imprescindible en células de gran replicación como los
linfocitos T.

 La enzima xantinooxidasa es la encargada de degradar sus

metabolitos, por ello el alopurinol aumenta su toxicidad.

 Efectos adversos: mielotoxicidad, nauseas, vómitos, lesiones

cutáneas.
 Antimetabolitos: micofenolato

El micofenolato mofetil (MMF) es un etil éster del

ácido micofenólico (MPA).

Indicaciones:
Trasplante renal, cardiaco y hepático.
Nefritis lúpica.
Síndrome nefrótico que no responde a esteroides.
Otras enfermedades autoinmunes.
Micofenolato: mecanismo
de acción
 El MMF es hidrolizado en el TGI a
MFA.

 Este inhibe a la enzima inosín-

monofosfato deshidrogenasa, que es
crítica en la síntesis de guanosín
mono fosfato (purina).

 Afecta las células de rápida

proliferación como los linfocitos T
y B.
 Efecto del micofenolato sobre el diagnóstico de rechazo

Azatioprina

MMF 1 y 1,5g/d

Sollinger HW, for the U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention
of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1995;60:225-232
 Micofenolato

Farmacocinética:
Se absorbe bien por vía oral, pero disminuye con
antiácidos que contengan Mg o Al o con colestiramina.
Se une en un 90% a PP.
El glucurónido se excreta por los riñones.
Efectos adversos:
Cólicos y diarreas
Leucopenia
Infecciones oportunistas y sepsis
Linfomas
 Glucocorticoides

Los más utilizados son Metilprednisolona, prednisona

y prednisolona.

Indicaciones:
Trasplante de órganos sólidos y médula ósea
Enfermedad del injerto contra el huésped
Síndrome Nefrótico
Enfermedades autoinmunes e inmunoalérgicas y otras: LES,
AR, vasculitis, asma bronquial, EPOC, etc.
Otras
 Glucocorticoides
Mecanismo de acción:
Su mecanismo inmunosupresor
no se conoce completamente.
Afecta principalmente al linfocito
T
Reduce la población de linfocitos
por lisis y redistribución
Se une a un receptor intracelular
y pasa al núcleo donde regula la
transducción de ADN
Afecta además la respuesta
inflamatoria
 Glucocorticoides

Efectos adversos:
Son diabetogénicos
Hipercolesterolemia
Cataratas
Osteoporosis
HTA
Cushing
Atrofia cutánea
Otros
 Anticuerpos
 Tienen un papel central en la
prolongación de la supervivencia
de los injertos.

 Se prepara con la inmunización

de conejos o caballos con
linfocitos humanos (policlonales)
o por hibridomas (monoclonales).

 Con las técnicas de

recombinación genética se
pueden humanizar.

 El sufijo mab identifica a los

monoclonales
 Globulina antitimocítica

Se preparan inmunizando conejos o caballos con

timocitos humanos, por ello son policlonales.

Indicaciones:
Terapia de inducción en trasplantes de alto riesgo
inmunológico.
Tratamiento del rechazo agudo esteroideo resistente.
Tratamiento de la anemia aplásica moderada a severa en
pacientes no elegibles para trasplante de médula ósea.
 Globulina antitimocítica

Mecanismo de acción: •Destrucción del linfocito

mediada por complemento.
Globulina
Antitimocítica
•Citotoxicidad dependiente
de anticuerpos.
Célula T
•Apoptosis.

•Opsonización.

•La células T son

La globulina antitimocítica fagocitadas en el hígado y el
(policlonal) se une a diversas
bazo.
moléculas de la superficie del
linfocito T circulante
•Linfopenia y disminución de
la respuesta inmunológica .
 Globulina antitimocítica
 Se administra en infusión endovenosa lenta por vena profunda
y su vida media es de 3 a nueve días.

 Se pueden formar anticuerpos contra este fármaco, pero este

problema es menor usando variantes humanizadas.

 Otras reacciones adversas: escalofríos, fiebre, leucopenia,

trombocitopenia, infecciones oportunistas (CMV), rash
cutáneo, hipotensión.

 Aspectos como la dosis y la seguridad son diferentes en

dependencia del fabricante.
 Muromonab-CD 3 (OKT 3/iorT3)
 Es un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra la
glicoproteina CD 3 de los linfocitos T humanos. Hoy día
existe variante humanizada.

 Indicaciones:
Tratamiento de inducción en el trasplante de alto riesgo
inmunológico.
Rechazo agudo resistente a esteroides.
Depleción de células T previo al TMO.
 Muromonab-CD 3 (OKT 3/iorT3)
Mecanismo de acción:
Se une a las proteínas del CD 3 que está adyacente al
TCR e impide el reconocimiento antigénico.
Produce depleción de los linfocitos T circulantes.
La células T retornan a niveles normales a las 48 horas
de suspendido el tratamiento.
 Muromonab-CD 3 (OKT 3/iorT3)
Farmacocinética:
Se administra por vía EV.
Las dosis iníciales producen activación transitoria de los
linfocitos causando un síndrome de libración de
citoquinas por lo que suele pre-medicarse con esteroides,
antihistamínicos y antipiréticos.
Sufre metabolismo extenso y se elimina por la bilis.
 Muromonab-CD 3 (OKT 3/iorT3)

 Efectos adversos:
Su utilización se ha visto disminuida por el surgimientos de
otras alternativas con mejor perfil de seguridad.
Reacciones anafilactoides.
Síndrome de liberación de citoquinas con la primera dosis.
Fiebre
Convulsiones, encefalopatía, cefalea, edema cerebral,
meningitis aséptica.
Infecciones oportunistas: CMV.

 Esta contraindicado en pacientes con historia de

convulsiones, ICC, embarazo, lactancia.
Antagonistas del receptor de la IL2 (Anti CD 25)

 Existen dos variantes: Basiliximab (quimérico: 75%

humanizado, 25% murino) y Daclizumab (humanizado
90%).

 Indicaciones:
Profilaxis del rechazo en la terapia de inducción. Se
utiliza asociado a CsA y esteroides.
 Antagonistas del receptor de la IL2 (Anti CD 25)
 Mecanismo de acción:
Se une a la cadena α del receptor de la IL 2 (CD 25),
impidiendo la acción de la IL2: interfiere en la proliferación
delas células T.

 Basiliximab es 10 veces más potente que Daclizumab en el

bloqueo del CD 25.

 Farmacocinética:
Ambos se administran por EV.
Daclizumab tiene vida media de 20 días y bloquea el receptor
por 120 días.
Basiliximab tiene vida media de siete días y usualmente se
administran dos dosis de 20 mg (T0 y T4).
Antagonistas del receptor de la IL2 (Anti CD 25)

Efectos adversos:

En general son bien tolerados.

La mayor toxicidad es gastrointestinal.
No se detectan anticuerpos contra la droga de
importancia clínica.
Al parecer no son oncogénicos.

No tiene utilidad en el tratamiento del rechazo

agudo.
 Anticuerpos utilizados en el trasplante renal

Anticuerpo Indicación Mec. De acción

Inducción Rechazo Depleción de
linfocitos
Monoclonal
OKT 3 + + Si
Basiliximab * + - No
Daclizumab * + - No
Policlonal
Antilinfocítico + + Si
Antitimocítico + + Si

* Siempre se asocia a anticalcineurínicos

Handbook of kidney transplantation, 5 ed.

 Anti CD 20

 Es un anticuerpo monoclonal anti CD 20, antígeno específico de

los linfocitos B.
 Produce una depleción rápida y sostenida de los linfocitos B
después de su administración EV, que comienza a recuperarse
después de 6 meses.

 Indicaciones:
 Algunos linfoma no-Hodking.
 Enfermedades autoinmunes.
 Depleción de anticuerpos en la preparación del TR ABO incompatible.
 Rechazo agudo humoral.
 Síndrome nefrótico resistente a otros tratamientos, incluida la nefritis lúpica.
 GESF recurrente tras el TR.
 Enfermedad linfoproliferativa postrasplante.

 Efectos adversos: hipotensión transitoria.

 Esquemas de inmunosupresión en el
trasplante renal

Inducción

Fármaco principal (anticalcineurínico)

Fármaco adyuvante (Micofenolato)

Esteroides
Tratamiento de mantenimiento en el trasplante renal

Esquemas con esteroides:

Anticalcineurínico
Antimetabolito
Glucocorticoides
Esquemas libres de esteroides:
Tacrolimus
Micofenolato
Esquemas libres de anticalcineurínicos:
Anti mTOR: Sirólumus o Everólimus
Micofenolato
Glucocorticoides
Gracias…